CS200518B2 - Způsob výroby androslanových derivátů - Google Patents
Způsob výroby androslanových derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CS200518B2 CS200518B2 CS785917A CS591778A CS200518B2 CS 200518 B2 CS200518 B2 CS 200518B2 CS 785917 A CS785917 A CS 785917A CS 591778 A CS591778 A CS 591778A CS 200518 B2 CS200518 B2 CS 200518B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- sterol
- degrading
- culture
- cholestene
- formula
- Prior art date
Links
- AXMPUTNPYVTBSL-JLZSVDHQSA-N (5r,8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,3,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-4-one Chemical class O=C([C@@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CCC[C@@]2(C)CC1 AXMPUTNPYVTBSL-JLZSVDHQSA-N 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 claims description 17
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 claims description 17
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 125000002328 sterol group Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims description 8
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims description 8
- -1 hydroxymethylene Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 claims description 5
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 claims description 5
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 claims description 4
- 241001467578 Microbacterium Species 0.000 claims description 4
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- AFGDPPHTYUQKOF-QAGGRKNESA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical class C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 AFGDPPHTYUQKOF-QAGGRKNESA-N 0.000 claims description 3
- 241000186146 Brevibacterium Species 0.000 claims description 3
- 241000586779 Protaminobacter Species 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 241000894007 species Species 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 16
- 241000187488 Mycobacterium sp. Species 0.000 description 12
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 11
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LUJVUUWNAPIQQI-UHFFFAOYSA-N (+)-androsta-1,4-diene-3,17-dione Natural products O=C1C=CC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 LUJVUUWNAPIQQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LUJVUUWNAPIQQI-QAGGRKNESA-N androsta-1,4-diene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 LUJVUUWNAPIQQI-QAGGRKNESA-N 0.000 description 8
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- YJDYCULVYZDESB-HKQXQEGQSA-N (5r,8r,9s,10s,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical class C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 YJDYCULVYZDESB-HKQXQEGQSA-N 0.000 description 5
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 5
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RMTJHEFQBGZUMY-JDZMIXGTSA-N C(C)OC(C)OC1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@@H](CCCC(C)C)C)[C@]4(CC[C@@H]3[C@]2(CC1)C)C Chemical compound C(C)OC(C)OC1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@@H](CCCC(C)C)C)[C@]4(CC[C@@H]3[C@]2(CC1)C)C RMTJHEFQBGZUMY-JDZMIXGTSA-N 0.000 description 4
- WRJWTONJZMASNO-RVIAGLLESA-N COC(C)OC1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@@H](CCCC(C)C)C)[C@]4(CC[C@@H]3[C@]2(CC1)C)C Chemical compound COC(C)OC1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@@H](CCCC(C)C)C)[C@]4(CC[C@@H]3[C@]2(CC1)C)C WRJWTONJZMASNO-RVIAGLLESA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- 241000187480 Mycobacterium smegmatis Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- NPYXBHZQVNRAOF-KZSQEHGRSA-N 2-[[(8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]ethanol Chemical compound C1C=C2CC(OCCO)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 NPYXBHZQVNRAOF-KZSQEHGRSA-N 0.000 description 3
- 241000186063 Arthrobacter Species 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 241000187481 Mycobacterium phlei Species 0.000 description 3
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 3
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 235000010633 broth Nutrition 0.000 description 3
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229940055036 mycobacterium phlei Drugs 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 229940068065 phytosterols Drugs 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015500 sitosterol Nutrition 0.000 description 3
- NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N sitosterol Natural products CC=C(/CCC(C)C1CC2C3=CCC4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC2(C)C1)C(C)C NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- LGJMUZUPVCAVPU-ANOYILKDSA-N (3s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-17-[(2r,5s)-5-ethyl-6-methylheptan-2-yl]-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical class C1CC2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-ANOYILKDSA-N 0.000 description 2
- ZGXZEJFIDOJWOU-USXKJRLASA-N (8S,9S,10R,13R,14S,17R)-3-(2-methoxyethoxymethoxy)-10,13-dimethyl-17-[(2R)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound COCCOCOC1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@]4(C)[C@H](CC[C@H]4[C@@H]3CC=C2C1)[C@H](C)CCCC(C)C ZGXZEJFIDOJWOU-USXKJRLASA-N 0.000 description 2
- JQWNLAOFJMUGBT-QCDWPJGMSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-3-(methoxymethoxy)-10,13-dimethyl-1,2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)C(=O)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CCC(OCOC)C1 JQWNLAOFJMUGBT-QCDWPJGMSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OILXMJHPFNGGTO-NRHJOKMGSA-N Brassicasterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@](C)([C@H]([C@@H](/C=C/[C@H](C(C)C)C)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 OILXMJHPFNGGTO-NRHJOKMGSA-N 0.000 description 2
- IOJKSDQZWPLHKY-KZSQEHGRSA-N COCOC1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@@H](CCCC(C)C)C)[C@]4(CC[C@@H]3[C@]2(CC1)C)C Chemical compound COCOC1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@@H](CCCC(C)C)C)[C@]4(CC[C@@H]3[C@]2(CC1)C)C IOJKSDQZWPLHKY-KZSQEHGRSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N Campesterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@H](C(C)C)C)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical class C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N Haliclonasterol Natural products CC(C=CC(C)C(C)(C)C)C1CCC2C3=CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OILXMJHPFNGGTO-ZRUUVFCLSA-N UNPD197407 Natural products C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)C=C[C@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-ZRUUVFCLSA-N 0.000 description 2
- HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N UNPD88870 Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)=CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OILXMJHPFNGGTO-ZAUYPBDWSA-N brassicasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-ZAUYPBDWSA-N 0.000 description 2
- 235000004420 brassicasterol Nutrition 0.000 description 2
- SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N campesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N 0.000 description 2
- 235000000431 campesterol Nutrition 0.000 description 2
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000388 diammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019838 diammonium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N ethoxymethoxyethane Chemical compound CCOCOCC KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229940083492 sitosterols Drugs 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N stigmasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N 0.000 description 2
- 235000016831 stigmasterol Nutrition 0.000 description 2
- 229940032091 stigmasterol Drugs 0.000 description 2
- BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N stigmasterol Natural products CCC(C=CC(C)C1CCCC2C3CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 2
- KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N (-)-beta-Sitosterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@@H](C(C)C)CC)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N 0.000 description 1
- CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-ethyl-5alpha-cholest-22-en-3beta-ol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNLWQMBKUMJRQM-NDZBQOBQSA-N (8R,9S,10R,13S,14S)-13-(1-methoxyethoxymethyl)-10-methyl-1,2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound COC(C)OC[C@@]12C(CC[C@H]1[C@@H]1CC=C3CCCC[C@]3(C)[C@H]1CC2)=O QNLWQMBKUMJRQM-NDZBQOBQSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 24xi-n-propylcholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CCC)C(C)C)C1(C)CC2 KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- NANPCXQWCADOHY-HBOBSPHKSA-N C(C)OCOC1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@@H](CCCC(C)C)C)[C@]4(CC[C@@H]3[C@]2(CC1)C)C Chemical compound C(C)OCOC1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@@H](CCCC(C)C)C)[C@]4(CC[C@@H]3[C@]2(CC1)C)C NANPCXQWCADOHY-HBOBSPHKSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N Citrostadienol Natural products CC=C(CC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC[C@H]4[C@H](C)[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)C(C)C LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N 0.000 description 1
- 241001491638 Corallina Species 0.000 description 1
- ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N Dehydro-beta-sitosterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)CCC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193386 Lysinibacillus sphaericus Species 0.000 description 1
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 1
- 241000186365 Mycobacterium fortuitum Species 0.000 description 1
- SGYCRBNXRLVUAF-QCDWPJGMSA-N OCCOC1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CCC([C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@]2(CC1)C)=O Chemical compound OCCOC1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CCC([C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@]2(CC1)C)=O SGYCRBNXRLVUAF-QCDWPJGMSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001177274 Stenus Species 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124325 anabolic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N beta-Sistosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2C3CC=C4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N beta-sitosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2(C)C3CC=C4CC(O)CCC4C3CCC12C)C(C)C NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012993 chemical processing Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical group CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- VUZPPFZMUPKLLV-UHFFFAOYSA-N methane;hydrate Chemical compound C.O VUZPPFZMUPKLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical group COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 description 1
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
(54) Způsob výroby androslanových derivátů
Vynález so týká způsobu výroby derivátů androstanonových derivátů obecného vzorce I
ve kterém
X značí karbonyl nebo hydroxy,methylenovou skupinu, n značí číslo 1 nebo 2,
Ri značí atom, vodíku nebo Ci—C4-alkylovou skupinu a . Rz značí Ci—Ce-alkylovou skupinu, popřípadě přerušenou atomem kyslíku, nebo v případě, že n značí číslo 2, značí také atom vodíku.
Podstata způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že derivát sterolu obecného vzorce
II
v němž n, Ri a Ra mají výše uvedený význam a
R3 představuje uhlovodíkový zbytek sterolu, s 8 až 10 uhlíkovými atomy, se fermentuje kulturou mikroorganismů způsobilých k odbourávání postranního' řetězce sterolů a vzniklá sloučenina dále uvedeného obecného vzorce III se hydrogenuje.
Způsob podle vynálezu se může výhodně provádět tak, že sterolový derivát obecného vzorce Ha
vazba .... znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu,
Ri a Rz mají svrchu uvedený význam a R4 značí atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, se fermentuja kulturou mikroorganismů zipůsobilých k odbourávání postranního řetězce sterolů, a takto vyrobený derivát 5-androsten-17-onu obecného vzorce III
Ri, Rz a n mají stejný význam jak je uvedeno výše, se hydrogenuje.
Způsob podle vynálezu je možno také provádět tak, že sterolový derivát obecného vzorce lib
ve kterém vazba .,.. .a Rz mají význam uvedený výše. a ..... ,
R4 představuje atom vodíku, methylovou tíebo ethylovou skupinu, se fermentuje kulturou mikroorganismů způsobilých k odbourávání postranního řetězce a vzniklá sloučenina obecného vzorce III se hydrogenuje.
Mikroorganismy způsobilými k odbourávání postranního řetězce sterolů jsou s výhodou mikroorganismy druhů Arthrobacter, -Brevibacterium, Microbacterium·, Protaminobacter, Bacillus, Nocardia, Streptomyces a zejména pak druhu Mycobacterium.
Alkylovou1 skupinou Ri nebo Rz se rozumí alkylová skupina obsahující 1 až 4 uhlíkové átomy, s výhodou alkylová skupina s rovným řetězcem. Vhodnými alkylovými skupinami Ri nebo Rz jsou například propylová, butylová, isoprojpylová, sek.butylová skupina a zejména methylová skupina a ethylová skupina. Alkylovou skupinou přerušovanou atomem kyslíku se rozumí skupina, která obsahuje 3 áž 6 uhlíkových atomů. Takovými skupinami jsou například 2-alkoxyethylenové skupiny, jako 2-methoxyethyle.nová skupina nebo 2-ethoxyethylenová skupina.
Uhlovodíkovým zbytkem R3 obsahujícím 8 až 10 uhlíkových atomů se rozumí zbytek, který se vyskytuje v postranních řetězcích přirozených zoo- nebo fytosterolů, například cholesterolu, stigmiasterolu, kampesterolu, brassikasterolu nebo sitosterolů.
Vhodnými deriváty sterolu obecného vzorce II jsou například takové sloučeniny, které jsou charakterizovány obecnými vzorci
Ha nebo lib
kde
Rl a R2 mají výše uvedený význam, vazby .... představují jednoduché vazby nebo dvojné vazby,
R4 značí atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.
Zvláště vhodnými deriváty sterolu obecného vzorce Ha a lib jsou A5-isteroidy a deriváty 5a-sterolů těchto obecných vzorců.
Je známo, že četné mikroorganismy (například druhů Arthrobactér, Brevibacterium, Microbacterium, Protaminobacter, Bacillus, Nocardia, Streptomyces a zejména Mycobacteriumj mají přirozenou schopnost odbourávat zoo- a fytosteroly na kysličník uhličitý a vodu a že při tomto odbourávání vzniká intermediárně 4-androsten-3,17-díon a l,4-androstadien-3,17-dion.
Protože četné zoo- a fytosteroly (například cholesterol, stigmasterol, kampesterol, brassikasterol nebo sitosteroly] jsou hojně rozšířeny v přírodě a jsou tedy lehko dostupnými surovinami pro syntézu farmakologicky účinných steroidů, byly provedeny četné pokusy, řídit odbourávání sterolů tak, aby se zamezilo· dalšímu odbourávání vzniklého· 4-androste.n-3,17-dionu a 1,4-androstadien-3,17-dionu.
Tak bylo například možné zamezit další odbourávání l,4-androstadien-3,17-dionu a 4-androsten-3,17-dionu tím, že se k fermentačním násadám přidávají inhibitory (viz vykládací spisy DE č. 1 543 269 a' 1 593 327, jakož i patent US č. 1 208 078). Použitím inhibitorů se však stává technické provedení těchto reakcí velmi nákladným; v neposlední řadě z toho důvodu, že musí být použité inhibitory po provedené reakci odstraňovány z fermentačních kultur, aby se zabránilo pronikání těchto látek do odpadních vod. Známé reakce mají kromě toho tu nevýhodu, že při nich vždy vzniká 1,4-androstadien-3,17-dion nebo směsi 1,4-androstadien-3,17-dionu a 4-androsten-3,17-dionu. Vznikající l,4-androstadien-3,17-dion je však jako výchozí látka pro· syntézu četných farmakologicky účinných steroidů málo· vhodný.
Jinak mohlo být dalšímu odbourávání 1,4-androstadien-3,17-dionu a 4-androsten-3,17-dionu zabráněno i tak, že k fermentační přeměně sterolů bylo použito mutant mikroorganismů druhu Mycobacterium (viz patent US č. 3 684 657). Dosud vypěstované mutanty mají však nevýhodu spočívající ve velmii omezené schopnosti tvorby 1,4-androstadien-3,17-dionu nebo 4-androsten-3,17-dionu ze sterolů.
Úkolem tohoto vynálezu je vyvinout způsob odbourávání postranních řetězců sterolů prostý nedostatků známých způsobů.
Úkol byl řešen vypracováním způsobu vyznačujícího se tím, že derivát sterolu obecného vzorce II se fermentuje s kulturou mikroorganismů způsobilých odbourávat postranní řetězce sterolů.
Pro odborníka je velmi překvapující, že při této řermentativní přeměně vznikají ve vysokých výtěžcích deriváty androstan-17-onu obecného vzorce I. To z toho důvodu, poněvadž je známo, že odbourávání postranního řetězce sterolů provádí velmi komplexní enzymový systém a nemohlo být očekáváno, že všechny enzymy spolupůsobící při odbourávání postranních řetězců přirozených sterolů iniají schopnost provádět rovněž odbourávání postranních řetězců sterolů obecného vzorce II nevyskytujících se v přírodě. Nemohlo být kromě toho předvídáno, že enzymové systémy účastníci se odbourávání l,4-androstadien-3,17-dionu a 4-aridrosten-3,17-dionu neodbourávají deriváty androstan-17-onu obecného vzorce I.
Odhlédne-li se od použití jiných výchozích sloučenin a od skutečnosti, že tuto reakci lze provádět v nepřítomnosti inhibitorů, způsob podle vynálezu se provádí za stejných fermentačních podmínek, kterých se rovněž používá u známých reakcí mikrobiologického odbourávání postranních řetězců sterolů.
Podle vynálezu se fermentace provádí za použití kultur mikroorganismů, kterých se používá obvykle k odbourávání postranního řetězce sterolů. Vhodnými kulturami jsou například kultury bakterií způsobilé k odbourávání postranních řetězců sterolů druhů Arthrobacter, Brevibacterium, Microbacterium, Protaminobácter, Streptomyces nebo zejména druhu Mycobacterium. Jako vhodné mikroorganismy lze uvést například:
Miorobacterium lactum 1AM-1B40, Protaminobaicter alboflavus IAM-1040, Bacillus roseus IAM-1'257,
Bacillus sphaericus ATCC-7055,
Nocařdia gardneri IAM-105,
Nocardia minima IAM-374,
Nocařdia corallina IFO-3338,
Streptomyces rubescens IAM-74, nebo zejména mikroorganismy
Mycobacterium avium IFO-3082,
Mycobacterium phlei IFO-3158,
Mycobacterium phlei (Ostav zdravotnictví, Budapešť č. 29),
Mycobacterium phlei ATCC-354, Mycobacterium smegmatis ATCC-20, Mycobacterium smegmatis IFO-3Q84, Mycobacterium smegmatis (Ústav zdravotnictví, Budapešť č. 27),
Mycobacterium smegmatis ATCC-19979, Mycobacterium fortuitum SBS-49566, Mycobacterium spec. NRRL-B-3805 a Mycobacterium spec. NRRL-B-36&3,
Submerznl kultury se předpěstují za vzdušnění ve vhodném živném prostředí za obvyklých podmínek používaných u těchto mikroorganismů. Potom se přidává ke kulturám substrát (rozpuštěný ve vhodném rozpouštědle nebo s výhodou v emulgované formě) a fermentuje se, až se dosáhne maximální přeměny substrátu.
Vhodnými rozpouštědly substrátu jsou například methanol, ethanol, glykolmonomethylether, dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid. Emulgování substrátu lze provádět například tak, že se přidává v mikronlzované formě nebo rozpuštěný v rozpouštědle mísitelném s vodou (jako methanolu, ethanolu, acetonu, glykolmonomethyletheru, dimethylformamidu nebo dimethylsulf oxidu) za' intenzívní turbulence do vody (s výhodou zbavené vápníku), která obsahuje obvyklá emulgační činidla. Vhodnými emulgaěními činidly jsou neionogenní emulgátory, například ethylenoxidové adukty nébo polyglykolové estery mastných kyselin. Vhodnými emulgátory jsou například obchodně dostupná smáčedla typu Teglnu (R) , Tagatu (R) , Tweenu (R) a Spánu (R) .
Emulgování substrátu umožňuje často zvýšené prosázení substrátem a tím zvýšení koncentrace substrátu. Je pochopitelně rovněž možné při způsobu podle vynálezu používat další metody zvyšování prosazení substrátu, jiak je dobře známo pracovníkům z oboru.
Optimální koncentrace substrátu, doba přidávání substrátu a trvání fermentace jsou závislé na struktuře použitého substrátu a druhu použitého mikroorganismu. Tyto veličiny musí být zajišťovány, jak se u mikrobiálních přeměn steroidů obecně vyžaduje, v jednotlivých případech předběžnými pokusy.
Deriváty 5-androsten-17-onu obecného vzorce III se hydrogenují na příslušné deriváty 5a-androstan-17-onu, přičemž podle reakčních podmínek 17-ketoskupina zůstává zachována nebo se redukuje v příslušnou 17/3-hydroxylovou skupinu.
Deriváty 5a-androstan-17-onu obecného vzorce I lze například převádět po redukci 17-ketoskupiny v 17-hydroxyskupinu, její esterifikací, štěpením acetalové vazby a oxidací 3-hydroxylové skupiny v příslušné 17/?-acyloxy-5a-androstan-3-ony, které jsou známými anaboliky i(E,ndocrinologie 66, 1960, 13).
Výchozí sloučeniny způsobu podle vynálezu jsou známé, nebo je lze připravit známými způsoby [J. Pharm. Soc. 54, 414 (1965), Oan. J. Chem. 49, 2418 (1971), Synthesis 1975, 276 a 1976, 244, Tetrahedron Letters 1976, 80Θ, Can. J. Chem. 50, 2788 (1972), a Bull. Soc. Chim. France 1960, 297).
Následující příklady provedení -slouží k objasnění vynálezu.
A) Příklady provedení týkající se mikrobiologického odbourávání postranního řetězce
Příklad 1
a) Do 750 ml Erlenmeyerovy báňky se vnese 200 ml sterilního živného roztoku, obsahujícího 1 % kvasničného extraktu, 0,45 % dtnatriumhydrogenfosfátu, 0,34 % kaliumdlhydrogenfosfátu a 0,2 % Tagatu(R) 02, nastaveného na hodnotu pH 6,7, zaočkuje se smytou suchou kulturou Mycobacterium spec. NRLL-B-3805, a třepe se po dobu 3 dni při teplotě 30 “C při 190 otáčkách za minutu.
b) SOlitrový fermentor se 40 litry sterilního živného roztoku obsahujícího 1,23 % kvasničného extraktu (65 %), 0,68 °/o kaliumdihydrogenfosfátu a 0,2 % Tagatu(R) 02, nastaveného na hodnotu pH 6,0, se naočkuje 200 ml nepěstované kultury Mycobacterium spec. a předkultura se inkubuje po dobu 48 hodin při teplotě 30 °C za vzdušnění (2 m3 za hodinu).
c) 400 g cholesterolu se rozpustí v 6 litrech dimethylacetalu formaldehydu, za míchání se při teplotě místnosti přidá 400 g křemelíny a 200 g kysličníku fosforečného po· dávkách a reakční směs se míchá po do200518 bu 2 hodin při teplotě místnosti. Nerozpustné látky se odfiltrují, promyjí dimethylacetalern formaldehydu a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Po přidání roztoku hydrogenuhličitanu sodného· se pevný suchý produkt odsaje, promyje vodou a po vysušeni se získá 440 g 3/l-methoxymethoxy-5-cholestenu. Sloučenina překrystalovaná z acetonu má teplotu tání 79 až 80 °C.
400 g takto připraveného 3^-methoxymethoxy-5-cholestenu se emulguje se 120'g Teginu()R, 10'· litry deionizované vody a 40 ml 1 N hydroxidu sodného· při teplotě 95· °C po dobu 30 minut. Emulze se sterilizuje po dobu 20 minut při teplotě 120 °C.
dj Do 501itrového fermentoru se vnese 40 litrů sterilního živného roztoku obsahujícího 2,0 % kukuřičného výluhu, 0,3 % diamoniumhydrogenfosfátu a 0,25 % Tagatu|R) 02, nastaveného na hodnotu pH 6,5, naočkuje se 2 litry předkultury Mycobacterium spec. a za vzdušnění (0,5 m3 za hodinu) a míchání (250 otáček za minutu) se inkubuje po dobu 24 hodin při teplotě 30 °C. Potom se ke kultuře přidá emulze 3(S-methoxymethoxy-5-cholestenu, připravená podle odstavce c) a fermentuje se po dobu dalších 120 hodin.
Po skončené fermentaci se kultura extrahuje 3X5 litry ethylenchloridu, ethylenchlodový extrakt se zfiltruje a odpaří ve vakuu.
Zbytek ,(158 g) se chromatografuje na sloupci křemeliny, překrystaluje z ethylacetátu a získá se 86 g 3j3-methoxymethoxy-5-androsten-17-onu s teplotou tání 129/131 až 132 °C.
Příklad 2
a) Ve 21itrové Erlenmeyerově baňce s5O0 ml sterilního živného prostředí se nepěstuje za podmínek příkladu laj Mycobacterium spec. NRRL-3805.
b) 10 g sitosterolu se přemění reakcí tak, jak je popsáno v příkladu lc) a získá se 11 g 24-ethyl-3/?-methoxymethoxy-5-cholestenu. Sloučenina překrystalovaná z acetonu má teplotu tání 70 až 71 °G.
g takto získaného 2'4-ethyl-3(3-methoxymethoxy-5-cholestenu se emulguje se 4 g Teginu(R) a 300 ml vody při teplotě 95 °C po dobu 10 minut. Emulze se sterilizuje po dobu 20 minut při teplotě 120
c) Obsah 20 Erlehmeyerových baněk vždy s 85 ml sterilního živného prostředí, obsahujícího 2,0 °/o kukuřičného výluhu, 0,3 % diamoniumhydrogenfosfátu a 0,25 % Tagatu(R), nastaveného na hodnotu pH 6,5, se očkuje po 5 ml nepěstované kultury Mycobacterium spec. a třepe se po dobu 24 hodin při 220 otáčkách za minutu při teplotě 30 st. Celsia.
Potom se ke každé kultuře přidá 14 ml suspenze 24-ethyl-3/?-methoxymethoxy-5-cholestenu (toto množství odpovídá 0,5 g 24-ethyl-3,(3-methoxymethoxy-5-cholestenu) a fermentuje se dalších 120 hodin při teplotě 30 °C na třepacím zařízeni.
Po zpracování jako v příkladu Id) se získá 2,1 g 3|/3-methoxymethoxy-5-androsten-17-onu s teplotou tání 130 až 132 aC. Příklad 3
a) 10,5 g stigmasterolu se přemění reakcí jako v příkladu lč) a získá se 10,75 g 24-eťbyl-3á-mothoxymethoxy-5,22-eholestadienu. Sloučenina překrystalovaná z acetonu má teplotu tání 103 až 104 óC.
b) 10 g 24-ethyl-3(3:-methoxymethoxy-5,22-čhoiestadienu se emulguje za podmínek popsaných v příkladu 2b).
c) Za podmínek popsaných v příkladu 2a) a c) se připraví 85 ml kultury Mycobacterium spec. NRRL-B-3805 a přidá sé 14 ml suspenze 24-eťhyl-3i/3-methoxymethoxy-5,22-cholestadienu (toto odpovídá 0,5 g 24-ethyl-3;/?-methoxymethoxy-5,22-cholestadienu).
Po inkubaci dalších 120' hodin při teplotě 30 °C na třepacím zařízení následuje zpracování jak je popsáno v příkladu Id )>
Získá Se 2,3 g 3/?-metli0xymethoxy-5-androsten-17-onu s teplotou tání 130 až 132 st. Celsia.
P ř í k 1 a d 4
a) 20 g .cholesterolu se rozpustí ve 300 ml diethylacetalu formaldehydu, ža mícháni se přidá 30 g křemeliny při teplotě místnosti a po dávkách 15 g kysličníku fosforečného a míchá po dobu 4 hodin. Reakční směs se zbaví filtrací nerozpustných látek, filtr se promyje diethylacetalem formaldehydu a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Zbytek krystaluje při teplotě 0cC. Po přidání roztoku uhličitanu sodného se surový produkt odsaje, promyje vodou a po sušení se získá 22,5 g 3^-ethoxymethoxy-'5'-cholě'stenu. Sloučenina překrystalovaná z ethylacetátu má teplotu tání 64 až 66 °C.
b) 10 g 3i/3-ethO'xymethoxy-5-cholestenu se emulguje ,za podmínek popsaných v příkladu 2b).
c) K 85. ml kultury Mycobacterium spec. NRRL-B-3805, připravené za podmínek Uvedených v příkladu 2a) a c), se přidá 14 ml suspenze 3í3-ethoxymethoxy-5-cholestenu (toto odpovídá 0,5 g 3á-ethoxymethoxy-5-eholestenU),
Po inkubaci po dobu dalších 120 hodin při teplotě 30 °C na třepacím zařízení, následuje zpracování jako V příkladu Id).
Získá se 1,5 g 3^-ethoxymethoxy-5-androsten-17-onu s teplotou tání 121 až 1,23 aC. Příklad 5
a) 38,67 g cholesterolu se rozpustí ve 250 ml methylenchloridu a 164,2 g formaldehyd-bis-glykolmonomethyletheracetalu (připra200518 ví tulného např. podle vykládacího spisu DÉ č. 2 405 633), za míchání pří teplotě místností se přidá 60 g kremeliny a 30 g kysličníku fosforečného a míchá se po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Nerozpustné produkty se odfiltrují, promyjí methylenchloridemi a neutralizují methanolickým roztokem hydroxidu, draselného. Po oddestilování rozpouštědla ve vakuu se produkt vyjme do methanolu, zfiltruje a sloučenina pomalým odpařením zkrystaluje. Získá se 25 g 2/3-(2,5-dioxahexyloxy)-5-cholestenu s teplotou tání 41 až 42 °C.
b) Za podmínek uvedených v příkladu 2b) se emulguje 10 g 3')3-'(2,5-,dioxahexyloxy)-5-cholestenu.
cj Za podmínek uvedených v příkladu 2a) a c) ,se připraví 25 ml kultury Mycobacteirium spec. NlRRL-B-3805 a přidá sě 15 ml suspenze 3/3-('2,5-dioxahexyloxy]-5-cholestenu i(toto· odpovídá 0,5 g 3/3-(2,5-dioxahexyloxy)-5-cholestenu).
. Po dalších 120 hodinách inkubace při teplotě 30 °C na třepacím zařízení následuje zpracování jak je popsáno v příkladu Id).
Získá se 1,75 g 3j3-(2,5-dioxahexyloxy)-5-androsten-17-onu s teplotou tání 65 až 67 st. Celsia.
Příklad 6
a) 12 g cholesterolu se suspenduje ve 100 ml dimethylacetalu acetaldehydu, za míchání při teplotě místnosti se přidá 25 g křemeliny a po dávkách 12 g kysličníku fosforečného a za teploty místnosti sě míchá po dobu 45 minut. Nerozpustné látky se odsají, promyjí methylenchloridem a roztok se neutralizuje methanolickým roztokem hydroxidu sodného. Po oddestilování rozpouštědel ve vakuu se surový produkt překrystaluje po přidání aktivního uhlí z acetonu. Získá se 10,2 g 3^-(1-methoxyethoxy )-5-.cholestenu s teplotou tání 94 až 95 °C.
b) 10 g 3/3-(1-methoxyethoxy)-5-cholestenu se emulguje za podmínek popsaných v příkladu 2b).
c) Za podmínek popsaných v příkladu 2a) a c) se připraví 85 ml kultury Mycobacterium spec. NRRL-B-3805 a přidá se 14 ml suspenze 3/3- (1-methoxyethoxy) -5-cholestenu (toto odpovídá 0,5 g 3/3-( 1-methoxyethoxy) -5-cholestenu). Po dalších 120 hodinách inkubace při teplotě 30 °C na třepacími zařízení následuje zpracování, jak je popsáno v příkladu ld).
Získá se l,89.g 3/3(( 1-methoxyethoxy)-5-androsten-17-onu s teplotou tání íll,až 118 st. Celsia.
Příklad 7
a) K 19,33· g cholesterolu ve 200 ml me-.
ethylenchloridu se přidá 23,6 ml vinylethyletheru a 86 mg kyseliny p-toluensulfonové (bezvodé) a míchá se po dobu 1,5 hod. Po· neutralizaci roztokem hydrogenuhličitanu sodného se reakčni směs extrahuje roztokem chloridu sodného, suší síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje. Olejovitý surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu ve směsích hexan—ethylacetát. Získá se 18,4 g 3/3-(l-ethoxyethoxy)-5-cholestenu ve formě bezbarvé voskovité látky.
b) ! 10 g 3/3-(1-ethoxyethoxy)-5-cholestenu se emulguje za podmínek popsaných v příkladu 2b).
c) Za podmínek popsaných v příkladu 2a) a c), se připraví 85 ml kultury Mycobacterium spec. NRRL-B-3805 a přidá se 14 ml suspenze 3/3-(1-ethoxyethoxy)-5-cholestenu. [Toto odpovídá 0,5 g 3/3-(1-ethoxyethoxy)-5-cholestenu). Potom se inkubuje na třepacím zařízení .(při teplotě 30 °C) po dobu dalších 120' hodin.
Spojené kultury se extrahují ethylenchloridem. Extrakty 9e zahustí ve vakuu, zbytek se zahřívá k varu pod zpětným chladičem se 70 ml methanolu, 12 ml vody a 6 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu 12 °C se reakčni produkt vysráží 100 ml vody a odfiltruje. Po překrystalování z aceto.hu se získá 0,62 g 5-androsten-3/3-ol-17-onu s teplotou tání 138/148 až 149 °C.
Příklade
a) 38,7 g cholesterolu se rozpustí v 500 ml methylenchloridu, při teplotě Q °G se přidá 25 ml ethylenoxidu a 0,5 ml bortrifluoridetherátu. Reakčni směs se ponechá stát přes noc při teplotě místnosti, vytřepe vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Surový .produkt (50 gramů) se chromatografuje na silikagelu ve směsích hexan—ethylacetát.
Získá se l|0 g 3/3-(2-hydroxyethoxy)-5-cholestenu s teplotou tání 91 až 95 °C,
b) 10 g 3|/3-(2-hydroxyethoxy)-5-cholestenu se emulguje za podmínek popsaných v příkladu 2b).
c) Za podmínek uvedených v příkladu 2a) a c) se připraví 85 ml kultury Mycobacterium spec. NRRL-3805 a zpracuje se 14 ml suspenze 3/3- (2-hydroxyethoxy )-5-choIestenu [toto odpovídá 0,5 g 3/3-(2-hydroxyethoxy)-5-cholestenu]. Po dalších 120 hodinách inkubace při teplotě 30%: na třepacím zařízení následuje zpracování jak je popsáno v příkladu ld).
Získá se 2,1 g 3/3-(2-hydroxyethoxy)-5-androsten-17-onu s teplotou tání 173 až 175 až 177 °C.
Příklad 9
a) 2,0 g 5a-cholestan-3/?-olu se uvádí do reakce s dimethylacetalem formaldehydu jak je popsáno v příkladu lc) a získá se
21,5 g 3/3-methoxymethoxy-5a-cholestanu. Sloučenina překrystalovaná z acetonu má teplotu tání Θ5 až 68 aC.
b) 10 g 3/J-methoxymethoxy-5a-,cholestanu se emulguje za podmínek popsaných v příkladu 2b).
cj Za podmínek popsaných v příkladu 2a j a cj se připraví 85 ml kultury Mycobacterium spec. NRRL-3805 a zpracuje se 14 ml suspenze 3/3-methoxymethoxy-5«-cholestanu (toto odpovídá 0,5 g 3/3-metboxymethoxy-5«-cholestanu).
Po dalších 120 hodinách inkubace při teplotě 30 °C na třepačce následuje zpracování jako· v příkladu ldj.
Získá se 2,05 g Si^-methoxyímethoxy-Sa-androstan-17-otnu s teplotou tání 97 až 93 st. Celsia.
B) Příklady provedení týkající se dalšího chemického zpracování derivátů androstan-17-onu
Příklad 10 g 17./3-benzyloxy-3(J-methoxymethoxy-5-androstenu se hydrogenují ve směsi tetrahydrofuranu a methanolu (7:3] v: přítomnosti 0,8 g paládiového katalyzátoru (5 % na uhličitanu vápenatém) při teplotě 50°C a tlaku 1,5 . 106Pa až se ukončí spotřeba vodíku. Produkt vyloučený při ochlazení se převede pomocí methylenchloridu do roztoku, odfiltruje od katalyzátoru, promyje methylenchloridem a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Získají se 2 g 17,/3-benzyloxy-3/3-methoxymethoxy-5a-androstanu s teplotou tání 118 až 120 °C.
Příklad 11
1,1 g 3/3-imethoxymethoxy-5-androstein-17-onu se hydrogenuje jako v příkladu 10. Získaný produikt není zcela jednotný a obsahuje vedle 3/3-methoxymethoxy-5a-androstan-17-onu, kterého bylo získáno 0;65 g krystalizaci z methanolu, ještě podíly 3,/3-methoxymethoxy-5ia-androstain-17i/3-olu.
Další hydrogenací nebo redukcí borohydridem sodným se převádí tento produkt v hlavní produkt.
Claims (4)
- pRedmet1. Způsob výroby androstanonových derivátů obecného vzorce I v němžX značí karbonylovou skupinu nebo hydroxymethylenovou skupinu, n značí čísla 1 nebo 2,Ri značí atom vodíku nebo Ci—Ci-alkylovou skupinu aR2 značí Ci—C6-alkylovou skupinu, popřípadě přerušenou atomem kyslíku nebo v případě, že n značí číslo 2, značí také atom vodíku, vyznačující se tím, že derivát sterolu obecného vzorce IIVYNALEZU lu s 8 až 10 uhlíkovými atomy, se fermentuje kulturou mikroorganismů způsobilých k odbourávání postranního řetězce sterolů, a takto vyrobený derivát 5-androsten-17-onu obecného vzorce III v němžRi, Rz a n mají význam uvedený v bodě 1, se hydrogenuje.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že sterolový derivát obecného vzorce Ila v němž vazba . , . . znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu,Ri a R2 mají v bodě 1 uvedený význam a R4 značí atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, n, Ri a R2 mají výše uvedený význam aR3 představuje uhlovodíkový zbytek stero200518 se fermentuje kulturou mikroorganismů způsobilých k odbourávání postranního řetězce sterolů, načež se provede druhý reakční stupeň.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že sterolový derivát obecného vzorce lib ve kterém vazba . . , . a R2 mají význam uvedený v bodě 1 aR4 představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, se fermentuje kulturou migroorganismů způsobilých k odbourávání postranního řetězce, načež se provede druhý reakční stupeň.
- 4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že k fermentaci se používá kultury mikroorganismů způsobilých k odbourávání postranního řetězce sterolů druhu Arthrohacter, Brevibacterium, Microbacterium, Protaminobacter, Bacillus, Nocardia, Streptomyces nebo zejména druhu Mycobacterium.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS785917A CS200518B2 (cs) | 1976-07-16 | 1978-09-13 | Způsob výroby androslanových derivátů |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19762632677 DE2632677A1 (de) | 1976-07-16 | 1976-07-16 | Verfahren zur herstellung von androstan-17-on-derivaten und deren verwendung |
| CS774682A CS200517B2 (en) | 1976-07-16 | 1977-07-13 | Process for preparing derivatives of androstan-17-one or androsten-17-one |
| CS785917A CS200518B2 (cs) | 1976-07-16 | 1978-09-13 | Způsob výroby androslanových derivátů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS200518B2 true CS200518B2 (cs) | 1980-09-15 |
Family
ID=25746039
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS785919A CS200520B2 (cs) | 1976-07-16 | 1978-09-13 | Způsob výroby androstan-17-onových derivátů |
| CS785917A CS200518B2 (cs) | 1976-07-16 | 1978-09-13 | Způsob výroby androslanových derivátů |
| CS785918A CS200519B2 (cs) | 1976-07-16 | 1978-09-13 | Způsob výroby androstanových derivátů |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS785919A CS200520B2 (cs) | 1976-07-16 | 1978-09-13 | Způsob výroby androstan-17-onových derivátů |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS785918A CS200519B2 (cs) | 1976-07-16 | 1978-09-13 | Způsob výroby androstanových derivátů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (3) | CS200520B2 (cs) |
-
1978
- 1978-09-13 CS CS785919A patent/CS200520B2/cs unknown
- 1978-09-13 CS CS785917A patent/CS200518B2/cs unknown
- 1978-09-13 CS CS785918A patent/CS200519B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS200519B2 (cs) | 1980-09-15 |
| CS200520B2 (cs) | 1980-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS200517B2 (en) | Process for preparing derivatives of androstan-17-one or androsten-17-one | |
| US4230625A (en) | Process for chenodeoxycholic acid and intermediates therefore | |
| US5166055A (en) | Microbiological preparation of 9-alpha-hydroxy-17-keto steroids | |
| US4397947A (en) | Microbial process for 9α-hydroxylation of steroids | |
| US4301246A (en) | Process for chenodeoxycholic acid production | |
| US4255344A (en) | 9-α-Hydroxy steroids | |
| US7002028B2 (en) | 5-androsten-3β-ol steroid intermediates and processes for their preparation | |
| US4528271A (en) | Process for the intensification of microbiological conversions of steroids using cyclodextrin additives | |
| US2960436A (en) | Synthesis of steroids by diplodia natalensis | |
| CS258482B2 (en) | Method of 4-androstane-3,17-dione and 1,4-androstadiene-3,17-dione production | |
| CS200518B2 (cs) | Způsob výroby androslanových derivátů | |
| US4336332A (en) | Process for the manufacture of hydroxylated steroids | |
| HU183019B (en) | Process for preparing 5-androsten-17-one derivatives | |
| US4212940A (en) | Process for the preparation of 21-hydroxy-20-methylpregnane derivatives | |
| US4100026A (en) | Process for the preparation of 4-androstene-3,17-dione derivatives | |
| JPS6137280B2 (cs) | ||
| US3379621A (en) | Microbiological preparation of delta1, 3, 5(10)-3-hydroxy steroids | |
| US4097334A (en) | Process for the preparation of androstane-3,17-dione derivatives | |
| US5472854A (en) | Process for the production of 17-oxosteroids via the fermentative oxidation of 17β-hydroxysteroids by Mycobacterium | |
| HU181505B (en) | Process for preparing 21-hydroxy-20-methyl-pregnane derivates | |
| RU2082762C1 (ru) | Способ получения 17-оксостероидов | |
| US5298398A (en) | Preparation of 9-α-hydroxy-17-keto steroids using Mycobacterium species CBS 482.86 | |
| US4333880A (en) | 3-Oxo-pregna-1,14,17-trien-20-carboxylates and process | |
| US3190809A (en) | Process for the preparation of 11alpha-hydroxy-delta4-3-keto steroids from 11-unsubstituted delta5-3-hydroxy and 3-acyloxy steroids using psilocybe caerulescens var. mazatecorum | |
| US20060100185A1 (en) | 5-Androsten-3beta-ol steroid intermediates and processes for their preparation |