CS201014B2 - Process for preparing new analoges of angiotensine ii with residue of alpha-aminooxyacid in position 1 - Google Patents
Process for preparing new analoges of angiotensine ii with residue of alpha-aminooxyacid in position 1 Download PDFInfo
- Publication number
- CS201014B2 CS201014B2 CS784758A CS475878A CS201014B2 CS 201014 B2 CS201014 B2 CS 201014B2 CS 784758 A CS784758 A CS 784758A CS 475878 A CS475878 A CS 475878A CS 201014 B2 CS201014 B2 CS 201014B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- solution
- acid
- formula
- ether
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/14—Angiotensins: Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
(54) Způsob přípravy nových analogů angiotensinu II se zbytkem alfa-aminooxykyseliny v poloze 1 .
Vjrnález se týká způsobu přípravy nových analogů angiotensinu II se zbytkem alfa-íminooxykyysliny v poloze 1, které mají vzhledem k angiotensinu II antagonnstické vlastnooti.
Nové peptidy podle vynálezu odpoovdaaí obecnému vzorci I,
X-^jg-VV^-TT^--I^<^-H.:^-Pro-Y (I) v nmiěž
X je zbytek odvozený od alifatické alfaaminooxykarboxylové kyseliny a
Y znamená . zbytek odvozený od alifatické alfa-minokarboxylové kyseliny.
Výhodnými předssaavteli zbytků odvozených od alifatické alf aaminooxykarboxylové kyseliny ve významu symbolu X jsou eminoojxacc tylové a alfaaminooxypropionylové skupiny, zatímco zbytky ve významu symbolu Y znamenaaí výhodně leucylovou, isoleucylovou, alanýlovou nebo threonylovou skupinu.
Adddní soli s kyselinami a komplexy peptidů obecného vzorce I spadaaí také do rozsahu tohoto vynálezu.
Algiotensin II je oktapeptid s hypertensním účinkem. V organismu se angiotensin I tvoří z alfa-ilobulinu, produkovaného játry působením enzymu zvaného renin, který se uvolňuje z ledvin. V organismu se tato sloučenina přeměňuje na angLotensin II.
Prvá zmínka o prvním analogu agζiotngsigu II podfaázd z roku 1970. Bylo zjištěno, že tato sloučenina působí jako specifický konloureční inhibitor alngioteneinu II při zkouškách in vivo a také in vitro (G. R. Marshall в kol.: Proč. Nati. Acad. Sci. USA 62, 1 624 (1970), P. A. Khairralah a kol.: J. Med. Chem. 13. 181 (1970). Tento poznatek vyvolal rozsáhlý zájem a byl podnětem pro četná laboratoře к syntetizování a výzkumu nových analogů angiotensinu II, které mají antagonistické vlastnosti a mohtu být použitelné к diagnóze nebo dokonce к léčení hypertenzí ovlivněných reninem. Skutečně již na začátku výzkumných prací se ukázalo, že analogy, v nichž skupina 8-Phe byla substituována aminokyselinou s alifatickým postranním řětězcem, jsou nejperspektivnějěími sloučeninami pro tento účel. Tato změna ve struktuře molekuly angiotensinu II totiž znamená, že prakticky nastává zmizení agonistického účinku a objevuje se silný antagonistický účinek (D. Gagnon a kol.: Br. J. Pharmacol., U, 409 /1971/, D. T. Pals a kol.: Circ. Res., 2£, 664 /1971/). Antagonistickou aktivitu je možno značně zvýšit, jestliže se kromě modifikace provedené v poloze 8, nahradí skupina 1-Asp skupinou Sar (D. T. Pals a kol.: Circ. Res., 29. 673 /1971/). Takto připravený (Sar^,Ala®)angiotensin II je již dostupný. Výhodné vlastnosti této sloučeniny se připieují její schopnosti snižovat enzymatický rozklad in vivo a její velké afinitě к polohám receptorů.
Předpoklad, že antagonistické analogy angiotensinu II mohou být použity při diagnóze a v některých případech při léčení hypertenzí ovlivněných reninem (D. Ganton a F. Gross: Med. Kliň., 21» 2 043 /1976/, J. L. Marx: Science 194. 821 /1976/, P. Needelman a G. R. Marschall: Fed. Proč. 35 2 486 /1976/) byl prokázán klinickými zkouškami.
Srovnání struktury a biologické aktivity analogů angiotensinu II dosud připravených poskytlo určité velmi důležité informace pro výklad agonisticko-antagonistického účinku (M. C. Khosla a kol.: Handbook of Experimental Pharmacology sv. 37, I· H. Page a P. M. Bumpus vydání 1974, G. R. Marshall: Fed. Proč. 35. 2 494 /1976/).
Středem úsilí současné výzkumné práce je příprava nových antagonisticky účinných sloučenin, které jsou bez nežádoucích vedlejších účinků a mají delší biologický poločas (M. C. Khosla a kol.: J. Med. Chem. 12, 244 /1976/, tamtéž 20, 253 /1977/).
Nyní bylo zjištěno, že náhradou jednotky θ-fenylalaninu v poloze 8 v molekule angiotensinu II zbytkem alifatické alfa-aminokarboxylové kyseliny a současným připojením zbytku alifatické alfa-aminooxykarboxylové kyseliny do polohy 1 se získají nové konkureční inhibitory angiotensinu II, které značně snižují hypertenzi vyvolanou reninem při zkouškách in vivo dokonce při subkutánní aplikaci.
Sloučeniny obecného vzorce I,
X-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Y (I) v němž
X a Y mají výše definovaný význam, se podle vynálezu připravují tak, že se reaktivní derivát heptapeptidu obecného vzorce II,
H-Arg(A)-Val-Tyr(B)-Ile-His(E)-Pro-Y-OG (II) kde značí
A skupinu vhodnou pro přechodné chránění guanldinové skupiny argininu,
В skupinu vhodnou pro přechodné chránění aromatické hydroxylové skupiny tyrosinu,
E skupinu vhodnou pro přechodné chránění imidazolové skupiny histidinu,
G atom vodíku nebo skupinu vhodnou pro chránění karboxylové skupiny alifatické aminokyseliny na koncovém atomu uhlíku, přičemž tato chránící skupina je stálá v mírně kyselém prostředí, ale je odštěpitelná působením silných kyselin nebo bází, a
Y má stejný výše uvedený význam, uvede v reakci s reaktivním derivátem aminooxykarboxylové kyseliny obicného vzorce III,
W-X-M (III) v němž
X má výše definovaný význam,
W je chránící skupina odstranitelná acidolýzou a
M znamená hydroxylovou skupinu nebo známou aktivačně působící skupinu, ze vzniklé sloučeniny obecného vzorce IV,
W-X-Arg(A)-ValaTyr(B)-IleHis(E)-Pro-Y-OG (IV) kde .
W, X, Y, A, B, E a G máji výěe definovaný význam, se o^ž^^těpzí chrániči skupiny selektivně jedna po druhé nebo současně, v jednom reakčním stupni a popřípadě se získané sloučeniny obecného vzorce I přemění na jejich adič^;í soli s kyselinami nebo na jejich komppexy.
Ve sloučeninách obecného vzorce II znamená A přednostně nitroskupinu nebo tosylovou skupinu, B značí výhodně benzylovou nebo substituovanou benzylovou skupinu a E znamená s výhodou dinitooeenylovou skupinu. Ve výchozích sloučeninách obecného vzorce III značí W přednostně benzyloxykarbonylovou skupinu nebo terc.butozyfkarbonylo.vou skupinu, X znamená výhodně ^η1ηοοχγο<!^tylovou skupinu nebo alfajminoooyprtρionyltvtu skupinu a M je s výhodou pivaloylooylová, nitrofenoxylová, 2,3,5-trCuhOooeenooylová, pentjchltrfeetoyltvá, pentafluorfenoxylová, N-sukcinimidoxylová nebo azidová skupina.
Reaktivní deriváty heptapeptidu obecného vzorce II použité jako výchozí maateiál pro · syntézu sloučenin podle vynálezu se mohou připravovat jakoukoliv metodou známou v chemii peptidů. Vhodná metoda je popsána například v maďarském patentu č. 168 431. Podle této metody se funkční skupiny postranních řetězců chrání skupinami, které jsou stálé za podmínek acidolýzy, kdy se odstraňování chránicích skupin provádí po syntéze.
P^i výhodném provedení způsobu podle vynálezu se pro přechodné chránění karboxylové skupiny aminokyseliny na koncovém atomu uhlíku používá p-nitrobenzylové skupiny (NB), hydroxylová skupina se chrání benzylovou skupinou (Bzz), pro chránění imidazolového kruhu hi8tidiet se používá dini'^:^(^:^(^ry^:^c^vé skupiny (Dnp), zatímco guanidinová skupina argininu se chrání tosylovou skupinou (Tos). Všechny tyto · skupiny jsou stálé v mírně kyselém prostředí, proto je možno odssránt terc.buttxykarbteylovtu skupinu na koncovém atomu dusíku bez nebezpečí, že se tyto skupiny odštěpí. Odasranění dinitrpfenylové skupiny se může provádět t^ol^zou a zbývvaící skupiny je možno odštěpovat ptmotí fluorovodíku.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno čistit známým způsobem, s · výhodou pomocí iontoměničové · ·chrtmajotгrj*ie s použitím karbtxymtyScclulózs· V souladu s touto technologií se obvykle získávají sloučeniny ve formě lstOilZoov1ných prášků, které je možno snadno převést na různé soli nebo komplexy. '
An,tag>tnstictý účinek sloučenin obecného vzorce I byl zkoušen na kocourech. Krevní tlak byl měřen v tepně na šíji. Zkoušky se prováděly zaváděním infúze Hýpetensinu (CIBA) do vedlejší stehenní žíly rychlostí 0,5 jug/kg/min. Po ustálení zvýšené hladiny krevního tlaku byly aplikovány v jedné dávce intravenosně nebo subkutánně roztoky zkoušených slou- x čenin a Sť^rjljsiet jako fyziologické roztoky nebo roztoky obsahujeí nosič a byl měřen pokles krevního tlaku.
Snížení arteriálního krevního tlaku při ietrvventsním podání zkoušených sloučenin vyrobených podle vynálezu ilustruje tabulka 1. Jako referenční sloučeniny je použito Saralesinu. Hodnoty uvedené v tabulce 1 představují průměr z výsledků šesti stanovení. Meze chyby rozptyl hlavní hodnoty.
Tabulka 1
Vliv různých analogů angiotensinu II na krevní tlak při intravenosní aplikaci (s i. v. infúzí angiotensinu II)
| Aialogy | Snížení krevního tlaku (kPa) po aplikaci dávek (i. v.) | |
| 10 ýig/kg | 20 jAg/kg | |
| (AinoovylC cej^y.' , Leu® )iang. II | -4,4 .í 0,48 | -5,599 ± 0,559 |
| (D-alfa-^minovxyppopOonyl',Leu®)ang. II | -4,0 ± 0,453 | -5,066.± 0,506 |
| (Ainooxyayacel1 ,Ile®)ang. II | -3,733 ± 0,266 | -5,333·t 0,76 |
| S^ralasin | -5,466 i 0,333 |
Z údajů tabulky 1 jasně vyplývá, že každý analog angiotensinu II substituovený v poloze 1 zbytkem alifatCcké alfaaminooxykarboxylové kyseliny má významný účinek na snížení krevního tlaku. Rozsah tohoto účinku je úměrný použitému dávkování.
Zkoušky byly prováděny také se subkutánní aplikací. Je třeba připomenout, že tento způsob podávání angiotensinu II nebo jeho analogů nebyl dosud zveřejněn v literatuře. Pro sublkitánní aplikaci byla k fyziologCkkému roztoku chloridu sodného obsahujícímu zkoušenou sloučeninu přidávána karbox^yietyllclulóza a popřípadě želatina. Výsledky odpovííaaící průměru z pěti separátních stanovení jsou shrnuty dále v tabulce 2. Meze chyby jsou vztaženy na hlavní hodnotu.
Tabulkk2 .
Vliv různých analogů angiotensinu II na krev^:í tlak při subkutánní aplikaci (s i. v. infúzí angiotensinu II)
| Analogy | Dávky jug/kg | Přísada k roztoku | Snížení krevního tlaku (kPa) po | |
| 15 minutách | 30 minutách | |||
| (AinΌovylCceyl' Leu8)ang. II | 200 | CMC | -2,8 + 0,773 | -3,466 i 0,96 |
| 200 | želatina | -3,066 ± 0,266 | -2,8 t 0,293 | |
| (D-alfa-fminooxyproplotty!' ,Leu®)nag. II | 200 | CMC | -2,8 ± 0,893 | -3,2 ± 0,76 |
| 200 | želatina | -3,2 ± 0,76 | -2,8 ± 0,747 |
pokračování tabulky 2
| Analogy | Dávky >íg/l<g | Přísada к roztoku | Snížení krevního tlaku (kPa) po | |
| 60 minutách | 120 minutách | |||
| (Aminooxyacetyl1,- Leu8)nag. II | 200 | CMG | -1 ,733 ± 1,253 | -0,667 i 1 ,04 |
| 200 | želatina | -1,333 ± 0,373 | -0,133 t 0,68 | |
| (D-alfa-aminooxypropionyll,Leu&)ang. II | 200 | CMC | -2,133 ± 0,68 | -0,133 t 0,533 |
| 200 | želatina | -1,2 t 0,76 | -0,4 ± 1,173 |
СМС = karboxymetylceluloza
Z výše uvedených údajů v tabulce 2 je patrné, že subkutánní aplikace nových sloučenin podle vynálezu snižuje ve značné míře vysoký krevní tlak, který byl záměrně vyvolán, ještě 60 minut po podání.
Peptidů vyrobených způsobem podle vynálezu a rovněž jejich farmaceuticky vhodných solí a komplexů se používá pro farmakologické účely ve formě běžných farmaceutických přípravků. V textu používaný výraz “farmaceuticky vhodné komplexy peptidů vyrobených způsobem podle vynálezu znamená komplexní sloučeniny, vytvořené s použitím určitých, například organických materiálů, propůjčujících peptidům retardovaný účinek. Typickými reprezentanty těchto sloučenin jsou želatiny, karboxymetyleelulózy, estery kyseliny alginové , póly(fluorethinfosfáty), polymery aminokyselin nebo jiné polymery a kopolymery. Jako farmaceuticky přijatelných solí se používá běžných farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami, například acetátů.
V těchto farmaceutických přípravcích jsou sloučeniny podle vynálezu obsaženy ve směsi s organickými nebo anorganickými nosiči a jsou vhodné pro enterální nebo parenterální aplikaci. Farmaceutické přípravky mohou být připravovány jako pevné lyofilizáty, v nichž je možno použít jako nosičů různých inertních sloučenin nereagujících s peptidy, například uhlovodíků. Jsou-li farmaceutické přípravky používány ve formě zředěných nebo koncentrovaných suspenzí nebo emulzí, obsahují také různá ochranná a stabilizační činidla.
Farmaceutických přípravků obsahujících sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu je možno používat pro diferencovanou detekci renální hypertenze a rovněž pro léčení každého syndromu vyvolaného zvýšením renálního krevního tlaku.
Další podrobnosti způsobu podle vynálezu jsou objasňovány v dále uvedených příkladech provedení, které však neomezují rozsah vynálezu. Zkratky použité v příkladech odpovídají zkratkám běžně používaným v literatuře (J. Biol. Chem. 247. 977 /1972/). V případě, že alfa-aminooxykyseliny jsou označeny písmenem O umístěným před symbol odpovídající příslušné aminokyselině, znamená například OGly aminooxyoctovou kyselinu, OAla značí alfa-aminooxypropionovou kyselinu atd. Další zkratky jsou například: PFP = pentafluorfenyl a Z = karbometoxy.
Při způsobu podle vynálezu se odpařování provádělo vždy pomocí rotačních odpařovacích zařízení. Teploty tání se stanovovaly přístrojem podle dr. Tottoliho. Chromatografie na tenké vrstvě se prováděla na silikagelových deskách za použití silikagelu G podle Stahla. Chromatogramy byly vyvíjeny za použití těchto směsí rozpouštědel:
1. etylacetát: (směs pyridinu, kyseliny octové a vody - 20:6:11) = 95:5,
2. etylacetát: (směs pyridinu, kyseliny octové a vody - 20:6:11) = 90:10,
3. etylacetát: (směs pyridinu, kyseliny octové a vody - 20:6:11) = 80:20,
4. etylacetát: (směs pyridinu, kyseliny octové a vody - 20:6:11 ) = 70:30,
5. směs n-butanolu, kyseliny octové a vody - 4:1:5,
6. směs n-butanolu, kyseliny octové, pyridinu a vody - 30:6:20:24,
7. směs n-butanolu, etylacetátu, kyseliny octové a vody - 1:1:1:1.
V příkladech udávané hodnoty Rf se vztahují k číslm výše uvedených systémů rozpouštědel.
Papírová'elektroforéza se prováděla v horizontálním zařízení LMIM se středná napětím, na papíru MN 214» v tlimivém roztoku o pH = 1,9, vedle kyseliny glutimové, při napětí 450 V a době 3 hodin.
Ctoromatogremy na·tenké vrstvě byly vyvíjeny částečně rozookem ninhydrinu, částečně běžnou chlorační technikou za použití roztoku o-tolidinu a jodidu draselného.
Konečné produkty byly čištěny takto: soli volných peptidl s fluorovodíkem byly čištěny na prystyřici Sephacryl·S-200 Supprfine gradientovou eluční technikou, prováděnou nejprve s 0,01 M roztokem a^c^o^nm^aaett^tu (pH = 4,5) a potom s 0,4 M roztokem amoonirniacetátu (pH = 6,7). Retiзtraee eluátl se prováděla na přístroji LKB Uvicord II pomooí autoaatiekého kolektoru frakcí.
Hlavní frakce byla čištěna takto: sloupec ícrbcχymtyCcelulózc (CMC-52) o objemu 0,5 litru · byl uveden do rovnovážného stavu pomooí prvého výše uvedeného tlimivého roztoku. Ve 4 ml 0,01 M lmocilLžaaaeeátcvého tlvmivého roztoku se rozpuutilo 0,5 g peptidu. Získaný roztok se převedl jako horní vrstva na uvedený sloupec íarboχynаeylcelulózy. Bylo přimíšeno 1,5 litru 0,0^1 M roztoku am>niwnaaeeátu s 1,5 lireem 0,4 M roztoku cmoni1uaaaetátu za použití · gradientového míchadla a byla prováděna gradientově eluce. Rycdost toku byla upravena na 25 ml/h a byly jímány frakce po 10 ml. Reeistrace eluátl odtéka^cích z kolony byla prováděna kontinuálně pomocí přístroje LKB Uvicord II. Čistý konečný produkt se získal lyofilizací hlavní frakce.
Příklady provedení
Příklad · 1 (AlinncxyacαCyl1 ^le^angiotensin 11
První stupeň
Boce-AgiToct-Vva-Tyy(Bяl)-Ile-His(IfrLp)-FrΌIIle-ONB
V 50 ml chloroformu se rozpuutí 4,5 g (15 mnmoll) Ile-ONB a k roztoku se přidá 2,1 ml ti^í^itylami^nu · a 3,81 g (10 mnmlů) Boc-Pro-OPFP. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 · minut a potom se protřepává s vodou a 10% vodným roztokem kyseliny citrónové.
po vysušení a odpaření ae z^tó chráněný peptid (r| = O,8), který se ihned rozpětí ve 20 ml 8·M roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Roztok se nechá stát 10 minut, zředí se bezvodým éterem a odppdří se. Získaný volný dipeptidhcdrcchlorid (R^ = 0,44) se rozpětí ve 30 ml chloroformu, pH roztoku se upraví na hodnotu 8 poamc:! trieyylminu a přidá · se 8,8 g (15 mm^á) Boc-HisCDnp^OPFP. Po 1,5 hodině se k roztoku přidá 1,65 ml NN-dimetyleminoetyl aminu a reakční směs se po 15 minutách protřepává s 10% vodným rozookem kyseliny citrónové, 1 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a nakonec s 5% vodným roztokem hydroginnuličitаnu sodn^o. po vysušení a odpaření se z^kaný chráněný tripeptid (R^ = 0,50) rozpuutí - bez izolace - ve 20 ml 8 M roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu · a přidáním b^^dého éteru se vysráží volný tripeptid (R£ = 0,25), který se odfiltruje a promyje éte7 ' rem. Potom se ihned rozpustí ve 50 ml chloroformu a 20 ml dioetylforoooidu, pH roztoku se upraví na hodnotu 8 trietilmninem a k roztoku se přidá ιό,Ο g (15 mnoliů) Boc-Ile-OPFP. Po 30 minutách se uvedená rozpo^těd^ ve sO^s^:l nahradí ityllCitáier a směs se protřepává s 10% vodným rozookeo kyseliny citrónové, 1 M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a nakonec s vodou. Vysušením a následným'odpařením organického roztoku se získá chráněný tetrapeptid (Rf = 0,65), který se potom izoluje pomocí smě^^ éteru a n-hexanu (1:9). Potom se rozpuutí v 25 mi 8 M roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a po 30 minutách se přidáním bezv^ého éteru vysráží volný tdnpept.id (R^ ~ 0,41). Sraženina se odfiltruje a promne éterem Potom se ihned rozpustí v 70 ml směsi dioetylfornumidu a chloroformu (1:1), pH roztoku se upraví na hodnotu 8 trietyloIlineo a přidá se 6,0 g (11,5 moolů) Boc-Tyr(Bzl)-OPFP. Roztok se nechá stát 15 oinut, načež se uvedená rozpouštědla ve sm&si nahradí ityllcitáier, přidá se 0,66 ol N ,N-diI^eiylαoinoetylεžinu a po 15 minutách se směs protřepává s 10% vodným roztokem kyseliny citrónové, 1 M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a nakonec s vodou.
Získaný produkt se vysuší a odpaří za vzniku chráněného pentapeptidu (Rf = 0,59), který se vysráží éterem, odfiltruje se a prooyje étereo. Potom se rozpuutí ve 20 ol 8 M roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a roztok se nechá stát 15 oinut. Bezvodýo étereo se potoo vysráží volný pentapeptid (R^ = 0,4), odfiltrsji se a promyje éterem.
Potom se ihned rozpětí v 50 ol dioetylforoaoidu, pH roztoku se upraví.na hodnotu 8 tгietylmnineo a přidá se 4,62 g (12 modů) Boc-Val-OPFP. Po 1 hodině se uvedené rozpouutědlo ve směsi nahradí chlorooormer a tento roztok se protřepává s 10% vodným rozookeo kyseliny citrónové, 1 M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a nakonec s vodou. Vysušením a odpařením směsi se získá chráněný hexapeptid (Rf = 0,56), který se potom izoluje pooooi éteru a promývá éterem Produkt se rozpuutí ve 20 ml 8 M roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a přidáním bezvo^ho é^ru se vysráží volný hexapeptM (R£ = 0,47). Sraženina' se oddiltruje a promyje éterem. Potoo se okamOžtě ·rozpuutí v 50 ol dioetylfomnoidu, pH roztoku se upraví na hodnotu 8 pomocí trietylmiis a přidá se 7,2 g (12 modů) Boc-AgíTos)-OPFP. Směs se míchá 1 hodinu a potom se uvedené rozpouštědlo ve sO^í^^ nahradí chloroformem. Tento roztok se potom protřepává s 10% vodným roztokem kyseliny citrónové, 1 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a nakonec s vodou. Po vysuSenl. a odpaření se zbytek t^un^je s étereo a získá se 12,4 g (80 % teorie) cdpooVdalícího chráněného heptapeptidu. Teplotatání: 189 až 192 °C, r| = 0,55.
Druhý stupeň
Boc-0O1ytArg(Too)-VallTor-IIe-His-Prc-Ie-oOH
V 5 ml dioetyOfomumidu se rozpuutí 3,1 g (2 mooo.y) Boc--Ao(τocS-Val-'-or(Bzl)--li-His(D^í^p-.Poo-^ÍIÍ-^oN^B a přidá se 2,9 ol 2-reikkltoetαnolu. Po 1 hodině se bezvodým étereo vysráží peptid, odfiltosje se, promne se étereo a čistí rozpuštěním v·metanolu a srážením éterem. Získá se 2,0 g (74 %) BoccAro(TocS-Val-TotrBzZ)-Ili-His-Pro-lee-ONB (Rp = 0,1). Produkt se rozpuutí ve 30 ml směsi metanolu, kyseliny octové a vody (5:1:1) a přidá se 1,0 g 10% paládia na dřevěném uhlí jako katalyzátoru. Potom se roztokem probublává vodík po dobu 5 hodin, katalyzátor se oddiltruje, načež se roztok odpaří a trittruje s étereo. Získá se 1,22 g (75 %) částečně chráněného heptapeptidu vzorce BoccAro(TocS^Val--or--le-H-s-Poo-IÍ-O^H, r| = 0,8. Získaný produkt v množtví 0,6g (0,5 mnrlu) se rozpětí v 5 ml 8 M roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a po 20 minutách míchání se volný heptapeptid (Rf = 0,1) odn.lfruje a promyje étereo. fttom se okandtě rozpi^s^lLí v 15 ml dioetyldoroaoidu, pH roztoku se upraví na hodnotu 8 trietyloIlineo a přidá se 0,45 g (1,2 modu) Boc-OGly-OPFP. Po 30 minutách se reakční směs odpaaí, zbytek se rozpětí ve 30 ml směsi chloroformu a dioetylforoemidu (3:1) a roztok se protřepává s 10% vodným roztokem tyseliny citrónové a potom s vodou. Extrakt se vysuuí, odppďí a zbytek se trittruje s itylαcitáieo. Po odlltnvání a promy^ éterem se získá 0,46 g (72 %) Boc-0Oly-ArgrToO)-VallTor-IIe-His-Pro-Ile-OH, r3 = 0,23, = 0,40.
Třetí stupeň
Odstranění chránících skupin
Ve 2 ml kapalného fluorovodíku se rozpustí 0,46 g (0,35 mmolu) Boc-OGly-Arg(Tos)-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Ile-OH a přidá se 0,5 ml thioanisolu. Roztok se udržuje při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny· Potom se éterem vysráží peptid, odfiltruje se a promyje éterem. Získá se 0,35 g (100%) produktu. Získaná sůl 8 fluorovodíkem se čistí způsobem uvedeným výše. Charakteristicky analogu (aminooxyacetyl1,Ile8)angiotensinu II:
| = 0,26, Rj = 0,56, | “ 1 | |
| Analýza aminokyselin: Pro = 1 | ,02(1), | Val = |
| His = 1 | ,0(1) a | Arg = |
°.57, Eg1u =
1,0(1), Ile 1,03(1).
,00 = 1,98(2), Tyr = 0,65(1),
Příklad 2 q
(L-alfa-aminooxypropionyl ,Ile )angiotensin II
První stupeň
Boc-OAla-Arg(Tos)-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Ile-OH
V 5 ml 8 M roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu se rozpustí 0,6 g (0,5 mmolu) Boc-Arg(Tos)-Val-Tyr-Ile-HÍ8-Pro-Ile-OH (příprava viz druhý stupeň příkladu 1). Roztok se nechá stát po dobu 20 minut, načež se bezvodým éterem vysráží volný heptapeptid (R^ = 0,1), odfiltruje se a promyje éterem. Potom se ihned rozpustí ve 20 ml dimetylformamidu, pH roztoku se upraví na hodnotu 8 trietylaminem a přidá se 0,7 g (1,9 mmolu) Boc-OAla-OPFP. Po 30 minutách se roztok odpaří a zbytek se rozpustí ve 30 ml směsi chloroformu a dimetylformamidu (3:1). Tento roztok se protřepává 8 10% vodným roztokem kyseliny citrónové a potom s vodou. Po vysušení a odpaření se zbytek trituruje s etylacetátem, odfiltruje se a promyje. Získá se 0,55 g (84 %) titulní sloučeniny, R^ = 0,43, r| - 0,80.
Druhý stupeň
Odstranění chránících skupin
Ve 2 ml kapalného fluorovodíku se rozpustí 0,52 g (0,42 mmolu) Boc-OAla-Arg(Tos)-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Ile-OH a přidá se 0,55 ml thioanisolu. Roztok se udržuje na teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny, působením bezvodého éteru vznikne sraženina, která se odfiltruje a promyje éterem. Získá se 0,41 g (OAla1,Ilee)angiotensinu II. Po přečištění výše uvedeným způsobem se získá produkt s těmito charakteristikami:
“ 0,32, R^ = 0,58, R? = 0,59, EQlu = 1,0.
Analýza aminokyselin: Pro = 1,0(1), Val = 1,1(1), Ile = 2,02(2), His = 0,9(1),
Tyr = 0,95(1) a Arg = 1,05(1).
Příklad 3 (Aninooxyacetyl' ,LeuU®angiotensin II
První stupeň
Boc-Arg(Tos)-Val-Tyr(Bzl)-IIe-His(Dnp)-Pro-Leu-OřB
V 50 ml chloroforme st rozpueSí 4,2 g (12 iiOiů) Leu-OOB . IHBr a prodá st 1,68 ml trietylmOne a 3,81 g (10 mnmlů) Boc-Pro-OPFP. Roztok se míchá při teplotě místnooti po dobe 20 minut, načež se protřepává s 10% vodným roztokem kyseliny citrónové a potom s vodou. Po vyseSení a odpaření se získá eteáněný dOpeptOd (R^ = °,8), který se rozpustí ve 20 ml 8 M roztoke kyseliny chlorovodíkové v dOoxane, po 10 minutách se roztok zředí bez-
Я vodým éterem a odp^í se. Volný dipeptid (Rp = 0,56) se rozpuetí v 50 ml chloroforme bez izolace, pH roztoke se epraví na hodnote 8 t^^ia^nnem a přidá se 8,8 g (15 mmlů) Boc-EOs(Dnp)-OPFP. Po 30 minutách se k roztoke přidá 1,65 ml N^-dOmettlaminoettlamine a roztok se nechá stát 10 minut. Potom se roztok protřepává s 10% vodným roztokem kyseliny citrónové, 1 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, roztokem hydrogeeneiičitane sodného a nakonec s vodou. Extrakt se vysu^ odpetfí a získaný chráněný (R| = °,65) se rozpuetí v 25 ml 8 M roztoke kyseliny chlorovodíkové v dOoxane, bez izolace. Pomocí bezvodého étere se vysráží volný tripeptid (R£ = 0,47), odí^ltreje se a promne· Potom se oka inmžtě rozpuetí ve směsi 50 ml chloroforme a 20 ml dOmet^ť ormaimidUj pH roztoke se epraví na hodnote 8 trtttylin0nei a přidá se 6,0 g (15 mimoň) Boc-Ile-OPFP. Po 30 minutách se evedená směs rozpouštědel nahradí etylacetátem a tento roztok se protřepává s 10% vodným roztokem kyseliny citrónové a potom s vodoe.
Po vysešení a odpaření se pomooí směsi n-hexane a étere (7:3) izolep chráněný tetrapeptOd (R^ = 0,65). Ten se potom rozpustí v 25 ml 8 M roztoke . kyseliny chlorovodíkové v dOoxanu, po 15 minutá^ se bezvocým éterem vysráží volný tetrapeptid (R£ = 0,65), odf^ltr^je se a promne éterem. Potom se přesráží bezvodým éterem, iOltreje se a promývá éterem. Potom se ihned rozpuetí v 50 ml směsi chloroforme a dOmettlfomlamidu (1:1), pH roztoke se epraví na hodnote 8 treeyy aminem a přidá se 6,0 g (11,5 mírnou) Boc-Tyr-OPFP. Po 15 minutách se evedená směs rozpouštědel nahradí tttiacttáeei, přidá se 0,66 ml N,N-dOietylaminoetylamine a roztok se nechá stát 15 minut. Potom se protřepává s 10% vodným roztokem kyseliny citrónové , 1 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a nakonec s vodou. Po vysušení a odpaření se pomooí étere teoteje chrněný p^i^ltap<^j^ltid (R^ = 0,8). Zístoný prodlet (R£ = 0,8) se rozpuetí ve 20 ml 8 M roztoke kyseliny chlorovodíkové v dOoxane, vysráží se přídavkem bezvodého étere, oddiltreje se a promyje éterem. Potom se ihned rozpuetí v 50 ml dOmetylforiaiidu, pH roztoke se epraví na hodnote 8 trietiaшIoOnei a přidá se 3,85 g (10 m^mo.ů) Boc-Val-OPFP. Po 1 hodině se evedené rozpouštědlo ve síísí nahradí chlor of omem, tento roztok se protřep pává obvyklým způsobem a pomooí étere se Ozoleje chráněný hexapeptOd (Rf = 0,82). Ten se potom rozpuetí ve 20 ml 8 M roztoke kyseliny chlorovodíkové v dOoxane a po 15 minutách. se izoleje působením bezvodého étere volný ^xai^tte (R^ = 0,55) který se O1ned rozpuetí ve 40 ml dOmetylfomumide, pH tohoto roztoke se epraví na hodnote 8 trtetiaод0nei a přidá se 6,0 g (10 mmol!) Boc-Arg(Tos)-OPFP. Po 30 minutách se evedené rozpouštědlo ve směsi nahradí ehioroOrimei a tento roztok se protřepává s 1 N vodným roztokem kyseliny cHorovodíková a potom s vodou. Extrakt se vysuší a odpaří za vznOke chráněného ltptaptptOds (Rf = = 0,62), který se izoleje pomocí etanole. VVtěžek: 7,5 g (50 %, vztaženo na výchozí Boc-Pro-OPFP), teplota tání: 186 až 190 °C.
DtsI/ stepeň
Boc-O31y-Arg (To s)-Val-Tyr (Bzl) -Ile-HO s-Hro-Leu-OH
V 10 ml dOiettlforiaiidu se rozpuetí 3,45 g (2,26 mml) BoocAAg(TooS-Val-Tτt(Bzl)-IIt-His(Dop)-Pro-eeu-OOB, přidá se 6,6 ml 2-Inetkaptoetanolu, roztok se nechá stát 2 hodiny a potom se bezvodým éterem vysráží částečně . chráněný heptapeptid. Produkt se . čistí srážením
201 OH 10 směsí metanolu a éteru a získá se 2,9 g (93 %) Boc-Arg(Tos)-V81-Tyr(Bzl)-Ile-Hls-Pro-Leu-ONB, v 0,12, = 0,26. Produkt se potom rozpustí ve 40 ml směsi metanolu, kyseliny octové a vody (5:1:1), přidá se 1,0 g 10% paládia na dřevěném uhlí jako katalyzátoru a reakční směsí se probublává vodík po dobu 6 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a roztok se odpaří. Zbytek se tritrnuje s éterem a získá se 2,5 g (89 %) produktu, Rp = 0,75, R^ = 0,20.
V 10 ml 8 M roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu se rozpustí 1,1 g T1 mnml) Bocvrrg(0'cs)vValvOyr~Ile-Hi3-.rov-Leu-CH. Po 30 minutách se pomocí bezvodého éteru vysráží volný heptapeptid (R* = 0,08), odři-lt^je se a promyje éterem. Potom se ihned rozpuutí v 10 ml dimet.ylformamidu, pH roztoku se upraví na hodnotu 8 pomocí trierytmine a přidá se 0,54 g (1,5 mmlu) BocvOGlrvOPFP. Po 30 minutách se roztok zředí 30 ml chloroforau a protřepává se s vodou. Extrakt se vysuuí,· odppaí, zbytek se trHu^je s etylacetáeem, oddi-lt^je se a promyje ttrlαcttáteo. Získá se 1,05 g (86%) Boc-OO1yrVrr(Too)-Val-Oyr-tle-His-Pro-Leu-OH, Rf = 0,23, Rf = 0,40.
Třetí stupeň
Odstranění chránících skupin
V 5 ml kapalného fluorovodíku se rozpuutí 0,9 g (0,73 mmoo) Boc-OO1yyVrg(Toc)-Vaa-Tyrv vXev-Htv-rov-Lev-OH a přidá se 1,5 ml ^^an^olu. Reakční směs se udržuje na teplotě 0 °C po dobu 1,5 hodiny, načež se působením bezvodého éteru vysráží peptid, který se promyje éterem a oddil^^e se. Získá se 0,55 g (80 %) (OGly^Leu^anniooensinu II, který se čistí dříve popscným způsobem.
r4 = 0,33, R* = 0,60, Rj = 0,55, EQl=lja.
Aalýza ^ΙηοΚΛ.·'·^.,. ;Πί Pro = 1,0(1), Val = 1,0(1), IIe = 1,0(1), Leu = 1,1(1),
.. His = 0,950), Arg = 1,0(1) a Tyr = 0,7(1).
Příkladě .
(D-alfa-aoiοcoxypropionyl1,Leuθ)angicteοtiο II
První stupeň
Boc-D-0O1a-Arg(Toš)*Val-ToУrIle-His-PcvLLeuoOH
V 10 ml 8 M roztoku kyseliny chlorovodíkové v diotanu se rozpuutí 1,1 g (1 mami) Bocv vArg(Oou)·vValvOyrvIlv-HSv-rOvLLev-OH. Po 30 minutách se bezvodým éterem vysráží volný hepta^^j^p^:OS, oddi-lt^je se a promývá éterem. Potom se okamm.žtč rozpuutí v 10 ml dOoetrlforoaoide, pH roztoku se upraví na hodnotu 8 trteryαmnοneo a k roztoku se přidá 0,56 g (1,5 odoIu) BocvDvOAlavOPFP. Po 30 minutách se roztok zředí chlorformnem a protřepává se s vodou. Po vysušení · αoSpů^eοí se zbytek trituruje s etrlacetáeeo, zfiltruje se a promývá etylacetátem. Získá s^’0,95 g (77 %) Boo-D-OAlr-ArggTosJ-val-Toyr r£ = 0,29.
D r u h ý · s · · t u p e ň
Odstranёní chránících •skupin
Ve 4 · ml kapalného fluorovodíku se rozpětí 0,95 g (0,77 mamou) Boc-D-ÓoraajÁg(ToC)-VaavOyr-IltvHitvprcv Leu-OH a přidá se 1,2 ól thicaοitcle. Roztok se udržuje na teplotě °C, působením bezvodého éteru se vyuráží peptid, který se filtruje a promývá éterem. Získá se 0,6 · g · (90 · %) · (DvOAraa,Lee0)alοgLottntOοu II, který je možno čistit obvyklým způsobem.
EGlu = 1»10.
Rf = °»33, Rf = 0,61° RJ = 0,56,
Analýza aminokyselin: Pro = 1,02(1), Val = 1,0(1), Leu = Ile = 1,03(1),
His «1,01(1), Arg = 0,92(1) a Tyr = 0,8(1).
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob přípravy nových analogů angiotensinu II se zbytkem alfaaminooxykyssliny v poloze 1 obecného vzorce I,X-Arg-VvllTysrIle-Hi8--Pro-Y (I) v němžX je zbytek odvozený od alifatické alfaamiinooxykarboxylové kyseliny aY znamená zbytek odvozený od alifatccké alfa-minokarboxylové kyseliny, a jejich edičních solí s kyselinami a jejich kommPexů, vyMinaující se tíi, že se reaktivní derivát heptapeptidu obecného vzorce II,H-Ar (A) -V v1-Ts?(B ) -iee-Has( E) pPooyY-OG (II) kde značíA skupinu vhodnou pro přechodné chránění guanidinové skupiny -rgininu,B skupinu vhodnou pro přechodné chránění irom-ické hydroxylové skupiny tyrosinu,E skupinu vhodnou pro přechodné chránění iiidazlllvé skupiny histidinu,G -tom vodíku nebo skupinu vhodnou pro chránění karboxylové skupiny alifatccké aminokyseliny ni koncovém atomu uhLíku, přičemž tato chránnc! skupina je stálá v mírně kyselém prostředí, ale je odštěp!telná působením silrých kyselin nebo bází iY má stejný výše uvedený význam, uvede v reakci s reaktivní derivátem aminoolχsktм·í02χsllvé kyseliny obecného vzorce III,W-X-M (III) v němžX má výše definovaný význam,W je ch^ádcí skupina oddsradtelná -cidolýzou iM znamená hydroxylovou skupinu nebo aktivačně půsooící skupinu, ze vzniklé sloučeniny obecného vzorce IV,W-X-Arg (A) -Val-Tyr (B)-Ile-Hi s(E) -PT o-Y)-(№ (VV) kdeW, X, Y, A, B, E i G ma-í výše definovaný význam, se odštěpí chráncí skupiny selektivně jedna po druhé nebo současně, v jecniom reakUnm stupni, i popřípadě se získané sloučeniny obecného vzorce I přemění ni -diUní soH s kyseínnimi nebo na kommpex·.Severografia. n. p.. závod 7, Most
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU77RI640A HU177133B (en) | 1977-07-18 | 1977-07-18 | Process for preparing angiotensin ii analogues containing alpha- amino-oxy-acid in position 1 with angiotensin ii antagonist activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS201014B2 true CS201014B2 (en) | 1980-10-31 |
Family
ID=11001037
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS784758A CS201014B2 (en) | 1977-07-18 | 1978-07-17 | Process for preparing new analoges of angiotensine ii with residue of alpha-aminooxyacid in position 1 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4179433A (cs) |
| JP (1) | JPS5835504B2 (cs) |
| AT (1) | AT361143B (cs) |
| AU (1) | AU518229B2 (cs) |
| BE (1) | BE869077A (cs) |
| CA (1) | CA1108124A (cs) |
| CH (1) | CH637915A5 (cs) |
| CS (1) | CS201014B2 (cs) |
| DD (1) | DD137220A5 (cs) |
| DE (1) | DE2831534C2 (cs) |
| DK (1) | DK319478A (cs) |
| ES (1) | ES471793A1 (cs) |
| FI (1) | FI64140C (cs) |
| FR (1) | FR2398050A1 (cs) |
| GB (1) | GB2001653B (cs) |
| HU (1) | HU177133B (cs) |
| IL (1) | IL55121A (cs) |
| IN (1) | IN149489B (cs) |
| NL (1) | NL7807676A (cs) |
| NO (1) | NO148031C (cs) |
| PL (1) | PL111979B1 (cs) |
| SE (1) | SE443790B (cs) |
| SU (1) | SU845773A3 (cs) |
| YU (1) | YU41431B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU181009B (en) * | 1980-01-18 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing angiotensin-ii analogues with antagonictic activity containing in position 1 sarcosyl,hydroxyacetyl or l-alpha-aminoxy-propionyl group and in positiona 8 esteric group |
| HU181008B (en) * | 1980-01-18 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing angiotenzin-ii analogues of antagonistic activity containing sarcosyl-group at the 1-positon,and an alpha-hydroxy-carboxylic acid at the 8-position |
| HU191961B (en) * | 1984-08-02 | 1987-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1,5 and 8 substituted peptides of angiotenzin-ii antagonistic activity |
| US5182264A (en) * | 1986-03-07 | 1993-01-26 | Schering Corporation | Angiotensin II receptor blockers as antiglaucoma agents |
| US5036048A (en) * | 1986-03-07 | 1991-07-30 | Schering Corporation | Angiotensin II receptor blockers as antiglaucoma agents |
| US4772684A (en) * | 1987-01-20 | 1988-09-20 | Triton Biosciences, Inc. | Peptides affecting blood pressure regulation |
| TWI268138B (en) * | 2000-05-11 | 2006-12-11 | Kanebo Seiyaku Ltd | Composition containing peptide and electrolyte excretion enhancing substance, and food containing the same |
| AT508569A1 (de) * | 2009-07-23 | 2011-02-15 | Affiris Ag | Pharmaceutical compound |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3886134A (en) * | 1970-03-09 | 1975-05-27 | Morton Norwich Products Inc | Analogues of angiotensin II |
| GB1320104A (en) * | 1971-05-20 | 1973-06-13 | Norwich Pharma Co | Hepta-and octapeptides |
| US3907762A (en) * | 1971-12-27 | 1975-09-23 | Univ Sherbrooke | Angiotensin{hd II {B position 8 analogs |
| HU167360B (cs) * | 1972-08-25 | 1975-09-27 | ||
| US3975365A (en) * | 1975-01-27 | 1976-08-17 | G. D. Searle & Co. | Inhibitory octapeptides angiotensin II |
| US3976770A (en) * | 1975-02-10 | 1976-08-24 | Francis Merlin Bumpus | Sar'-(OMe)Thr8 Angiotensin II as an angiotensin II antagonist |
-
1977
- 1977-07-18 HU HU77RI640A patent/HU177133B/hu not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-07-11 US US05/923,681 patent/US4179433A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-07-11 IL IL55121A patent/IL55121A/xx unknown
- 1978-07-13 CH CH762578A patent/CH637915A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-13 AU AU38008/78A patent/AU518229B2/en not_active Expired
- 1978-07-13 SE SE7807823A patent/SE443790B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-07-14 IN IN781/CAL/78A patent/IN149489B/en unknown
- 1978-07-14 DD DD78206733A patent/DD137220A5/xx unknown
- 1978-07-14 CA CA307,439A patent/CA1108124A/en not_active Expired
- 1978-07-14 FI FI782250A patent/FI64140C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-07-17 DK DK319478A patent/DK319478A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-07-17 CS CS784758A patent/CS201014B2/cs unknown
- 1978-07-17 GB GB787830047A patent/GB2001653B/en not_active Expired
- 1978-07-17 ES ES471793A patent/ES471793A1/es not_active Expired
- 1978-07-17 FR FR7821136A patent/FR2398050A1/fr active Granted
- 1978-07-17 NO NO782463A patent/NO148031C/no unknown
- 1978-07-17 YU YU1713/78A patent/YU41431B/xx unknown
- 1978-07-17 SU SU782639399A patent/SU845773A3/ru active
- 1978-07-18 BE BE189343A patent/BE869077A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-07-18 PL PL1978208496A patent/PL111979B1/pl unknown
- 1978-07-18 NL NL7807676A patent/NL7807676A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-07-18 DE DE2831534A patent/DE2831534C2/de not_active Expired
- 1978-07-18 JP JP53087645A patent/JPS5835504B2/ja not_active Expired
- 1978-07-18 AT AT518478A patent/AT361143B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4388304A (en) | Angiotensin-II analogues with antagonizing effects, containing an ester group in position 8, and a process for the preparation thereof | |
| JP2514518B2 (ja) | ヘプタペプチドおよびオクタペプチドのソマトスタチン類似アミド誘導体、それを含有する抗腫瘍剤 | |
| KR100360639B1 (ko) | N-치환글리신함유브라디키닌길항제펩티드 | |
| IE47421B1 (en) | Somatostatin analogs,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO1992015321A1 (en) | Endothelin antagonists | |
| CS201014B2 (en) | Process for preparing new analoges of angiotensine ii with residue of alpha-aminooxyacid in position 1 | |
| RU2079509C1 (ru) | Производные пептидов, обладающие способностью регулировать пролиферацию клеток, и способы ингибирования клеточной пролиферации человека и животного (варианты) | |
| US4209442A (en) | Angiotensin II analogs and process for the preparation thereof | |
| EP3914605B1 (en) | Peptide precipitation method | |
| US3976770A (en) | Sar'-(OMe)Thr8 Angiotensin II as an angiotensin II antagonist | |
| US5786335A (en) | Sulfhydryl containing peptides for treating vascular disease | |
| US3925345A (en) | (sar' 1',thr' 8'+9 angiotensin ii as an angiotensin antagonist | |
| JPH06179697A (ja) | ブラジキニン拮抗作用をもつ新規の擬似ペプチド化合物 | |
| US3923770A (en) | {8 Me{hd 2{b Gly{hu 1{b , Ile{hu 8{b {9 -Anziotensin II as an angiotensin antagonist | |
| HU181008B (en) | Process for producing angiotenzin-ii analogues of antagonistic activity containing sarcosyl-group at the 1-positon,and an alpha-hydroxy-carboxylic acid at the 8-position | |
| US3923769A (en) | {8 N-Me-Ile{40 ,Ile{hu 8{b {9 -Angiotensin II as an angiotensin antagonist | |
| US4672054A (en) | Process for the preparation of angiotensin-II analogues substituted in the 1-, 5- and 8- positions | |
| US5569647A (en) | Angiopeptin cyclopeptide compounds | |
| RU2010799C1 (ru) | Производные пентапептидов | |
| US3923771A (en) | N-Guanidylacetyl-{8 des-asp{hu 1{b -Ile{hu 8{b {9 {0 angiotensin II as an angiotensin antagonist | |
| KR0141973B1 (ko) | 신규의 생리활성 펩티드 및 이를 유효성분으로서 함유한 칼슘대사 조절제 | |
| AU658255B2 (en) | New peptide and pseudopeptide compounds which are therapeutically active in the blood coagulation cascade, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| Bumpus et al. | [N-Me-Ile', Ile 8]-Angiotensin II as an angiotensin antagonist | |
| IE913361A1 (en) | New peptide and pseudopeptide compounds that are¹therapeutically active in the blood coagulation cascade,¹process for the preparation thereof, and pharmaceutical¹compositions containing them | |
| JPH0349920B2 (cs) |