NO148031B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye angiotensin ii-antagonistanaloger inneholdende en alfa-aminooxysyre i 1-stilling - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye angiotensin ii-antagonistanaloger inneholdende en alfa-aminooxysyre i 1-stilling Download PDFInfo
- Publication number
- NO148031B NO148031B NO782463A NO782463A NO148031B NO 148031 B NO148031 B NO 148031B NO 782463 A NO782463 A NO 782463A NO 782463 A NO782463 A NO 782463A NO 148031 B NO148031 B NO 148031B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- solution
- general formula
- ile
- acid
- Prior art date
Links
- -1 AMINOXY Chemical class 0.000 title claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 title 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- JTXJZBMXQMTSQN-UHFFFAOYSA-N amino hydrogen carbonate Chemical class NOC(O)=O JTXJZBMXQMTSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 claims description 2
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 66
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 16
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 8
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 8
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 5
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 5
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 4
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 4
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 4
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 4
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101001018097 Homo sapiens L-selectin Proteins 0.000 description 3
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- QFYBYZLHPIALCZ-ZETCQYMHSA-N eglu Chemical compound CC[C@@](N)(C(O)=O)CCC(O)=O QFYBYZLHPIALCZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- NYIODHFKZFKMSU-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(methylamino)ethanamine Chemical compound CCN(NC)NC NYIODHFKZFKMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LHMQOAPYTSAHML-LBPRGKRZSA-N (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F LHMQOAPYTSAHML-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010083387 Saralasin Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- PFGWGEPQIUAZME-NXSMLHPHSA-N saralasin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)CNC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 PFGWGEPQIUAZME-NXSMLHPHSA-N 0.000 description 2
- 229960004785 saralasin Drugs 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- XIEWFECSPPTVQN-YXRHCLBHSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[2-(methylamino)acetyl]amino]pentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]py Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)CNC)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 XIEWFECSPPTVQN-YXRHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AYMLQYFMYHISQO-QMMMGPOBSA-N (2s)-3-(1h-imidazol-3-ium-5-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 AYMLQYFMYHISQO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N (2s)-5-[amino-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]methylidene]azaniumyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C=C1 WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- NQRKYASMKDDGHT-UHFFFAOYSA-N (aminooxy)acetic acid Chemical compound NOCC(O)=O NQRKYASMKDDGHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHIBSEICBQMMDB-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxypropanoic acid Chemical group NOC(C)C(O)=O AHIBSEICBQMMDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUIURNJTPRWVAP-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dimethylbenzidine Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=CC=2)=C1 NUIURNJTPRWVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N Monoamide-Oxalic acid Natural products NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 239000012506 Sephacryl® Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007079 thiolysis reaction Methods 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/14—Angiotensins: Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av peptider av generell formel I
hvor
X er a-aminooxyacetyl eller D-a-aminooxypropionyl,
Y er leucyl eller isoleucyl
og syreaddisjonssalter og komplekser derav.
Angiotensin II er et octapeptid med hypertensiv
aktivitet. I organismen fremstilles angiotensin I fra ct-
globulin produsert av leveren ved hjelp av et enzym kalt renin, som frigis fra nyren. I organismen omdannes denne forbindelse til angiotensin II.
Den første angiotensin II analog ble rapportert
for første gang i 1970. Det ble funnet at denne forbindelse virket som en spesifik konkurrerende inhibitor av angiotensin II i in vivo og in vitro tester. G.R. Marshall et al.:
Proe. Natb. Acad. Sei. USA ÉT7, 1624 (1970); P.A. Khairralah
et al.: J.Med. Chem. 1_3, 181 (1970) .
Denne observasjonen har ført til stor interesse
og stimulert utallige laboratorier til å syntetisere og under-
søke nye angiotensin II analoger, som utviser antagonistiske egenskaper og som således kan anvendes for å diagnosere eller til og med behandle hypertensjoner som avhenger av renin.
Dette førte allerede i starten av forsøksarbeidet til at
analoger hvori 8-Phe-gruppen var substituert med en amino -
syre med en alifatisk side-kjede var de mest lovende for-
bindelser for dette formål. Denne forandring i strukturen av angiotensin II»molekylet betyr nemlig praktisk talt fra-
vær av agonistisk aktivitet og tilsynekomst av en sterk anta-gonistisk aktivitet. D.Gagnon et al.: Br. J. Pharmacol., 43,
409 (1971), D.T. Pals et al.: Circ. Res., 29, 664 (1971) .
Den antagonistiske aktivitet kan betydelig økes når - i tillegg
til modifikasjonen utført i 8-stilling, 1 -Asp-gruppen erstattes med en Sar-enhet D.T. Pals et al.: Circ. Res., 2_9,
673 (1971) (Sar 1 , Ala 8)-angiotensin II fremstilt på denne måte er allerede blitt markedsført. De fordelaktige egenskaper til denne forbindelse skyldes en nedsettelse i den in vivo enzymatiske spaltning og dens store affinitet overfor recep-tor plasser.
Den antagelse at antagonistiske analoger av angiotensin II kan finne anvendelse i diagnose, og i enkelte til-feller i behandling av hypertensjoner som avhenger av renin er rapportert av D. Ganton and F. Gross: Med. Klin., 71., 2043
(1976); J.L. Marx: Science 194, 821 (1976); P. Needelman and G.R. Marschall: Fed. Proe. 35, 2486 (1976) .
En sammenligning over strukturen og biologisk aktivitet av angiotensin II analoger fremstilt hittil har gitt meget viktig informasjon når det gjelder forståelsen av den ago-nistiske .-antagonistiske aktivitet M.C. Khosla et al.: "Handbook of Experimental Pharmacology" vol. 37, I.H. Page and P.M. Bumpus eds. 1974 ; G.R. Marshall: Fed. Proe. 35.# 2494
(1976) .
Sentralt i det foreliggende forsøksarbeide er fremstilling av nye antagonister som er fri for uønskede bivirk-ninger og som utviser lengre biologiske halveringstider
M.C. Khosla et at.: J. Med. Chem. 19, 244 (1976); ibid. 20,
253 (1977)
Der er nu funnet at når 8-fenylalanin-delen i angiotensin II molekyl erstattes med en alifatisk a-amino-carboxylsyreradikal og det samtidig bindes et alifatisk a-aminooxycarboxylsyreradikal, nærmere bestemt ct-aminooxyacetyl eller D-a-aminooxypropionyl, til 1-stillingen, erholdes nye angiotensin II konkurrerende inhibitorer, som betydelig ned-setter hypertensjon fremkalt av renin i in vivo-tester selv ved subcutan administrering.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at et reaktivt heptapeptid-derivat av generell formel II
H-Arg(A)-Val-Tyr(B)-Ile-His(E)-Pro-Y-OG
hvor
A betegner en gruppe som er egnet for temporær beskyttelse
av guanidinogruppen i Arg,
B betegner en gruppe som er egnet for temporær beskyttelse
av den aromatiske hydroxylgruppe i Tyr,
E er en gruppe egnet for temporær beskyttelse av imidazol-gruppen i His,
G betegner hydrogen eller en gruppe som er egnet for beskyttelse av carboxylgruppen i den C-terminale alifatiske aminosyre, hvilken beskyttende gruppe er stabil under milde syrebetingelser, men som kan splittes av ved hjelp av sterke syrer eller baser, og
Y har den ovenfor angitte betydning,
omsettes med et reaktivt aminooxy-carboxylsyre-derivat av generell formel III
hvor
X er som ovenfor definert,
W er en beskyttende gruppe som kan fjernes ved acidolyse, M betegner en hydroxylgruppe eller en i og for seg kjent aktiverende gruppe, hvoretter de beskyttende grupper selektivt splittes av de erholdte forbindelser av generell formel IV
hvor
W, X, Y, A, B, E og G er som ovenfor angitt, den ene etter den andre eller samtidig, i et enkelt reaksjonstrinn, og om ønsket at en forbindelse av generell formel I omdannes til et syreaddisjonssalt eller et kompleks derav.
I forbindelsene av generell formel II betegner
A fortrinnsvis en nitro- eller tosyl-gruppe, B betegner en benzyl eller substituert benzyl -gruppe, og E er fortrinnsvis en dinitrofenyl-gruppe. I utgangsforbindelsene av generell formel III betegner W fortrinnsvis en benzyloxycarbonyl eller tertiær-butoxycarbonyl-gruppe, X betegner fortrinnsvis en aminooxyacetyl eller-aminooxypropionyl-gruppe og M betegner er. pivaloyloxy, nitrofenoxy, 2,3,5-triklorfenoxy, pentaklor-fenoxy, pentafluorfenoxy, N-succinimidoxy eller acidogruppe.
De reaktive heptapeptid derivater av generell formel II som anvendes som utgangsmaterialer ved syntesen av
de nye forbindelser kan fremstilles på en hvilken som helst måte kjent innen peptid kjemien. En hensiktsmessig metode er f.eks. beskrevet i Ungarsk Patent Skrift nr. 168,431. Ifølge denne metode beskyttes de funksjonelle grupper av side-kjedene med grupper som er stabile under de acidolysebeting-elser som utføres når de beskyttende grupper fjernes etter kopling.
Ifølge en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for temporær beskyttelse av carboxylgruppen i den C-terminale aminosyre anvendes en p-nitrobenzylgruppe (NB), hydroxyl -gruppen i tyrosin beskyttes med en benzyl - gruppe (Bzl), for beskyttelse av imidazol-ringen i histidin anvendes en dinitrofenyl-gruppe CDnp), mens guanidino-gruppen i arginin beskyttes med en tosyl- gruppe (Tos) . Alle disse beskyttende grupper er stabile under milde syre-betingelser, følgelig kan den N-terminerte t-butoxycarbony]r gruppen (Boe) fjernes uten fare for avsplitning av disse grupper. Fjer-ningen av dinitrofenyl -gruppen kan utføres ved thiolyse og de gjenværende beskyttende grupper kan splittes av ved hjelp av hydrogen-fluorid.
Forbindelser av generell formel I kan renses på
i for seg kjent måte, fortrinnsvis ved carboxymethylcellulose jone-bytter chromatografi. Som et resultat av denne teknologi erholdes generelt forbindelser som lyofiliserte pulvere som lett kan overføres til forskjellige salter eller komplekser.
Den antagonistiske aktivitet av forbindelsene av generell formel I ble testet på narkotiserte hankatter. Blodtrykket ble målt på halsarterien. Testene ble utført ved innføring av en hypertensjon (CIBA) infusjon i en lateral lårvene med en hastighet på 0.5 ^ug/kg/min. Når økningen i blodtrykk var stabilisert ble de vandige, fysiologiske eller bærer-holdige løsninger av test"*forbindelsene og Saralasin administrert i en enkelt dose intravenøst eller subcutant,
og nedsettelse i blodtrykk ble målt.
I tabell 1 er angitt nedsettelsen i arterielt blodtrykk under innflytelse av en intravenøs administrering av test-forbindelsene. For sammenligning er Saralasin an-vendt. De data som er angitt i tabell 1 ble erholdt ved be-regning av den midlere verdi av resulaténe av 6 forsøk. Feilmargin angir spredningen av hovedverdien.
Tabell 1 Innflytelsen av forskjellige angiotensin II analoger administrert intravenøst, på blodtrykk, under i.v. infusjon av angiotensin II.
Fra de data som er angitt i tabell 1 fremgår det klart at hver angiotensin II analog substituert med en alifatisk a-aminooxycarboxylsyre i I-stillingen utviser en betydelig blodtrykksenkende aktivitet. Graden av aktiviteten er propo-sjonal med den anvendte dose.
Tester ble også utført når det gjelder subcutan administrering. Det skal bemerkes at denne administreringsmåte for angiotensin II analoger tidligere ikke er blitt publisert. For subcutan administrering ble en fysiologisk-saltvann løs-ning inneholdende den forbindelse som skulle testes supplert med henholdsvis carboxymethylcellulose og gelatin. Resultatene svarende til gjennomsnittet av 5 separate tester er angitt i tabell 2. Feilmarginene er tilknyttet hovedverdien.
Tabell 2 Innflytelsen av forskjellige angiotensin II analoger administrert subcutant på blodtrykket under i.v. infusjon av angiotensin II.
Ifølge de data som er angitt ovenfor vil de subcutant administrerte nye forbindelser ned-sette det høye blodtrykk som fremkalles meget betydelig, selv 60 minutter etter administrering.
Peptidene fremstilt ifølge oppfinnelsen såvel som farmasøytisk akseptable salter og komplekser derav anvendes for farmakologiske formål i form av konvensjonelle farmasøytiske preparater. Uttrykket "farmasøytisk akseptable komplekser"
av peptidene anvendes her for å angi komplekse forbindelser dannet med visse, eksempelvis organiske materialer som gir peptidene en forlenget aktivitet. Typiske representanter for slike forbindelser er gelatiner, carboxylmethylcellulose, alginsyreestere, poly (fluorethinfosfater), aminosyrepolymerer og andre polymerer og copolymerer. Som farmasøytisk akseptable salter anvendes konvensjonelle farmasøytisk akseptable syre-addisjonssalter, f.eks. acetat.
De farmasøytiske preparater inneholder forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen i blanding med organiske eller uorganiske bærere som er egnet for enteral eller parenteral administrering. Således kan farmasøytiske preparater formuleres som faste lyofilisater i hvilke varierende inerte forbindelser som ikke reagerer med peptidene, f.eks. hydrocarboner,
kan anvendes som bærere. Når de farmasøytiske preparater formuleres som fortynnede eller konsentrerte suspensjoner eller emulsjoner, inneholder de også forskjellige konserverende midler og stabiliseringsmidler.
Farmasøytiske preparater inneholdende forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan anvendes for differensiert bestemmelse av renale hypertensjoner så vel som for behandling av ethvert syndrom bevirket av en økning i det renale blodtrykk.
Ytterligere detaljer er illustrert i de etterføl-gende eksempler.
De forkortelser som anvendes i eksemplene svarer
til de som generelt anvendes i litteraturen. (J. Biol. Chem.
24 7, 977 (1972) ) . a-aminosyrene er betegnet med stavelsen "0" foran symbolet svarende til den angjeldende aminosyre. Således betegner eksempelvis OGly aminooxy-eddik syre, OAla representerer a-aminooxypropion syre etc. Ytterligere forkortelser er f.eks. : PFP= pentafluorfenyl og Z = carbo-methoxy.
Under fremgangsmåten utføres
fordampningen alltid i et Biichi Rotavapor anlegg. Smelte-punktene ble bestemt i et Dr. Tottoli apparatur. Tynnsjikts-kromatografi ble utført på "Kieselgel nach Stahl" silica gel plater. KrDmatogrammene ble fremkalt med følgende løsnings-middel-blanding er:
1. ethyl-acetat: (20:6 :11 blanding av pyridin/eddikksyre/
vann) = 95 : 5
2. ethyl-acetat: (20:6: 11 blanding av pyridin/eddikksyre/
vann) = 90 : 10
3. ethyl-acetat: (20:6:11 blanding av pyridin/eddikksyre/ vann) = 80 : 20 4. ethyl-acetat (20:6:11 blanding av pyridin/eddikksyre/ vann ) =70 : 30
5. 4:1:5 blanding av n-butanol/eddikksyre/vann
6. 30:6:20:24 blanding av n-butanol/eddikksyre/pyridin/ vann 7. 1:1:1:1 blanding av n-butanol/ethyl acetat/eddikksyre/ vann.
I eksemplene hvor R^-verdiér er angitt er det re-ferert til nummere på det ovenfor angitte løsningsmiddel-system.
Papir-elektroforese ble utført i et LMIM middel-spenr-ningshorisontalt anlegg, på et MN 214 papir i en pH = 1,9 buffer-løsning, ved siden av glutamin-syre. Spenning: 450 V, tid: 3 timer.
Tynnsjiktskromatogrammer ble fremkalt delvis med en ninhydrin-løsning delvis- med en konvensjonell klorer-ingsteknikk utført med en o-tolidin-KJ-løsning.
Sluttproduktet ble renset som følger:
Saltene av de fri peptider med hydrogen-fluorid ble renset på en "Sephacryl S-200 Sperfine" harpiks med gradiert elueringsteknikk utført med en 0,01 M (pH = 4,5)
og derpå med en 0,4 M (pH = 6,7) amonium-acetat-løsning. Eluatene ble registrert med en "LKB Uvicord II apparatur
ved hjelp av en automatisk fraksjonsoppsamler.
Hovedfraksjonen ble renset ytterligere som beskrevet i det etterfølgende: 0,5 liter av en carboxymethylcellulose (CMC-52) kolonne ble bragt i likevekt med den ovenfor beskrevne første~buffer - løsning. 0,5 g av et peptid ble løst i 4 ml av en 0, 01 m amonium-acetat-buffer. Den erholdte løsning ble helt over på carboxymethyl-cellulose-kolonnen. 1, 5 liter av en 0, 01 M amonium-acetat-løsning ble blandet med 1, 5 liter av en 0,04 M amonium-acetat-løsning i en gradient-omrører og gradiert elu-ering ble utført. Strømningshastigheten ble justert til 25 ml/time og 10-ml fraksjoner ble oppsamlet. Eluatet fra kolonnen ble kontinuerlig registrert ved hjelp av en LKB
Uvicord-II apparatur. Det rensede sluttprodukt ble erholdt
ved lyofilisering av hovedfraksjonen.
Eksempel 1
1 8
fVminooxyacetyl ,Ile )-angiotensin II
Trinn I
Boc-Arg (Tos)-Val-Tyr(Bzl)-Ile-His(Dnp)-Pro-Ile-ONB
4/5 g (15 mmol) av Ile-Tyr-(Bzl)-Ile-His-(Dnp)-Pro-Ile-ONB
ble løst i 50 ml kloroform og til løsningen ble tilsatt 2,1 ml triethylamin og 3,81 g (10 mmol)av Boc-Pro-OPFP. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter og ble deretter rystet med vann og en 10 % vandig sitronsyre-løsning. Etter tørkning og fordampning ble erholdt et beskyttet peptid
(R^ = 0/8) som umiddelbart ble løst i 20 ml av en 8 M løsning
av saltsyre i dioxan • Løsningen fikk stå i 10 minutter og ble fortynnet med tørr ether og fordampet. Det erholdte fri dipeptid hydroklorid (R^ 3 = 0/44) ble løst i 30 ml kloroform, pH-verdien ble justert til 8 med triethylamin og 8,8 g (15 mmol)
av (Boc-His-(Dnp)-OPFP ble tilsatt. Etter 1 1/2 time ble 1 ,65ml N,N-dimethylaminoethylamin tilsatt til løsningen og etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen ristet med en 10 % vandig si-tronsyreløsning, 1 N vandig saltsyreløsning, med vann og tilslutt med en 5 % vandig natriumhydrogencarbonat-løsning.
Etter tørking og fordamping ble det erholdte beskyttede tlørispneipng tid av (Rsaf lt= sy0 r,e 50 i ) dløiosxt aun ten og idsoet lerfrini g tri ip2e0 pmtl ida(Rv f e= n 08 ,M25)
ble utfelt med tilsetning av tørr ether. Det dannede bunnfall ble filtrert fra og vasket med ether. Deretter ble det umiddelbar løst i en blanding av 50 ml kloroform og 20 ml dimethyl-formamid, pH ble justert til 8 med triethylamin og 6,0 g (15 mmol)
av Boc-Ile-OPFP) ble tilsatt til løsningen. Etter 30 minutter ble løsningsmidlet erstattet med ethylacetat og blandingen ble ristet med en 100 % vandig løsning av sitronsyre og med en 1 M vandig saltsyreløsning og tilslutt med vann. Tørking og etterfølgende fordampning av det vandige ekstrakt ga et beskyttet tetrapeptid(Rf 2 = 0,65) som deretter ble isolert ved
hjelp av 1:9 blanding av ether og n -hexan. Dette ble deretter løst i 25 ral av en 8 II løsning av saltsyre i dioxan og det fri tetrapeptid =(0,41) ble utfelt etter 30 mi-
nutter ved hjelp av tørr ether. Bunnfallet ble filtrert fra og vasket med ether. Det ble umiddelbart løst i en 1:1 blanding av dimethyl-f ormamid og kloroform (70 ml), pH på løs-ningen ble justert til 8 med triethylamin og 6,0 g (11,5 mmol)
av Boc-Tyr-(Bzl)-OPFP) ble tilsatt. Løsningen fikk stå i 15 minutter hvorpå løsningsmidlet ble erstattet med ethyl - acetat. 0 ,66 ml av N,N-dimethylaminoethylamid ble tilsatt,
oo etter 15 minutter ble blandingen ristet med en 10 % van-
dig løsning av sitronsyre, med en 1 M vandig saltsyreløsning og tilslutt med vann. Tørking og fordampning av det erholdte produkt ga et beskyttet pentapeptid (Rf = 0,59) som ble utfelt med ether, filtrert fra og vasket med ether. Det ble deretter løst i 20 ml av en 8 M løsning av saltsyre i dioxan og fikk sta i 15 minutter. Det fri pentapeptid (Rf 4 = 0,4 ) ble deretter utfelt med tørr ether, filtrert fra og vasket med ether. Det ble umiddelbart løst i 50 ml dimethyl-formamid, pH-verdien på løsningen ble justert til 8 med triethylamin og 4,62 g (12 mmol) av Boc-Val-OPFP) ble tilsatt. Etter en time ble løsningsmidlet erstattet med kloroform, og løsningen ble ristet med en 10 % vandig løsning av sitronsyre, 1 M vandig saltsyreløsning og tilslutt med vann. Tørking og fordamping av blandingen ga et beskyttet hexapeptid (Rf 2 = 0,56) som deretter ble isolert ved hjelp av ether og vasket med ether. Produktet ble løst i 20 ml
av en 8 M løsning av saltsyre i dioxan og fri hexapeptid (Rf = 0,47) ble utfelt med tørr ether. Bunnfallet ble filtrert fra og vasket med ether. Det ble umiddelbart løst i 50 ml dimethyl-formamid og pH-verdien på løsningen ble justert til
8 med triethylamin 7,2 g(12 mmol) av Boc-Arg-(Tos)-OPFP) ble tilsatt, blandingen ble omrørt i en time og løsningsmidlet ble erstattet med kloroform. Den erholdte løsning ble ristet med en 10 % vandig sitronsyreløsning 1 N vandig saltsyreløsning
og tilslutt med vann. Etter tørking og fordamping ble resi-
duet triturert med ether under dannelse av 12,4 g av det til-svarende beskyttede heptapeptid (80 % teoretisk). Smelte-
punkt: 189 til 192°C,(R^ = 0,55).
Trinn 2
Boc-OGly-Arg(Tos)-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Ile-OH
3,1 g (2 mmol) av Boc-Arg(Tos)-Val-Tyr(Bzl)-Ile-His (Dnp)-Pro-Ile-ONB ble løst i 5 ral dimethylformamid og 2,9 ml 2-mercaptoethanol ble tilsatt. Etter 1 time ble peptidet utfelt med tørr ether, filtrert, vasket med ether og renset med en methanol/ether-løsning. 2,0 g (74 %) av Boc-Arg(Tos)-Val-Tyr-(Bzl)-Ile-His-Pro-Ile-ONB ble erholdt R^= 0,1. Produktet ble løst i 30 ml av en 5:1:1 blanding av methanol, eddikksyre og vann, og 1,0 g av en 10 %palladium på trekull katalysator ble tilsatt. Deretter ble hydrogen boblet gjennom løsningen i 5 timer, katalysatoren ble filtrert fra hvorpå løsningen ble fordampet og triturert med ether. 1,22 g
(75 %) av et delvis beskyttet heptapeptid av formel Boc-Arg (Tos ) -Val-Tyr-Ile-His-Pro-Ile-OH ble erholdt. R^ = 0,8.
0,6 g (0,5 mmol) av det erholdte produkt ble løst i 5 ml av en 8 M løsning av saltsyre i dioxan, og etter 20 minutters om-røring ble det fri heptapeptid(R^ 4 = 0,1) filtrert fra og vasket med ether. Det ble umiddelbart løst i 15 ml dimethyl formamid, pH-verdien ble justert til 8 med triethylamin og 0,45 g (1,2 mmol) av Boc-OGly-OPFP ble tilsatt. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen fordampet, residuet ble løst i 30 ml av en 3:1 blanding av kloroform og dimethyl-formamid, og løs-ningen ble ristet med en 10 % vandig sitronsyre-løsning og deretter med vann. Ekstraktet ble tørket og fordampet, og residuet ble triturert med ethyl-acetat. Etter filtrering og vasking med ether ble erholdt 0,46 g (72 %) av Boc-OGly-Arg (Tos)-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Ile-OH. R^ = 0,23; R^ = 0,40.
Trinn 3 Fjerning av beskyttende grupper.
0,46 g (0,35 mmol) av Boc-Arg(Tos)-Val-Tyr-Ile-His-Pro-OH ble løst i 2 ml flytende hydrogen-fluorid og o,5 ml thioanisol ble tilsatt. Løsningen ble holdt ved o°C i en time, peptidet ble utfelt med ether, filtrert fra og vasket med ether. 0,35 g (100 %) av produktet ble erholdt. Det erholdte hydrogen-f luorid-salt ble renset som beskrevet tidligere. Karak-teristika for (aminooxyacetyl 1 , Ile 8) - angiotensin II ana-logen er følgende: R^ = 0,26; R^ = 0,56; R^ 0,57; EGlu 1,00
Aminosyreanalyse: Pro: 1,02/1/; Val: 1,0/1/; Ile: 1,98/2/;
Tyr: 0,65/1/; His: 1,0/1/; Arg: 1,03/1.
Eksempel 2
(Aminooxyacetyl 1 , Leu 8)-angiotensin II
Trinn 1 Boc-Arg(Tos)-Val-Tyr(Bzl)-Ile-His(Dnp)-Pro-Leu-ONB
4,2 g (12 mmol) av Leu-ONB.HBr ble løst i 50 ml kloroform og 1,68 ml triethyalamin og 3,81 g (10 mmol) av Boc-Pro-OPFP ble tilsatt. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter hvorpå den ble ristet med en 10% van-
dig sitronsyreløsning og deretter med vann. Det beskyttede dipeptid(R^ = 0,8) erholdt etter tørking og fordampning ble løst i 20 ml av en 8 M løsning av saltsyre i dioxan, og etter 10 minutter ble løsningen fortynnet med tørr ether og fordampet. Det fri dipeptid(R^ = 0,56 ) ble løst i 50'ml kloroform uten isolering, pH-verdien på løsningen ble jusert til 8 triethylamin og 8,8 g (15 mmol) av Boc-His(Dnp)-OPFP ble tilsatt. Etter 30 minutter ble 1,65 ml av N,N-dimethylaminoethylamin tilsatt til løsningen som fikk stå i 10 minutter. Deretter ble den ristet med en 10 % vandig sitronsyreløsning, 1 N vandig saltsyreløsning, natriumhydrogencarbonat~løsning og tilslutt med vann. Ekstraktet ble tørket og fordampet, og det erholdte beskyttede tripeptid(R^ = 0,65) ble løst i 25 ml av en 8 M løsning av saltsyre i dioxan, uten isolering.Det fri dipeptid ble utfelt med tørr ether (Rf 4 = 0,47) filtrert fra og vasket. Det ble umiddelbart løst i en blanding av 50 ml kloroform og
20 ml dimethylformamid, pH ble justert til 8 med triethylamin og 6> 0 g (15 mmol) av Boc-Ile-OPFP ble tilsatt. Etter 30 minutter ble løsningsmidlet erstattet med ethyl-acetat, og løs-ningen ble ristet med en 10 % vandig sitronsyreløsning og derpå med vann. Etter tørkning og fordampning ble det beskyttede tetrapeptid(R^ = 0,65) isolert ved hjelp av en 7:3 blanding av n-hexan og ether. Det ble deretter løst i 25 ml av en 8 M løsning av saltsyre i dioxan og etter 15 minutter ble det fri tetrapeptid (Rf 4 = 0,65) utfelt med tørr ether, filtrert og vasket med ether. Det ble deretter utfelt med tørr ether, filtrert og vasket med ether. Det ble umiddelbart løst i 50 ml av en 1:1 blanding av kloroform og dimethyl-formamid, pH-verdien ble justert til 8 med triethylamin og 6,0 g (11, 5 mmol) av Boc-Tyr-OPFP ble tilsatt. Etter 15 minutter ble løsningsmidlet erstattet med ethyl-acetat, 0, 66 ml av N,N-dimethylaminoethylamin ble tilsatt og løsningen fikk stå
i 15 minutter. Den ble deretter ristet med en 10 % vandig sitronsyreløsning, 1 N vandig saltsyreløsning og tilslutt med vann. Etter tørkning og fordampning ble det beskyttede pentapeptid (R^ 2 =0,8) isolert med ether. Det erholdte produkt (R^ 4 = 0,8) ble løst i 20 ml av en 8 M løsning av saltsyre i dioxan, utfelt ved tilsetning av tørr ether, filtrert og vasket. Det ble umiddelbart løst i 50 ml dimethylformamid, pH ble justert til 8 med triethylamin og 3,85 g (10 mmol) av Boc-Val-OPFP ble tilsatt. Etter en time ble løsningsmidlet erstattet med kloroform, ristet på vanlig måte og det beskyttede hexapeptid(R^ 2= 0,82) ble isolert ved hjelp av ether. Det ble deretter løst i 20 ml av en 8 M løsning av saltsyre i dioxan, og etter 15 minutter ble det fri hexapeptid(R^ 3 = 0,55) isolert ved hjelp av tørr ether. Det ble umiddelbart løst i 40 ml dimethylformamid ,pH ble justert til 8 med triethylamin og 6,0 g (10 mmol) av Boc-Arg(Tos)-OPFP ble tilsatt. Etter 30 minutter ble løsningsmidlet erstattet med kloroform, og løsningen ble ristet med 1 N vandig saltsyreløsning og deretter med vann. Ekstraktet ble tørket og fordampet under dannelse av et beskyttet heptapeptid(Rf 2 = 0,62) som ble isolert ved hjelp av ethanol. Utbytte: 7 ,5 g (50 % med hensyn til utgangsmaterialet Boc-Pro-OPFP) . Smeltepunkt: 186. til 190 °C.
Trinn 2 Boc-OGly-Arg(Tos)-Val-Tyr(Bzl)-Ile-His-Pro-Leu-OH
3,45 g (2,26 mmol) av Boc-Arg(Tos)-Val-Tyr (Bzl)-Ile-His(Dnp)-Pro-Leu-ONB ble løst i 10 ml dimethylformamid,
6 ,6 ml av 2-mercaptoethanol ble tilsatt og det delvis beskyttede heptapeptid ble utfelt med tørr ether etter 2 timers henstand. Produktet ble renset ved methanol/ether-utfelling. 2 ,9 g (93 %)
av Boc-Arg(Tos)-Val-Tyr(Bzl)-Ile-His~Pro-Leu-ONB ble erholdt.
2 3
(Rf = 0 ,12; R = 0 ,26 ) . Produktet ble løst i 40 ml av en 5:1:1 blanding av methanol, eddikksyre og vann, 1 ,0 g av en 10 % palladium på trekullkatalysator ble" tilsatt og hydrogen boblet gjennom blandingen i 6 timer. Katalysatoren ble filtrert fra og løsningen ble fordampet. Residuet ble triturert med ether under dannelse av 2,5 g (89 %) av produktet (R^ = 0 ,75;
R^ = 0 ,20 ) .
1,1 g (1 mmol) av Boc-Arg(Tos)-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Leu-OH ble løst i 10 ml av en 8 M løsning av saltsyre i dioxan. Etter 30 minutter ble det fri heptapeptid (R^ =0,08) utfelt med tørr ether, filtrert og vasket med ether. Det ble umiddelbart løst i 10 ml dimethylformamid,pH på løsningen ble justert til 8 med triethylamin,og 0 ,54 g (1 ,5 mmol) av Boc-OGly-OPFP ble tilsatt. Etter 30 minutter ble løsningen fortynnet med 30 ml kloroform og ristet med vann. Ekstraktet ble tørket og fordampet, og residuet ble triturert med ethyl-acetat, filtrert og vasket med ethyl-acetat. 1,05 g (86 %) av Boc-OGly-Arg(Tos)-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Leu-OH ble erholdt.( R^ =0,23; R^ = 0,40).
Trinn 3 Fjerning av beskyttende grupper.
0,9 g(0,73)mmol) av Boc-OGly-Arg(Tos)-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Leu-OH ble løst i 5 ml flytende hydrogen-fluorid og
1,5 ml thioanisol ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 0°C i 1,5 time hvorpå den ble behandlet med tørr ether og det utfelte peptid ble vasket med ether og filtrert fra.
0,55 g (80 %) av OGly 1 ,Leu 8)-angiotensin ble erholdt som ble renset på samme måte som beskrevet tidligere. (R^ = 0,33;
R^ = 0,60; R^ 0,55; EGlu 1,18).
Aminosyre analyse:Pro: 1,0/1/; Val: 1,0/1/; Ile: 1,0/1/;
Leu: 1,1/1/; His: 0,95/1/; Arg: 1,0/1/; Tyr: 0,7/1/.
Eksempel 3
(D-a-Aminooxypropionyl 1 , Leu 8)-angiotensin II
Trinn 1 Boc-D-OAla-Arg(Tos)-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Leu-OH
1, 1 g (1 mmol) av Boc-Arg(Tos)-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Leu-OH ble løst i 10 ml av en 8 M løsning av saltsyre
i dioxan. Etter 30 minutter ble det fri heptapeptid utfelt med tørr ether, filtrert og vasket med ether. Det ble umiddelbart løst i 10 ml dimethyl-formamid, pH ble justert til 8 med triethylamin og 0,56 g (1,5 mmol) av Boc-D-OAla-OPFP ble til-
satt løsningen. Etter 30 minutter ble løsningen fortynnet med kloroform og ristet med vann. Etter tørking og fordampning ble residuet triturert med ethyl-acetat, filtrert og vasket med ethyl-acetat. Sålededes er 0,95 g (77 %) av Boc-D-OAla-Arg (Tos)-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Leu-OH erholdt. (R<4>f = 0,29).
Trinn 2 Fjerning av beskyttende grupper.
0,95 g (0,77 mmol) av Boc-D-OAla-Arg(Tos)-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Leu-OH ble løst i 4 ml av flytende hydrogen-fluorid
og 1,2 ml av thioanisol ble tilsatt. Løsningen ble holdt ved 0°C, materialet ble utfeldt med tørr ether, filtrert og vasket.
med ether. På denne måte ble 0,6 (90 %) av D-OAla<1>, Leu<8>)-angiotensin II erholdt, som kan bli renset på vanlig måte. (Rj = 0,33; R^ = 0,61; R^ = 0,56; EGlu<=><1>,10).
Aminosyre - analyse: Pro: 1,02/1/; Val: 1,0/1/; Leu: 1,02/1/;
Ile: 1,03/1/; His: 1,01/1/; Arg: 0,92/1/; Tyr: 0,8/1/.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive peptider av generell formel IX-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-YhvorX er a-aminooxyacetyl eller D-a-aminooxypropionyl Y er leucyl eller isoleucylog syre-addisjonssalter og komplekser derav, karakterisert ved at et reaktivt heptapeptid-derivat av generell formel IIhvorA betegner en gruppe som er egnet for temporær beskyttelse av guanidinogruppen i Arg,B betegner en gruppe som er egnet for temporær beskyttelse av den aromatiske hydroxylgruppe i Tyr,E er en gruppe egnet for temporær beskyttelse av imidazol- gruppen i His,G betegner hydrogen eller en gruppe som er egnet for be- skyttelse av carboxylgruppen i den C-terminale alifatiske aminosyre, hvilken beskyttende gruppe er stabil under milde syrebetingelser, men som kan splittes av ved hjelp av sterke syrer eller baser, ogY har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et reaktivt aminooxy-carboxylsyre-derivat av generell formel III hvorX er som ovenfor definert,W er en beskyttende gruppe som kan fjernes ved acidolyse, M betegner en hydroxylgruppe eller en i og for seg kjentaktiverende gruppe, hvoretter de beskyttende grupper selektivt splittes av de erholdte forbindelser av generell formel IV hvor W, X, Y, A, B, E og G er som ovenfor angitt, den ene etter den andre eller samtidig, i et enkelt reaksjonstrinn, og om ønsket at en forbindelse av generell formel I omdannes til et syreaddisjonssalt eller et kompleks derav.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU77RI640A HU177133B (en) | 1977-07-18 | 1977-07-18 | Process for preparing angiotensin ii analogues containing alpha- amino-oxy-acid in position 1 with angiotensin ii antagonist activity |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO782463L NO782463L (no) | 1979-01-19 |
| NO148031B true NO148031B (no) | 1983-04-18 |
| NO148031C NO148031C (no) | 1983-07-27 |
Family
ID=11001037
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO782463A NO148031C (no) | 1977-07-18 | 1978-07-17 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye angiotensin ii-antagonistanaloger inneholdende en alfa-aminooxysyre i 1-stilling |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4179433A (no) |
| JP (1) | JPS5835504B2 (no) |
| AT (1) | AT361143B (no) |
| AU (1) | AU518229B2 (no) |
| BE (1) | BE869077A (no) |
| CA (1) | CA1108124A (no) |
| CH (1) | CH637915A5 (no) |
| CS (1) | CS201014B2 (no) |
| DD (1) | DD137220A5 (no) |
| DE (1) | DE2831534C2 (no) |
| DK (1) | DK319478A (no) |
| ES (1) | ES471793A1 (no) |
| FI (1) | FI64140C (no) |
| FR (1) | FR2398050A1 (no) |
| GB (1) | GB2001653B (no) |
| HU (1) | HU177133B (no) |
| IL (1) | IL55121A (no) |
| IN (1) | IN149489B (no) |
| NL (1) | NL7807676A (no) |
| NO (1) | NO148031C (no) |
| PL (1) | PL111979B1 (no) |
| SE (1) | SE443790B (no) |
| SU (1) | SU845773A3 (no) |
| YU (1) | YU41431B (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU181009B (en) * | 1980-01-18 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing angiotensin-ii analogues with antagonictic activity containing in position 1 sarcosyl,hydroxyacetyl or l-alpha-aminoxy-propionyl group and in positiona 8 esteric group |
| HU181008B (en) * | 1980-01-18 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing angiotenzin-ii analogues of antagonistic activity containing sarcosyl-group at the 1-positon,and an alpha-hydroxy-carboxylic acid at the 8-position |
| HU191961B (en) * | 1984-08-02 | 1987-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1,5 and 8 substituted peptides of angiotenzin-ii antagonistic activity |
| US5182264A (en) * | 1986-03-07 | 1993-01-26 | Schering Corporation | Angiotensin II receptor blockers as antiglaucoma agents |
| US5036048A (en) * | 1986-03-07 | 1991-07-30 | Schering Corporation | Angiotensin II receptor blockers as antiglaucoma agents |
| US4772684A (en) * | 1987-01-20 | 1988-09-20 | Triton Biosciences, Inc. | Peptides affecting blood pressure regulation |
| TWI268138B (en) * | 2000-05-11 | 2006-12-11 | Kanebo Seiyaku Ltd | Composition containing peptide and electrolyte excretion enhancing substance, and food containing the same |
| AT508569A1 (de) * | 2009-07-23 | 2011-02-15 | Affiris Ag | Pharmaceutical compound |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3886134A (en) * | 1970-03-09 | 1975-05-27 | Morton Norwich Products Inc | Analogues of angiotensin II |
| GB1320104A (en) * | 1971-05-20 | 1973-06-13 | Norwich Pharma Co | Hepta-and octapeptides |
| US3907762A (en) * | 1971-12-27 | 1975-09-23 | Univ Sherbrooke | Angiotensin{hd II {B position 8 analogs |
| HU167360B (no) * | 1972-08-25 | 1975-09-27 | ||
| US3975365A (en) * | 1975-01-27 | 1976-08-17 | G. D. Searle & Co. | Inhibitory octapeptides angiotensin II |
| US3976770A (en) * | 1975-02-10 | 1976-08-24 | Francis Merlin Bumpus | Sar'-(OMe)Thr8 Angiotensin II as an angiotensin II antagonist |
-
1977
- 1977-07-18 HU HU77RI640A patent/HU177133B/hu not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-07-11 US US05/923,681 patent/US4179433A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-07-11 IL IL55121A patent/IL55121A/xx unknown
- 1978-07-13 CH CH762578A patent/CH637915A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-07-13 AU AU38008/78A patent/AU518229B2/en not_active Expired
- 1978-07-13 SE SE7807823A patent/SE443790B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-07-14 IN IN781/CAL/78A patent/IN149489B/en unknown
- 1978-07-14 DD DD78206733A patent/DD137220A5/xx unknown
- 1978-07-14 CA CA307,439A patent/CA1108124A/en not_active Expired
- 1978-07-14 FI FI782250A patent/FI64140C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-07-17 DK DK319478A patent/DK319478A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-07-17 CS CS784758A patent/CS201014B2/cs unknown
- 1978-07-17 GB GB787830047A patent/GB2001653B/en not_active Expired
- 1978-07-17 ES ES471793A patent/ES471793A1/es not_active Expired
- 1978-07-17 FR FR7821136A patent/FR2398050A1/fr active Granted
- 1978-07-17 NO NO782463A patent/NO148031C/no unknown
- 1978-07-17 YU YU1713/78A patent/YU41431B/xx unknown
- 1978-07-17 SU SU782639399A patent/SU845773A3/ru active
- 1978-07-18 BE BE189343A patent/BE869077A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-07-18 PL PL1978208496A patent/PL111979B1/pl unknown
- 1978-07-18 NL NL7807676A patent/NL7807676A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-07-18 DE DE2831534A patent/DE2831534C2/de not_active Expired
- 1978-07-18 JP JP53087645A patent/JPS5835504B2/ja not_active Expired
- 1978-07-18 AT AT518478A patent/AT361143B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4388304A (en) | Angiotensin-II analogues with antagonizing effects, containing an ester group in position 8, and a process for the preparation thereof | |
| US4522752A (en) | Retro-inverso analogues of the bradykinin potentiating peptide BPP5a and methods for their preparation | |
| US4146612A (en) | Somatostatin analogs | |
| US4209442A (en) | Angiotensin II analogs and process for the preparation thereof | |
| NO148031B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye angiotensin ii-antagonistanaloger inneholdende en alfa-aminooxysyre i 1-stilling | |
| US4162248A (en) | Somatostatin analogs | |
| US3976770A (en) | Sar'-(OMe)Thr8 Angiotensin II as an angiotensin II antagonist | |
| US4140767A (en) | Somatostatin analogs | |
| US4115554A (en) | Somatostatin analogs | |
| Spatola et al. | Synthesis and biological activities of pseudopeptide analogues of LH-RH: agonists and antagonists | |
| EP0101929B1 (en) | Polypeptide-diesters, their production and use | |
| US3925345A (en) | (sar' 1',thr' 8'+9 angiotensin ii as an angiotensin antagonist | |
| NO151409B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive angiotensin-ii-analoger inneholdende en alfa-hydroxycarboxylsyrerest i 8-stilling | |
| US3923770A (en) | {8 Me{hd 2{b Gly{hu 1{b , Ile{hu 8{b {9 -Anziotensin II as an angiotensin antagonist | |
| US3923769A (en) | {8 N-Me-Ile{40 ,Ile{hu 8{b {9 -Angiotensin II as an angiotensin antagonist | |
| US3923771A (en) | N-Guanidylacetyl-{8 des-asp{hu 1{b -Ile{hu 8{b {9 {0 angiotensin II as an angiotensin antagonist | |
| RU2010799C1 (ru) | Производные пентапептидов | |
| EP0171270A2 (en) | Process for the preparation of angiotensin-II analogues substituted in the 1-, 5- and 8-positions | |
| CA1041089A (en) | Specific inhibitor for the release of aldosterone | |
| NO134296B (no) | ||
| Bumpus et al. | [N-Me-Ile', Ile 8]-Angiotensin II as an angiotensin antagonist | |
| Bumpus et al. | N-Guanidylacetyl-[des-asp 1-Ile 8] angiotensin II as an angiotensin antagonist |