DE1030828B - Verfahren zur Racematspaltung - Google Patents
Verfahren zur RacematspaltungInfo
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Classifications
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- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Landscapes
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- Steroid Compounds (AREA)
Description
DEUTSCHES
Es ist bekannt, mit Hilfe von Mikroorganismen Steroidverbindungen mit der natürlichen Konfiguration
zu oxygenieren bzw. dehydrieren, d. h. Hydroxyl- oder Oxogruppen bzw. Doppelbindungen einzuführen bzw.
Hydroxyl- in Oxogruppen zu verwandeln. Es wurde nun die überraschende Beobachtung gemacht, daß d,l-Steroidverbindungen
sich diesen Mikroorganismen gegenüber verschieden verhalten, indem im wesentlichen nur
die d-Form, d. h. die enantiomorphe, den natürlichen Steroiden entsprechende Form oxydiert wird, und die
1-Form unverändert bleibt. Diese Beobachtung hat nun zu einem neuen Verfahren zur Racematspaltung geführt,
wobei neben den oxydierten d-Steroiden die bisher nur in einzelnen Fällen bekanntgewordenen I-Steroide erhalten
werden.
Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man auf d,l-Steroide durch aerobe Kulturen von Mikroorganismen
produzierte oxydierende Enzyme einwirken läßt und mindestens eine der enantiomorphen Formen
isoliert. Oxydierende Enzyme sind solche, die entweder Sauerstoff in das Steroid-Molekül einzuführen oder daraus
Wasserstoff zu entziehen vermögen.
Ausgangsstoffe für das neue Verfahren sind allgemein gesättigte und ungesättigte, beliebig substituierte d,l-Steroide
der Pregnan-, Androstan- und Testanreihe sowie entsprechende 19-Nor-verbindungen.
Doppelbindungen befinden sich z. B. in 1- und/oder 4-, 5-, 6-, 7-, 9-, 11-, 14-, 15- und/oder 16-Stellung. Als
Substituenten kommen besonders in Frage freie bzw. funktionell abgewandelte Hydroxyl-, Oxo- oder Carboxylgruppen,
wie Ester-, Äther-, Thioester, Thioäther-, Thiol- und Thionester-, Acetal-, Mercaptal-, Ketal-,
Hydrazon-, Semicarbazon- und Enolgruppen, z. B. in 2-, 3-, 6-, 7-, 11-, 12-, 16-, 17-, 18-, 19-,2O- und 21-Stellung,
ferner Halogenatome, insbesondere Chlor oder Fluor, z. B. in 9- und 17-Stellung. Von besonderem Interesse
ist die Anwendung des neuen Verfahrens auf d,l-Pregnanverbindungen. Spezifische Ausgangsstoffe dieser Reihe
sind unter anderem d,l-Progesteron, d,l-17cc-Progesteron,
d,l-16a-Oxy-progesteron, d,l-17a-Oxy-progesteron, d,l-ll-Oxo-progesteron,
d,l-lla- sowie 110-Oxy-progesteron,
d,l-9,ll- oder 11,12-Dehydro-progesteron, d,l-19-Oxoprogesteron,
d,l-ll-Oxo-17a-oxy-progesteron, d,l-llasowie
llß-Oxy-^a-oxy-progesteron, d,l-9-Chlor- oder
9-Fruor-llß,17a-dioxy-progesteron, d,l-ll/9,18-Dioxyprogesteron,
dJ-ll/J.^lS-Trioxy-progesteron, ά,Ι-ίίβ-Oxy-18-oxo-progesteron,
d,l-9-Chlor- oder 9-Fluor-ll/J-oxy-18-oxo-progesteron,
d,l-ll,18-Dioxo-progesteron, d,l-19-Nor-progesteron,
d.l-l^-Nor-ll/J-oxy-lS-oxoprogesteron,
d,l-Cortexon, d,l-18-Oxy- und 18-Oxo-cortexon,
d.l-Cortison, d,l-Hydrocortison, d,l-17a-Oxy-cortexon,
d,l-Aldosteron, d,l-Pregnenolon, die entsprechenden 1-Dehydroverbindungen, z. B. d,l-l-Dehydroprogesteron,
d,l -1 - Dehydro -17 a - oxy - progesteron, d,l-l -Dehydro-11-Verfahren
zur Racematspaltung
Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,
Hamburg 36, Neuer Wall 10
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 20. Juli, 29. August, 14. September 1S65
und 10. Februar 1956
und 10. Februar 1956
Dr. Albert Wettstein,, Dr. Ernst Vischer, Basel,
und Dr. Charles Meystre, Ariesheim (Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden
0x0-, -lla-oxy- oder 110-oxy-progesteron. Als spezifische
Ausgangsstoffe der Androstanreihe seien z. B. d,l-Androstendiol, d,l-17-Methyl-androstendiol, d,l-Dehydroepiandrosteron
oder ihre funktionellen Derivate erwähnt. Besonders wichtige Ausgangsstoffe für die Aldosteronsynthese
sind z.B. das d,l-Zl4-3,20-Dioxo-ll/?-oxypregnan-18-säurelakton-(18—^H),
das d,l-J4-3,18, 2O-Trioxo-110-oxy-pregnen bzw. sein 18,11-Cyclohalbacetal
und das d,l-^I4-3,20-Dioxo-ll^,18-dioxy-pregnen.
Zu nennen sind auch die entsprechenden, in 17a-Stellung hydroxylierten Verbindungen.
Das Verfahren wird vorteilhaft in der Weise durchgeführt, daß man auf den Ausgangsstoff die aerobe
Kultur eines einzigen Mikroorganismus einwirken läßt. Je nach dem verwendeten Mikroorganismus erhält man
z. B. das d-Steroid mit einer Oxygruppe in 60-, 7a-, 70-, 8-, Ha-, 110-, 14-, 15a-, 150-, 16a-, 17a- oder 21-Stellung,
oder mit einer Doppelbindung in 1,2- und/oder 4,5-Stellung, oder mit einer J4-3-Keto- und/oder 17-Ketogruppierung.
Es kann aber auch so vorgegangen werden, daß man in einem Arbeitsgang mehrere Kulturen auf den
Ausgangsstoff einwirken läßt, wobei es sich als vorteilhaft erwiesen hat, die Einwirkung der einzelnen Kulturen
zeitlich nacheinander vorzunehmen.
Alle diejenigen aeroben Kulturen von Mikroorganismen
sind für das Verfahren geeignet, die Steroidverbindungen zu oxydieren, d. h. Hydroxylgruppen oder Doppelbindungen
einzuführen oder Hydroxyl- in Oxogruppen zu verwandeln vermögen. Nachstehend sind z. B. einige
Arten genannt, die für das Verfahren in Frage kommen.
60-Stelhmg: Trichothecium roseum, Lenzites abietina,
Rhizopus arrhizus, Gliocladium catenulatum, Gliocladium deliquescens;
809 528/430
7a-Stellung: Curvularia lunata, Curvularia pallescens,
Curvularia falcata, Curvularia fallax, Peziza spec; 7/S-Stellung: Rhizopus arrhizus, Proactinomycesroseus;
8-Stellung: Curvularia pallescens, Pleospora Gaeumanni,
HeHcostylum piriforme;
Ha-Steilung: Rhizopus nigricans, Rhizopus arrhizus,
Aspergillus niger, Aspergillus ochraceus, Penicillium notatum, Penicillium adametzi, Penicillium. janthinellum,
Mucor mucedo, Lenzites sepiaria, Tilletia tritici, Neurospora
sitophila, Neurospora crassa;
HjS-Stellung: Curvularia lunata, Curvularia pallescens,
Curvularia fallax, Curvularia brachyspora, Cunninghamella Blakesleena, Streptomyces fradiae, Stigmina
platani;
14-Stellung: Solerophoma entoxylina, Parasitella simplex,
Helicostylum pirifome, Mucor griseocyanus, Mucor parasiticus;
15α-Stellung: Gibberella baccata, Nectria cinnabaiina,
Hormodendrium viride;
15/3-Stellung: Lenzites abietina, Spicaria;
16α-Stellung: Didymella Vodakii, Actinomyceten ETH
A 6246, A 7746, A 7747, A 7451, A 7486;
17a-Stellung: Trichothecium raseum, Cephalothecium roseum, Cucurbitaria laburni, Lepthosphaeria maculans,
ab, extrahiert das Filtrat und/oder die Mycelmasse und isoliert aus dem Extrakt die d-Steroide und/oder die
I-Steroide in an sich bekannter Weise, z. B. durch Entmisehungsverfahren, Adsorption, Chromatographie, Kristallisation,
Überführung in funktionelle Derivate, wie Girard-Verbindungen u. dgl. Dieselben Umsetzungen
lassen sich auch durchführen, indem man die wirksamen Enzyme aus entsprechenden aeroben Kulturen der genannten
Organismen zuerst abtrennt und unter Ausschluß
ίο der wachsenden Kulturen verwendet. So kann man z. B.
das von entsprechenden aeroben Kulturen der genannten Organismen gebildete Mycel abtrennen, in Wasser oder
Pufferlösungen suspendieren, die genannten Ausgangsstoffe diesen Aufschlämmungen zugeben und inkubieren.
Sollen in einem Arbeitsgang mehrere Mikroorganismen zur Einwirkung gelangen, so kann man beispielsweise wie
folgt vorgehen: Nach Entwicklung der Kulturen des ersten Organismus gibt man die genannten Ausgangsstoffe
in feiner Dispersion oder Lösung, beispielsweise in
Methanol, Aceton oder Äthylenglykol, zu und inkubiert
weiter, bis die maximale Reaktion erreicht ist. Dann gibt man, ohne vorher zu filtrieren oder das Oxydationsprodukt
zu isolieren, zum Reaktionsgemisch eine ausgewachsene
Kultur des zweiten Organismus und nötigenfalls ent-Trichoderma lignorum, Trichoderma glaucum, Acrospeira 25 sprechende Nährsubstanzen und Wuchsstoffe zu und
levis, Lophotrichus hartinii, Melanospora parasitica, fährt mit der Inkubation fort. Gegebenenfalls wird diese
Operation mit einem dritten Mikroorganismus wiederholt. Der Verlauf der einzelnen Oxydationen kann papierchromatographisch
verfolgt werden.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel Verwendung finden oder als Zwischenprodukte zu ihrer
Herstellung dienen. Besonders wertvoll hat sich das neue Verfahren bei der Aldosteron-Synthese erwiesen. So erhält
man z. B. bei der Einwirkung einer aeroben Kultur von Ophiobolus herpotrichus auf d,l-J4-3,18,20-Trioxo-ll^-
oxy-pregnen bzw. sein lSjll-Cyclohalbacetal in einem
einzigen Schritt in guter Ausbeute d-Aldosteron. Bei Anwendung rein chemischer Verfahren sind für diese
Synthese, ausgehend vom gleichen Ausgangsstoff, etwa sieben Stufen erforderlich.
Allgemein ist die Racematspaltung nach dem neuen Verfahren besonders einfach, weil die hydroxylierten oder
dehydrierten Derivate des einen Antipoden sich vom unveränderten anderen Antipoden infolge ihrer höheren
Polarität leicht abtrennen lassen.
Bereits seit den klassischen Untersuchungen von Pasteur hat man zwar gelegentlich eine mikrobiologische
Methode zur Gewinnung des einen Antipoden aus Racematen angewandt. Dabei wurden gewöhnlich Pilze
oder Bakterien verwendet, die die Ausgangsstoffe assi-
Thielavia terricola, Dactylium dendroides;
21-Stellung: Ophiobolus herpotrichus, Sclerotinia fructicola, Wojnowicia graminis, Hendersonia rubi,
Hendersonia abietus, Dilophospora spec, Phoma hibernica, Septoria aesculi, Aspergillus niger;
1,2-Dehydrierung: Fusarium solani, Fusarium caucasicum,
Calonectria decora, Alternaria passiflorae, Ophiobolus heterostrophus, Ophiobolus Miyabeanus, Didymella
lycopersici, Corynebacterium simplex, Bacillus sphaericus, Bacülus subtilis, Mycobacterien;
3- und/oder 17-Stellung: Proactinomyces erythropolis,
Proactinomyces aquosus, Proactinomyces restrictus, Proactinomyces roseus, Azotobacter, Mycobakterien, Micrococcus
dehydrogenans, Corynebacterium mediolanum, Alcaligenes faecalis, Hefe und oxydierende Bakterien,
Pseudomonas, Flavobacterium androstenedionicum, FIavobacterium carbonilicum, Actinomyces albus, Aspergillus
niger, Phycomyces blakesleeanus, Penicillium chrysogenum.
Wie aus obiger Zusammenstellung hervorgeht, sind die
genannten Mikroorganismen Pilze oder Bakterien und gehören z. B. den Klassen der Phycomyceten, Ascomyceten,
Basidiomyceten, Fungi imperfecti oder Actinomyceten an.
Zur Durchführung des Verfahrens kann man die Ausgangsstoffe mit Kulturen der genannten Mikroorganismen
unter an sich bekannten aeroben Bedingungen inkubieren. Das Wachstum erfolgt in Oberfiächenkultur
oder, technisch vorteilhaft, submers, wobei man schüttelt oder rührt. Die Kulturen enthalten assimilierbaren
Kohlenstoff, insbesondere Kohlenhydrate, sowie gegebenenfalls Wuchsstoffe, beispielsweise Maisquellwasser
oder Bierwürze, und anorganische Salze. Es sind
milierten, und zwar den natürlichen (d) Antipoden rascher als den unnatürlichen (1). Nach diesem Verfahren mußte
also, um ein optisch reines Präparat zu erhalten, so lange mikrobiologisch behandelt werden, bis mindestens die
eine Form, und zwar meist die biologisch interessantere, völlig zerstört war. Demgegenüber liefert das neue Verfahren
auch bei nur teilweiser Umsetzung den umgewandelten Antipoden, der meist den biologisch interessanteren
darstellt, in optisch reiner Form, und zwar
somit natürliche, synthetische oder halbsynthetische 60 als Derivat, das an sich oder für weitere Synthesenzwecke
Nährlösungen brauchbar. Das praktisch einfachste Ver- praktisch wertvoll ist und chemische Umwandlungen
fahren ist im folgenden geschildert, ohne daß die Erfindung
durch diese Angaben beschränkt sein soll: Man züchtet
die Organismen in Apparaturen und unter ähnlichen Bedingungen, wie sie bei der Antibiotikafabrikation als 65
sogenanntes Tieftankverfahren bekannt sind. Nach
Entwicklung der Kulturen gibt man die genannten
Ausgangsstoffe in feiner Dispersion oder Lösung, bei
durch diese Angaben beschränkt sein soll: Man züchtet
die Organismen in Apparaturen und unter ähnlichen Bedingungen, wie sie bei der Antibiotikafabrikation als 65
sogenanntes Tieftankverfahren bekannt sind. Nach
Entwicklung der Kulturen gibt man die genannten
Ausgangsstoffe in feiner Dispersion oder Lösung, bei
erspart. Wird beim neuen Verfahren der eine Antipode
völlig umgesetzt, so fällt auch der andere in optisch reiner Form an.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben.
spielsweise in Methanol, Aceton oder Äthylenglykol, zu In fünf Erlenmeyerkolben von 500 cm3 Kapazität
und inkubiert weiter. Schließlich trennt man vom Mycel 70 werden je 120 cm3 70prozentige wäßrige Bierwürze
5 6
sterilisiert und mit Ophiobolus herpotrichus beimpft. Die beschrieben. Durch Kristallisation der beiden Extrak-Kolben
werden bei 270C geschüttelt. Nach 4 Tagen gibt tionsrückstände aus Aceton-Isopropyläther-Gemisehen
man zu den gut entwickelten Kulturen unter sterilen erhält man d-Hydrocortison vom F. =205 bis 210° C;
Bedingungen je eine Lösung von 30 mg d,l-Progesteron [<z]d = +1650C (Äthanol) und d-Cortison vom F. = 210
(d,l-zl4-3,20-Dioxopregnen) in 1,5 cm3 Aceton und läßt 5 bis 216°C; [a]D = + 195°C (Dioxan).
weiter bei der gleichen Temperatur schütteln. Nach ^ . . 4 Tagen wird das Mycel abgetrennt und mit Wasser und .Beispiel 6
Essigester gewaschen. Man schüttelt die vereinigten In einem Schüttelgefäß werden 1 g Natriumnitrat,
Filtrate viermal mit je 200 cm3 Essigester aus. Die ver- 0,5 g prim. Kalium-ortho-phosphat, 0,25 g Magnesiumeinigten
Extrakte werden mit Wasser gewaschen, ge- 1Q sulfat-heptahydrat, 0,25 g Kaliumchlorid, 25 g Rohtrocknet
und eingedampft. Der Rückstand (160 mg) ent- glucose und 0,5 g Hefeextrakt (bekannt unter dem
hält gemäß papierchromatographischer Auswertung etwa Handelsnamen »Difco«) in 500 cm3 Leitungswasser gelöst,
gleiche Mengen von zwei Verbindungen, die sich wie auf pH = 5 gebracht und sterilisiert. Diese Nährlösung
Cortexon (11-Desoxy-corticosteron bzw. Progesteron) wird mit Didymella lycopersici beimpft und 3 Tage bei
verhalten. Er wird mittels eines präparativen Papier- 15 270C geschüttelt. Dann gibt man unter sterilen Bedinchromatogramms
mit dem System Bush B 3 [Bioch. gungen eine Lösung von 120 mg d,l-Cortison (zl4-3,ll,20-Journ.,
50, 372 (1952)] aufgetrennt. Die dem Cortexon Trioxo-17cc,21-dioxy-pregnen) in 5 cm3 Methanol zu. Man
entsprechenden Zonen werden ausgeschnitten und mit läßt weitere 4 Tage bei 27° C schütteln, nutscht dann das
400 cm3 50prozentigem Methanol eluiert. Das Methanol Mycel ab und wäscht es mit Wasser und Essigester. Die
wird darauf im Vakuum entfernt. Man schüttelt die 20 vereinigten Filtrate werden, wie im Beispiel 1 beschrieben,
zurückbleibende wäßrige Lösung viermal mit je 50 cm3 extrahiert. Der Extraktionsrückstand besteht, wie die
Chloroform aus und wäscht die vereinigten Extrakte mit papierchromatographische Untersuchung ergibt, aus
Wasser, trocknet sie und dampft sie im Vakuum ein. Der einem Produkt, das sich wie Ausgangsmaterial verhält,
Rückstand wird aus Aceton-Äther kristallisiert, wobei und aus 1-Dehydrocortison. Mittels präparativer Papierman
das d-Cortexon vom F. = 140 bis 1430C in reiner 25 Chromatographie (System Propylenglykol—Toluol) wird
Form erhält; [a]n = +18O0C (Äthanol). Die dem das Gemisch aufgetrennt. Durch Umkristallisieren aus
Progesteron entsprechenden Zonen des präparativen Aceton erhält man das d,l-Dehydro-cortison vom F. =231
Papierchromatogramms werden in gleicher Weise aufge- bis 2340C; [<z]d = +17O0C (in Dioxan). Durch mehrarbeitet.
Man erhält 92 mg Rohextrakt, woraus man maliges Umkristallisieren aus Aceton—Isopropyläther
durch mehrmalige Kristallisation aus Aceton-Petrol- 30 wird das reine 1-Cortison vom F. = 21 Ibis 217° C erhalten;
äther-Gemischen reines 1-Progesteron gewinnt. F. — 122 [a]z>
= —1900C (Dioxan).
bis 125°C; [a]D = -19O0C (Aceton).
Beispiel 2 Eine Nährlösung wird hergestellt, die auf 11 Leitungs-In
einem Schüttelgefäß werden 500 cm3 sterile Bier- 35 wasser 20 g Pepton, 5 cm3 Maisquellwasser und 10 g Rohwürze
mit Cunninghamella Blakesleena beimpft und glukose enthält und deren pn auf 6,3 eingestellt wird.
3 Tage bei 27°C geschüttelt. Dann gibt man zur gut Davon werden je 120 cm3 in vier Erlenmeyerkolben von
entwickelten Kultur unter sterilen Bedingungen eine 500 cm3 Kapazität sterilisiert und mit Wojnowicia
Lösung von 150 mg d,l-Cortexon (d,l-Zl4-3,20-Dioxo- graminis beimpft. Die Kulturen werden 4 Tage lang bei
21-oxy-pregnen) in 8 cm3 Aceton. Gleichzeitig beimpft 40 27° C geschüttelt, worauf unter sterilen Bedingungen
man in einem zweiten Gefäß 500 cm3 sterile Bierwürze Lösungen von je 30 mg (18 ->-11 ß)-Lakton der ά,Ι-Δ*-
mit Trichothecium roseum. Beide Kulturen werden 3,20-Dioxo-ll/?-oxy-pregnen-18-säure in 1,5 cm3 Me-3
Tage bei 270C geschüttelt und dann unter sterilen thanol zugegeben werden. Dann läßt man weiter bei der
Bedingungen vereinigt, worauf weiter bei der gleichen gleichen Temperatur schütteln. Nach 8 Tagen trennt man
Temperatur geschüttelt wird. Nach 3 Tagen trennt man 45 das Mycel ab, wäscht es mit Wasser und Essigester und
das Mycel ab und wäscht es mit Wasser und Essigester. extrahiert die vereinigten Filtrate, wie im Beispiel 1 be-Die
vereinigten Filtrate werden, wie im Beispiel 1 be- schrieben. Der Extraktionsrückstand (140 mg) enthält
schrieben, extrahiert. Der erhaltene Rückstand (165 mg) gemäß papierchromatographischer Auswertung ein dem
besteht gemäß papierchromatographischer Auswertung Ausgangsmaterial ähnliches Produkt sowie das (18 -»-lljff)-zur
Hauptsache aus drei Verbindungen, die dem Cortexon, 5° Lakton derA 4-3,20-Dioxo-l l/?,21-dioxy-pregnen-18-säure.
Hydrocortison bzw. Cortison entsprechen. Es wird an 8 g Er wird mittels präparativer Papierchromatographie
Kieselsäuregel nach der Durchlaufmethode chromate- (System Formamid—Benzol—Chloroform) aufgetrennt,
graphiert, wobei zuerst mit Chloroform, dann mit Chloro- Die beiden Komponenten werden, wie im Beispiel 1 beform—Aceton
(99 : 1) und schließlich mit Chloroform— schrieben, aus dem Papier eluiert und extrahiert. Durch
Aceton (1:1) eluiert wird. Die einzelnen Fraktionen 55 Kristallisation aus Aceton-Äther erhältman das (18-^11/3)
(je 20 cm3) werden papierchromatographisch untersucht. Lakton der d-Zl4-3,20-Dioxo-ll/3,21-dioxy-pregnen-18-Die
mit Chloroform eluierten Anteile enthalten Ver- säure vom F. = 205 bis 2220C; [a]o = 1170C (Aceton),
unreinigungen, während in den Chloroform-Aceton- . . (99:1) Fraktionen eine dem Cortexon entsprechende Beispiel 5
Verbindung vorhanden ist. Diese Fraktionen werden 60 Vier Erlenmeyerkolben werden mit je 120 cm3 der im
vereinigt und eingedampft. Durch Kristallisation aus Beispiel 4 beschriebenen Nährlösung beschickt und steri-Aceton-Äther-Gemischen
erhält man das 1-Cortexon. lisiert. Man beimpft mit Ophiobolus herpotrichus und
F. = 138 bis 142°; [a]D = -1750C (Äthanol). läßt die Kulturen 5 Tage bei 270C schütteln. Dann wird
Die weiteren, mit Chloroform—Aceton (1: 1) eluierten zu jeder Kultur unter sterilen Bedingungen eine Lösung
Anteile bestehen zur Hauptsache aus d-Hydrocortison 65 von 30 mg d,l-Zl4-3,18,20-Trioxo-ll/?-oxy-pregnen bzw.
und d-Cortison. Sie werden vereinigt, eingedampft sein 18,11-Cyclohalbacetal in 1,5 cm3 Methanol zugegeben
und mittels eines präparativen Papierchromatogramms und weiter bei der gleichen Temperatur geschüttelt. Nach
(System Propylenglykol—Toluol) aufgetrennt. Die Auf- 10 Tagen trennt man das Mycel ab, wäscht es mit Wasser
arbeitung der das d-Hydrocortison bzw. das d-Cortison und Essigester und extrahiert die vereinigten Filtrate,
enthaltenden Papierzonen geschieht, wie im Beispiel 1 7° wie im Beispiel 1 beschrieben. Der Extraktionsrückstand
7 8
enthält neben einem dem Ausgangsmaterial ähnlichen werden. Das d-zl4-3,20-Dioxo-ll/?,18,21-trioxy-pregnen
Produkt eine wie Aldosteron laufende Verbindung. Dieser kristallisiert aus Aceton-Äther-Gemisch.
wird mittels präparativer Papierchromatographie (System . „ .
Bush C) gereinigt, wobei die Elution und Extraktion ge- .Beispiel y
maß der Beschreibung im Beispiel 1 erfolgt. Aus Aceton— 5 In einem Schüttelgefäß werden 200 cm3 einer Nähr-Äther
erhält man kristallines/)4-3,18,20-Trioxo-ll/?,21-di- lösung, die auf 11 Leitungswasser 10 g Rohglucose,
oxy-pregnen bzw. dessen Halbacetal, d. h. d-Aldosteron, 5 g Pepton, 3 g Fleischextrakt (Oxo Lab. Lemco),
F. = 162 bis 1680C; [a]D = +1420C (Aceton). 5 g Natriumchlorid und 10 g Calciumcarbonat enthält
. . und auf pH = 7,5 gestellt wird, sterilisiert und mit einer
Beispiel 6 10 J^11ItUr eines Stammes von Streptomyces albus beimpft.
In einem Schüttelgefäß werden 300 cm3 der im Bei- Man läßt 2 Tage bei 270C schütteln und gibt dann unter
spiel 4 beschriebenen Nährlösung sterilisiert und mit sterilen Bedingungen eine Lösung von 50 mg d,l~a-östra-Wojnowicia
graminis beimpft. Nach viertägigem Schüt- diol (d,l-3,17-Dioxyöstren in 2 cm3 Dioxan zu. Es wird
teln hat sich die Kultur gut entwickelt, und man gibt weitere 3 Tage bei 270C geschüttelt, worauf das Mycel
unter sterilen Bedingungen eine Lösung von 50 mg 15 abgetrennt und das Kulturfiltrat mit Methylenchlorid
d,l-zd4-3,18,20-Trioxo-ll/?-oxy-pregnen bzw. sein extrahiert wird. Der Extraktionsrückstand besteht
18,11-Cyclohalbacetal in 3 cm3 Methanol zu. Gleichzeitig gemäß papierchromatographischer Untersuchung aus
werden in einem zweiten Schüttelgefäß 300 cm3 sterili- a-Östradiol und Östron entsprechenden Verbindungen,
sierte Bierwürze mit Trichothecinum roseum beimpft. Mittels präparativer Papierchromatographie wird das
Man läßt beide Kulturen 4 Tage bei 27° C schütteln, 20 Gemisch aufgetrennt, und man erhält durch Kristallivereinigt
sie dann unter sterilen Bedingungen und läßt sation aus wäßrigem Methanol einerseits 1-a-Östradiol,
weiter bei der gleichen Temperatur schütteln. Nach F. = 175 bis 178°C, [d\n — —8I0C, und anderer-4
Tagen wird das Mycel abgetrennt und mit Wasser und seits d-Östron (d-3-Oxy-17-oxo-östren) F. = 257 bis
Essigester gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden, 2590C, [a\n = +161°.
wie im Beispiel 1 beschrieben, extrahiert. Der Extraktions- 25
rückstand (55 mg) enthält neben einer Verbindung, die Beispiel IU
sich wie Ausgangsmaterial verhält, d-/l4-3,18,20-Trioxo- Zu 200 cm3 einer gut entwickelten Schüttelkultur von
Ilj8,17a,21-trioxy-pregnen, d. h. d-17a-Oxy-aldosteron. Pseudomonas gibt man unter sterilen Bedingungen eine
Dieses wird nach präparativer Papierchromatographie Lösung von 50 mg d,l-Androsteron (d,l-3a-Oxy-17-oxo-(System
Propylenglykol—Toluol) in einheitlichem Zu- 30 androsten) in 2 cm3 Dioxan. Man läßt 48 Stunden bei
stand erhalten, wobei die Elution und Extraktion der 270C schütteln und extrahiert dann die Kultur mit
Papiere gemäß den Angaben im Beispiel 1 vorgenommen Methylenchlorid. Der Extraktionsrückstand verhält sich
wird. gemäß papierchromatographischer Untersuchung wie
Beispiel 7 Androsteron und 3,17-Diketo-androstan. Er wird mittels
35 präparativer Papierchromatographie aufgetrennt, und
In einem Schüttelgefäß werden 300 cm3 Bierwürze man erhält durch Kristallisation aus wäßrigem Methanol
sterilisiert und mit Trichothecium roseum beimpft. Die 1-Androsteron, F. = 180 bis 182° C, [a]z>
= —92° C, und Kultur wird 4 Tage bei 270C geschüttelt, worauf unter d-3,17-Diketo-androstan, F. = 130 bis 132° C, [a\n
sterilen Bedingungen eine Lösung von 60 mg d,l-Aldo- = +1090C.
steron in 3 cm3 Methanol zugegeben wird. Man läßt 40 Beispiel 11
weitere 4 Tage bei 27° C schütteln, trennt dann das Mycel
ab und wäscht es mit Wasser und Essigester. Man extra- Zu 200 cm3 einer gut gewachsenen Schüttelkultur eines
hiert die vereinigten Filtrate, wie im Beispiel 1 be- Stammes von Streptomyces fradiae gibt man unter steschrieben.
Der Extraktionsrückstand, der neben Aus- rilen Bedingungen eine Lösung von 50 mg d,l-Pregnengangsmaterial
d-17a-Oxy-aldosteron enthält, wird mittels 45 olon (d,l-Zl5-3-Oxy-20-oxo-pregnen) in 2 cm Aceton,
präparativer Papierchromatographie (System Bush C) Man läßt 24 Stunden bei 27° C schütteln und extrahiert
aufgetrennt. Das d-17a-Oxy-aldesteron wird durch EIu- dann die Kultur mit Methylenchlorid. Der Extraktionstion
der entsprechenden Zonen der Papiere nach den rückstand verhält sich gemäß papierchromatographischer
Angaben im Beispiel 1 in einheitlicher Form gewonnen. Untersuchung wie Pregnenolon und Progesteron. Er wird
Es kristallisiert aus einem Aceton-Äther-Gemisch. Aus 50 mittels präparativer Papierchromatograpbie aufgetrennt,
den dem Ausgangsmaterial entsprechenden Zonen erhält und man erhält durch Kristallisation aus Aceton-Petrolman
durch Kristallisation aus Äther—Aceton das 1-Aldo- äther-Gemischen 1-Pregnenolon, F. = 187 bis 189° C,
steron vom F. = 162 bis 1680C und der Drehung [a]D [a\D = -250C, und d-Progesteron, F. = 125 bis 127° C,
= -142°C (Aceton). [α]Ώ = + 190°C.
Beispiel 8 55 Beispiel 12
In einem Schüttelgefäß werden 300 cm3 sterile Bier- Wird im obigen Beispiel zur Umsetzung von d,l-
würze mit Ophiobolus herpotrichus beimpft und bei 27° C Pregnenolon an Stelle der Kultur des Stammes von Streptogeschüttelt.
Nach 5 Tagen gibt man unter sterilen Be- myces fradiae eine solche von Aspergillus niger verwendet
dingungen eine Lösung von 60 mg d,l-./l4-3,20-Dioxo- 60 und wird in der angegebenen Art und Weise inkubiert
11/9,18-dioxy-pregnen in 4 cm3 Methanol zu und läßt und aufgearbeitet, so kann man ebenfalls 1-Pregnenolon,
weiter bei der gleichen Temperatur schütteln. Nach F. = 185 bis 188° C, [α}π = —23° C, und d-Progesteron,
Tagen wird das Mycel abgetrennt und mit Wasser und F. = 123 bis 126° C, [a]o = + 191° C isolieren.
Essigester gewaschen. Die vereinigten Filtrate extrahiert
man, wie im Beispiel 1 angegeben. Der Extraktions- 65 Beispiel Io
rückstand besteht gemäß der papierchromatographischen Man bereitet eine Nährlösung, die auf 11 Leitungs-
Auswertung aus einer dem Ausgangsmaterial ähnlichen wasser 2,6 g Weinsäure, 2,6 g Ammoniumtartrat, 0,17 g
Verbindung sowie aus d-J*-3,20-Dioxo-ll/?,18,21-trioxy- Ammoniumsulfat, 0,4 g sek. Ammoniumphosphat, 0,4 g
pregnen, welche mittels präparativer Papierchroma- Kaliumcarbonat, 0,27 g Magnesiumcarbonat, 50 g GIutographie
(System Propylenglykol—Toluol) getrennt 70 kose und 1 g Hefeextrakt (Difco) enthält und stellt das
9 10
Pu auf 5,0 ein. 120 cms dieser Lösung werden in einem sulfatheptahydrat, 0,25 g Kaliumchlorid, 25 g Roh-Erlenmeyerkolben
sterilisiert, mit Rhizopus nigricans glucose und 0,5 g Difco-Hefeextrakt in 500 cm3 Leitungsbeimpft
und bei 270C geschüttelt. Nach 2 Tagen gibt wasser gelöst, auf pH 5 gebracht und sterilisiert. Diese
man unter sterilen Bedingungen eine Lösung von 30 mg Nährlösung wird mit Didymella lycopersici beimpft und
d,l-Progesteron in 1,5 cm3 Aceton zu und läßt weitere 5 3 Tage bei 270C geschüttelt. Dann gibt man unter
2 Tage bei 27° C schütteln. Dann wird das Mycel abge- sterilen Bedingungen eine Lösung von 120 mg d,l-17a-Oxytrennt
und mit Wasser und Methylenchlorid gewaschen. corticosteron in 5 cm8 Methanol zu. Man läßt weitere
Man schüttelt die vereinigten Filtrate fünfmal mit Methy- 4 Tage bei 270C schütteln, nutscht dann das Mycel ab
lenchlorid aus, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet und wäscht es mit Wasser und Essigester. Die vereinigten
sie und dampft sie ein. Die papierchromatographische *o Filtrate werden, wie im Beispiel 13 beschrieben, ex-Untersuchung
des Extraktionsrückstandes zeigt, daß träniert. Der Extraktionsrückstand besteht, wie die
dieser zu ungefähr gleichen Teilen aus Verbindungen papierchromatographische Untersuchung ergibt, aus
besteht, die dem Progesteron bzw. dem 11 a-Oxy- einem Produkt, das sich wie Ausgangsmaterial verhält,
progesteron entsprechen. Mittels präparativer Papier- und aus l-Dehydro-^a-oxy-corticosteron. Mittels präpachromatographie
wird das Gemisch aufgetrennt, und man 15 rativer Papierchromatographie (System Propylenglykol—
erhält durch Umkristallisation aus Aceton-Petroläther- Toluol) wird das Gemisch aufgetrennt. Durch Um-*
Gemischen einerseits 1-Progesteron vom F. = 118 bis kristallisieren aus Aceton erhält man einerseits das
120° C; [α]ΰ = —1870C (in Dioxan) und andererseits d.l-Dehydro-^a-oxy-corticosteron vom F. = 234 bis
d-lla-Oxy-progesteron vom F. = 169 bis 171°C, 236°C, [ö]d = + 980C (in Dioxan), und andererseits das
[Ct]1J = -f 1760C (in Chloroform). ao 1-17a-Oxy-corticosteron vom F. = 208 bis 210°C,
[a]D = -1680C (in absolutem Alkohol).
Beispiel 14 Beispiel 17
Man bereitet eine Nährlösung, die auf 11 Leitungs- Wie im vorhergehenden Beispiel beschrieben, stellt
wasser 10 g Rohrzucker, 10 g Hefeextrakt (bekannt unter 25 man eine Kultur von Didymella lycopersici her und gibt
dem Handelsnamen Difco-Trypton), 2 g Natriumnitrat, dann eine Lösung von 120 mg d,l-17a-Oxy-corticosteron·.·
Ig sek. Kaliumphosphat, 0,5g Magnesiumsulfat, 0,5g 21-trimethylacetat in 5cm3 Aceton zu. Nach 4tägigem
Kaliumchlorid und 10 mg Ferrosulfat-heptahydrat ent- Schütteln bei 270C wird auf gleiche Weise aufgearbeitet,
hält, stellt das pH auf 7,0 ein und gibt dann 2,5 g Calcium- Der Extraktionsrückstand besteht auf Grund der papier·?
carbonat zu. 120 cm3 dieser Lösung werden in einem 30 chromatographischen Auswertung zur Hauptsache aus
Erlenmeyerkolben sterilisiert, mit Curvularia lunata zwei Produkten, die sich wie Ausgangsmaterial bzw. wie
beimpft und bei 270C geschüttelt. Nach 2 Tagen wird l-Dehydro-^a-oxy-corticosteron-trimethylacetat verdas
Mycel abgetrennt, mit wenig Wasser gewaschen und halten. Mittels präparativer Papierchromatographie wird
in 120 cm3 destilliertem Wasser suspendiert. Zu dieser das Gemisch aufgetrennt, und man erhält durch Kristalli-Suspension
gibt man eine Lösung von 30 mg d,l-Cortexon 35 sation aus Essigester einerseits l-^ct-Oxy-corticosteronin
1,5 cm3 Aceton und läßt sie 30 Stunden bei 270C 21-trimethylacetat vom F. = 231 bis 232°C, [α]ό
schütteln. Dann wird das Gemisch viermal mit Essigester = 1450C (in Dioxan) und andererseits d-1-Dehydroausgeschüttelt.
Die Extrakte wäscht man mit Wasser, 17a-oxycorticosteron-21-trimethylacetat vom F. = 233
trocknet sie und dampft sie ein. Der Extraktionsrück- bis 236°C, [<x]d = + 1030C (in Chloroform),
stand besteht gemäß papierchromatographischer Aus- 40 .
stand besteht gemäß papierchromatographischer Aus- 40 .
Wertung zur Hauptsache aus zwei Substanzen, die dem Beispiel
Cortexon bzw. dem Corticosteron entsprechen. Mittels 120 cm3 der im Beispiel 16 beschriebenen Nährlösung
präparativer Papierchromatographie und anschließender werden mit Didymella lycopersici beimpft und 2 Tage bei
Kristallisation aus Aceton-Petroläther-Gemischen erhält 27° C geschüttelt. Dann gibt man unter sterilen Beman
1-Cortexon vomF. = 138bis 141°C, [α]χ>
= —175°C 45 dingungen eine Lösung von 30 mg d,l-Aldosteron in
(in absolutem Alkohol) und d-Corticosteron (d-z44-3,20- 1,5 cm3 Aceton zu und schüttelt weiter bei der gleichen
Dioxo-ll,21-dioxypregnen) vom F. = 178 bis 1810C, Temperatur. Nach 3 Tagen trennt man das Mycel ab und
[a]r> — +22O0C (in absolutem Alkohol). wäscht es mit Wasser und Essigester. Die vereinigten
Filtrate werden, wie im Beispiel 13 beschrieben, extraBeispiel 15 5° hiert. Wie die papierchromatographische Untersuchung
zeigt, besteht der Extraktionsrückstand aus einem Pro-
Gibt man zu einer Mycelsuspension von Curvularia dukt, das sich wie Aldosteron verhält, und aus 1-Dehydrolunata
in 120 cm3 destilliertem Wasser, die wie im obigen aldosteron. Mittels präparativer Papierchromatographie
Beispiel erhalten wurde, eine Lösung von 30 mg (System Bush C) werden die beiden Substanzen getrennt
d,l-17a-Oxy-cortexon in 1,5 cm3 Methanol, und arbeitet 55 und hierauf aus einem Aceton-Äther-Gemisch kristalliman,
wie beschrieben, nach 2tägigem Schütteln bei 27°C siert. Man erhält 1-Aldosteron (F. = 110°C/158 bis 165°C;
auf, so enthält der Extraktionsrückstand gemäß papier- [α]ο = —1410C [Aceton]) und d,l-Dehydro-aldosteron
chromatographischer Auswertung zur Hauptsache zwei (IR-Banden in Chloroform unter anderem bei 2,82 μ,
Substanzen, die dem 17a-Oxy-cortexon bzw. dem 2,95 μ, 5,87 μ, 6,01 μ, 6,17 μ, 6,24 μ, 6,91 μ, 7,15 μ,
17ct-Oxy-corticosteron entsprechen. Das Gemisch wird 60 7,31 μ, 7,77 μ, 9,42 μ, 10,68 μ und 11,28 μ),
mittels präparativer Papierchromatographie aufgetrennt, d,l-Dehydro-aldosteron wird in üblicher Weise mit
mittels präparativer Papierchromatographie aufgetrennt, d,l-Dehydro-aldosteron wird in üblicher Weise mit
und man erhält einerseits l-17a-Oxy-cortexon vom Pyridin—Acetanhydrid acetyliert. Man erhält ein Ge-F.
= 210 bis 2140C, [a]a = —14O0C (in absolutem misch zweier Produkte, die im Papierchromatogramm
Alkohol) und andererseits d-17a-Oxy-corticosteron mit dem System Propylenglykol—Toluol RF-Werte von
(d-Hydrocortison) vom F. = 209 bis 2120C, [ö\d — 65 0,70 bzw. von 0,15 zeigen und das d.l-Dehydro-aldosteron-
+ 171°C (in absolutem Alkohol). ' 18,21-diacetat bzw. das d,l-Dehydro-aldosteron-21-mono-
. . acetat darstellen. Das letztere erhält man in reiner
Beispiel 16 kristallisierter Form, wenn man das rohe Gemisch der
In einem Schüttelgefäß werden 1 g Natriumnitrat, Acetate mit absolutem Äther behandelt. F. = 182 bis
0,5 g prim. Kalium-ortho-phosphat, 0,25 g Magnesium- 7c 1850C, IR-Banden in Methylen.chlorid unter anderem
11 12
bei 2,81 μ, 5,74 μ, 6,01 μ, 6,16 μ, 6,23 μ, 7,31 μ, 8,17 μ, Untersuchung aus einem Produkt, das sich wie Ausgangs-*
8,93 μ, 8,82 μ, 9,72 μ, 10,03 μ, 10,22 μ, 10,62 μ, 11,32 μ material verhält, und aus Aldosteron. Mittels präpara-
und 12,29 μ, tiver Papierchromatographie werden die beiden Sub
Beispiel 19 stanzen getrennt, und man erhält l-44-3,18,20-Trioxo=
. 5 lljS-oxypregnen bzw. dessen 18,11-Cyclohalbacetal und
Man bereitet, wie im Beispiel 18 beschrieben, 120 cm3 d-Aldosteron ([α]ζ>
= + 142° C).
einer Kultur von Didymella lycopersici. Dazu wird unter Das eingesetzte Ausgangsmaterial kann z. B. nach dem
sterilen Bedingungen eine Lösung von 25 mg d,l-Cortison in der deutschen Patentanmeldung R18742 IVb/12o)
in 1,5 cm3 Methanol gegeben. Man läßt 3 Tage bei 27° C angegebenen Verfahren hergestellt werden,
schütteln und trennt dann das Mycel ab. Dieses wird mit iq
Wasser und Essigester gewaschen. Man extrahiert die Beispiel 23
vereinigten Filtrate, wie im Beispiel 13 beschrieben. Der
Extraktionsrückstand besteht gemäß papierchromato- 120 cm3 sterile Bierwürze werden mit einer Kultur von
graphischer Untersuchung aus 1-Dehydro-cortison und Ophiobolus herpotrichus beimpft und 3 Tage bei 27°C
aus einem Produkt, das sich wie Cortison verhält. Diese 15 geschüttelt. Dann gibt man unter sterilen Bedingungen
beiden Substanzen werden mittels präparativer Papier- eine Lösung von 40 mg d,l-19-Nor-progesteron (d,l-Zl4-chromatographie
aufgetrennt. Man erhält einerseits 3,20-Dioxo-19-nor-pregnen) in 1,5 cm3 Aceton zu und läßt
d,l-Dehydro-cortison (d-^-S.ll^O-trioxo-^^l-dioxy- weiter bei 27°C schütteln. Nach 3 Tagen wird das Mycel
pregnadien) (F. = 231 bis 234 C, [d\p = + 1690C [Di- abgetrennt und mit Wasser und Essigester gewaschen,
oxan]) und andererseits 1-Cortison (F. = 215°C, 20 Man extrahiert die vereinigten Filtrate, wie im Beispiel! 3
[d\r> = —2100C [Dioxan]). beschrieben. Der Extraktionsrückstand besteht gemäß
papierchromatographischer Untersuchung aus einem
Beispiel 21) Produkt, das sich wie Ausgangsmaterial verhält, und aus
120 cm3 einer sterilisierten Czapek-Dox-Nährlösung 19-Nor-cortexon. Mittels präparativer Papierchromatowerden
mit einer Kultur von Trichothecium roseum 25 graphie werden die beiden Substanzen getrennt, und man
beimpft und 5 Tage bei 27°C geschüttelt. Dann gibt man erhält 1-19-Nor-progesteron {[a]B = — 143°C) und d-19-unter
sterilen Bedingungen eine Lösung von 30 mg Nor-cortexon. Letzteres wird in üblicher Weise mittels
d,l-Aldosteron in 1,5 cm3 Aceton zu und schüttelt weiter Pyridin-Acetanhydrid acetyliert. Das 21-Acetat zeigt
bei der gleichen Temperatur. Nach 4 Tagen wird das ein [ab von + 145° C,
Mycel abgetrennt und mit Wasser und Essigester ge- 30 . . . ..
waschen. Die vereinigten Filtrate extrahiert man, wie im Beispiel ^4
Beispiel 13 beschrieben. Gemäß der papierchromato- 120 cm3 sterile Bierwürze werden mit einer Kultur von
graphischen Untersuchung besteht der Extraktions- Ophiobolus herpotrichus beimpft und 3 Tage bei 270C
rückstand zur Hauptsache aus einem Produkt, das sich geschüttelt. Dann gibt man unter sterilen Bedingungen
wie Aldosteron verhält, und aus 17a-Oxy-aldosteron. Die 35 eine Lösung von 40 mg d,l-9a-Fluor-ll/?-oxy-progesteron
beiden Substanzen werden mittels präparativer Papier- (J*-3,20-DioxO'U/5-oxy-9a-nuor-pregnen) in 1,5 cm3 Ace-Chromatographie
(System Bush C) getrennt. Man erhält ton zu und läßt weiter bei 27° C schütteln. Nach 4 Tagen
1-Aldosteron und d-^ct-Qxy-aldosteron. wird das Mycel abgetrennt und mit Wasser und Essig'
R . _, ester gewaschen. Man extrahiert die vereinigten Filtrate,
Beispiel Zi 40 ^6 ^n Bejspiei ^3 beschrieben. Der Extraktionsrüek-
120 cm3 sterile Bierwürze werden mit einer Kultur von stand besteht gemäß papierchromatographischer Unter-Ophiobolus
herpotrichus beimpft und 3 Tage bei 27° C suchung aus einem Produkt, das sich wie Ausgangsgeschüttelt.
Dann gibt man unter sterilen Bedingungen material verhält, und aus Qa-Fluor-corticosteron. Mittels
eine Lösung von 40 mg d,l-/J4-3,20-Diketo-ll/3-oxy- präparativer Papierchromatographie werden die beide».
pregnen-18-säure-lakton-(18 -*■ ilß) in 1,5 cm3 Aceton 45 Substanzen getrennt, und man erhält 1-9a-Fluor-llß-oxyzu
und läßt weiter bei 27°C schütteln. Nach 6 Tagen wird progesteron ([α]# = —190°C) und 9a-Fluor-cortico<5teron,
das Mecyl abgetrennt und mit Wasser und Essigester Letzteres wird in üblicher Weise mittels Pyridin—Acetgewaschen.
Man extrahiert die vereinigten Filtrate, wie anhydrid acetyliert. Das 21-Monoacetat zeigt ein [a]p
im Beispiel 13 beschrieben. Der Extraktionsrückstand von + 187° C.
besteht gemäß papierchromatographischer Untersuchung 50 Beispiel 25
aus einem Produkt, das sich wie Ausgangsroaterial ver-
hält, und aus 2l4-3,2Q-Diketa41jiiö21-dioxy-pregnen- 120 cm3 sterile Bierwürze werden mit einer Kultur von
18-säure-lakton-(18 ->· 11 ß). Mittels präparativer Papier- Rhizopus species beimpft und 3 Tage bei 27° C geschüttelt,
Chromatographie werden die beiden Substanzen getrennt, Dann gibt man unter sterilen Bedingungen eine Lösung
und man erhält l-zJ4-3,20-Diketo-ll/3-oxy-pregnen- 55 von 30 mg d,l-Cortexon {ll-Desoxy-eorticosteron, d,l-.<d**
18-säure-lakton-(18 ■+■ Uß) ([α]χ>
= —154° C) und 3,20-Dioxo-21-oxy-pregnen) in 1,5 cm3 Aceton zu und läßt
d-J*-3,20-Diketo41/3,21-dioxy-pregnen-18-säure-lakton- weiter bei 27°C schütteln. Nach 4 Tagen wird das
(18 ->- U/S) ([o]z>
= + 1170C). Mycel abgetrennt und das Kulturfiltrat, wie in den vor-
„ . ■ 1 00 herigen Beispielen beschrieben, extrahiert. Der Extrak-
eispie 4 6o tionsrückstand besteht gemäß papierchromatographischer
120 cm3 sterile Bierwürze werden mit einer Kultur von Untersuchung zur Hauptsache aus einem Produkt, das
Ophiobolus herpotrichus beimpft und 3 Tage bei 270C sich wie Ausgangsmaterial verhält, und aus 6/?-0xygeschüttelt.
Dann gibt man unter sterilen Bedingungen cortexon. Mittels präparativer Papierchromatographie
eine Lösung von 40 mg d,M*-3,18,20-Trioxo-ll/3-oxy- werden die beiden Substanzen getrennt. Man erhält
pregnen bzw. dessen IS.ll-Cyclohalbaeetal in 1,5 cm3 65 1-Cortexon ([«]# = —175° C) und d-6/?-Oxy-cortexon
Aceton zu und läßt weiter bei 27° C schütteln. Nach ([α]Ώ = + 100° C).
Tagen wird das Mycel abgetrennt und mit Wasser und Beismel 26
Essigester gewaschen. Man extrahiert die vereinigten "
Filtrate, wie im Beispiel 13 beschrieben. Der Extraktions- 120 cm3 sterile Bierwürze werden mit einer Kultur von
rückstand besteht gemäß papierchromatographischer 70 Peziza sp,, ETH M 26, beimpft und 3 Tage bei 27° C ge-
schüttelt. Dann gibt man unter sterilen Bedingungen eine Lösung von 30 mg d,l-Cortexon (11-Desoxy-corticosteron)
in 1,5 cm3 Aceton zu und läßt weiter bei 270C
schütteln. Nach 4 Tagen wird das Mycel abgetrennt und das Kulturfiltrat, wie in den vorherigen Beispielen beschrieben,
extrahiert. Der Extraktionsrückstand besteht gemäß papierchromatographischer Untersuchung zur
Hauptsache aus einem Produkt, das sich wie Ausgangsmaterial verhält, und aus 7a-Oxy-cortexon. Mittels
präparativer Papierchromatographie werden die beiden Substanzen getrennt. Man erhält 1-Cortexon ([(x]d =
-1730C) und d-7a-Oxycortexon ([a]D = + 1550C).
120 cm3 steiile Bierwürze werden mit einer Kultur von
Lenzites abietina beimpft und 3 Tage bei 270C geschüttelt.
Dann gibt man unter sterilen Bedingungen eine Lösung von 30 mg d,l-Cortexon (11-Desoxy-corticosteron)
in 1,5 cm3 Aceton zu und läßt weiter bei 27°C
schütteln. Nach 4 Tagen wird das Mycel abgetrennt und das Kulturfiltrat, wie in den vorherigen Beispielen beschrieben,
extrahiert. Der Extraktionsrückstand besteht gemäß papierchromatographischer Untersuchung zur
Hauptsache aus einem Produkt, das sich wie Ausgangsmaterial verhält, und aus 15/?-Oxycortexon. Mittels
präparativer Papierchromatographie werden die beiden Substanzen getrennt. Man erhält 1-Cortexon ([α]χ>
= — 170°C) und d-15^-Oxy-cortexon {[a]D = + 141°C).
120 cm3 sterile Czapek-Dox-Nährlösung werden mit
einer Kultur von Gibberella baccata beimpft und 3 Tage bei 27° C geschüttelt. Dann gibt man unter sterilen Bedingungen
eine Lösung von 30 mg d,l-Cortexon (11-Desoxy-corticosteron) in 1,5 cm3 Aceton zu und läßt weiter
bei 270C schütteln. Nach 4 Tagen wird das Mycel abgetrennt
und das Kulturfiltrat, wie in den vorherigen Beispielen beschrieben, extrahiert. Der Extraktionsrückstand
besteht gemäß papierchromatographischer Untersuchung zur Hauptsache aus einem Produkt, das sich wie
Ausgangsmaterial verhält, und aus 15a-Oxy-cortexon. Mittels präparativer Papierchromatographie werden die
beiden Substanzen getrennt. Man erhält 1-Cortexon (Md = —169°C) und d-lSa-Oxy-cortexon ([a]D =
+ 195° C).
120 cm3 sterile Bierwürze werden mit einer Kultur von Pleospora Gaeumanni beimpft und 3 Tage bei 27° C geschüttelt.
Dann gibt man unter sterilen Bedingungen eine Lösung von 30 mg d,l-Cortexon (11-Desoxy-corticosteron)
in 1,5 cm3 Aceton zu und läßt weiter bei 27° C schütteln. Nach 4 Tagen wird das Mycel abgetrennt und
das Kulturfiltrat, wie in den vorherigen Beispielen beschrieben, extrahiert. Der Extraktionsrückstand besteht
gemäß papierchromatographischer Untersuchung zur Hauptsache aus einem Produkt, das sich wie Ausgangsmaterial
verhält, und aus 14cc-Oxycortexon. Mittels präparativer
Papierchromatographie werden die beiden Substanzen getrennt. Man erhält 1-Cortexon ([α]χ>
= — 1740C) und d-14a-Oxy-cortexon {[a]D = + 179°C).
120 cm3 einer Nährlösung, die auf 11 Leitungswasser
10 g Rohglukose, 5 g Pepton, 5 g NaCl, 3 g Fleischextrakt (bekannt unter dem Handelsnamen Oxo Lab
Lemco) und 10 g CaCO3 enthält und mit verd. NaOH
auf pn 7,5 gebracht wird, werden sterilisiert und mit
einer Kultur des Streptomyces-Stammes Nr. 7747 (Institut für spezielle Botanik, ETH Zürich) beimpft. Man läßt
Tage bei 270C schütteln und gibt dann unter sterilen Bedingungen eine Lösung von 30 mg d,l-Cortexon in
1,5 cm3 Aceton zu. Man schüttelt weiter bei der gleichen
Temperatur und trennt nach 2 Tagen das Mycel ab. Das Kulturfiltrat wird, wie im Beispiel 13 beschrieben,
extrahiert. Der Extraktionsrückstand besteht gemäß papierchromatographischer Untersuchung aus einem
Produkt, das sich wie Ausgangsmaterial verhält, und aus 16a-Oxy-cortexon (A 4-3,20-Dioxo-l6,21 -dioxy-pregnen).
Die beiden Substanzen werden mittels präparativer Papierchromatographie getrennt. Man erhält 1-Cortexon
([Ct]1, = — 1710C) und d-loa-Oxy-cortexon {[a]D =
+ 1140C).
Die verfahrensgemäß zu verwendenden Ausgangsstoffe lassen sich nach an sich bekannten Verfahren, ausgehend
von den totalsynthetisch zugänglichen tetracyclischen Zwischenprodukten, z. B. der Cholestan-, Pregnan- oder
Testanreihe, herstellen.
Claims (8)
1. Verfahren zur Racematspaltung von d,l-Steroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man auf d,l-Steroide
der Östran-, Pregnan-, Androstan- oder Testanreihe oder die entsprechenden 19-Norverbindungen
durch aerobe Kulturen von Mikroorganismen produzierte oxydierende Enzyme einwirken
läßt und mindestens eine der enantiomorphen Formen isoliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man hydroxylierende oder dehydrierende
Enzyme verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man aerobe Kulturen von solchen
Mikroorganismen verwendet, die in 6-, 7-, 8-, 11-, 14-, 15-, 16-, 17- oder 21-Stellung eine Hydroxylgruppe
einzuführen vermögen.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man aerobe Kulturen von solchen
Mikroorganismen verwendet, die in 6-, 7-, 11-, 15- oder 16-Stellung Oxogruppen einzuführen vermögen.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man aerobe Kulturen von solchen
Mikroorganismen verwendet, die in 1 (2) und/oder 4 (5)-Stellung eine Doppelbindung einzuführen
vermögen.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man aerobe Kulturen von solchen
Mikroorganismen verwendet, die Hydroxylgruppen in 3- und/oder 17-Stellung zu Oxogruppen zu dehydrieren
vermögen.
7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem Arbeitsgang
mehrere Mikroorganismen einwirken läßt.
8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoffe d,l-Pregnanverbindungen,
insbesondere d,l-Progesteron, d,l-Cortexon, d,l-Cortison, d,l-Zl4-3,20-Dioxo-ll^-oxypregnen-18-säure-lakton-(18->-ll),
d,l-Zl4-3,18,20-Trioxo-lljÖ-oxy-pregnen
bzw. sein 18,11-Cyclohalbacetal,
d,l-zJ4-3,20-Dioxo-ll/S,18-dioxy-pregnen, in
17 α-Stellung hydroxylierte Verbindungen, insbesondere
d,l-Zl 4-3,18,20-Trioxo-l 1/3,17 a-dioxy-pregnen
oder d,l-A 4-3,20-Dioxo-l 1 /?, 18,17-trioxypregnen, oder
Androstanverbindungen, insbesondere d,l-Androstendiol, d,l-17-Methyl-androstendiol, d,l-Dehydroepiandrosteron
oder d,l-Pregnenolon, verwendet.
© »09 528/430 5.58
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1030828X | 1955-07-20 |
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| DE1030828B true DE1030828B (de) | 1958-05-29 |
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ID=4553690
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEC13332A Pending DE1030828B (de) | 1955-07-20 | 1956-07-09 | Verfahren zur Racematspaltung |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1030828B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1300560B (de) * | 1963-07-25 | 1969-08-07 | American Home Prod | Verfahren zur Spaltung von racemischen Steroiden |
-
1956
- 1956-07-09 DE DEC13332A patent/DE1030828B/de active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1300560B (de) * | 1963-07-25 | 1969-08-07 | American Home Prod | Verfahren zur Spaltung von racemischen Steroiden |
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