CS200517B2 - Process for preparing derivatives of androstan-17-one or androsten-17-one - Google Patents
Process for preparing derivatives of androstan-17-one or androsten-17-one Download PDFInfo
- Publication number
- CS200517B2 CS200517B2 CS774682A CS468277A CS200517B2 CS 200517 B2 CS200517 B2 CS 200517B2 CS 774682 A CS774682 A CS 774682A CS 468277 A CS468277 A CS 468277A CS 200517 B2 CS200517 B2 CS 200517B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- sterol
- derivatives
- culture
- hydrogen atom
- androsten
- Prior art date
Links
- MNOAOFLIFDRILH-QAGGRKNESA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,3,6,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MNOAOFLIFDRILH-QAGGRKNESA-N 0.000 title claims description 4
- YJDYCULVYZDESB-HKQXQEGQSA-N (5r,8r,9s,10s,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical class C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 YJDYCULVYZDESB-HKQXQEGQSA-N 0.000 title description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 claims abstract description 21
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 claims abstract description 21
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims abstract description 13
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 125000002328 sterol group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims description 12
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 11
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 claims description 7
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 claims description 7
- 241001467578 Microbacterium Species 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- YJDYCULVYZDESB-HQEMIIEJSA-N (8r,9s,10s,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 YJDYCULVYZDESB-HQEMIIEJSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 claims description 3
- 241000586779 Protaminobacter Species 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 241000186063 Arthrobacter Species 0.000 claims description 2
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 stagmasterol Chemical compound 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000187488 Mycobacterium sp. Species 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LUJVUUWNAPIQQI-UHFFFAOYSA-N (+)-androsta-1,4-diene-3,17-dione Natural products O=C1C=CC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 LUJVUUWNAPIQQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMTJHEFQBGZUMY-JDZMIXGTSA-N C(C)OC(C)OC1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@@H](CCCC(C)C)C)[C@]4(CC[C@@H]3[C@]2(CC1)C)C Chemical compound C(C)OC(C)OC1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@@H](CCCC(C)C)C)[C@]4(CC[C@@H]3[C@]2(CC1)C)C RMTJHEFQBGZUMY-JDZMIXGTSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- 241000187481 Mycobacterium phlei Species 0.000 description 3
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 3
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 3
- LUJVUUWNAPIQQI-QAGGRKNESA-N androsta-1,4-diene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 LUJVUUWNAPIQQI-QAGGRKNESA-N 0.000 description 3
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 3
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940055036 mycobacterium phlei Drugs 0.000 description 3
- 229940068065 phytosterols Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGJMUZUPVCAVPU-ANOYILKDSA-N (3s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-17-[(2r,5s)-5-ethyl-6-methylheptan-2-yl]-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical class C1CC2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-ANOYILKDSA-N 0.000 description 2
- AFGDPPHTYUQKOF-QAGGRKNESA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical class C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 AFGDPPHTYUQKOF-QAGGRKNESA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOFPEFHYDZRGPP-VQVGGTNESA-N 2-[(6R)-6-[(8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylheptoxy]ethanol Chemical compound OCCOCC(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CC=C4CCCC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C IOFPEFHYDZRGPP-VQVGGTNESA-N 0.000 description 2
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000186146 Brevibacterium Species 0.000 description 2
- WRJWTONJZMASNO-RVIAGLLESA-N COC(C)OC1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@@H](CCCC(C)C)C)[C@]4(CC[C@@H]3[C@]2(CC1)C)C Chemical compound COC(C)OC1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@@H](CCCC(C)C)C)[C@]4(CC[C@@H]3[C@]2(CC1)C)C WRJWTONJZMASNO-RVIAGLLESA-N 0.000 description 2
- SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N Campesterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@H](C(C)C)C)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical class C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N Haliclonasterol Natural products CC(C=CC(C)C(C)(C)C)C1CCC2C3=CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000187480 Mycobacterium smegmatis Species 0.000 description 2
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N UNPD88870 Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)=CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N campesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N 0.000 description 2
- 235000000431 campesterol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N ethoxymethoxyethane Chemical compound CCOCOCC KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015500 sitosterol Nutrition 0.000 description 2
- 229940083492 sitosterols Drugs 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N stigmasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N 0.000 description 2
- 235000016831 stigmasterol Nutrition 0.000 description 2
- 229940032091 stigmasterol Drugs 0.000 description 2
- BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N stigmasterol Natural products CCC(C=CC(C)C1CCCC2C3CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZGXZEJFIDOJWOU-USXKJRLASA-N (8S,9S,10R,13R,14S,17R)-3-(2-methoxyethoxymethoxy)-10,13-dimethyl-17-[(2R)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound COCCOCOC1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@]4(C)[C@H](CC[C@H]4[C@@H]3CC=C2C1)[C@H](C)CCCC(C)C ZGXZEJFIDOJWOU-USXKJRLASA-N 0.000 description 1
- XOEORPJNZNTSTE-SYAJIYQZSA-N (8S,9S,10R,13S,14S)-10-methyl-13-prop-2-ynyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C(#C)C[C@@]12CCC[C@H]1[C@@H]1CC=C3CCCC[C@]3(C)[C@H]1CC2 XOEORPJNZNTSTE-SYAJIYQZSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- CYEZXDVLBGFROE-UHFFFAOYSA-N 2,4-Dihydroxy-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(O)=C1 CYEZXDVLBGFROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical class C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IOJKSDQZWPLHKY-KZSQEHGRSA-N COCOC1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@@H](CCCC(C)C)C)[C@]4(CC[C@@H]3[C@]2(CC1)C)C Chemical compound COCOC1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@@H](CCCC(C)C)C)[C@]4(CC[C@@H]3[C@]2(CC1)C)C IOJKSDQZWPLHKY-KZSQEHGRSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGXBDMJGAMFCBF-UHFFFAOYSA-N Etiocholanolone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC21 QGXBDMJGAMFCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193386 Lysinibacillus sphaericus Species 0.000 description 1
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 1
- 241000186365 Mycobacterium fortuitum Species 0.000 description 1
- 238000006036 Oppenauer oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000936695 Streptomyces gardneri Species 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXDNZNRANJXCS-UHFFFAOYSA-N [B].[F].[F].[F] Chemical compound [B].[F].[F].[F] WLXDNZNRANJXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000388 diammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019838 diammonium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical compound [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- QGXBDMJGAMFCBF-LUJOEAJASA-N epiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 QGXBDMJGAMFCBF-LUJOEAJASA-N 0.000 description 1
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical group CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHNXZKVNWQUJIB-CEGNMAFCSA-N ethisterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 CHNXZKVNWQUJIB-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- 229960000445 ethisterone Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229960002899 hydroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VUZPPFZMUPKLLV-UHFFFAOYSA-N methane;hydrate Chemical compound C.O VUZPPFZMUPKLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical group COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P33/00—Preparation of steroids
- C12P33/005—Degradation of the lateral chains at position 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
- C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0037—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being a saturated hydrocarbon group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/004—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0048—Alkynyl derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
- Y10S435/863—Mycobacterium
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby derivátů adrostan-17-onu nebo adrosten-17-onu - obecného vzorce I
ve kterém valzba ..... představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu, n číslo 1 nebo 2 a
Ri značí atom vodíku nebo Ci—Cí-atkylovou skupinu -a kde
Rz značí Ci—C6-aUíylovou skupinu, popřípadě přerušenou atomem kyslíku, nebo- v případě, že n značí číslo 2, rovněž atom vodíku, podstata vynálezu spočívá v tom, že derivát sterolu obecného vzorce II
ve - kterém
...., n, Ri - a Rz -mají ' výše uvedený význam a . ? ·R3· .představuje uhlovodíkový .zbytek sterolu s - 8 až 10 - uhlíkovými·· atomy, se . fermentuje kulturou mikroorganismů způsobilých k odbourání -postranního -řetězce sterolů.
Alkylovou -skupinou Ri . nebo - ' Rz- se· rozumí alkylová skupina obsahující - 1 až 4 uhlíkové atomy, s výhodou alkylová skupina s - přímým řetězcem. Vhodnými alkylovými -skupinami Ri - nebo Rz jsou například pr-opylová, butylová,- isopropylová, -sek.butylová skupina a zejména -methylová -a- ethylová skupina. Al kýlovou skupinou přerušovanou atomem kyslíku se rozumí s výhodou skupina, která obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů. Takovými skupinami jsou například 2-alkoxyethylenové skupiny, jako 2-methoxyethylenová skupina nebo 2-ethoxyethylenová skupina.
Uhlovodíkovým . zbytkem R3 obsahujícím 8 až 10 uhlíkových atomů se rozumí zbytek, který se vyskytuje ,v postranních řetězcích přirozených zoo- nebo fytosterolů, jako například cholesterolu, stlgmasterolu, kampesterolu, birassikaisteřolu nebo sitosterolů.
Vhodnými deriváty sterolu obecného· vzorce II jsou například takové sloučeniny, které jsou charakterizovány obecnými vzorci Ha nebo lib
kde ' ' ·'
Ri a .. Rz mají výše uvedený význam, vazby · .... představují jednoduché vazby nebo dvojné vazby,
R4 značí atom vodíku, methylovou skupinu nebo'ethylovou skupinu.
Zvláště Vhodnými 'deriváty sterolu obecného vzorce. ..Ila a1 lib jsou A^-steroidy a deriváty &^--^t<^T^olů těchto obecnýýh. vzorců.
Je známo, že četné mikroorganismy . (například druhů Airthrobaoter, Brevibacterium,, Microbacterium, Protaminobacter, Bacillus, Nocardia, . Str.eptomyces a zejména Mycobacteeluim) mají přirozenou schopnost . odbourávat zoo- a .fytosteroly na kysličník uhličitý a vodu a že při tomto odbourávání vzniká intermediámě 4-androsten-3,17-dion a l,4-androstadien-3,17-dion.
Protože četné zoo- a fytosteroly '(například· cholesterol, stigmasterol, kampesterol, braesikaisMrol nebo sitosteroly) jsou · hojně rozšířeny v přírodě a jsou tedy lehko dostupnými . surovinami prd syntézu farmakoÍogícky účinných steroidů, byly provedeny četné pokusy, řídit odbourávání sterolů tak, aby se zamezilo dalšímu odbourávání . vzniklého 4-andrastén-3,T7-dionu a 1-4*aíм^lrortadien-3,17-di-onu.
Tak bylo například možné zamezit další odbourávání l,4-andrcsttadi0n-3,r7-dionu· a
4-n^ndrceb33-^T71d-ok^nu tím, že se k fenmentačním násadám přidávají inhibitory. (Viz DE vykládací spisy č. T 543 269 a T 593 327, jakož i patent US ě, 1208 078). Ponětím in hibitorů se však stává technické provedení těchto reakcí velmi nákladným; v neposlední řadě z toho důvodu, že musí být použité inhibitory po provedené reakcí odstraňovány z fermentačních kultur, aby se zabránilo pronikání těchto látek do odpadních vod. Známé reakce mají kromě toho tu nevýhodu, že při nich vždy vzniká 1,4-androstadien-S.iy-dlon nebo· směsi 1,4-androstadien-3,17-dionu a 4-andrcrten-3-17-dicnú. · Vznikající l,4-andli(ostadien-3-17-dic.n. je však jako· výchozí látka pro syntézu četných farmakologicky účinných steroidů málo vhodný.
Jinak mohlo· být dalšímu odbourávání 1,4-andrortadlen-3-17-dionu a 4-androste.n-3,17-dionu zabráněno tak, že k fermentační přeměně· sterolů bylo použito mutant mikroorganismů druhu Mycabatrterium (viz patent US č. 3 6814 65'7). Dosud vypěstované mutanty mají však nevýhodu spočívající ve velmi omezené· schopnosti tvorby
-3,17-diOinu nebo 4-androsten-3,17-dčonu ze sterolů.
Úkolem tohoto vynálezu je vyvinout způsob odbourávání postraních řetězců sterolů prostý nedostatků známých způsobů.
Úkol· byl řešen vypracováním způsobu vyznačujícího se tím, že derivát sterolu obecného vzorce II se fermentuje s kulturou mikroorganismů způsobilých odbourávat postranní řetězce sterolů.
Pro· odborníka je velmi překvapující, že při této fenmentativní přeměně vznikají ve vysokých výtěžcích deriváty andrortan-17-onu nebo androrten-17-ιcnιu obecného· vzor се I. То z toho důvodu, poněvadž je známo, že odbourávání postranního řetězce sterolů provádí velmi komplexní enzymový systém a namohlo být očekáváno, že všechny enzymy spolupůsobící při odbourávání postranních řetězců přirozených sterolů mají schopnost provádět rovněž odbourávání postranních řetězců sterolů obecného vzorce II nevyskytujících se v přírodě. Nemohlo být kromě toho předvídáno, že enzymové systémy účastnící sé odbourávání 1,4-androstadien-3,17-dionu a 4-andTOsten-3,17-díoňu neodbourávají deriváty androstan-17-onu obecného vzorce I.
Ohlédne-li se od ipoužití jiných výchozích sloučenin a od skutečnosti, že tuto reakci lze provádět v nepřítomnosti inhibitorů, způsob podle vynálezu se provádí za stejných fermentiačních podmínek, kterých se rovněž používá u známých reakcí mikrobiologického odbourávání postranních řetězců sterolů.
Podle vynálezu se fermentace provádí za použití kultur mikroorganismů, kterých se používá obvykle к odbourávání postranního řetězce sterolů. Vhodnými kulturami jsou například kultury bakterií způsobilé к odbourávání postranních řetězců sterolů druhů Arthrobacter, Brevibacterium, Microbacterium, Protaminobacter, Streptomyces nebo zejména druhu Mycobacterium. Jako vhodné mikroorganismy lze uvést například Microbacterium lacturn IAM-1640, Brotamihobacter alboflavus IAM-1O40, Bacillus roseus IAM-Í257, Bacillus sphaericus ATCC-7055, Nocardia gardneri IAM-1Q5, Nocardía minima IAM-374, Nocandia corallina IFO-3338, Streíptomyces rubescens IAM-74 nebo zejména mikroorganismy Mycobacteriuím avium IFO-3082, Mycobacterium phlei IFO-3158, Mycobacterium phlei (Ostav zdravotnictví, Budapešť č. 29), Mycobacterium phlei ATCC-354, -Mycobacterium amegmatis ATCC-20, Mycobacterium smegmatis 1FO-3084, Mycobacterium smegmatis (Ústav zdravotnictví, Budapešť Č. 27), Mycobacterium smegmatis ATCC-19.979, Mycobacterium fortuitum CBS-49566, Mycobacterium spec. NRRL-B-3805 a Mycobacterium spec. NRRL-B-3683.
Submerzní kultury se předpěstují za vzdušnění ve vhodném živném prostředí za obvyklých podmínek používaných u -těchto mikroorganismů. Potom se přidává ke kulturám substrát (rozpuštěný ve vhodném rozpouštědle nebo s výhodou v emulgované formě) a fermentuje se, až se dosáhne maximální jpřeměny substrátu.
Vhodnými rozpouštědly substrátu jsou například methanol, ethanol, glykolmonomethylether, dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid. Emulgování substrátu lze provádět například tak, že se přidává v mikronizované formě nebo rozpuštěný v rozpouš6 tedle mísitelném s vodou (jako methanolu, ethanolu, acetonu, glykolmonomethyletheru, dimethylformamidu .nebo dimethylsulfoxidu) za intenzívní turbulence do vody (s výhodou zbavené vápníku), která obsahuje obvyklá eimulgační činidla. Vhodnými emulgačními činidly jsou neionogenní emulgátory; například ethylenoxidové adukty, nebo- polyglykolové estery mastných kyselin. Takovými vhodnými emulgátory jsou například v obchodě běžná smáčedla Tegin 1R) , Tagat(R> , Tween (R) a Spán (R) .
Emulgování .substrátu umožňuje často zvýšené prosazení substrátem a tím zvýšení koncentrace substrátu. Je pochopitelně rovněž možné při způsobu ipodle vynálezu používat .další metody zvyšování prosazení substrátu, jak je dobře známo ipracovníkům- z oboiru.
Optimální koncentrace substrátu, doba přidávání substrátu a trvání fermentace jsou závislé na struktuře použitého substrátu a druhu použitého mikroorganismu. Tyto veličiny musí být zajišťovány, jak se u mikrobiálních přeměn steroidů obecně vyžaduje, v jednotlivých případech předběžnými pokusy.
Podle vynálezu připravené deriváty androstan-17-onu obecného vzorce I jsou cennými meziprodukty pro výrobu farmakologických účinných steroidů.
Tak lze například štěpit deriváty androstan-17-onu nebo androsten-17-onu obecného vzorce Ia
kde
.....Ri a R2 mají výše uvedený význam, připravené ze sterolových derivátů obecného vzorce Па, a to v přítomnosti H+-iontů nebo Lewisových kyselin, v 3/J-hydroxy-5-andros.ten-17-on nebo 3|3-hydroxy-5a-androstan-17on.
Toto štěpení se provádí za takových podmínek, kterých se obvykle používá ;k hydrolýze nebo alkoholýze acetalů. Sloučeniny lze například štěpit tak, že se v .nižším alkoholu, jako methanolu nebo .ethanolu nebo v organickém rozpouštědle obsahujícím vodu, jako glykolmonomethyletheru, tetrahydrofuranu, díoxanu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, triamidu kyseliny hexamethylfosforečné, acetonu, uvádějí .do reakce s minerální kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou, sírovou, fosforečnou, chlorístou, sulfonovou, jako kyselinou p-toluensul200517 fonovou, se silně kyselými karboxylovýml kyselinami, jako· kyselinou mravenčí, octovou, trifluorcrctovou, s kyselými iontoměniči nebo Lewisovou kyselinou, jako- fluoridem borltým, chloridem zinečnatým nebo bromidem zinečnatým. ·
Tímto 'způsobem lze například jednoduše připravit 3^-hydroxy-5-androsten-17-on, · jehož estery jsou známé farmakologícky účinné látky · (Chem. Abstr. 65, 1966, 12264Í) , a vykládací spis DE č. 1 643 046.
Jinak je· však rovněž možné redukovat v poloze 17 deriváty androstan-17-onu nebo androsten-17-onu obecného· vzorce Ia nebo alkylovát je organokovovou sloučeninou obecného vzorce IV
MeiRs (IV), kde
Redukce 17-ketoskupiny u derivátů 5-androsten-1,7-onu obecného vzorce I se provádí způsoby známými z oboru (víz například John Fried: Organic Reactions in Sterodi Chemistry — van Norstrand Reinhold Comp. New York etc. ·1972, sv. 1, str. 91 ff). Tyto sloučeniny lze uvést do reakce například s boroУdrrirem· sodným nebo hybridem litУnoУlinitým a získat příslušné deriváty 17|/^-ψ'£^οχγ·5--ηύ]:Ό·5ί№η. ··
Rovněž jsou známé způsoby alkylace 17-ketoskupiny (viz například John · Fried: Organic · Reactions in · Steroid ΕΙιβΊΏίεί^ — · van Norstrand Reinhold Comp., New York etc. 1972, sv. 2, str. · 53 ff). Tak · lze například deriváty 5-androsten-17-onu obecného vzorce uvádět · do reakce s αΊkyLmágneslumУalogenidy nebo· acttylidy alkalických kovů a získat příslušné · deriváty 17/?-hydroxy-17«-alkyl .(nebo· ethinyl--5-androstenu.
Deriváty androstan-17onu obecného· vzorce Ib, připravené z derivátů sterolu obecného vzorce lib
Rs představuje nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s 1 až 2 uhlíkovými atomy a
Me značí atom alkalického kovu nebo zbytek halogenidu hořčíku.
Takto připravené sloučeniny obecného vzorce III
kde
..... Ri a Rž mají výše uvedený význam a
R6 má stejný význam jako Rs nebo značí atom vodíku, lze v přítomnosti H+-iontů nebo Lewisových kyselin hydrolyzovat v příslušné 3,/3-hydro·- . xysloučeniny. Jejich další zpracování ve farmakologícky účinné látky je známé.
Tak lze například takto získané deriváty 3/ř-hydrioxy-5-androst'en-17-onu převádět pomocí Oppenauerovy reakce ((například zahřátím produktů hydrolýzy a isopropylátem hlinitým ve směsi benzenu a acetonu) v příslušné 17l3-hydroxy-3-keto-A‘1-isteroidy1 například testosteron, 17wmethyltestosteron, 17a-ethyltestosteron nebo· 17^^thinyl^testosteron, které, jak známo, mají rovněž významnou hormonální aktivitu.
17aΈtУlnyl-17í/--hy·droxd-4-androsten-3-on a 17'Д-hydroxy-17«-vindl-4-and'rosten-З-οη jsou známými cennými· meziprodukty pro výrobu fai^makologioky účinného 17a-hydroxyprogesteronu a jeho· esterů (Helv. Chim. Acta 24, 1941, 945 a vykládací spis DE č. 2 140 291).
kde
..... a R2 mají výše uvedený význam, lze převádět· reakcí s anhydridy kyselin nebo chloridy kyselin v přítomnosti fluoridu boritého v příslušné deriváty a/J-acyloxyandrostaniu.
Dále je možné deriváty 5-androsten-17-onu hydrogenovat -v příslušné deriváty 5a-androstan-17-onu, přičemž podle reakčních podmínek 17-ketoskupina zůstává zachována nebo· se redukuje v příslušnou 17,/--hydroxylovou skupinu.
Deriváty 5la-androstan-17-onu obecného vzorce I lze například převádět po redukci v 17|/l·hydroxyskupiιnu, její e^teulf^^k^a^cí, štěpením acetalové vazby a oxidací T-hydroxylové skupiny v příslušné 17/?-ccyloxd-5a-anrrostan-3-ond, které jtou známými cncbolikd (Endocrlnologie 66, 1960, 13).
Výchozí sloučeniny způsobu podle vynálezu jsou známé, nebo je lze připravit známými způsoby [j. Pharm. Soc. 54, 514 .(1965), Can. J. · Chem. 49, 2418 (1971), Synthesis
1975, 276, a 1976, 244, Te^-rahedron Letters
1976, 809, Can, J. Chem. 50, 2788 ,(1972) a Bull. Soc. · Chim. France 1960, 297 ].
Nástedující příklady provedení · slouží k objasnění vynálezu.
Píitlí^d l
a) Do 75Ю ml Ertenmeyerovy.baňky se vnese 2·00 ml sterilního živného· roztoku, obsahujícího 1 % kvasntóného extraktu, 0,45 procent dinatrittnihydíro^eixfosfátu, 0,34 % kaliumdihydrogeníasfátu a 0,2 % Tagatu<R) 02, nastaveného na hodnotu .pH 6,7, zaočkuje se smytou suchou kulturou Mycobacterium spec. NRLL-B-3805 a třepe se po dobu 3 dní při teplotě 30 °C při 190 otáčkách za minutu.
ib) SOlitrový fermentor se 40 litry sterilního· živného roztoku obsahujícího 1,23 % kvasničného extraktu (65 %), 0,68 % kaliumdihydrogenfosfátu a 0,2 °/o Tagatu(R)
0|2, nastaveného na hodnotu pH 6,0 se naočkuje 2<0i0 iml napěstované kultury Mycobacterium spec, a pre-dkultura se inkubuje po dobu 48 hodin při teplotě 30 °C za vzdušnění (2 m3 za hodinu].
c) 400g cholesterolu se rozpustí v 6 litrech dimethylacetalu formaldehydu, za míchání se při teplotě místiíosti přidá 400 g křemeliny a 200 g kysličníku fosforečného po dávkách a reakční směs se míchá ,po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Nerozpustné látky se odfiltrují, promyjí dimethylacetalem formaldehydu a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Po přidání roztoku hydrogenuhličitanu sodného se pevný surový iprodukt odsaje, promyje vodou a po vysušení se získá 440 g 3/?-methoxymethoxy-5-cholestenu. Sloučenina překrystalovaná z acetonu imá teplotu tání 79 až 80 °C.
400 g takto připraveného 3/J-methoxy.methoxy-5-cholestenu se emulguje se 120 g Te.ginu(R), 1,0 litry deionlzované vody a 40 ml 1 N hydroxidu sodného při teplotě 9i5°C po dobu 30 minut. Emulze se sterilizuje po dobu .20 .minut při teplotě 120 °C.
d) Do SOlitrového fermentoru se vnese 40 litrů sterilního živného roztoku obsahujícího 2,0 % kukuřičného výluhu, 0,3 % diamoniumhydrogenfosfátu a 0,25 %' Tagatu,R) Q2, nastaveného na hodnotu pH 6,5, naočkuje se 2 litry předkultury Mycobacterium spec, a za vzdušnění (0,5 m3 za hodinu) a míchání (250 otáček za minutu) se inkubuje po dobu 24 hodin při teplotě 30 st. Celsia.
Potom se ke kultuře přidá emulze 3/J-methoxyimethoxy-5-cholestenu, připravená podle odstavce c) a fermentuje se po dobu dalších 120 hodin.
Po skončené fermentaci se kultura extrahuje 3X50 litry éthylenchloridu, ethylen chloridový extrakt se zfiltruje a odpaří ve vakuu.
Zbytek (156 g) se chiromatografuje na sloupci křemeliny, překrystaluje z ethylacetátu a získá se· 86 g 3/J-methoxymethoxy-5-androsten-17-onu o teplotě tání 129/131 až 132 °C.
Příklad 2
a) Ve 21itrové Erlenmeyerově baňce s 500· ml sterilního živného prostředí se nepěstuje za podmínek příkladu laj Mycobacterium: spec. NRRL-3805.
b] 10 g sitoeterolu se přemění reakcí tak, jak je .popsáno v příkladu lc) a získá se 11 graimů 24-ethyl-3i(J-methoxymethoxy-5-cb Alestenu. Sloučenina překrystalovaná z acetonu má teplotu tání 70 až 71 °C.
g takto získaného 24-ethyi-3/J-,methoxy-methoxy-5-cholestenu se emulguje se 4 g Teginu,R) a 300 ml vody při teplotě 95 °C po· dobu 10 minut. Emulze se sterilizuje· po dobu 20 minut při teplotě 120 °C.,
c) Obsah 20 Erlenmeyerových baněk vždy s 85 ml sterilního živného prostředí, obsahujícího 2,0 % kukuřičného výluhu, 0,3 % díamQniumhydrogenfosfátu a 0,25 °/o TagatulR), nastaveného na hodnotu pH 6,5, se očkuje. po 5 ml napěstované kultury Mycobacterium spec, á třepe se po dobu 24 ho·; din při 220 otáčkách za minutu při teplotě 30 °C.
Potom se ke každé kultuře přidá 14 ml suspenze 24-ethyl-3/J-imethoxymethoxy-5-cholestenu >(toto· množství odpovídá 0,5 g 24-ethyl-313-methoxymethoxy-5-cholestenu) a fermentuje se .dalších 120 hodin při teplotě 30 qC ná třepacím zařízení.
Po zpracování jako v příkladu ld) se získá 2,1 g 3j3-methoxymethOxy-5-androsten-17-onu s teplotou tání 130 až 132 °C.
Příklad! 3
a) 10,5 g stigmasterolu se přemění reakcí jako v .příkladu lc) a získá se 10,75 g 24-ethyl-3,á-methoxymethoxy-5,22-cholestadienu. Sloučenina překrystalovaná z acetonu má teplotu tání 103 až 104 °C.
b) 10 g 24-ethyl-3/Ž-methoxymethoxy-5,22-cholestadienu se emulguje za podmínek popsaných v příkladu 2b).
c) Za podmínek popsaných v příkladu· 2a) a č) se připraví 85 ml kultury Mycobacteriuma spec. NRRL-B-3805 a přidá se 14 ml suspenze 24-ethyl-3/J-methoxymethoxy-5,22-cholestadienu (toto odpovídá 0,5 g 24-ethyl->3|/S-methoxy methoxy-5,2'2Hchc>lestadienu).
Po inkubaci dalších 120 hodin při teplotě 30 °C na třepacím zařízení následuje zpracování jak je popsáno v příkladu ld).
Získá se 2,3 g 3/3-methoxymethoxy-5-androsten-17-onu s teplotou tání 130 až 132 st. Celsia.
Příklad 4
a) 2Q g cholesterolu se rozpustí ve 300 tni dlethylacetalu formaldehydu, za míchání se! přidá 30 g křemeliny při teplotě místnosti a po dávkách 15 g kysličníku fosforečného a míchá po dobu 4 hodin. Reakční směs se zbaví filtrací nerozpustných látek, filtr se promyje diethylacetalem formaldehydu a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Zbytek krystaluje při teplotě 0°ϋ. Po přidání roztoku hydrogenuhličitanu sodného se surový produkt odsaje, promyje vodou a ,po sušení se získá 32,5 g 3/1-ethoxymethoxy-5-cholestenu. Sloučenina překrys200517 taíovaná z ethýlácetátu má teplotu tání 64 až66°£. ? '
b) 10 g '^éftioxýnie.fli(Mcý-S-cholestenu se emulguje/ za podmínek popsaných v příkladu 2b).
cj К 85 ml kultury Mycobacterium speč. NRRL-B-38Q5, připravené za' podmínek .uvedených-v· příkladu 2a) a c), se ipřidá 14 ml suspenze 3/3-ethoxymethoxy-5-cholestenu (toto odpovídá 0,5 g 3/3-ethoxymethoxy-5-choleistenu). .
Po inkubaci po dobu dalších 130 hodin při teplotě 30 °C ha třepacím zařízení následuje zpracování jako v příkladu ld).
Získá se 1,5 g 3/3-ethoxymethoxy-5-androsteh-17-onu s teplotou tání 121 až 12'3 °C.
Příklad 5
a) 38,67 g cholesterolu se rozpustí ve 25.0 ml .měthýlenchloridu a 164,2 g formaldehyd·; -bis-glykolmonomethyletheracetalu (přlpravltelnéhó například podle vykládacího spisu DE č. 2 405 633), za míchání při teplotě místnosti se přidá 60 g křemeliny a 30 g kysličníku fosforečného a míchá se po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Neroz·» pustne produkty se odfiltrují, promyjí methylenchloridem a neutralizují methanolickým roztokem hydroxidu draselného. Po oddestll ování rozpouštědla ve vakuu se produkt výjme do methanolu, zfiltruje a sloučenina pomalým odpařením, zkirystaluje. Získá se 25 g 2/?-(2,5-dioxahexyloxy)-5-cholestenu s teplotou tání 41 až 42 яс.
b) Za podmínek uvedených v příkladu 2|b) se emulguje110 g 3/?-(2,5-dioxahexyloxy)-5-cholestenu.
c) Za podmínek uvedených v příkladu 2a) a c) se připraví 25 ml kultury Mycobacterium spec: ŇRRL-B-3805 a přidá se 14 ml suspenze 3/3-(2,5-dioxahexyloxy)-5-cholestenu /(toto odpovídá 0,5 g 3/3-(2,5-díoxahexyloxy) -5-chóleštenu.
Po dalších 120 hodinách inkubace při teplotě 3Q °C na třepacím' zařízení následuje zpracování jak je popsáno v příkladu ld).
Získá se 1,75 g 3^t(2,5-dioxahexyloxy)-5-aňdrosten-17-onU s teplotou tání 65 až 67 st. Celsia.
Příklad 6
a) 12 g cholesterolu se suspenduje ve 100 ml dimethylacetaiu acetaldehydu, za míchání při teplotě místnosti se přidá 25 g křémeliny a po dávkách 12 g kysličníku fosforečného a za teploty místnosti se míchá po dobu 45 minut. Nerozpustné látky se odsají, promyjí methylenchloridem a roztok se neutralizuje methanolickým roztokem hydroxidu sodného. Po oddestilování rozpouštědel ve vakuu se surový produkt překrystaluje po přidání aktivního uhlí z acetonu. Získá se 10,2 g 3/3-(l-methoxyethoxy)-5-cholestenu s teplotou tání 94 áž 95 °C.
b) 10 g 3//3-( l-methoxyethoxy)-5-choleste nu se emulguje za podmínek popsaných v příkladu 2b ).
c) Za podmínek popsaných v příkladu 2'a). a c) se připraví 85 ml kultury. Mycobacterium spec. NRRL-B-38'05 a přidá se 14 ml suspenze 3i/3-(l-methoxyethoxy)-5-cholestenu. (toto odpovídá 0,5 g 3/?-(l-methoxyethoxy)-5-choIestenu). Po dalších 120 hodinách Inkubace při teplotě 30 QC na třepacím zařízení následuje zpracování jak je popsáno· v příkladu ld).
Získá se 1,89 g 3/3-(l-methoxyethoxy)-5-ándrosten-17-onu s teplotou tání 111 až 118 st. Celsia.
Příklad 7
a) К 1.9,33 g cholesterolu ve 200 ml methylenchloridu se přidá 23,6 ml viňylethyletheru· a 86 mg kyseliny p-toluensulfonové •(bezvodé) a /míchá se po dobu 1,5 hodiny. Po neutralizaci roztokem hydrogenuhličitanu sodného se reakční směs extrahuje roztokem chloridu sodného, suší síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje. Olejovitý surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu ve směsích hexan—ethylacetát. Získá se. 18,4 g 3/3-(l-ethoxyethoxy)-5-cholestenu ve formě bezbarvé voskovité látky.
b) liO g 3^-(ljethoxyethoxy-5-cholestenu se emulguje za podmínek popsaných v příkladu 2b).
c) Za podmínek popsaných v příkladu 2a) a c), se připraví 85 ml kultury Mycobacterium spec. NIRRL-B-3805 a přidá se 1.4 ml suspenze 3/3- (1-ethoxyethoxy) -5-cholestenu (toto odpovídá 0,5 g 3/3-(l-ethoxyethoxy)-5-cholestenu). Potom se inkubuje na třepacím zařízení (při· teplotě 30 °C), po dobu dalších 120 hodin.
Spojené kultury se extrahují ethylenchloridem. Extrakty se zahustí ve vakuu, zbytek se zahřívá к varu pod zpětným chladičem se 70 ml methanolu, 12 ml vody a 6 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu 12 °C se reakční produkt vysráží 100 ml vody a odfiltruje. Po překrystalování z acetonu se získá 0,62 g 5-androsten-3(3-01-17-onu s teplotou tání 138/148 až 149 °C.
Příklad 8
a) 38,7 g cholesterolu se rozpustí v 500 ml methyle nchloridu, při teplotě O°C se přidá 25 ml ethylenoxidu a 0,5 ml bortrifluorldetherátu. Reakční směs se ponechá stát přes noc při teplotě místnosti, vytřepe vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Surový produkt (50 g) se chromatografuje na silikagelu ve směsích hexan—ethylacetát.
Získá se 10 g 3//8-( (2-hydroxyethoxy)-5-cholestenu s teplotou tání 91 až 96 °C.
b) 10 g 3j/3-(2-hydroxyethoxy)-5-choleste nu -se emulguje za podmínek .popsaných v příkladu -2b j.
c) Za podmínek uvedených v příkladu 2a) a c) se připraví &5 ml kultury My-cobacterium spec. NRRL-3805 a zpracuje se 14 ml suspenze- 3$-(2-hydroxyethoxy )-5-c ho leštěnu] toto odpovídá -0,5 g 3i/?-(2-hydroxyethoxy-5-cholestenu). Po dalších 12’0 hodinách inkubace při teplotě 30 °C na třepacím zařízení následuje zpracování jak je popsáno v příkladu ld).
Získá se 2,1 g 3[jS-(2-hydroxyethoxy)-5-androsten-17-onu s teplotou tání 173/175 až 177 °C.
Příkla d 9
a) 20 g 5ia-cholestan-3jS-olu se uvádí do reakce s dimethylacetalem formaldehydu jak je .popsáno v příkladu 1c) a získá se
21,5 g 3/?-methoxymethoxy-5a-cholestanu. Sloučenina překry-stalovaná z acetonu má teplotu tání 65 až 68 °C.
b) 1:0 g 3/3-methoxymethoxy-5a-cholestanu se emulguje za podmínek popsaných v příkladu 2b).
c] Za podmínek popsaných v příkladu 2a] a c) se připraví 85 ml kultury Mycobacterium spec. NRRL-3805 a zpracuje se 14 ml suspenze 3f/3-methoxymeťhoxy-5a-cholestanu (toto odpovídá 0-,.5 g 3/3-metho-xymethoxy-5ia-cholestanu). Po dalších 120 hodinách inkubace při -teplotě 30 °C na třepačce následuje zpracování jako v příkladu ld).
Získá se 2,05 g 3i/3-methoxymethoxy-5«-androstan-17-onu s teplotou tání 97 až 98 st. Celsia.
Claims (4)
- .1. Způsob výroby derivátů andr-ostan-17-onu nebo androsten-17-onu obecného vzorce I vazba..... představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu, n čísla 1 nebo 2 aRi značí atom vodíku nebo Ci—C4-alkylovou skupinu a kdeRž značí Ci—Ce-alkylovou skupinu, popřípadě přerušenou atomem kyslíku, nebo v případě, že n značí číslo 2, rovněž atom vodíku, ve kterém..,,, n, Ri a R? mají výše uvedený význam a-R3 představuje uhlovodíkový zbytek sterolu s 8 až 10 uhlíkovými atomy, se fenmientuje kulturou -mikroorganismů způsobilých к odbourání postranního řetězce sterolů.
- 2. Zipůsob podle bodu 1, vyznačující se tím·, že derivát sterolu obecného vzorce Ha cw3 cw3 ve kterém se fermentuje -kulturou mikroorganismů způsobilých к odbourání postranního řetězce ....., Ri a Riž mají v bodě 1 uvedený vý- sterolů.znám a
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující seRá značí atom vodíku, methylovou skupi- tím, že derivát sterolu' obecného vzorce lib nu nebo ethylovou skupinu, ve 'kterém.... a R2 mají význam uvedený v bodě 1 aRí představuje atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, se fermentuje kulturou mikroorganismů způsobilých к odbourání postranního řetězce sterolů.
- 4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že к fermentaci se používá kultury mikroorganismů, způsobilých к odbourání postranního řetězce sterolů, druhů Arthrobacter, Brevíbacterium, Microbacterium, Protaminobacter, Bacillus, Nocardla, Streptomyces nebo zejména druhu Mycobacterium.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS785917A CS200518B2 (cs) | 1976-07-16 | 1978-09-13 | Způsob výroby androslanových derivátů |
| CS785919A CS200520B2 (cs) | 1976-07-16 | 1978-09-13 | Způsob výroby androstan-17-onových derivátů |
| CS785918A CS200519B2 (cs) | 1976-07-16 | 1978-09-13 | Způsob výroby androstanových derivátů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19762632677 DE2632677A1 (de) | 1976-07-16 | 1976-07-16 | Verfahren zur herstellung von androstan-17-on-derivaten und deren verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS200517B2 true CS200517B2 (en) | 1980-09-15 |
Family
ID=5983514
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS774682A CS200517B2 (en) | 1976-07-16 | 1977-07-13 | Process for preparing derivatives of androstan-17-one or androsten-17-one |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4179336A (cs) |
| JP (1) | JPS5315493A (cs) |
| AT (1) | AT363196B (cs) |
| BE (1) | BE856860A (cs) |
| CH (3) | CH627190A5 (cs) |
| CS (1) | CS200517B2 (cs) |
| DD (4) | DD136141A5 (cs) |
| DE (1) | DE2632677A1 (cs) |
| DK (1) | DK142372C (cs) |
| FR (4) | FR2365588A1 (cs) |
| GB (1) | GB1585786A (cs) |
| HU (4) | HU179344B (cs) |
| IE (1) | IE45304B1 (cs) |
| IT (1) | IT1077339B (cs) |
| NL (1) | NL7706638A (cs) |
| SE (1) | SE440779B (cs) |
| SU (1) | SU980628A3 (cs) |
| YU (1) | YU164277A (cs) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55148083A (en) * | 1979-05-04 | 1980-11-18 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | Microorganism |
| JPS55150893A (en) * | 1979-05-11 | 1980-11-25 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | Novel microorganism |
| JPS578794A (en) * | 1980-06-17 | 1982-01-18 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | Preparation of androstane-type steroid |
| US4755463A (en) * | 1982-05-25 | 1988-07-05 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Process for preparing steroids |
| US4444884A (en) * | 1982-05-25 | 1984-04-24 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Process for preparing steroids |
| DE69621281T2 (de) * | 1995-02-28 | 2002-12-05 | Nippon Shokubai Co., Ltd. | Acryl-Säure-Derivate, Verfahren zur Herstellung von Acryl-Säure-Derivaten und Acryl-Säure-Polymere |
| EA011351B1 (ru) * | 2003-05-23 | 2009-02-27 | Нектар Терапеутикс Ал, Корпорейшн | Полимерные реагенты, способы их получения, а также содержащие их конъюгаты и фармацевтические препараты |
| KR101293278B1 (ko) * | 2009-10-29 | 2013-08-09 | 주식회사 한독 | 신규 혈관누출 차단제 |
| US9388210B2 (en) | 2011-02-25 | 2016-07-12 | Washington University | Neuroactive 17(20)-Z-vinylcyano-substituted steroids, prodrugs thereof, and methods of treatment using same |
| CA3152410A1 (en) | 2011-10-14 | 2013-04-18 | Sage Therapeutics, Inc. | 3,3-disubstituted 19-nor pregnane compounds, compositions, and uses thereof for the treatment of cns related disorders |
| EP4086270A1 (en) | 2012-12-18 | 2022-11-09 | Washington University | Neuroactive 19-alkoxy-17-substituted steroids, useful in methods of treatment |
| WO2014127201A1 (en) * | 2013-02-15 | 2014-08-21 | Washington University | Neuroactive enantiomeric 15-, 16- and 17-substituted steroids as modulators for gaba type-a receptors |
| US9512170B2 (en) | 2013-03-01 | 2016-12-06 | Washington University | Neuroactive 13, 17-substituted steroids as modulators for GABA type-A receptors |
| US9365502B2 (en) | 2013-03-11 | 2016-06-14 | Washington University | Neuroactive substituted cyclopenta[b]phenanthrenes as modulators for GABA type-A receptors |
| US9562026B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-02-07 | Washington University | Neuroactive substituted cyclopent[a]anthracenes as modulators for GABA type-A receptors |
| US9725481B2 (en) | 2013-04-17 | 2017-08-08 | Sage Therapeutics, Inc. | 19-nor C3, 3-disubstituted C21-C-bound heteroaryl steroids and methods of use thereof |
| MX395023B (es) | 2013-04-17 | 2025-03-24 | Sage Therapeutics Inc | Esteroides c21-n-pirazolilo 19-nor c3,3-disustituidos y metodos de uso de los mismos. |
| WO2014169836A1 (en) | 2013-04-17 | 2014-10-23 | Sage Therapeutics, Inc. | 19-nor neuroactive steroids and methods of use thereof |
| EP3719030B1 (en) | 2013-04-17 | 2024-07-10 | Sage Therapeutics, Inc. | 19-nor neuroactive steroids for inducing sedation |
| SI3021852T1 (sl) | 2013-07-19 | 2021-07-30 | Sage Therapeutics, Inc. | Nevroaktivni steroidi, sestavki in uporabe le-teh |
| HUE052308T2 (hu) | 2013-08-23 | 2021-04-28 | Sage Therapeutics Inc | Neuroaktív szteroidok, készítmények és alkalmazásuk |
| WO2015195962A1 (en) | 2014-06-18 | 2015-12-23 | Sage Therapeutics, Inc. | Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof |
| CN117024502A (zh) | 2014-10-16 | 2023-11-10 | 萨奇治疗股份有限公司 | 靶向cns障碍的组合物和方法 |
| JP6742308B2 (ja) | 2014-10-16 | 2020-08-19 | セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド | Ｃｎｓ障害を処置するための組成物および方法 |
| ME03749B (me) | 2014-11-27 | 2021-04-20 | Sage Therapeutics Inc | KOMPOZICIJE I POSTUPCIZA LEČENJE POREMEĆAJA CNS-a |
| RS61530B1 (sr) | 2015-01-26 | 2021-04-29 | Sage Therapeutics Inc | Kompozicije i postupci za lečenje poremećaja cns |
| ES2935476T3 (es) | 2015-02-20 | 2023-03-07 | Sage Therapeutics Inc | Esteroides neuroactivos, composiciones y usos de los mismos |
| EP4302764A3 (en) | 2016-07-11 | 2024-06-26 | Sage Therapeutics, Inc. | C17, c20, and c21 substituted neuroactive steroids and their methods of use |
| EP3481844B1 (en) | 2016-07-11 | 2024-04-17 | Sage Therapeutics, Inc. | C7, c12, and c16 substituted neuroactive steroids and their methods of use |
| JP7670626B2 (ja) | 2019-05-31 | 2025-04-30 | セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド | 神経刺激性ステロイド及びその組成物 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3451892A (en) * | 1965-10-19 | 1969-06-24 | Schering Corp | Process for the preparation of steroidal compounds |
| NL6705450A (cs) * | 1965-10-22 | 1968-10-21 | ||
| US3684657A (en) * | 1970-05-11 | 1972-08-15 | Searle & Co | Selective microbiological degradation of steroidal 17-alkyls |
| US3759791A (en) * | 1970-12-10 | 1973-09-18 | Searle & Co | Selective microbiological preparation of androst-4-ene-3,17-dione |
| US3738983A (en) * | 1971-08-06 | 1973-06-12 | Searle & Co | Process for the preparation of 3-(3beta,17beta-dihydroxyandrost-5-en-17alpha-yl) propionic acid gamma-lactone |
| DE2534911C2 (de) * | 1975-08-01 | 1985-04-18 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von 5-Androsten-17-on-Derivaten |
-
1976
- 1976-07-16 DE DE19762632677 patent/DE2632677A1/de active Granted
-
1977
- 1977-06-16 NL NL7706638A patent/NL7706638A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-07-01 YU YU01642/77A patent/YU164277A/xx unknown
- 1977-07-06 US US05/813,391 patent/US4179336A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-07-12 CH CH861377A patent/CH627190A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-07-13 CS CS774682A patent/CS200517B2/cs unknown
- 1977-07-13 IE IE1456/77A patent/IE45304B1/en unknown
- 1977-07-13 AT AT0504677A patent/AT363196B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-07-14 DD DD77206205A patent/DD136141A5/xx unknown
- 1977-07-14 SE SE7708192A patent/SE440779B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-14 DD DD77206210A patent/DD137235A5/xx unknown
- 1977-07-14 DD DD7700200065A patent/DD132439A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-14 DD DD77206207A patent/DD136142A5/xx unknown
- 1977-07-15 GB GB29800/77A patent/GB1585786A/en not_active Expired
- 1977-07-15 HU HU77SCHE614A patent/HU179344B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-07-15 DK DK323677A patent/DK142372C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-07-15 HU HU8020A patent/HU182681B/hu unknown
- 1977-07-15 HU HU8018A patent/HU182789B/hu unknown
- 1977-07-15 IT IT25807/77A patent/IT1077339B/it active
- 1977-07-15 BE BE179384A patent/BE856860A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-15 SU SU772502698A patent/SU980628A3/ru active
- 1977-07-15 JP JP8493277A patent/JPS5315493A/ja active Granted
- 1977-07-15 HU HU8019A patent/HU182790B/hu unknown
- 1977-07-18 FR FR7721932A patent/FR2365588A1/fr active Granted
-
1978
- 1978-03-07 FR FR7806457A patent/FR2372176A1/fr active Pending
- 1978-03-07 FR FR7806455A patent/FR2372175A1/fr active Pending
- 1978-03-07 FR FR7806456A patent/FR2372174A1/fr active Pending
-
1981
- 1981-06-23 CH CH415381A patent/CH629503A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-23 CH CH415281A patent/CH629222A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS200517B2 (en) | Process for preparing derivatives of androstan-17-one or androsten-17-one | |
| US4230625A (en) | Process for chenodeoxycholic acid and intermediates therefore | |
| US4100027A (en) | Process for the preparation of 4-androstene-3,17-dione derivatives | |
| US4301246A (en) | Process for chenodeoxycholic acid production | |
| US20040220158A1 (en) | 5-Androsten-3beta-ol steroid intermediates and processes for their preparation | |
| CS258482B2 (en) | Method of 4-androstane-3,17-dione and 1,4-androstadiene-3,17-dione production | |
| US4170518A (en) | Microbiological conversion of sterol derivatives to 5-androsten-17-one derivatives and their use | |
| CS200519B2 (cs) | Způsob výroby androstanových derivátů | |
| US4100026A (en) | Process for the preparation of 4-androstene-3,17-dione derivatives | |
| US4097334A (en) | Process for the preparation of androstane-3,17-dione derivatives | |
| US3272847A (en) | Process for preparing equilin and the intermediates produced therein | |
| US3379621A (en) | Microbiological preparation of delta1, 3, 5(10)-3-hydroxy steroids | |
| US3344156A (en) | Process for the preparation of equilin and intermediate obtained therefrom | |
| RU2082762C1 (ru) | Способ получения 17-оксостероидов | |
| JPH0460480B2 (cs) | ||
| JPH02360B2 (cs) | ||
| DK146007B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af d-homosteroider | |
| US20060100185A1 (en) | 5-Androsten-3beta-ol steroid intermediates and processes for their preparation |