CS200520B2 - Způsob výroby androstan-17-onových derivátů - Google Patents
Způsob výroby androstan-17-onových derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CS200520B2 CS200520B2 CS785919A CS591978A CS200520B2 CS 200520 B2 CS200520 B2 CS 200520B2 CS 785919 A CS785919 A CS 785919A CS 591978 A CS591978 A CS 591978A CS 200520 B2 CS200520 B2 CS 200520B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- sterol
- culture
- cholestene
- androstan
- mycobacterium
- Prior art date
Links
- YJDYCULVYZDESB-HKQXQEGQSA-N (5r,8r,9s,10s,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical class C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 YJDYCULVYZDESB-HKQXQEGQSA-N 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 claims description 15
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 claims description 15
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000002328 sterol group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims description 8
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims description 8
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 241000186063 Arthrobacter Species 0.000 claims description 4
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 claims description 4
- 241000186146 Brevibacterium Species 0.000 claims description 4
- 241001467578 Microbacterium Species 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene chloride Substances ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241000187488 Mycobacterium sp. Species 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 10
- LUJVUUWNAPIQQI-QAGGRKNESA-N androsta-1,4-diene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 LUJVUUWNAPIQQI-QAGGRKNESA-N 0.000 description 9
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- LUJVUUWNAPIQQI-UHFFFAOYSA-N (+)-androsta-1,4-diene-3,17-dione Natural products O=C1C=CC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 LUJVUUWNAPIQQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 7
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 6
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- 241000586779 Protaminobacter Species 0.000 description 4
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 241000187481 Mycobacterium phlei Species 0.000 description 3
- 241000187480 Mycobacterium smegmatis Species 0.000 description 3
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 description 3
- HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N UNPD88870 Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)=CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229940055036 mycobacterium phlei Drugs 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 229940068065 phytosterols Drugs 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015500 sitosterol Nutrition 0.000 description 3
- NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N sitosterol Natural products CC=C(/CCC(C)C1CC2C3=CCC4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC2(C)C1)C(C)C NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N stigmasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N 0.000 description 3
- 235000016831 stigmasterol Nutrition 0.000 description 3
- 229940032091 stigmasterol Drugs 0.000 description 3
- BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N stigmasterol Natural products CCC(C=CC(C)C1CCCC2C3CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- LGJMUZUPVCAVPU-ANOYILKDSA-N (3s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-17-[(2r,5s)-5-ethyl-6-methylheptan-2-yl]-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical class C1CC2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-ANOYILKDSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPYXBHZQVNRAOF-KZSQEHGRSA-N 2-[[(8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]ethanol Chemical compound C1C=C2CC(OCCO)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 NPYXBHZQVNRAOF-KZSQEHGRSA-N 0.000 description 2
- OILXMJHPFNGGTO-NRHJOKMGSA-N Brassicasterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@](C)([C@H]([C@@H](/C=C/[C@H](C(C)C)C)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 OILXMJHPFNGGTO-NRHJOKMGSA-N 0.000 description 2
- RMTJHEFQBGZUMY-JDZMIXGTSA-N C(C)OC(C)OC1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@@H](CCCC(C)C)C)[C@]4(CC[C@@H]3[C@]2(CC1)C)C Chemical compound C(C)OC(C)OC1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@@H](CCCC(C)C)C)[C@]4(CC[C@@H]3[C@]2(CC1)C)C RMTJHEFQBGZUMY-JDZMIXGTSA-N 0.000 description 2
- WRJWTONJZMASNO-RVIAGLLESA-N COC(C)OC1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@@H](CCCC(C)C)C)[C@]4(CC[C@@H]3[C@]2(CC1)C)C Chemical compound COC(C)OC1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@@H](CCCC(C)C)C)[C@]4(CC[C@@H]3[C@]2(CC1)C)C WRJWTONJZMASNO-RVIAGLLESA-N 0.000 description 2
- IOJKSDQZWPLHKY-KZSQEHGRSA-N COCOC1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@@H](CCCC(C)C)C)[C@]4(CC[C@@H]3[C@]2(CC1)C)C Chemical compound COCOC1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@@H](CCCC(C)C)C)[C@]4(CC[C@@H]3[C@]2(CC1)C)C IOJKSDQZWPLHKY-KZSQEHGRSA-N 0.000 description 2
- SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N Campesterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@H](C(C)C)C)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical class C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N Haliclonasterol Natural products CC(C=CC(C)C(C)(C)C)C1CCC2C3=CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OILXMJHPFNGGTO-ZRUUVFCLSA-N UNPD197407 Natural products C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)C=C[C@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-ZRUUVFCLSA-N 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OILXMJHPFNGGTO-ZAUYPBDWSA-N brassicasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-ZAUYPBDWSA-N 0.000 description 2
- 235000004420 brassicasterol Nutrition 0.000 description 2
- 235000010633 broth Nutrition 0.000 description 2
- SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N campesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N 0.000 description 2
- 235000000431 campesterol Nutrition 0.000 description 2
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 2
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Natural products O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229940083492 sitosterols Drugs 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N (-)-beta-Sitosterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@@H](C(C)C)CC)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N 0.000 description 1
- CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-ethyl-5alpha-cholest-22-en-3beta-ol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKRMJOGKLWJXAK-RFAYQYIHSA-N (8R,9S,10R,13S,14S)-3-(1-methoxyethoxy)-10,13-dimethyl-1,2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound COC(C)OC1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CCC([C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@]2(CC1)C)=O OKRMJOGKLWJXAK-RFAYQYIHSA-N 0.000 description 1
- YOHUUFNWBNBROB-VQVGGTNESA-N (8S,9S,10R,13R,14S,17R)-17-[(2R)-7-(methoxymethoxy)-6-methylheptan-2-yl]-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound COCOCC(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CC=C4CCCC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C YOHUUFNWBNBROB-VQVGGTNESA-N 0.000 description 1
- AIHZSWULEMBIQN-MLAYTWGYSA-N (8S,9S,10R,13R,14S,17R)-17-[(2R)-7-methoxy-6-methylheptan-2-yl]-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1C=C2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)COC)[C@@]1(C)CC2 AIHZSWULEMBIQN-MLAYTWGYSA-N 0.000 description 1
- ZGXZEJFIDOJWOU-USXKJRLASA-N (8S,9S,10R,13R,14S,17R)-3-(2-methoxyethoxymethoxy)-10,13-dimethyl-17-[(2R)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound COCCOCOC1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@]4(C)[C@H](CC[C@H]4[C@@H]3CC=C2C1)[C@H](C)CCCC(C)C ZGXZEJFIDOJWOU-USXKJRLASA-N 0.000 description 1
- ZGDVRBVTNMQMEX-LDHZKLTISA-N (8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylhept-6-en-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CCCC(C)=C)C)[C@@]1(C)CC2 ZGDVRBVTNMQMEX-LDHZKLTISA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNNGUFMVYQJGTD-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanal Chemical compound CCC(CC)C=O UNNGUFMVYQJGTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 24xi-n-propylcholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CCC)C(C)C)C1(C)CC2 KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 1
- LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N Citrostadienol Natural products CC=C(CC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC[C@H]4[C@H](C)[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)C(C)C LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N 0.000 description 1
- ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N Dehydro-beta-sitosterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)CCC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001509401 Gordonia rubripertincta Species 0.000 description 1
- 241000193386 Lysinibacillus sphaericus Species 0.000 description 1
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 1
- 241000186365 Mycobacterium fortuitum Species 0.000 description 1
- SGYCRBNXRLVUAF-QCDWPJGMSA-N OCCOC1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CCC([C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@]2(CC1)C)=O Chemical compound OCCOC1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CCC([C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@]2(CC1)C)=O SGYCRBNXRLVUAF-QCDWPJGMSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000936695 Streptomyces gardneri Species 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N beta-Sistosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2C3CC=C4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N beta-sitosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2(C)C3CC=C4CC(O)CCC4C3CCC12C)C(C)C NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012993 chemical processing Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000388 diammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019838 diammonium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical group CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N ethoxymethoxyethane Chemical compound CCOCOCC KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- VUZPPFZMUPKLLV-UHFFFAOYSA-N methane;hydrate Chemical compound C.O VUZPPFZMUPKLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical group COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 description 1
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
(54) Způsob výroby androstan-17-onových derivátů
Vynález se týká způsobu výroby androstan-17-onových derivátů obecného vzorce I
ve kterém vazba .... představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu,
Podstata tohoto způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že sterolový derivát obecného vzorce II
RgOCHRfl
v němž vazba ..,. má výše uvedený význam,
Ri značí vodík nebo Ci—Ci-alkyl,
R3 představuje uhlovodíkový zbyteik sterolu s 8 až 10 uhlíkovými atomy a R2 značí Ci—C6-alkyí, popřípadě přerušený atomem kyslíku, se fenmentuje s kulturou mikroorganismů způsobilých k odbourávání .postranního řetězce sterolů, a takto vyrobený derivát androstan-17-onu obecného vzorce III
vazba ...., Ri a R2 mají výše uvedený význam, se štěpí v přítomnosti H+-iontů nebo Lewisových kyselin.
Způsob podle vynálezu se s výhodou provádí tak, že sterolový derivát obecného vzorce Ha
v němž vazba ...., Ri a Rz mají svrchu uvedený -význam a
Ri značí atom vodíku, methylovou nebo ethýlovou skupinu, se fermentuje kulturou mikroorganismů způsobilých k odbourávání postranního řetězce sterolů.
K talkové fermentaci se může používat s výhodou kultury mikroorganismů způsobilých k odbourávání postranního řetězce sterolů druhů Arthrobactér, Brevibacterium, Mirobacterium, Protaminobacter, Bacillus, Nocardia, Streptomyces nebo zejména druhu- Mycobacterium.
Alkylovou -skupinu Ri nebo Rz se rozumí alkylová skupina obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, s výhodou alkylová skupina s přímým řetězcem. Vhodnými al-kylovými skupinami Ri nebo Rz j-so-u například propylová, butylová, isopropylová, sek.butylová skupina a zejména methylová skupina a ethylová Skupina. Alkylovou skupinou přerušovanou atomem kyslíku se rozumí -skupina, která obsahuje 3 až 6 uhlíkových atomů. Takovými skupinami jsou například 2-alkoxyethylenové skupiny jako 2-methoxyethylenová skupina nebo 2-ethoxyethylenová skupina.
Uhlovodíkovým zbytkem R3 obsahujícím 8 až 10 uhlíkových atomů se rozumí Zbytek, který se vyskytuje v postranních řetězcích přirozených zoo- nebo fytosterolů, například cholesterolu, -stigmasterolu, kampesterolu, brassikasterolu nebo sitostero-lů.
Vhodnými deriváty sterolu obecného vzorce II jsou například takové sloučeniny, které lze charakterizovat obecným vzorcem Ha
v němž
Ri a R3 mají výše uvedený význam, vazby ..., představují jednoduché nebo dvojné vazby a
Ri značí atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu.
Zvláště vhodnými sterolovými- deriváty 0becného vzorce Ha jsou A5-steroidy a deriváty 5a-sterolů tohoto obecného vzorce.
Je známo, že četné mikroorganismy (například druhů Arthrobactér, Brevibacterium, Microbacterium, Protaminobacter, Bacillus, Nocardia, Streptomyces a zejména Mycobacterium) mají přirozenou schopnost odbourávat zoo- a fytosteroly na kysličník uhličitý a vodu a že při tomto odbourávání vzniká intermediárně 4-androsten-3,17-di-on a l,4-androstadiem-3,17-dion.
Protože Četné zoo- a fytosteroly (například cholesterol, stigmasterol, kampesterol, brassikasterol nebo .sitosteroly) jsou hojně rozšířeny v přírodě a jsou tedy lehko dostupnými surovinami pro syntézu farmakologie účinných steroidů, byly provedeny četné pokusy, řídit odbourávání sterolů tak, aby se zamezilo dalšímu odbourávání vzniklého 4-androsten-3,17-dionu a 1,4-androstadien-3,17-dionu.
Tak bylo například možné zamezit dalšímu -odbourávání l,4-androstadien-3,17-dionu a 4-androsten-3,17-dionu tím, že se k fermentačním násadám přidávají inhibitory (viz německé vykládací ispisy č. 1 543 269 a 1593 327, jakož i americký patent číslo 1 208 078j. Použitím inhibitorů se však stává technické provedení těchto reakcí velmi nákladným; v neposlední řadě z toho důvodu, že musí být použité inhibitory po provedené reakci odstraňovány z fermentačních kultur, aby se zabránilo pronikání těchto látek do odpadních vod. Známé reakce mají kromě toho tu nevýhodu, že při nich vždy vzniká l,4-androstadien-3,17-dion nebo směsi l,4-androstadien-3,17-dionu a 4-androsten-3,17-dionu. Vznikající 1,4-androstadien-3,17-dion je však jako výchozí látka pro -syntézu četných farmakologicky účin200520 ných steroidů málo vhodný.
Jinak mohlo* být dalšímu odbourávání 1,4-androstadien-3,17-dionu a 4-androsten-3,17-dionu zabráněno i tak, že k fermentační přeměně sterolů bylo použito mutant mikroorganismů druhu Mycobacterium (viz americký patent č. 3684 657). Dosud vypěstované mutanty mají však nevýhodu spočívající ve velmi omezené schopnosti tvorby 1,4-androstadién-3,17-dionu nebo 4-androsten-3,17-dionu ze sterolů.
Úkolem tohoto vynálezu je vyvinout způsob odbourávání postranních řetězců sterolů prostý nedostatků známých způsobů.
Úkol byl řešen vypracováním způsobu vyznačujícího se tím, že derivát sterolu obecného vzorce II se fermentuje s kulturou mikroorganismů způsobilých odbourávat postranní řetězce sterolů.
Pro odborníka je velmi překvapující, že při této fermentativní přeměně vznikají ve vysokých výtěžcích deriváty androstan-17-onu obecného vzorce I. To z toho důvodu, poněvadž je známo, že odbourávání postranního řetězce sterolů provádí velmi komplexní enzymový isystém a nemohlo být očekáváno, že všechny enzymy spolupůsobící při odbourávání postranních řetězců přirozených sterolů mají schopnost provádět rovněž odbourávání postranních řetězců sterolů obecného- vzorce II nevyskytujících se v přírodě. Nemohlo být kromě toho předvídáno, že enzymové systémy účastnící se odbourávání l,4-androstandien-3,17-dionu a 4-androsten-3,17-dionu meodbourávají deriváty androstan-17-onu obecného vzorce I.
Odhlédne-li se od použití jiných výchozích sloučenin a odi skutečností, že tuto reakci lze provádět v nepřítomnosti inhibitorů, způsob podle vynálezu se provádí za stejných fermentačních podmínek, kterých se rovněž používá u známých reakcí mikrobiologického odbourávání postranních řetězců sterolů.
Podle vynálezu se fermentace provádí za použití kultur mikroorganismů, kterých se používá obvykle k odbourávání postranního řetězce sterolů. Vhodnými kulturami jsou například kultury bakterií způsobilé k odbourávání postranních řetězců sterolů druhů Arthrobacter, Brevibacterium, Microbacterium, Protaminobacter, Streptomyces nebo zejména druhu Mycobacterium. Jako vhodné mikroorganismy lze uvést například Microbacterium lactum IAM-1640, Protaminobacter alboflavus IAM-1040, Bacillus roseus IAM-1257, Bacillus sphaericus ATCC-7055, Nocardia gardneri IAM-105, Nocardia minima IAM-374, Nocardia corallina IDO-3338, Streptomyces rubescens IAM-74 nebo zejména mikroorganismy Mycobacterium avium IFO-3082, Mycobacterium phlei IFO-3158, Mycobacterium phlei [Ústav Zdravotnictví, Budapešť č. 29], Mycobacterium phlei ATCC-354, Mycobacterium smegmatis ATCC-20, Mycobacterium smegmatis IFO-3084, Mycobacterium smegmatis [Ústav Zdravotnictví, Budapešť č. 27], Mycobacterium smegmatis ATCC-19979, Mycobacterium fortuitum CBS-49566, Mycobacterium spec. NRRL-B^3805 a Mycobacterium spec. NRRL-B-3683.
Submerzní kultury se předkultivují za vzdušnění ve vhodném živném prostředí za obvyklých podmínek používaných u těchto mikroorganismů. Potom se přidává ke kulturám substrát (rozpuštěný ve vhodném rozpouštědle nebo s výhodou v emulgované formě) a fermentuje se, až se dosáhne maximální přeměny substrátu.
Vhodnými rozpouštědly substrátu jsou například methanol, ethanol, glykolmonomethylether, dimethylformamid nebo dimethylsulfoxld. Emulgování substrátu lze provádět například tak, že se přidává v mikronizované formě nebo rozpuštěný v rozpouštědle mísitelném s vodou (jako methanolu, ethanolu, acetonu, glykolmonomethyletheru, dimethylformamidu nebo dimethylsulf oxiduj za intenzívní turbulence do vody (s výhodou zbavené vápníku], která obsahuje obvyklá emulgační činidla. Vhodnými emulgačními činidly jsou neionogenní emulgátory, například ethylenoxidové adukty nebo polyglykolové estery mastných kyselin. Vhodnými emulgátory jsou například obchodně dostupná smáčedla typu Teginu(R), Tagatu(R), Tweenu(R) a Spanu(R).
Emulgování substrátu umožňuje často zvýšené prosazení substrátem a tím zvýšení koncentrace substrátu. Je pochopitelně rovněž možné při způsobu podle vynálezu používat další metody zvyšování prosazení substrátu, jak je dobře známo pracovníkům z oboru.
Optimální koncentrace substrátu, doba přidávání substrátu a trvání fermentace jsou závislé na struktuře použitého substrátu a druhu použitého mikroorganismu. Tyto veličiny musí být zjišťovány, jak se u mikrobiálních přeměn steroidů obecně vyžaduje, v jednotlivých případech předběžnými pokusy.
Štěpení sloučenin vzorce III se provádí za takových podmínek, kterých se obvykle používá k hydrolýze nebo alkoholýze acetalů. Sloučeniny lze například štěpit tak, že se v nižším alkoholu, jako methanolu nebo ethanolu nebo v organickém rozpouštědle obsahujícím vodu, jako glykolmonomethyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu, dimethyiformamidu, dimethylsulf oxidu, triamidu kyseliny hexamethylfosforečné, acetonu uvádějí do reakce s minerální kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou, sírovou, fosforečnou, chloristou, sulfonovou, jako kyselinou p-toluensulfonovou, se silně kyselými karboxylovými kyselinami, jako kyselinou mravenčí, octovou, trjfluoroctovou, s kyselými iontoměniči nebo Lewisovou kyselinou, jako fluoridem boritým, chloridem zinečnatým nebo bromidem zinečnatým.
Tímto způsobem lze například jednoduše připravit 3/3-hydroxy-5-androsten-17-on, jehož estery jsou známé farmakologicky účinné látky (Chem. Abstr. 65, 1966, 1266f) a vykládací spis DE č. 1 643 046 j.
Výchozí sloučeniny způsobu podle vynálezu jsou známé, nebo je lze připravit známými způsoby [J. Pharm. Soc. 54, 514 (1965), Can. J. Chem. 49, 2418 (1971), Synthesis
1975, 276, a 1976, 244, Tetrahedron Letters
1976, 809, Can. J. Chem. 50, 2788 (1972) a Bull. Soc. Chim. Prance 1960, 297).
Následující příklady provedení slouží k objasnění vynálezu.
A) Příklady provedení, týkající se mikrobiologického odbourávání postranního řetězce
Příklad 1
a) Do 750 ml Erlenmeyerovy baňky se vnese 200 ml sterilního živného· roztoku, obsahujícího 1 % kvasničného extraktu, 0,45 % dinatriumhydrogenfosfátu, 0,34 % kaliumdihydrogenfosfátu a 0,2 °/o Tagatu(R) 02, nastaveného na hodnotu pH 6,7, zaočkuje se smytou suchou kulturou Mycobacterium spec. NRLL-B-3805 a třepe se po dobu 3 dní při teplotě 30 CC při 190 otáčkách za minutu.
b) 501itrový fenmentor se 40 litry sterilního živného roztoku obsahujícího 1,23 o/o kvasničného extraktu (65 %), 0,68 % kaliumdihydrogenfoísfátu a 0,2 % Tagatu(R) 02, nastaveného na hodnotu pH 6,0, se naočkuje 200 ml nepěstované kultury Mycobacterium spec. a předkultura se inkubuje po dobu 48 hodin při teplotě 30 °C za vzdušnění (2 m3 za hodinu).
c) 400 g cholesterolu se rozpustí v 6 litrech di.methylacetalu formaldehydu, za míchání se při teplotě místnosti přidá 400 g křemeliny a 200 g kysličníku fosforečného po dávkách a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Nerozpustné látky se odfiltrují, promyjí dimethylacetalem formaldehydu a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Po přidání roztoku hydrogenuhličitanu sodného se pevný surový produkt odsaje, promyje vodou a po vysušení se získá 440 g 3/3-methoxymethoxy-5-cholestenu. Sloučenina překrystalovaná z acetonu má teplotu tání 79 až 80 °C.
400 g takto připraveného 3j3-methoxymethoxy-S-cholestenu se emulguje se 120 g Teginu(R), 10 litry deionizované vody a 40 ml
N hydroxidu sodného při teplotě 95 °C po dobu 30 minut. Emulze se sterilizuje po dobu 20 minut při teplotě 120 °C.
d) Do 501itrového fermentoru se vnese 40 litrů sterilního živného roztoku obsahujícího 2,0 % kukuřičného výluhu, 0,3 % diamoniumhydrogenfosfátu a 0,25 °/o Tagatu(R) 02, nastaveného na hodnotu pH 6,5, naočkuje se litry předkultury Mycobacterium speč. a za vzdušnění (0,5 m3 za hodinu) a míchání (250 otáček za minutu) se inkubuje po dobu 24 hodin při teplotě 30 °C. Potom se ke kultuře přidá emulze 3j3-methoxymethoxy-5-cholestenu, připravená podle odstavce c) a fermentuje se po dobu dalších 120 hodin.
Po skončené fehmentaci se kultura extrahuje 3'krát 5 litry ethylenchloridu, ethylenchloridový extrakt se zfiltruje a odpaří ve vakuu.
Zbytek (156 gj se chromatografuje na sloupci křemeliny, překrystaluje z ethylacetátu a získá se 86 g 3/3-met1hoxy.m'ethoxy-|5-andros,ten-17’Onu s teplotou tání 129/131 až 132 °C.
Příklad 2
a) Ve 21itrové Erlenmeyerově baňce s 500 ml sterilního živného prostředí se nepěstuje za podmínek příkladu la) Mycobacterium spec. NRRL-3805.
b) 10 g sitosterolu se přemění reakcí tak, jak je popsáno v příkladu lc) a získá se 11 g 24-ethyl-3(3’-methoxymethoxy-5-cholestenu. Sloučenina překrystalovaná z acetonu má teplotu tání 70 až 71 °C.
g takto získaného 24-ethyl-3j3-methoxymethoxy-5-cholestenu se emulguje se 4 g Teginu(R) a 300 ml vody při teplotě 95 °C po dobu 10 minut. Emulze se sterilizuje po dobu 20 minut při teplotě 120 qC.
c) Obsah 20 Erlenmeyerových baněk vždy s 85 ml sterilního živného prostředí, obsahujícího 2,0 o/0 kukuřičného výluhu, 0,3 % dlamoniumihydrogenfosfátu a 0,25 % Tagatu(R), nastaveného na hodnotu p'H 6,5, se očkuje po 5 ml napěstované kultury Mycobacterium spec. a .třepe se po dobu 24 hodin při 220 otáčkách za minutu při teplotě 30 °C.
Potom se ke každé kultuře přidá 14 ml suspenze 24-ethyl-3i/3-methoxymethoxy-5-cholestenu (toto množství odpovídá 0,5 g 24-ethyl-3i/3,-)methoxymethoxy-5-cholestenu) a fermentuje se dalších 120 hodin při teplotě 30 °C na třepacím zařízení.
Po zpracování jako v příkladu. Id) se získá 2,1 g 3^'-methoxymethoxy-5-androsten-17-onu s teplotou tání 130 až 132 °C.
P ř í k 1 a d 3
a) 10,5 g stigmasterolu se přemění reakcí jako v příkladu lc) a získá se 10,7)5 g 24-ethy 1-3/3-meth oxy meth oxy-5 ,.22-chole'stadienu. Sloučenina překrystalovaná z acetonu má teplotu tání 103 až 104 °C.
b) 10 g 24-ethyil-3/3'-methoxymethoxy-5,22-cholestadienu se emulguje za podmínek popsaných v příkladu 2b).
c) Za podmínek popsaných v příkladu 2 a) a c) se připraví 85 ml· kultury Mycobacterium spec. NRRL-B-3805 a přidá se 14 pil suspenze 24-ethyl-3/?-methoxymethoxy-5,2i2-cholestadienu (toto odpovídá 0,5 g 24-ethyl-S/S-methoxymethoxy-S^Z-cholestadienu).
Po inkubaci dalších 120 hodin při teplotě 30 °C na třepacím zařízení následuje zpracování jak je popsáno v příkladu ld).
Získá se 2,3 g 3/3-methoxymethoxy-5-androsten-17-onu s teplotou tání 130 až 132° Celsia.
Přikládá
a) 20 g cholesterolu se rozpustí ve 300 ml diethylacetalu formaldehydu, za míchání se přidá 30 g křemeliny při teplotě místnosti a po dávkách 15 g kysličníku fosforečného a míchá po dobu 4 hodin. Reakčni směs se zbaví filtrací nerozpustných látek, filtr se promyje díethylacetalem- foTmaidehydu a rozpouštědlo ,se oddestiluje ve vakuu. Zbytek krystaluje při teplotě 0 °C. Po přidání roztoku hydrogenuhličitanu sodného se surový produkt odsaje, promyje vodou a po sušení ise .získá 22,-5 g 3/3-ethoxy,methoxy-5-cholestenu. Sloučenina překrystalovaná z ethylacetátu má teplotu tání 64 až 66 °C.
b) 10 g 3/3-ethoxymethoxy-5-cholest-enu se emulguje za podmínek popsaných v příkladu 2b).
c) K 85 ml kultury Mycobacterium spec. N-RRL-B-3805, připravené za podmínek uvedených v příkladu 2a, a c), se přidá 14 ml suspenze 3>/3-ethoxymethoxy-5-cholestenu (toto odpovídá 0,5 g 3/3-ethoxymethoxy-5--cholestenu).
Po inkubaci po dobu dalších 120 hodin při teplotě 30 °C na třepacím zařízení, následuje zpracování jako v příkladu ld).
Získá se 1,5 g 3/3-ethoxymethoxy-5-androsten-17-onu s teplotou tání 121 až 123 °C.
P ř í k 1 a -d 5
a) 38,67 g cholesterolu se rozpustí ve 250 mililitrech .-methylenchloridu a 164,2 g formaldehyd-bis-glykolmonomethyletheracetalu (připravitelného například podle vykládacího spisu ĎE č. 2 405 633), za míchání při teplotě místnosti se přidá 60 g křemeliny a 30 g kysličníku fosforečného a míchá se po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Nerozpustné produkty se odfiltrují, promyjí methylenchloridem a neutralizují methanolickým roztokem' hydroxidu draselného. Po oddestilování rozpouštědla ve vakuu se produkt vyjme do methanolu, zfiltruje a- sloučenina pomalým odpařením methanolu z,krystaluje. Získá se 25 g 2:/3-(2,,5-dioxahexyloxy)-5-cholestenu s teplotou tání 41 až 42 °C.
b) Za podmínek uvedených v příkladu 2'b) se emulguje 10 g 30-( 2,5-dioxahexyloxy)-5-cholestenu.
c) Za podmínek uvedených v příkladu 2a) a c) se připraví 25 ml kultury Mycobacterium spec. NRRL-B-3'805 a přidá se 14 ml suspenze 3/3-( 2,5-dioxahexyloxy) -5-cholestenu (toto odpovídá 0,5 g 3/3-(2,5-dio.xahexyloxy) -5-cholestenu).
Po dalších 120 hodinách inkubace při teplotě 30 °C na třepacím zařízení následuje zpracování jak je -popsáno v příkladu ld).
Získá se 1,75 g 3./3- (2,5-dioxahexyloxy) -5-androsten-17-onu s teplotou tání 65 až 67° Celsia.
Příklade
a) 12 g cholesterolu se suspenduje ve 100 ml dimethylacetalu acetaldehydu, za míchání při teplotě místnosti se přidá 25 g křemeliny a po dávkách 12 g kysličníku fosforečného a za teploty místnosti se míchá po· dobu 45 minut. Nerozpustné látky se odsají, promyjí methylenchloridem a roztok se neutralizuje methanolickým roztokem hydroxidu sodného. Po oddestilování rozpouštědel ve vakuu se surový produkt překrystaluje po přidání aktivního uhlí z acetonu. Získá se 10,2 g 3-/3-( 1-methoxyethoxy) -5-cholestenu s teplotou tání 94 až 95 °C.
bj 10 g 3/3- (1-methoxyethoxy j -5-cholestenu se emulguje za podmínek popsaných v příkladu 2b).
c) Za podmínek popsaných v příkladu 2a) a c) se připraví 85 ml kultury Mycobacterium spec. NRRL-B-3805 a přidá -se 14 ml suspenze 3/3- (1-methoxyethoxy) -5-cholestenu (toto odpovídá 0,5 g 3/3-(1-methoxyethoxy) -5-cholestenu]. Po dalších 120 hodinách inkubace při teplotě 30 °C na třepacím zařízení následuje zpracování, jak je popsáno v příkladu ld,).
Získá se 1,80 g 3/3-( 1-methoxyethoxy )-5-androsten-17-onu s teplotou tání 111 až 118 °C.
Příklad 7
a) K 19,3,3 g cholesterolu ve 200 ml methylenchloridu se přidá 23,6 ml vinylethyletheru a 86 mg kyseliny p-toluensulfonové (bezvodé) a -míchá se po dobu 1,5 hodiny. Po neutralizaci roztokem hydrogenuhličitanu sodného se rea-kční směs extrahuje roztokem chloridu sodného, suší síranem sodným a rozpouštědlo se. oddestiluje. Olejovitý surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu ve směsích hexan-ethylacetát. Získá se 18,4 g 3j3-(l-ethoxyet-hoxy)-5-cholestenu ve formě bezbarvé viskozité látky.
. b) 10 g 3/3-(1-ethoxyethoxy)-5-cholestenu se emulguje za podmínek popsaných v příkladu 2b).
c) Za podmínek popsaných v příkladu 2a) a c) se připraví 85 ml kultury Mycobacterium -spec. NRRL-B-3805 a přidá se 14 m-1 suspenze 3/3-(1-ethoxyethoxy)-5-cholestenu [toto odpovídá 0,5 g 3/3'-(l-ethoxyethoxy)-5-cholestenu). Potom se inkubuje na třepacím zařízení (při teplotě 30 °C), po dobu dalších 120 hodin.
Spojené, kultury se extrahují ethylenchlorldem. Extrakty se zahustí ve vakuu, zbytek se zahřívá k varu pod zpětným chladičem se 70 ml methanolu, 12 ml vody a 6 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu 12 °C se reakční produkt vysráží 100 ml vody a odfiltruje. Po překrystalování z acetonu se získá 0,62 g 5-androsten-3/3-'Ol-17-onu s teplotou tání 138/148 až 149 °C.
Příklad 8
a) 38,7 g cholesterolu se rozpustí v 500 rol methyledchloridu, při teplotě 0°C se přidá 25 ml ethylenoxidu a 0,5 ml boťtrifluoridetherátu. Reakční směs se ponechá stát přes noc při teplotě místnosti, vytřepe vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Surový produkt (50 g) se chronfatografuje na silikagelu 've směsích hexan-ethylacetát.
Získá se 10 g 3/3- (2-hydroxyethoxy)-5-cholestenu s teplotou tání 91 až 95 °C.
b) 10 g 3/3-( 2-hydroxyethoxy )-5-cholestenu se emulguje za podmínek popsaných v příkladu 2lb).
c) Za podmínek uvedených v příkladu 2a j a c] se připraví 85 ml kultury .Mycobacterium spec. NRRL-3805 a zpracuje se 14 ml suspenze 3'/3- (2-hydroxyethoxy) -5-cholestenu [toto odpovídá 0,5 g 3/3-(2-hydroxyethoxy ]-5-cholestenu], Po dalších 12Ú 'hodinách inkubace při teplotě 30°C na třepacím zařízení následuje zpracování jak je popsáno v příkladu ld).
Získá se 2,1 g 3/3-(2-hydroxyethoxyj-5-androsten-17-onu s teplotou tání 173/175 až 177 °C.
Příklad 9 aj 20 g 5os-cholestan-3/3'-olu se uvádí do reakce s dimethylacetalem formaldehydu, jak je popsáno v příkladu lc) a získá se
21,5 g ,3,/3-methoxyme'thoxy-5a'-cholestanu. Sloučenina překrystalovaná z acetonu má teplotu tání 65 až 68 °C.
b) 10 g 3>/3-methoxymethoxy-5a-cholesta12 nu se emulguje za podmínek popsaných v příkladu 2b).
c] Za podmínek popsaných v příkladu 2a) a c) se připraví 85 ml kultury Mycobacterium spec. NRRL-3805 a zpracuje se 14 ml suspenze 3/3-metlioxymethoxy-5a-cholestanu (toto odpovídá 0,5 g S^-methoxymethoxy-5a-cholestanu). Po dalších 120 hodinách inkubace při teplotě 30 °C na třepačce následuje zpracování jako- v příkladu ld).
Získá se 2,05 3/3-methoxymethoxy-5aí-androstan-17-onu s teplotou tání 97 až 98 °C.
B) Příklady provedení týkající se dalšího chemického zpracování derivátů androstan-17-onu obecného vzorce III
Přikladlo g 3/3-methoxymethoxy-5-androsten-17-onu získaného v příkladech 1 až 3 se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny se 125 ml methanolu, 25 ml vody a
12,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, reakční směs se ochladí, vysráží vodou a odfiltruje. Získá se 21,6 g 5-androsten-3/3-ol-17-onu s teplotou tání 148 až 149 °C (z methanolu).
Příklad 11
0,5 g 3/3-ethoxyethoxy-5-androsten-17-onu, získaného v příkladu 4, se uvádí do reakce za podmínek uvedených v příkladu 10. Získá se 0,4 g S-androsteh-S/S-ol-lý-onu s teplotou tání 148 až 149 °C (z methanolu).
Příklad 12
0,38 g 3/3-(2,5-dioxahexyloxy)-5-and!rosten-17-onu, získaného v příkladu 5, se za podmínek analogických příkladu 10 uvádí do reakce a zpracuje. Po krystalizací z methanolu se získá 0,2 g 5-androsten-3/3-ol-17-onu s teplotou tání 148 až 149 QC.
P ř í ,k 1 a d 1 3 g 3/3-(l-methoxyethoxy)-5-androsten-17-o:nu získaného v příkladu 6 se uvádí do reakce za podmínek uvedených v příkladu 10, avšak po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Získá se 0,8 g 5-androsten-3/3-ol-17-onu s teplotou tání 148 až 149 CC (z methanolu).
PŘEDMĚT
VYNÁLEZU
Claims (3)
- PŘEDMĚTVYNÁLEZU1. Způsob výroby androstan-17-onových derivátů obecného vzorce I v němž vazba ..., představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu, vyznačující se tím, že sterolový derivát obecného vzorce II v němž vazba ..,. má výše uvedený význam a Ri představuje vodíkový atom nebo alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy,Ra značí C1-C6-alkylovou skupinu, popřípadě přerušenou atomem kyslíku,R3 značí Ce-Cio-uhlovodíkový sterolový zbytek, se fermentuje kulturou mikroorganismů způsobilých k odbourávání postranního řetězce sterolů, a takto vyrobený derivát androstan-17-onu obecného vzorce III v němž vazba ...Ri a Ra mají výše uvedený význam, se štěpí v přítomnosti H+-iontů nebo Lewisových kyselin.
- 2. Způsob podle bodu 1 vynucující se tím, že sterolový derivát obecného vzorce HaRjOCHRJD v němž vazba ..,Ri a Ra mají v bodě 1 uvedený význam aR4 značí atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, se fermentuje kulturou mikroorganismů způsobilých k odbourávání postranního· řetězce sterolů, načež se provede druhý reakční stupeň.
- 3. Způsob podle bodů 1 až 2 vyznačující se tím, že k fermentaci se používá kultury mikroorganismů zjpůsobilých k odbourávání postranního řetězce sterolů druhů Arthrobacter, Brevibacterium, Microbacterium, Protaminobacteir, Bacillus, Nócardia, Streptomyces nebo zejména druhu Mycobacterium.Severografla, n. p.t zívod 7, Most
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS785919A CS200520B2 (cs) | 1976-07-16 | 1978-09-13 | Způsob výroby androstan-17-onových derivátů |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19762632677 DE2632677A1 (de) | 1976-07-16 | 1976-07-16 | Verfahren zur herstellung von androstan-17-on-derivaten und deren verwendung |
| CS774682A CS200517B2 (en) | 1976-07-16 | 1977-07-13 | Process for preparing derivatives of androstan-17-one or androsten-17-one |
| CS785919A CS200520B2 (cs) | 1976-07-16 | 1978-09-13 | Způsob výroby androstan-17-onových derivátů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS200520B2 true CS200520B2 (cs) | 1980-09-15 |
Family
ID=25746039
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS785919A CS200520B2 (cs) | 1976-07-16 | 1978-09-13 | Způsob výroby androstan-17-onových derivátů |
| CS785917A CS200518B2 (cs) | 1976-07-16 | 1978-09-13 | Způsob výroby androslanových derivátů |
| CS785918A CS200519B2 (cs) | 1976-07-16 | 1978-09-13 | Způsob výroby androstanových derivátů |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS785917A CS200518B2 (cs) | 1976-07-16 | 1978-09-13 | Způsob výroby androslanových derivátů |
| CS785918A CS200519B2 (cs) | 1976-07-16 | 1978-09-13 | Způsob výroby androstanových derivátů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (3) | CS200520B2 (cs) |
-
1978
- 1978-09-13 CS CS785919A patent/CS200520B2/cs unknown
- 1978-09-13 CS CS785917A patent/CS200518B2/cs unknown
- 1978-09-13 CS CS785918A patent/CS200519B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS200519B2 (cs) | 1980-09-15 |
| CS200518B2 (cs) | 1980-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS200517B2 (en) | Process for preparing derivatives of androstan-17-one or androsten-17-one | |
| US4230625A (en) | Process for chenodeoxycholic acid and intermediates therefore | |
| US4301246A (en) | Process for chenodeoxycholic acid production | |
| US4255344A (en) | 9-α-Hydroxy steroids | |
| HU204574B (en) | Process for producing 4-androstene-3,17-dion and 1,4-androstadiene-3,17- - -dion with microbiological method | |
| CS200520B2 (cs) | Způsob výroby androstan-17-onových derivátů | |
| SU697053A3 (ru) | Способ получени производных 5андростен-17-она | |
| US4336332A (en) | Process for the manufacture of hydroxylated steroids | |
| JPS6137280B2 (cs) | ||
| US3623954A (en) | Process for making 6-hydroxy-3-keto-{66 1,4-steroids of the pregnane and androstane series | |
| US4212940A (en) | Process for the preparation of 21-hydroxy-20-methylpregnane derivatives | |
| US3379621A (en) | Microbiological preparation of delta1, 3, 5(10)-3-hydroxy steroids | |
| US4100026A (en) | Process for the preparation of 4-androstene-3,17-dione derivatives | |
| DK142057B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 15alfa,16alfa-methylen-1,4-pregnadien-3,20-dionderivater | |
| RU2082762C1 (ru) | Способ получения 17-оксостероидов | |
| HU181505B (en) | Process for preparing 21-hydroxy-20-methyl-pregnane derivates | |
| NO132236B (cs) | ||
| US3344156A (en) | Process for the preparation of equilin and intermediate obtained therefrom | |
| US3577318A (en) | Process for making 6-hydroxy-3-keto delta**4-steroids of the pregnane and androstane series | |
| US5429934A (en) | Process for the production of 20-methyl-5,7-pregnadiene-3β,21-diol derivatives using mycobacterium | |
| US4333880A (en) | 3-Oxo-pregna-1,14,17-trien-20-carboxylates and process | |
| IE54751B1 (en) | Gestagenically active 11beta-chloro-delta15-steroids and their manufacture and use | |
| CS271347B2 (en) | Method of 4-androstene-3,17-dione and 1,4-androstadiene-3,17-diene production | |
| JPH0215197B2 (cs) | ||
| JPH0369918B2 (cs) |