CH620422A5 - - Google Patents
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Description
La présente invention concerne un procédé de préparation de nouveaux dérivés polyiodés du benzène utilisables comme produits opacifiants pour la radiographie. Ces composés comportent trois noyaux benzéniques triiodés.
Les composés préparés selon la présente invention sont des composés de formule
R
1
N - COR,
O
(I)
A-NH-CO'
'CO-NH-A
dans laquelle
Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en Ci à C4 ou hydroxyalcoyle en Ci à C4,
R2 représente un radical alcoyle en C1-C4 ou hydroxyalcoyle en C1-C4,
A représente un groupe de formule
COOH
O
(III)
(CH2)a-N-C°(CH2)
n dans laquelle
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe de formule
-CON,
./ \
Rs
Re
R5 et Rô étant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en Ci à C4 ou hydroxyalcoyle en Ci à C4, ou un groupe de formule
-N-COR7
I
Rs
R7 étant un radical alcoyle en Ci à C4 ou hydroxyalcoyle en C1-C4 et Rs un atome d'hydrogène, un radical alcoyle en Ci à C4 ou hydroxyalcoyle en Ci à C4,
a est égal à 0 ou 1 et n est un entier de 1 à 5, 5 R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en C1-C4 ou hydroxyalcoyle en C1-C4, et leurs sels avec des bases pharmaceutiquement acceptables.
Comme sels d'acides de formule I, on peut citer les sels de métaux alcalins tels que le sodium et le potassium, les sels 10 d'ammonium, les sels de métaux alcalino-terreux, tels que le calcium et les sels de bases organiques, telles que l'éthanol-amine, la cyclohexylamine ou la méthylglucamine.
L'invention propose deux variantes de procédé pour la préparation des composés de formule I, qui utilisent les mêmes 15 produits de départ et les mêmes réactifs et réactions, mais dans un ordre inversé.
Selon la première variante, les composés de formule I sont préparés par réaction d'un dichlorure d'acide de formule
R
( 1
N - B
C1-C0
(II)
C0-C1
1
dans laquelle Ri a la signification donnée ci-dessus et B représente 35 un atome d'hydrogène, avec un chlorure d'acide de formule Cl—COR2, dans laquelle R2 a la signification donnée ci-dessus, afin d'obtenir un composé intermédiaire de formule II dans laquelle B est COR2, et en ce que l'on fait réagir ce composé intermédiaire avec une amine de formule A — NH2, dans 40 laquelle A a la signification donnée ci-dessus.
Selon la deuxième variante, les composés de formule I sont préparés par réaction d'un dichlorure d'acide de formule
45
Cl-CO
55
(II)
C0-C1
dans laquelle Ri a la signification donnée ci-dessus et B représente un atome d'hydrogène, avec une amine de formule A — NH2,
dans laquelle A a la signification donnée ci-dessus, et en ce que l'on fait réagir le composé intermédiaire ainsi obtenu avec un 60 chlorure d'acide de formule Cl—COR2, dans laquelle R2 a la signification donnée ci-dessus.
La ou les réactions d'acylation du groupe !>NH et de A — NH2 peuvent être effectuées dans les conditions habituelles, par exemple dans un solvant polaire tel que le DMAC, le DMSO 65 ou le dioxanne à une température d'environ 15 à 100e C, en présence d'un accepteur d'acide.
Ces réactions peuvent être suivies d'une réaction de salifica-tion dans les conditions classiques.
620 422
Exemple 1: Préparation du triiodo-2,4,6 acétamido-5bis [(triiodo-2,4,6 N-hydroxyéthylcarbamoyl-3 carboxy-5phényljcarbamoyl-méthylcarbamoyl] 1,3 benzène.
COOH
NHCOCH-
COOH
&
H0CH2CH2NHC0 NHC0CH2NHC0
I I
\
\o
C0NHCH2CÛNH -j- ' C0NHCH2CH20H
a) Préparation du dichlorure de l'acide triiodo-2,4,6 acétamido-5 isophtalique
A du dichlorure de l'acide triiodo-2,4,6 amino-5 isophtalique (150 g: 0,252 mol) dans du DMAC (300 ml), on ajoute du chlorure d'acétyle (80 ml; 4 fois la théorie).
On laisse une nuit sous agitation dans un bain d'eau glacée.
On verse dans 1,5 1 d'eau.
Après filtration, on fait deux lavages à l'eau.
On sèche à l'étuve à 45° C.
On obtient 159 g de produit, soit un rendement de 99%.
La pureté est contrôlée par:
— Chromatographie sur couche mince sur plaque Silicagel.
Eluant: benzène/méthyléthylcétone/acide formique (60/25/20).
Produit non acétylé Rf: 0,90 acétylé Rf: 0,85
Dosage d'iode : 99%
de chlore: 99%
b) On verse le dichlorure d'acide (158 g; 0,249 mol) obtenu en a), dans un mélange d'acide triiodo-2,4,6 N-hydroxyéthyl-carbamoyl-3 aminoacétamido-5 benzoïque (328 g; 0,498 mol),
de DMAC (650 ml) et de triéthylamine (140 ml) et on agite une nuit à 50° C. On verse sur 3,3 1 d'eau et on précipite par HCl pur. On filtre, on fait un lavage à l'eau, puis on redissout le produit dans NaOH 2N, on ramène le pH à 6-7 par l'acide acétique et on fait un passage au noir une nuit à 60° C. On filtre le noir et on précipite par HCl pur. On filtre, on fait deux lavages à l'eau et on sèche le produit à l'étuve.
On obtient 103 g de produit, soit un rendement de 22%. c) Purification par sel de sodium.
A 55 g du produit obtenu en b), on ajoute 165 ml d'eau et NaOH 17N pour amener à pH 7-8.
On chauffe à 85° C, puis on ajoute 275 g de NaOH 17N.
Après refroidissement à température ambiante, on laisse cristalliser une nuit au réfrigérateur avec amorçage par grattage des parois. On filtre, on fait un clairçage par NaOH 10N.
On dissout le produit dans 150 ml d'eau, puis on précipite par HCl pur.
Après filtration et un lavage à l'eau, on le sèche à l'étuve. On obtient 20 g de produit crème.
La pureté est contrôlée par:
— Chromatographie sur couche mince sur plaque Silicagel. Eluant: acétate d'éthyle/isopropanol/ammoniaque (25/35/40).
Amine de départ Rf : 0,40 Dichlorure d'acide Rf: 1,00 Produit Rf:0,30
Dosage d'iode: 101%
Méthylate: 100%
Exemple 2:
Préparation du triiodo-2,4,6 acétamido-5bis [ (triiodo-2,4,6 méthylcarbamoyl-3 carboxy-5 phényljcarbamoylméthyl-carbamoylj-l,3 benzène.
C00 M ly/S, ï
O
NH-C0-CH.
iA i
ï
o co n h -co- c h - n h - c 0 co-n 0 h~ c 0 - kk \a co-nh-CN, I 1 I
Il est préparé par condensation du chlorure d'acide obtenu à l'exemple la) avec l'acide triiodo-2,4,6 méthylcarbamoyl-3 aminoacétamido-5 benzoïque dans le DMAC selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1.
La pureté est contrôlée par Chromatographie sur couche mince sur plaque de Silicagel.
Eluant: acétate d'éthyle/isopropanol/ammoniaque (25/35/40).
Amine de départ Rf : 0,6 Produit Rf : 0,55
5o Butanol/eau/acide acétique (50/25/13)
Amine de départ Rf : 0,2 Produit Rf:0,15
Dosage d'iode: 100,2%
Dosage méthylate: 99%
55
Exemple 3:
Préparation du triiodo-2,4,6 acétamido-5 bis [ ( triiodo-2,4,6 carboxy-5phényl)carbamoylméthylcarbamoyl]-l,3 benzène.
comi
V1
ï
NH-CO-rH3 i
C00H
i
V N H ~c0 - c H 2 - N H - C 0 ?. 0- fi il- ch.,- CO - M li '\
1 ì
5
620 422
Il est préparé par condensation du chlorure d'acide obtenu à l'exemple la) avec l'acide triiodo-2,4,6 aminoacétamido-3 benzoïque dans le DMAC selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1.
La pureté est contrôlée par Chromatographie sur couche mince sur plaque de Silicagel.
Eluant: butanol/eau/acide acétique (50/25/13).
Amine de départ Rf : 0,37
Produit Rf:0,43
Benzène/méthyléthylcétone/acide formique (60/25/10).
C00H
î
CH3-cu-NH
I°I
Amine de départ Rf : 0,00 Produit Rf:0,15
Dosage d'iode : 101 %
Dosage méthylate: 100,2%
Exemple 4:
Préparation du triiodo-2,4,6 acétamido-5 bis [ ( triiodo-2,4,6 acétamido-3 carboxy-5 phényl)carbamoylméthylcarbamoyl]-1,3 benzène.
NH-C0-CH.
I
C00H
Y 1
NH-C0-CH
2
|OI
-N H - CO '\/* CO -N H- Cil „-CO-
2
NH-C0-CH.
Il est préparé par condensation du chlorure d'acide obtenu à l'exemple la) avec l'acide triiodo-2,4,6 acétamido-3 aminoacétamido-5 benzoïque dans le DMAC selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1.
La pureté est contrôlée par Chromatographie sur couche mince sur plaque de Silicagel.
Eluant: butanol/eau/acide acétique (50/25/13)
Amine de départ Rf : 0,20
Produit Rf:0,15
Dosage d'iode : 99,2%
Dosage méthylate: 99%
15 Exemple 5 :
Préparation du triiodo-2,4,6 acétamido-Sbis [(triiodo-2,4,6 N-méthylacétamido-3 carboxy-5phényl)carbamoylméthyl-carbamoyl]-!,3 benzène.
COOH
UH-CU-CH.
I
) O]
C H v - C 0 - N V .■} i Y
! .A. I
CH,, I
NII - C 0 - C H - NH-C0 \/'C0-NH-CH„-C0-tJH \/~ N - C 0 - C H.
/. <■ c » • J
i ï ch3
Il est préparé par condensation du chlorure d'acide obtenu à l'exemple la) avec l'acide triiodo-2,4,6 N-méthylacétamido-3 aminoacétamido-5 benzoïque dans le DMAC selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1.
La pureté est contrôlée par Chromatographie sur couche mince sur plaque de Silicagel.
Eluant: butanol/eau/acide acétique (50/25/13)
Amine de départ Rf : 0,20
Produit Rf : 0,25
Dosage d'iode : 98,6%
Dosage méthylate : 99,3 %
45 Exemple 6:
Préparation du triiodo-2,4,6 acétamido-5 bis [ ( triiodo-2,4,6 N-hydroxyéthylcarbamoyl-3 carboxy-5 phênyl) N-méthyl-carbamoylméthylcarbamoyl]-l,3 benzène.
COOH I
*Xo]
I
NHCOOIL, i 3 r nocii2ciy«ico n coch^nhco ch.
0
comiich,.coîni "conhcii0cìì0oh
1 . cì \ I 2 '2
CH„
j
Il est préparé par condensation du chlorure d'acide obtenu à l'exemple la) avec l'acide triiodo-2,4,6 N-hydroxyéthylcarbamoyl-3 amino N-méthylacétamido-5 benzoïque dans le DMAC selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1.
La pureté est contrôlée par Chromatographie sur couche mince sur plaque de Silicagel.
Eluant: butanol/eau/acide acétique (50/25/13)
Amine de départ Produit
Rf : 0,23 Rf: 0,17
On donnera ci-après des résultats mettant en évidence la faible toxicité des composés comparativement aux produits opacifiants utilisés actuellement.
620 422
6
Composés
Toxicité I.V. Souris 2 ml/mn
Osmolalité (mosm/kg)
solution à 28% d'iode
Exemple 1 (sel de Na)
solution à 35% d'iode H g/kg
650
a)
(sel de méthyl-glucamine)
solution à 28%
d'iode
5,4 g/kg
1410
b)
(sel de méthyl-glucamine)
solution à 30%
d'iode
5,6 g/kg
1390
c)
(sel de méthyl-glucamine)
solution à 28%
d'iode
6,7 g/kg
950
d)
(sel de Mgl et Na mélangés)
solution à 38%
d'iode
5,7 g/kg
a), b), c), d) sont les produits de référence suivants :
a) acide triiodo-2,4,6-méthylcarbamoyl-3 acétamido-5 30 benzoïque (acide iothalamique)
b) acide triiodo-2,4,6 N-hydroxyéthylcarbamoyl-3 acétamido-5 benzoïque (acide ioxithalamique)
c) acide adipoyldiimino-5,5' bis(triiodo)-2,4,6 N-méthyl-isophtalamique (acide iocarmique) 35
d) acide triiodo-2,4,6 bis(acétamido) 3,5 benzoïque (acide diatrizoïque)
Les composés de formule I et leurs sels sont utilisables comme produits opacifiants à des fins radiologiques.
La forme pharmaceutique préférée est constituée par des solutions aqueuses des sels des composés de formule I.
Les solutions aqueuses contiennent avantageusement de 5 à 100 g de sel de composé de formule I par 100 ml et la quantité injectable de telles solutions peut varier de 5 à 1000 ml.
R
Claims (5)
1
( 1
N - COR,
A-NH-CO
(i)
CO-NH-A
dans laquelle
Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en Ci à C4 ou hydroxyalcoyle en Ci à C4,
R2 représente un radical alcoyle en C1-C4 ou hydroxyalcoyle en C1-C4,
A représente un groupe de formule
COOH
(ili)
(CH2)a -N-C0(CH2)n-
R/
dans laquelle
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe de formule
-CON
/' \
R5 et Rß étant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en Ci à C4 ou hydroxyalcoyle en Ci à C4, ou un groupe de formule
-N-COR7 I
Rg
R7 étant un radical alcoyle en Ci à C4 ou hydroxyalcoyle en C1-C4 et Rs un atome d'hydrogène, un radical alcoyle en Ci à C4 ou hydroxyalcoyle en Ci à C4,
a est égal à 0 ou 1 et n est un entier de 1 à 5,
R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en C1-C4 ou hydroxyalcoyle en C1-C4, et leurs sels avec des bases pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dichlorure d'acide de formule
N - B
(il)
65
0
ci-co/lNY/Nc°-cl
1
R
I
N - B
C1-C0
(II)
dans laquelle Ri a la signification donnée ci-dessus et B représente un atome d'hydrogène, avec un chlorure d'acide de formule
Cl — COR2, dans laquelle R2 a la signification donnée ci-dessus, afin d'obtenir un composé intermédiaire de formule II dans laquelle B est COR2, et en ce que"i:on fait réagir ce composé intermédiaire avec une amine de formule A — NH2, dans laquelle A a la signification donnée ci-dessus.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction d'acylation du groupe I>NH du composé de départ dans un solvant polaire à une température de 15 à 100°C en présence d'un accepteur d'acide.
2
REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de composés de formule fi
N - C0Ro
To]
A-NH-CO 'C 0-NH-A
(i) io dans laquelle
Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en Ci à C4 ou hydroxyalcoyle en Ci à C4,
R2 représente un radical alcoyle en C1-C4 ou hydroxyalcoyle en C1-C4,
A représente un groupe de formule
COOH
(III)
(CH2)a-N-C0(CH2)n-
dans laquelle
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe de formule
/
Rs
-CON
\
Re
Rs et Rß étant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en Ci à C4 ou hydroxyalcoyle en Ci à C4, ou un groupe de formule
-n-cor7,
I
Rg
R7 étant un radical alcoyle en Ci à C4 ou hydroxyalcoyle en C1-C4 et Rs un atome d'hydrogène, un radical alcoyle en Ci à C4 ou hydroxyalcoyle en Ci à C4,
a est égal à 0 ou 1 et n est un entier de 1 à 5,
R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en C1-C4 ou hydroxyalcoyle en C1-C4, et leurs sels avec des bases pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dichlorure d'acide de formule
3
620 422
dans laquelle
Ri a la signification donnée ci-dessus et B représente un atome d'hydrogène, avec une amine de formule A—NH2, dans laquelle A a la signification donnée ci-dessus, et en ce que l'on fait réagir le composé intermédiaire ainsi obtenu avec un chlorure d'acide de formule Cl—COR2, dans laquelle R2 a la signification donnée ci-dessus.
3. Procédé de préparation de composé de formule
R
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on saponifie les fonctions ester résultant de l'action du chlorure d'acide lorsque des groupes hydroxy sont présents dans le composé intermédiaire.
5. Procédé selon l'une des revendications 3 ou 4, caractérisé en ce que l'on effectue les réactions d'acylation du groupe
/ NH et de A — NH2 dans un solvant polaire à une température de 15 à 100°C en présence d'un accepteur d'acide.
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