CS202517B2 - Method of producing derivatives of 21-hydroxy-20-methyl-pregnane - Google Patents
Method of producing derivatives of 21-hydroxy-20-methyl-pregnane Download PDFInfo
- Publication number
- CS202517B2 CS202517B2 CS788574A CS857478A CS202517B2 CS 202517 B2 CS202517 B2 CS 202517B2 CS 788574 A CS788574 A CS 788574A CS 857478 A CS857478 A CS 857478A CS 202517 B2 CS202517 B2 CS 202517B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- oder
- von
- fermentation
- nrrl
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- UVSXVPOQDZNKET-QSZBOJPKSA-N 2-[(8r,9s,10s,13s,14s,17r)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]propan-1-ol Chemical class C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(CO)C)[C@@]1(C)CC2 UVSXVPOQDZNKET-QSZBOJPKSA-N 0.000 title description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims abstract description 14
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims abstract description 14
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 241000187488 Mycobacterium sp. Species 0.000 claims abstract description 4
- -1 borate ions Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- ZKIBBIKDPHAFLN-UHFFFAOYSA-N boronium Chemical compound [H][B+]([H])([H])[H] ZKIBBIKDPHAFLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- VGTPKLINSHNZRD-UHFFFAOYSA-N oxoborinic acid Chemical compound OB=O VGTPKLINSHNZRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 7
- UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N disodium;3,7-dioxido-2,4,6,8,9-pentaoxa-1,3,5,7-tetraborabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound [Na+].[Na+].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 7
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000015500 sitosterol Nutrition 0.000 description 5
- KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N (-)-beta-Sitosterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@@H](C(C)C)CC)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N 0.000 description 4
- CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-ethyl-5alpha-cholest-22-en-3beta-ol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 24xi-n-propylcholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CCC)C(C)C)C1(C)CC2 KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N Citrostadienol Natural products CC=C(CC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC[C@H]4[C@H](C)[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)C(C)C LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N 0.000 description 4
- ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N Dehydro-beta-sitosterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)CCC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N beta-Sistosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2C3CC=C4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N beta-sitosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2(C)C3CC=C4CC(O)CCC4C3CCC12C)C(C)C NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000011218 seed culture Methods 0.000 description 4
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 description 4
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 description 4
- NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N sitosterol Natural products CC=C(/CCC(C)C1CC2C3=CCC4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC2(C)C1)C(C)C NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 229940068065 phytosterols Drugs 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- NYOXRYYXRWJDKP-GYKMGIIDSA-N cholest-4-en-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 NYOXRYYXRWJDKP-GYKMGIIDSA-N 0.000 description 2
- NYOXRYYXRWJDKP-UHFFFAOYSA-N cholestenone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 NYOXRYYXRWJDKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 2
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGJMUZUPVCAVPU-ANOYILKDSA-N (3s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-17-[(2r,5s)-5-ethyl-6-methylheptan-2-yl]-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical class C1CC2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-ANOYILKDSA-N 0.000 description 1
- ZNWOYQVXPIEQRC-ZRFCQXGJSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17r)-17-(1-hydroxypropan-2-yl)-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(CO)C)[C@@]1(C)CC2 ZNWOYQVXPIEQRC-ZRFCQXGJSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTGKYGZEGOFNLC-VHVURGOWSA-N 2-[(8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]prop-1-en-1-ol Chemical class OC=C([C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4CCCC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)C WTGKYGZEGOFNLC-VHVURGOWSA-N 0.000 description 1
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical class C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000006036 Oppenauer oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N UNPD88870 Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)=CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- KXSLJPFXTIACAG-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].[Na].[Na].[Na] Chemical compound [Na].[Na].[Na].[Na].[Na] KXSLJPFXTIACAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000006161 blood agar Substances 0.000 description 1
- 229940063013 borate ion Drugs 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- ILOKQJWLMPPMQU-UHFFFAOYSA-N calcium;oxido(oxo)borane Chemical compound [Ca+2].[O-]B=O.[O-]B=O ILOKQJWLMPPMQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000003152 gestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000012447 hatching Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005654 nitrite ion Drugs 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940083492 sitosterols Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- NVIFVTYDZMXWGX-UHFFFAOYSA-N sodium metaborate Chemical compound [Na+].[O-]B=O NVIFVTYDZMXWGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N stigmasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N 0.000 description 1
- 235000016831 stigmasterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940032091 stigmasterol Drugs 0.000 description 1
- BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N stigmasterol Natural products CCC(C=CC(C)C1CCCC2C3CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- YODZTKMDCQEPHD-UHFFFAOYSA-N thiodiglycol Chemical compound OCCSCCO YODZTKMDCQEPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P33/00—Preparation of steroids
- C12P33/005—Degradation of the lateral chains at position 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Description
(54) Způsob výroby derivátů 21-Ьу0гоху-20-те1Ьу1-ргедпапи
Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů 21-hydroxy~20-meehyl-pregnanu obecného vzorce I *-
(I) ve kterém vazba
.... značí jednoduchou vazbu nebo dvojnou vazbu, fereentací zoosterolů nebo · fytosterolů kulturou Mycooaaterium ·spec. NRRL B-3683 nebo NRRL B-3805 nebo jejími variantami a mutantami.
Je známé, že kultury Mycoobateritm spec. NRRL B-3683 a NRRL B-3805 mmaí schopnost tvořit ze zoosterolů nebo fytosterolů deriváty 21-hydroxy-20-meethl-pregnanu obecného vzorce I (.Apppied. Microbiology 21» 19*72, 72 ff. a Apppied and Eivironrnennal Microbiology 22, 1976, 310 ff.). Tyto sloučeniny se však tvoří pouze ve stopách nebo ve velmi malém výtěžku, takže známý způsob·je technicky téměř nepoužitelný.
202517 2
Způsobem podle vynálezu je možno dosáhnout význačné vyšších výtěžků derivátů 21-hydroxy-20-methyl~pregnenu obecného vzorce I, než způsobem známým.
Zoosteroly a fytosteroly vhodné pro fermentaci jsou například cholesterol·, stigmasterol, kammesstroo, brašsikasterol nebo sitosteroly, 3-acylsloučeniny - jako například . acstáty těchto sterol nebo 3-^^- Δ4->ttsrsidy, zíslcané z -těchto sterolů. Oppénauerovou oxidací , jako například 4-cholssten-3-sn, 4-sti^mastsn-3-sn, Á-sito^en^-on nebo 4-k8mpesten-3-sn.
Podle vynálezu .se fermentace provádí v příoomnoosi boritanových iontů nebo organických sloučenin boru. Vhodné sloučeniny boru jsou například kyselina booitá, meeaboritan sodný, tstrtbsrittn dvojsodný, mmeaboritan vápenatý nebo . t.ifeenylOoritto. Fsrmentace se výhodně provádí v 0,1 % až 0,5 % látek posilujících 0rritanové ionty.' Přidávání látek p^É^skyt^jzících ’ brгit(Olrvš ionty se výhodně provádí 10 až 30 hodin po začátku fe^e^ace.
Při přidávání látek pon^t^ících bořitanové ionty je třeba dbát na to, aby hodnota pH fermentační kultury byla ·obvyklým způsobem upravena na hodnotu mezi 6,0 a 8,0.
Jinak se fsrueohacr provádí za obvyklých podmínek. Mikroorganismy se kU-ti-vUj ve vhodném · ' živném prostředí za provzdušnování submmeaní kultury. Potom ss ks kul tímto přidá substrát (rozpuštěný vs vhodném rozpouštědle osbo výhodně emulgovaný) a fermentuje se až se dosáhne . maximéiání transformace a^t^b^s^rátu (asi 96 až 160 hoddn)'.
Vhodná rozpouštědla t.ubotrátu jsou například mediáno o, ethanol, glykrlmononethhУlSher, dimethylfooraamid osOo <3101^1^8^^x1^. Ernulgace s^l^s^s^t^^átu . ss může dosáhnout nappíkltd tím, že ss subosrát v uikrroisováoé formě osOo rozpuštěný v rozpouštědle mísiteOném s vodou (jako v mmthiaiolu, ethanolu,. acetonu, glykolmenommehyyetheru, dimethylformtmidu osOo diueShyУsslfoxidu) ža silné turbulence ™ζ]ί^1.ί ve vodě (výhodně ve vychlazené), která obsahuje obvyklé emmlgační prostředky. Vhodné prostředky jsou ог^о^шО emulgátory, jako ntppíklad adukty ethylenoxidu osOo . estery mastných kyselin s polyglykoly. Jako vhodné smulgátory jsou pHklatoě jmenovka v Schodě obvyklá siráčedla Tegio(R\ . T^at^, Teee^ a Spao^R\ a
. Ernulgacs subos-rátů u fe2mrotacr často umožňuje zvýšené prosazení subosrátu a tím zvýšení koncentrace subas-rátu. Je však . samozřejmě také možné u způsobu podle vynálezu pouUívat jiné metody ks zvýšení ·prosazení .subosrátu·, jak jsou odborníkům v oboru ferusntαcs jistě známá. '
Oppimmání koncentrace subosrátu, doba přidávání subosrátu a doba feгueohace jsou závislé na struktuře použitého substrátu. Tyto veličiny se uuus, jak je to př mikrobiologických ttriridoích transformací všeobecně potřebné, zjišťovat v jrdootliééu případě po- . kušně, jak je to pro odborníka běžoé.
Dalšího zvýšení· prodUktů způsobu je možno dosáhnout obvyklým způsobsm provedenou selekcí osOo mUscí myc^kte^í Species.
Tak ss například mohou Mycobatteriím spec. NRRL B-3805 - účelně po · ošetření mutagsny - rozlít oa desky· krevního egaru a obdrží se jednotlivé kolonie rozdílného uorfolrgickšhr vzhledu. Izol^j-li ss tyto jedno o, li vé kolonie a zkoUš-lVM oa jejich schopnost vytvářet deriváty .21-hydioxyl20-uethyl-prβgnαou obecného vzorce I, zjistí se, žs zejména mezi selektivními kmeny, které tvoří kulaté kolonie, jsou často kmeny, které tvoří deriváty 21-hydroxyl20-uethyl-pregntnl v 1,5 až 3oátr0ně vyšším · výtěžku .osž kmen o^elek-lAvovaný. *
Deriváty 21lhydioxyl20luethyl-pregntou obecného vzorce I jsou csnoé meziprodukty k syntéze farmtkologicky účinných staroi-dů. Tak je například možné tyto sloučeniny oxidovat oa rddeoVddtící kyseliny piegnιan20-kαiboxylovš obecného vzorce lil · které se mohou způsobem popsaným H. Ruschigem .a . kol. (Chem. Ber. 88, 1955, 883 ff) převádět v rddeoVddtjcí deriváty pregnano3,20idic)ou vzorce IV.
(Y = vodík nebo 17* -hydroxy)
Sloučeniny takto získané se jak známo vyznačují gestagenní účinností a jsou mimo to cennými meziprodukty к syntéze početných farmakologicky účinných steroidů.
Dále uvedené příklady slouží к bližšímu vysvětlení vynálezu.
Přikladl
a) Dvoulitrová Erlenmayerova baňka s 500 ml sterilního živného prostředí obsahujícího % kvasnicového extraktu
0,45 % hydrogenfosforečnanu dvoj sodného
0,34 % dihydrogenfosforečnanu draselného
0,2 % Tágetu R02 -
- upraveného na pH 6,7 - se zaočkuje suspenzí suché kultury Mycobacterium spec. NRRL B-3805 a 3 dny se třepe při 30 °C 190 otáčkami pro minutu.
b) 22 g sitosterolu se s 4,4 g Teginu^ a 430 ml vody při 95 °C emulguje s Ultra- ( rT
-Turraxenr } (firmy Jahnke a Kunkel) 25 minut a potom se doplní vodou na 513 g· Emulse se sterilisuje 20 minut při 120 °C.
c) Erlenmayerova baňka obsahu 500 ml se 65 ml sterilního živného prostředí s obsahem g kukuřičného extraktu
0,3 g hydrogenfosforečnanu dvojamonného
0,25 g Tagatu(R)02
- upraveno na pH 6,5 - se zaočkuje 5 ml násadní kultury Mycobacterium spec. Potom se přidá 28 ml suspenze vyrobené podle 1b) (to odpovídá 1,2 g sitosterolu) a po 24 hodinách 4 ml 4% vodného roztoku tetraboritanu sodného a za třepání se fermentuje dalších 120 hodin při 30 °C.
Po provedené fermentaci se kulturová břečka dvakrát extrahuje vždy 1.00 ml ethylenchloridu. Ke spojeným ethylench.loridovým extraktům se pak přidá 11 g aktivního uhlí a filtruje se přes skládaný filtr. Filtrát se pak při 40 °C zahustí v rotační' odparce a chromatografuje se na kysličníku hlinitém. Po chromatografii se získá 135 mg 21-hydroxy-20-methyl-4-pregnen-3-onu o teplotě tání 140 až 141 °C (z ethylacetátu).
Prcv^ádíM se reakce za stejných podmínek, · ale bez přídavku roztoku tetraboritenu sodného, ' tak se obdrží 45 mg 21-hydro2Qr-20-míthhl-4-pregnen-3-onu. Příklad 2
a) Jak popsáno v příkladu 1 b) připraví se z 22 g 4-cholesten-3-onu 513 g emuuze.
b) Za podmínek příkladu 1 c) se kultivuje 70 ml kultury Miobaaterium spec. NRRL
B-3805, přidá se 28 ml emulze 4-cholesten-3-onu a po 24 hodinách 4 ml 4% vodného roztoku tetraboritanu sodného a·za třepání se fermentuje dalších 120 hodin při 30 °C. Fermentační násada se zpracuje jak popsáno v příkladu 1 c) a obdrží se 95 mg 21-hidroxy-20-1^^^1-4-pregnen^-onu o teplotě tání 142 až 144 °C. ,
Pr^vád-li se-reakce za stejných podmínek, ale bez přídavku roztoku tetraboritarnu sodného, obdrží se 40 mg 21-h1dгobχ-20-míthh1-4-prtgnen-3-bnu.
Příklad 3 ml sitosterolové emulze připravené podle příkladu 1 b) se fermentuje, jak popsáno v příkladu 1 c), 70 · ml kultury Mioobcteriím spec. NRRL B-3805, přičemž se vodného roztoku tetraboritanu sodného použije přídavek 6 ml 4% suspenze meeabbbitanu vápenatého ve vodě.
Po·zpracování fermentační násady, jak popsáno v příkladu 1 o), se získá 120 mg 21-hydrox1-20-metlhyl-4-pregntn-3-onu o teplotě tání 141 ai 143 °C.· · ,
Příklad 4' , . ' ml sitosterolové emuuze, jak popsáno v příkladu 1 · c)·, sefermentuje 70 ml kultury . Mioobateriím spec. NRRL B-3805, , přičemž se místo vodného roztoku tetraboritanu sodného použije přídavek 5 ml 4% roztoku triferyl. bořit anu.
. Po zpracování feríentační násady, jak popsáno v příkladu .1 c), · se·získá 125 mg 21-hydrbxy-20-míe]!hfl“4-pregntn-3-bnu o teplotě tání 142 · ai 143 °C.
Příklad 5. '
o)Za podmínek příkladu 1 a) se kultivuje Myooaateriím spec. NRRL Β-36Θ3.
b) K 65 ml živného prostředí popsaného v příkladu 1 o) se přidá 5 íL násadní kiltury Му^аНе^^ spec. NRRL B-3683. Potom se dá 28 ml kuLtury do emulze titbtttrblu popsané v příkladu 1 b) o po 24 hodinách se přidají 4 ml 4% roztoku tttrabbritcnu sodného o fermentuje se dalších 120 hodin. ^eгmtltι^<^l^:- násada se zpracuje, jak popsáno v příkladu 1 č), a obdrží se 90 mg 2-1-h1íг<»QУ20-míthhУ-114-prtgnaditn-3-onu o teplotě tání 180 až 182 °C (z tth1lccetdtu acetonu).
Příklad 6 ’ · ml násadní kultury Myooaateriím spec. NRRL B-3805 -vyrobené podle příkladu 1 a) - se bdítřt(lujt při 4 000 otáčkách za minutu.
l· ' v
Takto získaná bakteriální hmctai se pak dvakrát promuje solným roztckem puffroviným na pH 6, který obsahuje 0,5 % chloridu sodného, 0,012 % ^гсш hořečnatého (hep<tch1drtdчt) a 1,36 % dih1drbgenibsfortčnanu draselného, suspenduje ·se ve 40 ml tohoto solného roztoku a přidá se · 10 ml · 0,5% 1-mítty1--зnitrb-1-nitobSbgucnidinu.
Suspenze bakterií se hodinu inkubuje při 30 °C, bakterie se odstředí, dvakrát se promývá výše jmenovaným solným roztokem a rozlije sena desky krevního agaru (výrobní firma Oxoid Ltd., Londýn). Ze vzniklých jednotlivých kolonií se vždy volí ty, které tvoří kulaté kolonie a z těchto se vždy připraví násadní kultury, jak popsáno v příkladu 1 a). Násadní kultury vždy slouží к provádění fermentace popsané v příkladu 1 c), s následujícím výsledpregnen-3-onu s přídavkem tetraboritanu sodného kem:
Počet testovaných selektivních kmenů
Výtěžek 2'1 -hydroxy-20-methyl-4bez přídavku tetraboritanu sodného
| 19 ' | 0 - | 200 mg | — | |
| 8 | 201 - | 400 mg | — | |
| 94 | 401 - | 600 mg | — | |
| 35 | 601 - 800 mg | — | ||
| 7 | 801 - 1 | 1 000 mg | 1 550 - 2 | 1 00 mg |
| 0 | 1 001 - 1 | 1 020 mg | — | |
| 6 | 1 021. - 1 | 1 040 mg | 1 900 - 3 | 000 mg |
| 1 | 1 041;.- 1 | 1 060 mg | 2 900 | mg |
| (150 mg) | ||||
| . 0 | 1 061 - | 1 080 mg | ... _ | |
| 1 | 1 081 - 2 000 mg | 3 450 | mg | |
| (195 mg) |
Claims (6)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby derivátů 21-hydroxy-20-methyl-přegnanu obecného vzorce I ve kterém značí vazba ..... jednoduchou vazbu nebo dvojnou vazbu, fermentací zoosterolů nebo kulturou Mycobacterium spec. NRRL B-3683 nebo NRRL В 3805 nebo jejími variantami nebo mutantami, vyznačený tím, že se fermentace provádí při hodnotě pH 6,0 až 8,0 v přítomnosti boritanových iontů nebo organických sloučenin boru.205517
- 2. Způsob podle bpdu 1, obecného.vzorce II ' vyznačený tím, že se fermentuje Zoosterol nebo fytosterol (II) ve.kterém značí vazby .... jednoduché vazby nebo dvojné vazby, X oxoskupinu - nebo atom vodíku, atom vodíku, methylovou, skupinu nebo ethylovou skupinu.
- 3. Způsob podle bodu 1 a 2, vyznačený tím, že se jako látka po Bytující boritiniové ionty použije kysseina orthobooitá, metaboritá, kyselina polybooitá nebo jejich soli s alkalickými kovy nebo 8 kovy alkalických ze^n. '
- 4. Způsob podle bodů - 1 až 3, vyznačený tím, .že se jako organická sloučenina boru použije
- 5. Způsob . podle bodu 3, vyznačený tím, že se pro. litr kuLtury Mcorbateri^m spec, použije 1 až 5 g látky - pos^yt^ící bořit trnové ionty.
- 6. Způsob podle bodu 5, vyznačený . tím, že se látka p^t^J^k^yt^ující bořit trnové ionty přidá 10 až 30 hodin po začátku fermentace.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19772757156 DE2757156A1 (de) | 1977-12-19 | 1977-12-19 | Verfahren zur herstellung von 21-hydroxy-20-methyl-pregnan-derivaten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS202517B2 true CS202517B2 (en) | 1981-01-30 |
Family
ID=6026798
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS788574A CS202517B2 (en) | 1977-12-19 | 1978-12-19 | Method of producing derivatives of 21-hydroxy-20-methyl-pregnane |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0002535B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5581A (cs) |
| AT (1) | AT363625B (cs) |
| CS (1) | CS202517B2 (cs) |
| DD (1) | DD139859A5 (cs) |
| DE (2) | DE2757156A1 (cs) |
| DK (1) | DK144708C (cs) |
| GB (1) | GB2010276B (cs) |
| HU (1) | HU181505B (cs) |
| IE (1) | IE47691B1 (cs) |
| SU (1) | SU862830A3 (cs) |
| YU (1) | YU285578A (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4800072A (en) * | 1988-01-14 | 1989-01-24 | Rhone Poulenc, Inc. | Anhydrous cerous nitrate-ammonium nitrate complex and a process for its preparation from ceric ammonium nitrate |
| CN108137643A (zh) | 2015-08-07 | 2018-06-08 | 英特塞普特医药品公司 | 制备胆汁酸及其衍生物的方法 |
| CN111651099A (zh) | 2020-04-28 | 2020-09-11 | 北京载诚科技有限公司 | 一种触控装置 |
| CN111596791A (zh) | 2020-04-28 | 2020-08-28 | 北京载诚科技有限公司 | 一种触控面板 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3684657A (en) * | 1970-05-11 | 1972-08-15 | Searle & Co | Selective microbiological degradation of steroidal 17-alkyls |
| US3759791A (en) * | 1970-12-10 | 1973-09-18 | Searle & Co | Selective microbiological preparation of androst-4-ene-3,17-dione |
-
1977
- 1977-12-19 DE DE19772757156 patent/DE2757156A1/de not_active Withdrawn
-
1978
- 1978-12-04 SU SU782691554A patent/SU862830A3/ru active
- 1978-12-06 YU YU02855/78A patent/YU285578A/xx unknown
- 1978-12-15 DD DD78209813A patent/DD139859A5/de unknown
- 1978-12-15 EP EP78101711A patent/EP0002535B1/de not_active Expired
- 1978-12-15 DE DE7878101711T patent/DE2861249D1/de not_active Expired
- 1978-12-18 IE IE2486/78A patent/IE47691B1/en unknown
- 1978-12-18 JP JP15502178A patent/JPS5581A/ja active Granted
- 1978-12-18 AT AT0904778A patent/AT363625B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-18 HU HU78SCHE665A patent/HU181505B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-12-19 GB GB7848989A patent/GB2010276B/en not_active Expired
- 1978-12-19 DK DK570578A patent/DK144708C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-12-19 CS CS788574A patent/CS202517B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK144708C (da) | 1982-10-11 |
| EP0002535B1 (de) | 1981-09-30 |
| IE47691B1 (en) | 1984-05-30 |
| JPS6350000B2 (cs) | 1988-10-06 |
| DK570578A (da) | 1979-06-20 |
| AT363625B (de) | 1981-08-25 |
| EP0002535A2 (de) | 1979-06-27 |
| GB2010276A (en) | 1979-06-27 |
| JPS5581A (en) | 1980-01-05 |
| DE2757156A1 (de) | 1979-06-21 |
| GB2010276B (en) | 1982-08-04 |
| DK144708B (da) | 1982-05-17 |
| ATA904778A (de) | 1981-01-15 |
| DE2861249D1 (en) | 1981-12-10 |
| SU862830A3 (ru) | 1981-09-07 |
| YU285578A (en) | 1982-10-31 |
| IE782486L (en) | 1979-06-19 |
| HU181505B (en) | 1983-10-28 |
| EP0002535A3 (en) | 1979-07-11 |
| DD139859A5 (de) | 1980-01-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2647895C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 9à -Hydroxyandrostendion auf mikrobiologische Weise | |
| DE3876769T2 (de) | Mikrobiologische herstellung von 9-alpha-hydroxy-17-keto-steroiden. | |
| EP0018515B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Chenodeoxycholsäure und Zwischenprodukte dazu | |
| CS202517B2 (en) | Method of producing derivatives of 21-hydroxy-20-methyl-pregnane | |
| DE3873200T2 (de) | Neue androst-4-en-3,17-dion-derivate und verfahren zur herstellung. | |
| DE69908569T2 (de) | Verfahren zur herstellung von fexofenadin | |
| AT396480B (de) | Verfahren zur herstellung von 9alpha-hydroxy-4-androsten-3,17-dion | |
| EP0014991B1 (de) | Mikrobiologisches Verfahren zur Herstellung 7-alpha-hydroxylierter Steroide | |
| US4212940A (en) | Process for the preparation of 21-hydroxy-20-methylpregnane derivatives | |
| US2799690A (en) | 3-keto-16alpha, 20beta-dihydroxy pregnenes | |
| DE2660114B1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer 7alpha beta-Methylhexahydro-1,(5)-indan(di)on-Verbindungen unter Verwendung von Mikroorganismus-Mutanten | |
| DE2120676C3 (de) | Verfahren zur asymmetrischen Reduktion von 8,14-Secogonatetraen-14,17-dionen | |
| CH637993A5 (en) | Process for the preparation of a mixture of androsta-1,4-diene-3,17-dione and androst-4-ene-3,17-dione | |
| DE2712861A1 (de) | Hydroxylierte 1 alpha, 2 alpha-methylensteroide | |
| FI104736B (fi) | Menetelmä 4-pregneeni-3,20-dionin ja sen johdannaisten valmistamiseksi | |
| CH634351A5 (de) | Verfahren zur herstellung eines gemisches neuer 7a-beta-methylhexahydro-1,(5)-indan(di)on-verbindungen. | |
| DE2450106C2 (de) | Neue 1 &alpha;-Hydroxysteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2533820A1 (de) | Verfahren zur deacylierung von penicillintetrazolen | |
| DE3225649A1 (de) | Fermentationsverfahren zur herstellung von insbesondere 9-hydroxy-3-oxo-4,17(20)-pregnadien-20-carboxaldehyd | |
| EP0496854B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 20-METHYL-5,7-PREGNADIEN-3$g(b),21-DIOL-DERIVATIVEN | |
| DE1620628A1 (de) | Verfahren zur Einfuehrung von Sauerstoff in den hetrozyklischen Ring von N-Acylderivaten in Polymethyleniminen und Azabicycloalkanen | |
| DE2746252A1 (de) | Antibiotikum c-15003 enthaltendes arzneimittel zur behandlung von tumore aufweisenden warmbluetern | |
| DE1070176B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Steroidverbindungen der 1, 4 - Pregnadienreihe | |
| DE1593384C3 (de) | Biochemisches Verfahren zur Herstellung von Aldosteron | |
| RU1612585C (ru) | Способ выделения андрост-4-ен-3,17-диона |