CS110591A2 - Pyridone derivatives, method of their production and application - Google Patents

Pyridone derivatives, method of their production and application Download PDF

Info

Publication number
CS110591A2
CS110591A2 CS911105A CS110591A CS110591A2 CS 110591 A2 CS110591 A2 CS 110591A2 CS 911105 A CS911105 A CS 911105A CS 110591 A CS110591 A CS 110591A CS 110591 A2 CS110591 A2 CS 110591A2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
carbon atoms
formula
methyl
alkyl
Prior art date
Application number
CS911105A
Other languages
English (en)
Inventor
David Anthony Roberts
Arnold Harry Ratcliffe
Robert Hugh Bradbury
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB909008817A external-priority patent/GB9008817D0/en
Priority claimed from GB909026617A external-priority patent/GB9026617D0/en
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of CS110591A2 publication Critical patent/CS110591A2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

1
Vynález se týká nových pyridinových derivátů, konkrétněnových pyridinových derivátů, které mají farmakologlcké vlast-nosti, umožňující alespoň zčásti antagonizovat Jedno nebovíce působení látek, známých Jako anglotensiny, zejména lát-ky, známé Jako angiotensln II /dále označované "AII"/· Vyná-lez se rovněž týká farmaceutických prostředků, obsahujícíchuvedené nové sloučeniny, vhodných k léčení chorob nebo cho-robných stavů, Jako Je hypertense, srdeční infarkt a/nebohyperaldosteronismus, u teplokrevných živočichů /včetně člo-věka/, a rovněž dalších chorob nebo chorobných stavů, v nichžhraje důležitou příčinnou roli renin-angiotensin-aldosterono-vý systém. Vynález rovněž zahrnuje postupy výroby těchto no-vých sloučenin a jejich použití při léčbě některé z výše u-vedených chorob nebo chorobných stavů a výroby nových farmakpro použití při této léčbě.
Dosavadní stav techniky
Angiotensiny mají klíčovou zprostředkující roli v re-nin-angiotensin-aldosteronovém systému, který reguluje horné-ostázu a rovnováhu kapalina/elektrolyt u mnoha teplokrev-ných živočichů včetně člověka. Angiotensln, známý Jako AII,vzniká působením angiotensln konvertuJícího enzymu /ACE/z angiotenslnu I, který vzniká působením enzymu reninuz proteinu krení plazmy angiotensinogenu. AII Je účinnýmspasmogenem, zejména v cévním systému, á Je známo,že zvyšu-Je odolnost cév a krevní tlak. Kromě toho Je známo, že.angi-otensiny stimulují uvolňování aldosteronu, vedoucí k překr-veni cév a hypertensi mechanismem zadržování sodíku a teku-tin. Dosud existují četné různé přístupy k farmakologlcké íi -! c. intervenci v renln-angiotensin-aldosteronovém systému za ú-čelem terapeutické regulace krevního tlaku a/nebo rovnováhytekutlna/elektrolyt, zahrnující například inhibicí působeníreninu nebo ACE. Vzhledem k vedlejším účinkům a/nebo ldiosyn-kratickým reakcím, spojeným s každým konkrétním terapeutic-kým přístupem, však stále existuje potřeba alternativníhopřístupu. V naší zveřejněné evropské patentové přihlášce č. 412843
Jsou popsány určité chinollnové deriváty s antagonistickýmpůsobením vůči AII.
Nyní Jsme zjistili, že sloučeniny podle vynálezu překva-pivě antagonizují Jedno nebo více působení, látek, známýchJako angiotensiny / a zejména AII/, a tak minimalizují fy-ziologické účinky, spojené s jejich přítomností, u teplo-krevných živočichů /včetně člověka/, a toto zjištění Je zá-kladem vynálezu.
Podstata vynálezu Předmětem vynálezu Je pyridinový derivát obecného vzor-ce I, kde p”' představuje vodík, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovýmiatomy, cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 uhlíkovými ato-my, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4uhlíkovými atomy, substituovanou Jedním nebo více fluo-rovými atomy nebo cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uh-líkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými ato-my nebo fenylovou skupinou, —2 —.......................................... ............ R představuje vodík, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atomy,alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, substituo-vanou cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými ato-my, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 - 3 - uhlíkovými atomy, alkenyloxykarbonylovou skupinu s 3 až□ uhlíkovými atomy, kyanskuplnu, nitroskupinu, fenylo-vou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, 3 R Je substltuent, zvolený ze skupiny zahrnující halogen, alkoxyskuplnu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, aminoskupinu,alkylaminoskupinu a dialkylaminoskupinu s až 6 uhlíko-vými atomy a všechny významy R , 4 R Je substituent, zvolený ze skupiny zahrnující vodík, al-kylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípaděsubstituovanou aminoskupinou, alkanoylaminoskupinous 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenyIkarbonylamlnoskupinou,hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovýmiatomy, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 a4 uhlíkovými atomy, alkenyloxykarbonylovou skupinu s 3až 5 uhlíkovými atomy, kyanskuplnu, nitroskupinu, karb-amoylskupinu, alkanoylskupinu s 1 až 4 uhlíkovými ato-my, N-alkylkarbamoylovou a di-/N-alkyl/karbamoylovouskupinu s až 7 uhlíkovými atomy, halogen, aminoskupinu,alkylaminoskupinu a dialkylaminoskupinu s až 6 uhlíkovými atomy, 3-alkylureidoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými ato-my v alkylové části a alkanoylaminoskuplnu s 1 až 4 uh- 4 líkovými atomy, nebo R představuje skupinu vzorce 12 1 '2-A .A .3, kde A Je karbonyloxyskupina, A Je alkyleno-vá skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy a 3 Je substltu-ent, zvolený ze skupiny zahrnující hydroxyskuplnu, al-koxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenyloxyskupinu,fenylalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxy-zbytku, pyridylalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomyv alkoxyzbytku4-mo rflinoaIkoxyskupinu_s_l až 4 uhlí-kovými atomy v alkoxyzbytku , fenylaminoskupinu, amino-skupinu, alkylaminoskupinu a dialkylaminoskupinu s až 6uhlíkovými atomy, alkanoylaminoskuplnu s 1 až 4 uhlíko-vými atomy, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíko-vými atomy, fenyl- 4 sulfonylaminoskupinu, sulfamoylaminoskuplnu /-NH,karboxamldomethylamlnoskupinu Z-NH.CH2.CO.NH2/, alkano-yloxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenylkarbonyl-oxyskupinu, aminokarbonyloxyskupinu /-O.CO.NH2/, elkyl-aminokarbonyloxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karb-oxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíko-vými atomy, karbamoylovou skupinu, N-alkylkarbamoylovouskupinu 3 di-/N-alkyl/karbamoylovou skupinu s až 7 uhlí-kovými atomy, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovýmiatomy, 4-morfolinoskupinu, 1-imidazolylovou skupinu asukcinimidoskupinu, nebo B představu-je skupinu vzorce-A .B , kde A Je oxyskupina, oxykarbonylová skupinanebo iminoskupina a B představuje 5 nebo 6členný nasy-cený nebo nenasycený heterocyklus, obsahující 1 nebo 2dusíkové atomy a spojený se zbytkem A kruhovým uhlíko-vým atomem, nebo A představuje oxykarbonylovou skupinua 31 Je 4-morfolinoskupina nebo 5 nebo Sčlenný nasycenýheterocyklus s 1 nebo 2 dusíkovými atomy, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými a-3 torny a vázaný ke zbytku A kruhovým dusíkovým atomem,přičemž zbytek kruhových atomů B Jsou uhlíkové atomy, 3 4 nebo R a R společně tvoří alkylenovou skupinu s 3 až 6 uh-líkovými atomy, kde může být popřípadě Jedna z methyle-nových skupin nahrazena karbonylovou skupinou, nebo al-kenylenovou skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atomy, 5 R představuje vodík, rS představuje vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíko-vými atomy, R? je substituent, zvolený ze skupiny zahrnující vodík, al-kylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupi-nu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, halogen, trifluormethylo-vou skupinu, kyanskuplnu a nítroskuplnu, X představuje fenylenovou skupinu, popřípadě nesoucí substi- 5 tuent, zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinus 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskuplnu s 1 až 4 uhlí-kovými atomy, halogen, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 uh-líkovými atomy, trifluormethylovou skupinu, kyanskuplnua nltroskuplnu, nebo X představuje přímou vazbu mezísousední fenylovou skupinou a uhlíkovým atomem, nesoucímR5 a R6, a Z představuje 1H-tetrazol-5-ylovou skupinu, -CO.NH./1H-tetra-9 zol-5-yl/ovou skupinu nebo skupinu vzorce -CO.OR nebo -CQ.NH.502»R^, kde R^ Je vodík nebo netoxický biodegra-dovatelný zbytek fyziologicky přijatelného alkoholu ne-bo fenolu a R Je alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovýmiatomy, cykloalkylová skupina s 3 až 8 uhlíkovými atomynebo fenylová skupina, přičemž všechny uvedené fenylovéskupiny mohou být nesubstituované nebo mohou nést Jedennebo dva substltuenty, nezávisle volené ze skupiny zahr-nující alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, al-koxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, halogen, kyan-skupinu a trifluormethylskupinu, nebo Jeho N-oxid nebo Jeho netoxická sůl. V závislosti na povaze substituentú mohou mít určitésloučeniny vzorce I Jedno nebo více center chirality a mohoubýt izolovány v Jedné nebo více racemických nebo opticky ak-tivních formách. Vynález se v této souvislosti týká kterékoliz těchto forem sloučeniny vzorce I, která má výše uvedenépoužitelné farmakologické vlastnosti, přičemž Je známý Jakzpůsob výroby opticky aktivních forem, například syntézouz vhodných chirálních meziproduktů, tak způsob stanovení Je-Jlch farmakologických vlastností, například s použitím dálepopsaných standardních testů.
Obecné termíny, například "alkyl", zahrnují, pokud to počet uhlíkových atomů dovoluje, Jak variantu s přímým, tak s rozvětveným řetězcem. Avěak Je-li uveden konkrétní zbytek, 6 například "propyl", vztahuje se na variantu s přímým řetěz-cem; pokud Je myšlen rozvětvený řetězec, uvádí se výslovně,například "lsopropyl". Stejná konvence se vztahuje na ostat-ní zbytky. . 12 3
Konkrétní význam pro R , R nebo R , pokud představujíalkylovou skupinu, Je například methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, butyl, ísobutyl, sek.butyl, pentyl nebo hexyl, a po-kud představují cykloalkyl, například cyklopropyl, cyklopen-tyl nebo cyklohexyl. 1 3
Konkrétní význam pro R nebo R , pokud představují al- kylovou skupinu s Jedním nebo více fluorovými substituenty,
Je například fluormethyl, trifluormethyl, 2,2,2-trifluorethyl nebo pentafluorethyl, a pokud představují alkylovou skupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až1 4 uhlkíovýml atomy nebo fenylovou skupinou, pak Je napříkladcyklopropylmethyl, cyklopentylmethy1, cyklohexylmethyl, 2-me-thoxyethyl, 2-ethoxyethyl, benzyl, 1-fenylethyl nebo 2-fenyl-ethyl. 2
Konkrétní význam pro R , pokud představuje cykloalkyl-alkylovou skupinu, Je například cyklopropylmethyl, cyklopen-tylmethyl, cyklohexylmethyl nebo 2-cyklopentyl-ethyl, a po-kud představuje fenylalkylovou skupinu, pak Je napříkladbenzyl, 1-fenylethyl nebo 2-fenylethyl. 2 4
Konkrétní význam pro R nebo R , pokud představuje al-koxykarbonylovou skupinu, Je například methoxykarbonyl, etho-xykarbonyl nebo propoxykarbonyl, a pokud představuje alkenyl-oxykarbonylovou skupinu, pak Je například allyloxykarbonyl, 2-methyl-2-propenyloxykarbonyl nebo 3-methyl-3-butenyloxy-karbonyl.
Konkrétní význam pro R*, R° nebo R nebo přó případný substituent, který muže být přítomen, Je-li X fenylen, pokud představuje alkylovou skupinu, Je například methyl nebo ethyl. - 7 -
Konkrétní význam dto R , R , R nebo pro případný sub-áituent, který může být přítomen, Je-li X fenylen, pokudpředstavuje halogen, Je například fluor, chlor, brom neboJod. 3 7
Konkrétní význam pro R , R nebo pro případný substitu-ent, který může být přítomen, Je-li X fenylen, pokud před-stavuje alkoxyskupinu, Je například methoxy nebo ethoxy. 3 4
Konkrétní význam pro R nebo R , pokud představuje al-kylaminoskupinu, Je například methylamino, ethylamino nebobutylamino, a pokud představuje dialkylamlnoskupinu, pak Jenapříklad dimethylamino, diethylamino nebo dipropylamino. 4
Jako příklady konkrétních významů R Je možno uvéstv případě alkanoylaminoskupiny: formamido, acetamido nebopropanamido, pro alkanoyl: formyl, acetyl nebo butyryl, proN-alkylkarbamoyl: N-methyl nebo N-ethylkarbamoyl, pro di--/N-alkyl/karbamoyl: N,N-dlmethylkarbamoyl nebo N,N-diethyl-karbamoyl, pro 3-alkylureido: 3-methylureido, 3-ethylureidonebo 3-propylureido, a pro alkyl, substituovaný aminoskupl-nou, alkanoylaminoskupinou, fenylkarbonylaminoskupinou, hyd-roxyskupinou nebo alkoxyskupinou: aminomethyl, 2-aminoethyl,acetylaminomethyl, acetylaminoethyl, propionylaminomethyl,propionylaminoethyl, fenylkarbonylaminoethyl, fenylkarbonyl-amlnoethyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl,methoxymethyl, 2-methoxyethyl nebo 2-ethoxyethyl. 3 4
Konkrétní významy pro R a R , pokud společně tvoří alky-lenovou skupinu s 3 až S uhlíkovými atomy, Jsou napříkladtrimethylen, tetramethylen nebo pentamethylen, pokud společnětvoří alkenylenovou skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atomy, pak Jenapř íklad 1 -propenylen, 2-propenylen, 1-butenylen, 2-buteny-len nebo 3-butenylen, a pokud společně tvoří alkylen s 3 až6 uhlíkovými atomy, kde Jedna z methylenových skupin Je na-hrazena karbonylovou skupinou, pak Je například 1-oxopropy-liden , 3-oxopropyliden, 1-oxobutyliden nebo 4-oxobutyliden. 3
Konkrétní význam pro případný substituent na X, pokudznamená fenylen, představu Je-li alkanoyl, Je například -for-my!, acetyl nebo propionyl. 2
Konkrétní význam pro A Je například methylen, ethylen,trlmethylen nebo tetramethylen, přičemž methylen může nést 1nebo 2 methylové substituenty.
Konkrétní význam pro 5 zahrnuje například pro alkoxy:methoxy, ethoxy nebo isopropoxy, pro fenylalkoxy: benzyloxya fenethyloxy, pro pyridylalkoxy: 2-pyridylmethoxy, 3-pyrl-dylmethoxy, 4-pyridylmethoxy a 3-pyridylethoxy, pro 4-morfo-linoalkoxy: 4-morfolinomethoxy a 4-morfolinoethoxy, pro alkylamino: methylamino, ethylamino a butylamino, pro dialkylami-no: dlmethylamino, diethylamino a dipropylamino, pro alkano-ylamino: -formamido, acetamldo a propanamido, pro alkylsulf o-*nylamino: methylsul-f onylamino a ethylsulfonylamino, pro al-kanoyloxy: acetyloxy a propionyloxy, pro alkylamlnokarbonyl-oxy: methylaminokarbonyloxy a ethylaminokarbonyloxy, pro al-koxykarbonyl: methoxykarbony1, ethoxykarbonyl a propoxykar-bonyl, pro N-alkylkarbamoyl: N-methyl a N-ethylkarbamoyl, prodi-/N-alkyl/karbamoyl: Ν,Ν-dimethylkarbamoyl a N,N-dlethyl-karbamoyl, pro alkanoyl: formyl, acetýl a propionyl. 1
Konkrétní význam pro B , pokud představuje 5 nebo Sčlen-ný nenasycený heterocyklus s 1 nebo 2 dusíkovými atomy, Jenapříklad pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, -pyridyl, pyrazi-nyl, pyrlmldinyl nebo pyridazinyl, a pokud představuje 5 ne-bo Sčlenný nasycený heterocyklus s 1 nebo 2 dusíkovými atomy,pak Je například pyrrolodlny1, imldazolidlnyl, pyrazolinyl,piperidinyl nebo piperazinyl.
Konkrétní význam pro alkylovou skupinu, která může býtpřítomna na B*' , pokud představuje 5 nebo Sčlenný nasycený he-terocyklus, Je například methyl nebo ethyl. a
Konkrétní význam pro R , pokud představuje netoxický bi- odegradovatelný zbytek -fyziologicky přijatelného alkoholu ne- 9 bo fenolu, Je například zbytek, odvozený od alkanolu s 1 až6 uhlíkovými atomy, Jako Je methanol nebo ethanol, nebo fe-nolu, glycerolu apod. 9
Konkrétní význam pro R , pokud představuje alkylovouskupinu, Je například methyl, ethyl, propyl, lsopropyl, bu-tyl nebo pentyl, a pokud představuje cykloalkylovou skupinu,pak Je například cyklobutyl, cyklooentyl nebo cyklohexyl.
Konkrétní významy oro případné substituenty, které mohoubýt přítomny na fenylové skupině, zahrnují například pro ha-logen: fluor, chlor a brom, pro alkyl: methyl a ethyl a proalkoxy: methoxy a ethoxy.
Konkrétní význam p.ro X, který Je zvlášt zajímavý, Je na-příklad p-fenylen. 1 3 Výhodný význam R nebo R Je například methyl nebo ethyl 2 Výhodný význam R Je například vodík, nesubstituovanýfenyl nebo fenyl, nesoucí Jeden nebo dva substituenty, nezá-visle volené ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, methoxy,ethoxy, fluor, chlor, brom, Jod, kyan a trifluormethyl. 4 Výhodný význam R Je například vodík, alkoxykarbonyl/zejména methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl/ nebo alkenyl-oxykarbonyl /zejména allyloxykarbonyl/. 3 4 Výhodný význam R a R , pokud společně tvoří alkylen,
Je například trimethylen nebo tetramethylen, který Je zvláštvýhodný.
6 7 B Výhodný význam R , R nebo R Je například vodík. Výhodný význam Z Je například 1H-tetrazol-5-yl, zejména--------------pokud Je ke skupině X připojen v poloze ortho. ........
Zvlášt výhodnou kombinaci významů představuje například,
Je-li r1 i r3 alkyl /například R^ Je methyl nebo ethyl a R^
Je methyl nebo ethyl/ nebo Je-li R alkyl /například methyl 3 4 nebo ethyl/ a R společně s R tvoří alkylen /například tri-
1D methylen, tetramethylen nebo pentamethylen/.
Další zvlášt výhodná kombinace významů nastává, Je-linapříklad R4 vodík a R‘ Je nesubstituovaný fenyl nebo fenylnesoucí Jeden nebo dva substituenty, nezávisle volené zesouboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovýmiatomy /Jako Je methyl, ethyl nebo propyl/, alkoxyskupinu s 1až 4 uhlíkovými atomy /Jako Je methoxy nebo ethoxy/, halogen/Jako Je fluor, chlor, brom nebo Jod/, kyan a trifluormethyl.
Další zvlášt výhodnou kombinaci významů představuje na-příklad, Je-li R2 vodík a alkoxykarbonyl /Jako Je methoxy-karbonyl nebo ethoxykarbonyl/ nebo alkenyloxykarbonyl /JakoJe allyloxykarbonyl/.
Zvlášt zajímavá Je skupina sloučenin vzorce I podle vy-nálezu, kde R1 , R2, R3, R5, RS, R7, X a Z mají kterýkoli z výše uvedených významů a R Je skupina vzorce ΑΊ.Α .B, kde12 A , A a B mají kterýkoli z výše uvedených významů, a jejichnetoxických solí. Výhodná skupina sloučenin vzorce I zahrnuje sloučeninyvzorce I, kde X Je p-fenylen a Z Je 1H-tetrazol-5-yl a kder\ R2, R3, R4, R3, R3 a R7 mají kterýkoli z výše uvedenýchvýznamů, a jejich netoxické soli. V této skupině Jsouzvlášt výhodné ty sloučeniny, kde Z Je k X v poloze ortho. v
Zvlášt výhodná skupina sloučenin obecného vzorce I za- 4 p *0 c: γ hrnuje sloučeniny vzorce I, kde R , R , R , R3 a R' mají kte-rýkoli z výše uvedených významů, R4 Je alkoxykarbonylováskupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkenyloxykarbonylováskupina s 3 až 5 uhlíkovými atomy, R3 Je vodík a Z Je karb- oxyskupina „nebo ^l-H=t-etrazol-5-yl T—a-4e Jich- ne toxické ~so li.--------------- V této skupině Jsou zvlášt výhodné ty sloučeniny, kde Z Jevůči X v poloze ortho, a zejména ty, kde Z Je 1H-tetrazol-5--yl.
Další zvlášt výhodná skupina sloučenin podle vynálezu zahrnuje sloučeniny vzorce Ia, kde n Je celé číslo 1, 2 nebo 11 3, Rz Je vodík nebo substituent, zvolený ze skupiny zahrnu-jící alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxysku-plnu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, halogen, alkanoylovou skupi-nu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinu, kyanskupinu a nltroskupinu, Za Je 1H-tetrazol-5-yl nebo12 7 karboxyskupina a R , R a R mají kterýkoli z výše uvedenýchvýznamů, a jejich netoxické solí. V této skupině Jsou zvláštvýhodné ty sloučeniny, kde Za Je 1H-tetrazol-5-yl.
Další zvléšt výhodná skupina sloučenin podle vynálezu13 4 7 zahrnuje sloučeniny vzorce Ib, kde R , R , R a R mají kte-rýkoli z výše uvedených významů, Rz Je vodík nebo substitu-ent, zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,halogen, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, ky-anskupinu a nltroskupinu, Rx a Ry Jsou nezávisle voleny zeskupiny zahrnující vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíko-vými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlkíovými atomy, halo-gen, kyanskupinu a trifluormethylovou skupinu, a Zb Je 1H--tetrazol-5-yl nebo karboxyskupina, a jejich netoxické soli. V této skupině Jsou zvlášt výhodné ty sloučeniny, kde Z Je1H-tetrazol-5-yl.
Zvlášt zajímavé Jsou například ty sloučeniny podle vy-nálezu, které Jsou konkrétně uvedeny.v příkladech provedení.Zvlášt výhodné Jsou sloučeniny vzorce I, popsané v příkladech2, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 13, 14 a 41, a jejich netoxické soli. Všechny sloučeniny vzorce I mohou sice tvořit solis vhodnými kyselinami, ale sloučeniny vzorce I, kde Z Je Jinénež esterová skupina nebo v nichž R nebo R nese karboxy-skupinu, mohou tvořit soli s bázemi stejně Jako s kyselina-mi. Zvlášt vhodné netoxické solí těchto sloučenin tedy rov-něž zahrnují například soli s bázemi, poskytujícími fyziolo-gicky přijatelné kationty, například soli s alkalickými kovy/Jako Je sodík a draslík/, s kovy alkalických zemin /Jako Jehořčík a vápník/, hlinité a amonné soli, dále soli s vhodnými 12 organickými bázemi, Jako Je ethanolamln, methylamin, diethyl-amin nebo triethylamin, stejně Jako soli s kyselinami, tvo-řícími fyziologicky přijatelné anlonty, Jako Jsou soli s mi-nerálními kyselinami, například s halogenovodíky /Jako Jechlorovodík a bromovodík/, s kyselinou sírovou a fosforečnou,a se silnými organickými kyselinami, například s p-toluen-sulfonovou a methansulfonovou kyselinou.
Sloučeniny vzorce I Je možno získávat standardními po-stupy organické chemie, známými pro výrobu strukturně analo-gických sloučenin. Tyto postupy Jsou rovněž předmětem vyná-lezu a zahrnují například následující postupy, v nichž majíobecné zbytky, pokud není uvedeno Jinak, výše uvedené význa-my: a/ V případě sloučenin, kde Z Je karboxyskupina /tzn. p p kde Z Je skupina vzorce -C0.0R , kde R° Je vodík/, se derivátkarboxylové kyseliny vzorce II, kde Q Je chráněná karboxy-skuplna, zvolená ze skupiny zahrnující alkoxykarbonyl s 1 až6 uhlíkovými atomy /zejména methoxy-, ethoxy-, propoxy- nebo·terč. butoxykarbonyl/, f enoxykarbony 1, benzyloxykarbonyl akarbamoyl, se převede na karboxyderlvát.
Tuto konverzi Je možno provádět například hydrolýzou,výhodně v přítomnosti vhodné báze, Jako Je hydroxid alkalic-kého kovu, například hydroxid llthný, sodný nebo draselný.Hydrolýza se obvykle provádí v přítomnosti vhodného vodnéhorozpouštědla nebo ředidla, například ve vodném alkanolu s 1až 4 uhlíkovými atomy, Jako Je vodný methanol nebo ethanol.
Je možno Ji však rovněž provádět ve směsi vodného a nevodné-ho rozpouštědla, například vody a toluenu, s použitím běžné-ho kvarterního amonného katalyzátoru fázového přenosu. Hyd-rolýza se obvykle provádí při teplotě v rozmezí například 0až 120 °C v závislosti na reaktivitě skupiny Q. Obecně Je-liQ karbamoyl, Je k uskutečnění hydrolýzy nutná teplota v roz-mezí například 40 až 120 °C. 13
Je-li Q benzyloxykarbonyl, je možno konverzi provádětrovněž hydrogenolýzou, například s použitím vodíku o tlaku0,1 až 0,3 IT.Pa v přítomnosti vhodného katalyzátoru, Jako Jepaladium na aktivním uhlí nebo na síranu vápenatém, ve vhod-ném rozpouštědle nebo ředidle, Jako Je alkanol s 1 až 4 uhlí-kovými atomy /nejčastěji ethanol nebo 2-propanol/ a při tep-lotě v rozmezí například 0 až 40 °C.
Pokud Je Q terč.butoxykarbonyl, Je možno konverzi rov-něž provádět hydrolýzou při teplotě v rozmezí například 0 až100 C v přítomnosti katalyzátoru tvořeného silnou kyseli-nou, Jako Je kyselina trifluoroctová. Hydrolýzu Je možno pro-vádět buá v přebytku kyseliny, nebo v přítomností vhodnéhoředidla, Jako Je tetrahydrofuran, terč.butylmethylether nebo1 ,2-dimethoxyethan. b/ V případě sloučenin vzorce I, kde Z Je tetrazolyl, seze sloučeniny vzorce III, kde L Je vhodná chránící skupina,Jako Je trityl, benzhydryl, trialkylcín /například trimethyl-cín nebo tributylcín/ nebo trifenylcín, připojená k dusíkutetrazolylové skupiny, tato chránící skupina odštěpí.
Reakční podmínky, používané k odštěpení chránící skupi-ny, nutně závisí na povaze chránící skupiny L. Například po-kud znamená trityl, benzhydryl, trialkylcín nebo trifenylcín,zahrnují podmínky rozkladu kysele katalyzovanou hydrolýzuv minerální kyselině /Jako Je vodná kyselina chlorovodíková/,výhodně ve vodném rozpouštědle /Jako Je vodný dloxan nebo 2--propardL/. Trltylovou nebo benzhydrylovou skupinu Je možnoodštěpit také hydrogenolýzou, například stejně, Jako Je popsá-no v odstavci a/ pro konverzi benzyloxykarbonylové skupinyna karboxyskupinu.
Sloučeniny vzorce III, kde L Je trialkylcín nebo trife-
nylcín, Je možno získat například reakcí nitrilu vzorce IX s trialkylcínazidem, Jako Je tributylcínazid, resp. trifenyl- cín-azld. Reakce se výhodně provádí ve vhodném rozpouštědle 14 nebo ředidle, Jako Je toluen nebo xylen, a při teplotě v roz-mezí například 50 až 150 °C. ílodiflkovaným postupem Je možnozískat sloučeninu vzorce I, kde Z Je tetrazolyl, přímo od-straněním trlalkylcínlčité nebo trifenylcínlčité skupiny in šitubez předchozí izolace sloučeniny vzorce III, například pří-davkem vodné minerální kyseliny nebo plynného chlorovodíkuk reakční směsi. Nltrily vzorce IX Je možno získávat napří-klad alkylací pyridonu vzorce IV, kde R a R Jsou Jiné nežvodík, nitrllem vzorce X, kde Hal znamená vhodnou snadno od-štěpitelnou skupinu, Jako Je chlor, brom, Jod, methansulfo-nyloxy nebo p-toluensulfonyloxy, za podobných podmínek Jakodále v odstavci c/. Potřebné sloučeniny vzorce X Je možno vy-robit standardními postupy, například ilustrovanými ve sché-matu 1 pro sloučeniny, kde X Je fenylen, nebo ze sloučeninyvzorce XI známými postupy organické chemie. Nitrlly vzorceIX Je možno rovněž získat postupnou konverzí sloučeniny vzor-
Q ce I, kde Z Je skupina vzorce -CO.QR , za standardních pod-mínek. Nltrily vzorce IX Je možno dále získat například re-akcí pyridinu vzorce VII, kde Y Je vhodná snadno odštšpi-telná skupina /Jako Je chlor, brom, Jod, methansulfonyl, me-thansulf onyloxy, p-toluensulfonyloxy nebo trifluormethansul-fonyloxy/, s alkoholem vzorce XI za podobných podmínek Jakodále v odstavci d/. Alkohol vzorce XI Je možno získat napří-klad standarním postupem, například Jako ve schématu 1 prosloučeniny, kde X Je fenylen, nebo analogicky Jako ve schéma-tu 2. Nltrily vzorce IX Je rovněž možno získat způsobem,znázorněným ve shematu 4 pro sloučeniny, kde X Je fenylen.Trialkylcínazidy a trifenylcínazidy Jsou buď obchodně dostup-né, nebo mohou být připraveny známými standardními postupy,
Jako Je reakce trialkylcínhalogenldu s azidem alkalickéhokovu ►
Sloučeniny vzorce III Je možno rovněž získávat napří- klad reakcí pyridinu vzorce VII, kde Y^ má výše uvedený vý- znam, s alkoholem vzorce XII za podobných podmínek Jako dále 15 v odstavci d/. Alkoholy vzorce XII je možno získávat napří-klad z příslušné brommethyl-sloučenlny standardními postupy,například Jako ve schématu 2.
Sloučeninu vzorce III Je možno rovněž získat z Jinépředem připravené sloučeniny vzorce III s použitím standard-ních přeměn funkční skupiny nebo skupin, Již přítomných v té-to sloučenině. Takové přeměny Jsou známé. Například Je možnosloučeninu vzorce III, kde R^ Je alkoxykarbonylová skupina,převést na sloučeninu vzorce III, kde R^ Je karboxylová sku-pina, alkalickou hydrolýzou, nebo na sloučeninu vzorce III,kde R 'Je hydroxymethylová skupina, redukcí například kyan-tetrahydroboritanem alkalického kovu. Hydroxymethylovou sku-pinu Je pak možno například převést na sodnou sul hydridemalkalického kovu a alkylovat například alkylhalogenidem /Ja-ko Je Jodmethan/ za vzniku alkoxymethylove skupiny. Hydroxy-methylovou skupinu Je také možno například převést na halo-genmethylovou skupinu /například na chlormethylovou skupinu,pomocí methansulfonylchloridu a triethylaminu/, kterou Je pakmožno převést na aminomethylovou skupinu reakcí s amoniakem v autoklávu za vysoké teploty. Požaduje-li se sloučenina4 vzorce III, kde R Je alkanoylaminoskupina, fenylkarbonyla-minoskupina nebo 3-alkylureidoskupina, Je pak možno amino-methylovou skupinu například acylovat za standardních podmí-nek příslušným acylačním nebo benzoylačním činidlem nebopodrobit reakci s alkylisokyanátem. 1 3 c/ Pyridon vzorce IV, kde R a R Jsou Jiné než vodík,se alkyluje sloučeninou vzorce V, kde Hal znamená vhodnousnadno odštěpitelnou skupinu, Jako Je chlor, brom, Jod, me-thansulfonyloxy nebo p-toluensulfonyloxy.----------------------------------------------------
Reakce se obvykle provádí v přítomnosti vhodné báze,například alkoxidu alkalického kovu, Jako Je methoxid sodnýnebo ethoxid sodný, nebo hydridu alkalického kovu, Jako Jehydrid sodný, nebo uhličitanu alkalického kovu, Jako Je uh- 16 ličltan sodný nebo draselný, nebo organické báze, Jako Je dl-isopropylethylamin, a ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle,například v alkanolu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, Jako Je methanol nebo ethanol, v případě, že se použije alkoxld alkalickéhokovu, nebo v polárním rozpouštědle, Jako Je N,N-dimethylform-amid nebo N-methylpyrrolidon, a při teplotě v rozmezí napří-klad 10 až 100 °C. Rovněž Je možno použít kvarterní amonium-hydroxjd ve směsi vodného a nevodného rozpouštědla, napříkladvody a dichlormethanu. Při provádění postupu c/, Je-li vevýchozí látce Z kyselá skupina, Je obvykle třeba dvou molár-ních ekvivalentu vhodné báze, zatímco když Je Z nekyseláskupina, obvykle postač_uje přítomnost Jednoho.molárníhoekvivalentu vhodné báze.
Postup c/ Je zvlášt vhodný Dra výrobu těch sloučenin8 8 vzorce I, kde Z Je skupina vzorce -C0.DR , přičemž R Je Ji-8 né než vodík, například Je-li R alkylová skupina s 1 až 5uhlíkovými atomy, benzyl nebo fenyl, kteréžto sloučeninyJsou zároveň výchozími látkami vzorce II pro reakci, popsanouvýše v odstavci a/. Analogickým způsobem s použitím přísluš-ného výchozího halogenmethyltetrazolylového derivátu vzorceVI Je možno získat výchozí látky vzorce III pro postup b/.
Mnohé pyridony vzorce IV Jsou známé a zbylé Je možnovyrobit analogicky s použitím standardních postupů organickéchemie, které Jsou v oboru známé a Jsou například popsányve standardních pracích z oboru chemie heterocyklů, napříkladredigovaných Elderfleldem, nebospoužitím postupů, popsanýchv Monatshefte fílr Chemie, 1969, 1DD, 132, J. Chem. Soc. /B/,196B, 366, Liebigs Ann. Chem., 1982, 1656 nebo 1979, 371,
Heterocycles ,... 1932 , 13. 239, nebo ve zveřejněné evropské pa-tentové přihlášce č. 177965, nebo analogickým postupem. Pyri- 2 dony vzorce IV, kde R Je substituovaný nebo nesubstituovanýfenyl nebo fenylalkyl, Je možno získávat způsobem, znázorněn ným ve schématu 3 /nebo analogickým postupem/ v případě slou- 13 4 čenin, kde R i R Je methyl nebo ethyl a R Je vodík. Nezbyt 17 né sloučeniny vzorce V /a také vzorce VI/ je možno vyrobitstandardními postupy, které Jsou například znázorněny veschématu 1 pro sloučeniny, kde X Je fenylen. Sloučeninu vzor-ce V nebo VI Je možno také získat ze sloučeniny vzorce VIII/kde Z Je skupina CO.OR^/, resp. vzorce XII s použitím zná-mých postupů organické chemie.
5 S
Sloučeniny vzorce VI, kde X Je fenylen a R i R Je vo-dík, Je možno rovněž výhodně získat reakcí Grignardova čini-dla, vzniklého z vhodně substituovaného 4-bromtoluenu, s tri-alkylcínhalogenidem, Jako Je tributylcínchlorid, a pak reakcízískané /substituovaný/fenyltrialkylcíničité sloučeninys brombenzonitrilem v přítomnosti katalyzátoru na bázi pala-dia v nulovém mocenství, Jako Je tetrakis/trifenylfosfin/pa-ladium, a azo/bisisobutyronitrilu/. Získaný substituovaný4*-methyl-bifenylkarbonitril Je pak možno převést na slouče-ninu vzorce VI provedením stupňů b/, c/ a d/ podobným způso-bem Jako ve schématu 1. Vhodně substituované 4'-methylbife-nylkarbonitrily Je možno také získat reakcí kyseliny 4-methylfenylborité s příslušně substituovaným brombenzonitrilem vpřítomnosti vhodného paladiového katalyzátoru, Jako Je chlo-rid paladnatý nebo tetrakis/trifenylfosfin/paladium, a azo-/bisisobutyrOnitrilu/. d/ Derivát pyridinu vzorce VII, kde Je vhodná snadnoodštěpitelná skupina /Jako Je chlor, brom, Jod, methansulfo-nyl, methansulfonyloxy, p-toluensulfonyloxy nebo trlfluorme-methasulfonyloxy/ se nechá reagovat s alkoholem vzorce VIII.
Reakce se obvykle provádí v přítomnosti vhodné báze, na-příklad alkoxidu alkalického kovu, Jako Je methoxid nebo ---------ethoxid sodný, nebo hydridu alkalického kovu, Jako Je hybrid sodný, a ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, například al-kanolu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, Jako Je methanol nebo etha-nol, používá-ll se alkoxid alkalického kovu, nebo v polárnímrozpouštědle, Jako Je N,N-dimethylformamld. Alkohol vzorce 13 VIII Je moíno rovněž použit ve formě předem vytvořené solis alkalickým kovem /Je-li Z nekyselá skupina/ nebo soli s dvě-ma atomy alkalického kovu v molekule /Je-li Z kyselá skupina/.Reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí 40 až 120 °C.Výhodně Je možno reakci provádět se sloučeninou vzorce VIIIv přítomnosti kyselého katalyzátoru, Jako Je p-toluensulfo-nová kyselina, místo zásaditých podmínek, a v přítomnosti i-nertního rozpouštědla nebo ředidla, Jako Je toluen. Dalšíalternativa spočívá v zahřívání sloučeniny vzorce VII sesloučeninou vzorce VIII na zvýšenou teplotu, například nateplotu v rozmezí 120 až 180 °C, v nepřítomnosti rozpouště-dla nebo v přítomnosti vysokovroucího rozpouštědla nebo ře-didla, Jako Je difenylether.
Pyridinové deriváty vzorce VII, kde Y^ Je halogen, Jemožno získávat například halogenací odpovídajících pyridonúvzorce IV, například reakcí s oxychloridem fosforečným v ne-přítomnosti rozpouštědla nebo v přítomnosti inertního roz-pouštědla nebo ředidla, Jako Je toluen nebo dioxan, a přiteplotě' v rozmezí 60 až 110 °C. Sloučeniny vzorce VII, kdeY Je methansulfonyloxy, p-toluensulfonyloxy nebo trifluor-rpethansulf onyloxy a R a R Jsou Jiné než vodík, Je možnozískávat například acylací odpovídajících pyridonú vzorce IVodpovídajícím sulfonylchloridem za standardních podmínek.Sloučeniny vzorce VII, kde Y^ Je methansulfonyl, Je možnozískávat z alkylace odpovídajících merkaptopyridlnú, násle-dované. oxidací za standardních podmínek. Alkoholy vzorceVlil Jsou známé nebo mohou být připravovány známými stan-dardními postupy, například analogicky Jako ve schématu 2nebo odstraněním chránící skupiny z takto získané sloučeniny._
Sloučeniny vzorce I, kde Z Je 1H-tetrazol-5-yl, Je mož-no získávat postupnou konverzí sloučeniny vzorce I, kde Z Jeskupina vzorce -CO.OR , na odpovídající nitril za standard-ních podmínek, a pak reakcí tohoto nitrilu s azidem, Jako Jeazid alkalického kovu, výhodně v přítomnosti halogenidu amon- - 19 - ného a výhodně v přítomnosti vhodného polárního rozpouště-dla, Jako Je N,N-dlmethylformamid, a pří teplotě v rozmezínapříklad 50 až 160 °C.
Sloučeniny vzorce I, kde Z Je -C0.NH./1H-tetrazol-5-yl/,Q □ J * skupina vzorce -CO.NH.SO2R nebo skupina vzorce -CO.OR , kdeR Je Jiné než vodík, Je možno získávat například reakcí kar-boxylové kyseliny vzorce I, kde Z Je karboxyskuplna /nebo re-aktivního derivátu této kyseliny/ s 5-aminotetrazolem, sulfo- 9 namidem vzorce NH2.SO2R nebo Jeho solí /například solí alka-lického kovu/ nebo hydroxysloučeninou vzorce HO.R® nebo s je-jí solí /například solí alkalického kovu/. Vhodné reaktivníderiváty zahrnují například chlorid, bromid, azid, anhydrida smíšený anhydrid výše uvedené karboxylové kyseliny vzorceIs mravenčí nebo octovou kyselinou. Používá-li se kyselinave volné formě, provádí se reakce obvykle v přítomnostivhodného dehydretačního činidla, Jako Je dicyklohexylkarbo-diimid nebo 3-/3-dimethylaminopropyl/-1-ethylkarbodiimid,v přítomnosti báze, Jako Je triethylamin, pyridin nebo 4-di-methylaminopyridin. Používá-li se reaktivní derivát, provádíse reakce buá v přítomnosti báze, například stejné Jako výše uvedené, nebo pro přípravu sloučeniny vzorce I, kde Z Je9 8 skupina vzorce -CO.NH.SC^R nebo skupina vzorce -CO.OR , po-užívá se sulf.onamid nebo hydroxysloučenina ve formě soli,
Jako Je sůl alkalického kovu /zejména své lithné, sodné nebodraselné soli/. Reakce se obvykle provádí v ořítomnostívhodného rozpouštědla nebo ředidla, Jako Je dioxan, terc.bu-tylmethylether nebo tetrahydrofuran, a při teplotě v rozmezínapříklad 0 až 60 °C. ______Je-1i požadován N-oxld sloučeniny vzorce I, pak se_______________ sloučenina vzorce I oxiduje. Vhodná oxidační činidla zahrnu-jí látky známé pro konverzi dusíkatých heterocyklů na odpo-vídající N-oxidy, například peroxid vodíku nebo organicképeroxykysellny, Jako Je m-chlorperoxybenzoová kyselina nebo 20 peroxyoctová kyselina. Oxidace se výhodně provádí ve vhodnémrozpouštědle nebo ředidle, běžném pro tyto oxidace, napříkladdichlormethanu, chloroformu nebo octové kyselině, při teplotěv obvyklém rozmezí, naoříklad 0 až 30 °C.
Je-li požadována netoxická sůl sloučeniny vzorce I, Jemožno Ji získat například reakcí s příslušnou bází, poskytu-jící fyziologicky přijatelný kation, nebo s příslušnou kyse-linou, poskytující fyziologicky přijatelný anlon, nebo Jinýmběžným postupem tvorby solí.
Pokud se požaduje opticky aktivní forma sloučeniny vzor-ce I, Je možno použít Jeden z výše uvedených postupů a vy-cházet z opticky aktivní látky. Jinou možností Je rozštěpitracemickou formu sloučeniny vzorce I, kde 2 Je kyselá skupi-na, například reakcí s opticky aktivní formou vhodné orga-nické báze, například efedrinu, N,N,N-trimethyl/1-fenylethyl/-amoniumhydroxidu nebo 1-fenylethylaminu, a pak konvenčnímdělením dlastereolsomerní směsi takto získaných solí, napří-klad frakční krystalizací z vhodného rozpouštědla, napříkladalkanolu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, načež Je možno optickyaktivní formu sloučeniny vzorce I uvolnit působením kyseliny • běžným postupem, například s použitím vodné minerální kyse-liny, Jako Je zředěná kyselina chlorovodíková. Některé z uvedených meziproduktů Jsou nové, napříkladsloučeniny vzorce II, III, IV a IX, a Jsou rovněž předmětemvynálezu.
Jak bylo výše uvedeno, mají sloučeniny vzorce I přízni-vé farmakologlcké účinky na teplokrevné živočichy /včetně ___________________člov ěk a/ při nemocech a chořobných sta věch, kdy Je žádoucí-------- zlepšení vasokonstrlkčních vlastností a zadržování tekutinv renln-anglotensin-aldosteronovém systému, a to alespoňzčásti v důsledku antagonismu Jednoho nebo více fyziologic-kých účinků AII. Sloučeniny podle vynálezu Jsou tedy vhodné 21 0
O k léčení chorob nebo chorobných stavu, Jako Je hypertense,srdeční infarkt a/nebo hyperaldosteronismus, u teplokrevnýchživočichů /včetně člověka/, a rovněž dalších chorob nebo cho-robných stavů, při nichž hraje důležitou příčinnou roli re-nin-anglotensin-aldosteronový systém.
Antagonismus Jedné nebo více fyziologických funkcí AIIa zejména antagonismus interakce AII s receptory, které zpro-středkují Jeho účinek na cílovou tkáň, může být hodnocenJedním nebo několika následujícími rutinními laboratornímipostupy:
Test A: Tento postup in vitro spočívá v inkubaci testo-vané sloučeniny nejprve v koncentraci 100 mmol/1 /nebo nižší/v tlumené směsi, obsahující pevnou koncentraci radioaktivněznačeného AII a frakce buněčných povrchových membrán, při-pravených z vhodné cílové tkáně anglotenslnu. V tomto testuJe zdrojem buněčných povrchových membrán morčecí nadledvinka,která, Jak známo, reaguje na AII. Interakce radioaktivně zna-čeného AII s Jeho receptory /stanovená Jako radioaktivitavázaná na konrétní membránovou frakci po odstranění nenavá-zané radioaktivity rychlou filtrací, standardně používanouv příslušných studiích/ Je antagonizována sloučeninami, kte-ré se rovněž vážou na receptorová místa membrán, a stupeň an-tagonismu /pozorovaný při testu Jako posun radioaktivity na-vázané na membránu/ se stanoví snadno porovnáním receptorověvázané radioaktivity v přítomnosti testované sloučeninyv určité koncentraci s kontrolní hodnotou, stanovenou v ne-přítomnosti testované sloučeniny. Sloučeniny, které při tom-to postupu vykazuji alespoň 50% posun vazby radioaktivníhoAII “při'ko"ncentracT~Tff 4~m^ koncentraci. Pro stanovení IC^q /koncentrace, při níž do-chází k 50% posunu navázaného radioaktivního AII/ se obvyklevolí koncentrace testované sloučeniny, umožňující test v roz-sahu alespoň čtyř řádů velikosti, soustředěných kolem odhado- 22 dováné přibližné hodnoty IC^g, která se pak stanoví ze zá-vislosti procentického posunu na koncentraci testované slou-čeniny. Při testu A vykazují obecně výše definované kyselé slou-čeniny vzorce I významnou inhibicl při koncentraci 50 mmol/1nebo mnohem nižší.
Test 3; Tento test in vitro spočívá v měření antagonis-tických účinku testované sloučeniny vůči kontrakcím izolovanékráličí aorty, uchovávané ve fyziologickém solném roztoku při37 °C, vyvolaným AII. Pro potvrzení, že účinek sloučeniny Jespecifický pro antagonismus vůči AII, Je možno na stejnémpreparátu současně stanovit účinek testované sloučeniny nakontrakce, vyvolané noradrenallnem. Výše uvedené kyselé sloučeniny vzorce I obecně vykazujípři testu 3 významnou inhibicl v konečné koncentraci 50mmol/1 nebo mnohem nižší. /Pozn.: Sloučeniny vzorce I, kde ZJe skupina vzorce -CO.OR®, kde Ρθ Je Jiné než vodík, vykazdjípři testech A a 3 obecně pouze slabou aktivitu./
Test C: Tento test in vivo používá k měření změn krev-ního tlaku terminálně anestetizovaných krys nebo krys při vě-domí, kterým byl v anestezl implantován arteriální katetap.;Účinek testované sloučeniny, antagonistický AII, po orálnímnebo parenterálním podání se stanovuje vůči presorové ode-zvě, vyvolané anglotensinem II. Pro potvrzení, že účinek tes-tované sloučeniny Je specifický, Je možno na stejném prepa-rátu současně stanovit účinek testované sloučeniny na preso-rové odezvy, vyvolané vasúpresinem. ----------------------pfi~-tBStu "C~vykazuJí- obecně sloučeniny vzorce spéci- fické AII-antagonistické vlastnosti v dávce 50 mg/kg tělesnéhmotnosti nebo mnohem nižší bez zjevných toxikologických ne-bo Jiných nevhodných farmakologických účinků.
Test D: Tento test in vivo spočívá ve stimulaci endo- - 23 genní biosyntézy AII u různých živočišných druhů, zahrnují-cích krysu, kosmana a psa, zavedením diety s nízkým obsahemsodíku a podáváním příslušných denních dávek saluretika,známého Jako frusemide. Pak se orálně nebo parenterálně po-dává testovaná sloučenina zvířeti, která má k měření změnkrevního tlaku arteriální katetr, implantovaný v anestezi. Při testu D vykazují sloučeniny vzorce I obecně All-an-tagonistické vlastnosti, demonstrované významným sníženímkrevního tlaku při dávce 50 mg/kg tělesné hmotnosti nebomnohem nižší bez zjevných toxikologických nebo Jiných nevhod-ných farmakologických účinku.
Pro ilustraci inhibičních vlastností vůči angiotensinuII, Je možno uvést výsledky testů A a C pro sloučeninuvzorce I podle příkladu 2:
Test A: IC^g 5.Λ0”θ mol/1
Test C: 0,1 mg/kg /podáváno i.v./
Sloučeniny vzorce I se k terapeutickým nebo orofylak-tickým účelům obvykle podávají teplokrevným živočichům /včet-ně člověka/, vyžadujícím takové ošetření, ve formě farmaceu-tických prostředků známého složení. Předmětem vynálezu Je rov-něž farmaceutický prostředek, obsahující sloučeninu vzorce Inebo její sůl nebo N-oxld, Jak Jsou výše definovány, spolus farmaceuticky ořijatelným ředidlem nebo nosičem. Tyto pro-středky mají výhodně formu vhodnou k orálnímu podávání /na-příklad tablety, kapsle, roztoky, suspenze nebo emulze/ nebok parenterálnímu podávání /například injekční vodné nebo ole-jové roztoky nebo injekční emulze/.
Sloučeniny vzorce I Je možno pro terapeutické nebo pro-fylaktické účely rovněž výhodně podávat společně s Jinýmobecně známým prostředkem, schopným léčit Jednu nebo vícechorob nebo chorobných stavů, uvedených vpředu.
Sloučeninu vzorce I /nebo pooříoadě její farmaceuticky 24 přijatelnou sůl/ Je možno obecně člověku podávat tak, abynapříklad obdržel denní orální dávku až 50 mg/kg tělesnéhmotností /výhodně až 10 mg/kg/ nebo denní parenterální dáv-ku až 5 mg/kg tělesné hmotnosti /výhodně až 1 mg/kg/, popří-padě rozdělenou do dílčích dávek, přičemž přesné množstvípodávané sloučeniny /nebo soli/ a cesta a forma podávání zá-visí na velikosti, věku a pohlaví ošetřované osoby a nakonkrétní chbrtoě nebo chorobném stavu, léčeném podle známýchlékařských principů.
Kromě výše uvedeného použití v humánní terapii Jsousloučeniny vzorce I vhodné rovněž k veterinárnímu ošetřenípodobných stavů, vyskytujících se u obchodně cenných teplo-krevných živočichů, Jako Jsou psi, kočky, koně a dobytek. Při tomto ošetření se obecně sloučeniny vzorce I podávajív analogickém množství a analogickým způsobem Jako v humánnímedicíně. Sloučeniny vzorce I Jsou rovněž cenné Jako farma-kologické prostředky při vývoji a standardizaci testovacíchsystémů pro hodnocení účinků AII u laboratorních zvířat, Ja-ko Jsou kočky, psi, králíci, opice, krysi a myši, Jako sou-část pokračujícího výzkumu nových a lepších terapeutickýchprostředků. Příklady orovedenl vynálezu
Vynález Je ilustrován následujícími neomezujícími pří-klady, kde, pokud není uvedeno Jinak, a/ zahušťování a odpařování se provádí za vakua v ro-tační odparce, b/ operace se provádějí při teplotě místnosti, tj.v rozmezí 10 až 26 °C, c/ mžiková sloupcová chromatografie se provádí na sill- kagelu iTerck Kleselgel 60 /č. produktu 9335/, dodávaném fou E. ITlerck, Darmstadt, Německo, - 25 d/ výtěžky, pokud Jsou uvedeny, Jsou pouze informativ-ní a nepředstavují nutně maximum dosažitelné při pečlivémprovedení postupu, -| e/ H NÍTR spektra se obvykle stanovují při 200 ΠΉζv deuterochloroformu /CDClg/ s použitím tetramethylsilanu/TÍYIS/ Jako vnitřního standardu a vyjadřují se Jako chemicképosuny /hodnoty delta/ v dílech na milion /ppm/ vůči TÍYSs použitím běžných zkratek pro označení hlavních peaků: s -- singlet, m- multlplet, t - triplet, br - široký, d - dublet f/ 13C ΝΠΉ spektra se obvykle stanovují při 100 fíiHzv CDC13 nebo dg-dimethylsulfoxidu /dg-DÍYlSO/ s použitím sig-nálu rozpouštědla Jako vnitřního standardu a vyjadřují seJako chemické posuny /hodnoty delta/ v ppm vůči TíTíS , g/ všechny konečné produkty měly uspokojivou mikroana-lýzu a h/ výraz "1H-tetrazol-5-yl" znamená "1H-1,2,3,4-tetra-zol-5-yl". Příklad 1 10 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 6 mol/1 sepřidá k roztoku 600 mg ethyl-2,6-dimethyl-4-/"’/2y^/2-trifenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl/blfenyl-4-yl/methoxy7pyridin-3-karbo-xylátu /A/ v 15 ml dioxanu a směs se 3 h míchá. Těkavý podílse odpaří a zbytek se 30 min míchá ve 20 ml směsi 1 objemové-ho dílu ethanoku a 3 objemových dílů etheru. Nerozpustná pev-ná látka se odfiltruje a překrystaluje ze směsi 1 objemového dílu e t h a η o 1u a 1 objemového dílu methanolu, čímž s e z í s ká----- 270 mg ethyl-2:',6-dimethyl-4-/"/2 '-/1 H-tetrazol-5-y 1/bif eny 1--4-yl/methoxy7pyridin-3-karboxyláthydrochlorldu ve formě bí-lého prášku o teplotě tání 205 °C.
NfíR /dg-D(YSO, d^-octová kyselina/: 1,2/t,3H/, 2,6/s,3H/, 2,7/s,3H/, 4,4/q,2H/, 5,5/s,2H/, 7,2/d,2H/, 7,4/d,2H/, 7,55- 26 -7,55/m,3H/, 7,67-7,75/m,2H/.
Hmotnostní spektrum /bombardování negativními rychlýmiatomy /-ve FA9/, DIYSO/glycerol /GLY/ J: 423 /(f-H/‘, 234, 194. PTlkroanalýza: vypočteno pro ^23^24^5^3: ^1 ,9 % C, 5,2 % H, 15,0 % N, nalezeno: 61,7 % C, 5,0 % H, 14,9 % N. Výchozí látka /A/ se získá tímto způsobem: 206 mg hydridu sodného v 50% disperzí v minerálním ole-ji se přidá k míchanému roztoku 1,0 g 1,4-dihydro-2,5-dime-thyl-4-oxopyridin-3-karboxylátu /získaného postupem, uvede-ným v (Tonatshefte fílr Chemie, 1969, 100. 132/ v 25 ml N,N-di-methylformamidu /DIYF/. Směs se míchá při 50 °C do skončenívývinu vodíku a pak se přidá 2,36 g 5-/2-/4*-brommethylbife-nylyl/_7-2-trifenylmethyl-2H-tetrazolu /připraveného podleevropského patentu 0291959/. Roztok se 30 min míchá při 50 ° C a pak 72 h při teplotě místnosti. Odpaří se rozpouštědlo azbytek se rozdělí mezi 30 ml ethylacetátu a 30 ml vody. Orga-nická vrstva se oddělí, promyje 30 ml nasyceného roztokuchloridu sodného a vysuší nad síranem horečnatým. Odpaří serozpouštědlo a zbytek se přečistí mžikovou chromatografiís elucí směsí ethylacetátu a hexanu /objemově 1:1 s postupnouzměnou na 9:1/ a získá se 2,38 g ethyl-2,6-dimethyl-4-/”/2*--/2-trifenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl/blf enyl-4-yl/methoxy7py-ridin-3-karboxylátu /A/ ve formě pěny. NIYiR /dg-DffiSQ, d^-octová kyselina/: 1,2/t,3H/, 2,4/s,3H/,2,45/s,3H/, 4,3/q,2H/, 5,2/s,2H/, 6,35-5,95/m,5H/, 7,0/s,1H/,7,15/d,2H/, 7,25-7,4/komplexní m,11H/, 7,45-7,75/komplexní m,3H/, 7,85/dd,1H/. ---------------------^C fÍífR /dg-DÍYSO/: 69,0' /benzy lický “CH2/. .....~ Příklady 2 až 6
Analogickým postupem Jako v příkladu I se s použitímpříslušných výchozích sloučenin vzorce III, kde L Je trife 27 nylmethyl, se získají ve výtěžku 50 až 80 % tyto sloučeniny: Příklad 2 fYiethyl-2 ,5-dimethyl-4-/ /2' -/1 H-tetrazol-5-yl/bl-?enyl-4--yl/methoxy7oyrldin-3-karboxyláthydrochlorid, teplota tání137 až 140 °C. NÍYiP /dg-DITSO, d^-octová kyselina/: 2,S/s,3H/, 2,7/s,3H/,3,9/s,3H/, 5,4/s,2H/, 7,2/d,2H/, 7,4/d,2H/, 7,45-7 ,75/komplex-ní m,5H/.
Hmotnostní spektrum /-ve FA3, DIYSO/GLY/: 414 /Π1-Η/", 234.fíiikroanalýza: pro C23H2-jN5O3.HCl.H2O vypočteno 58,8 % C, 5,1 % H, 14,9 % N,nalezeno 58,9 % C, 4,8 % H, 14,8 % N. Příklad 3 2,6-dlmethyl-4-/ /2'-/1H-tetrazol-5-yl/blfenyl-4-yl/me-thoxy7pyrldinhydrochloríd, teplota tání 225 °C. NOOP? /dg-DÍYISO, d^-octová kyselina/: 2,S/s,6H/, 5,4/s,2H/,7,2/d,2H/, 7,3/s,2H/, 7,45/d,2H/, 7,55-7,8/komplexní m,4H/,
Hmotnostní spektrum /-ve FA3, DIYSO/GLY/: 355 /fí-H/”. 234, 122. fílkroanalýza: pro C21 gN^O.HOl vypočteno 54,2 % C, 4,8 % H, 17,8 % Nř na-lezeno 63,7 % C, 5,2 % H, 18,0 % N. Příklad 4 2-methyl-5 ,5 ,7,8-tetrahydro-4-/”"/2'-/1H-tetrazol-5-yl/-bifenyl-4-yl/methoxy7chinollnhydrochlorid, teplota tání 222až 223 °C.
NlYiR /dg-DIYÍSO/: 1 ,7-1 ,9/m,4H/, 2,55-2,7/m,2H/, 2,7/s,3H/, - 28 - 2,95-3,05/m,2H/, 5,4/s,2H/, 7,2/d,2H/, 7,4/d,2H/, 7,45/s,1H/ 7,5-7,8/komplexní m,4H/, 12,9/br,1H/.
Hmotnostní spektrum /-ve FAB, DÍTSO/GLY/: 396 /ÍY-H/",234,162. fYlkroanalýza: pro C24H23N5O.HCI.□,13H2O vypočteno 66,0 % C, 5,6 % H, 15,1% N, 0,5 % H20, nalezeno 55,9 %.C, 5,7 % H, 16,0 % N, 0,3 % h2°- Příklad 5 2-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-4-/”/2'-/1H-tetřazol-5-yl/-bi-fenyl-4-yl/methoxy7chinollnhydrochlorid, teplota tání 232až 233 °C. NÍYÍR /dg-DMSO/: 1,3/t,3H/, 1 ,7-1 ,9/m,4H/, 2,5-2,7/m,2H/, 2,9-3,0/m,4H/, 5,5/s,2H/, 7,2/d,2H/, 7,4/s,1H/, 7,45/d,2H/, 7,55-7,8/komplexní m,4H/.
Hmotnostní spektrum /-ve FAS, DfYSO/GLY/: 410 /ÍY-H/“,234; 176. ITiikroanalýza :· pro C22H25N2O.HCI vypočteno 67,0 % C, 5,9 % H, 15,6 % N, 7,9% Cl, nalezeno 65,9 % C, 5,0 % H, 15,8 % N, 8,2 % Cl. Příklad 6 6,7-dihydro-2-methyl-4-/ /2*-/1H-tetrazol-5-yl/bifenyl--4-yl/methoxy7-5H-cyklopenta/57pyridinhydrochlorid, teplotatání 210 až 212 °C. .......“..... ΝΓΓΡ /dg-DlYlSO/: 2,1-2,3/m,2H/, 2,65/s,3H/, 2,9/t,2H/,3,2/m,2H/, 5,4/s,2H/, 7,2/d,2H/, 7,4/d,2H/, 7,45/s,1H/, 7,55-7 ,75/komplexní m,4H/.
Hmotnostní spektrum /-ve FAB, DmSO/GLY/: 382 /IY-H/", 29 234, 148. ÍTíikroanalýza : pro C23H21NgD.HCl vypočteno 65,8 % C, 5,3 % H, 16,3 % N, na-lezeno 65,7 % C, 5,4 % H, 16,8 % N.
Potřebné výchozí látky vzorce III, použité v příkladech2 až 6, odpovídající výchozí látce A v příkladu 1 , se ve vý-těžcích 50 až 70 % analogicky Jako v příkladu 1 připravítakto:
Příklad 2A (I:ethyl-2 ,6-dimethyl-4-/""/2 z-/2-trif enylmethyl-2H-tetra-zol-5-yl/bifenyl-4-yl/methoxy7pyridin-3-karboxylát, isolova-ný ve formě pěny. NÍYiR /dg-DÍTSO, d^-octová kyselina/: 2,4/s,3H/, 2,45/s,3H/3,7/s,3H/, 5,1/s,2H/, 5,9/dd,6H/, 7,0/s,1H/, 7,G5/d,2H/, 7,15-7,3/komplexní m,11H/, 7,6-7,8/komplexní m,3H/, 7,8/dd,1H/. Výchozí látka methyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-oxopy-ridin-3-karboxylát, získaný Jako pevná látka o teplotě tání218 až 219 °C z methyl-3-aminokrotonátu a diketenu postupemanalogickým postupu, popsanému v ITonatshefte fíir Chemie, 1969100, 132 pro přípravu ethyl-1,4-dihydro-2,6-dlmethyl-4-oxo-pyridin-3-karboxylátu.
Příklad 3A 2,6-dimethyl-4-/“/2'-/2-trlfenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl/bifenyl-4-yl/methoxy7pyridln, izolovaný ve formě pěny. NÍTiR /dg-DÍTSO, d^-octová kyselina/: 2,5/s,5H/, 5,2/s,2H/, 6,85-6,95/m,6H/, 7,0/s,2H/, 7,15/d,2H/, 7,25-7 ,4/komplexní m,11H/, 7,45-7,7/komplexní m,3H/, 7,85/dd,1H/.
3C Výchozí látka 2,5-dimethyl-4/1H/-pyridon, získaný podleJ. Chem. Soc. /B/, 1968, 856.
Příklad 4A 2-methyl-5,5 ,7 ,S-tEtrahydro-4-/-/2z-/?-trlfenylmethyl--2H-tetrazol-5-yl/bifenyl-4-yl/methoxy7chlnolin, teplota tá-ní 156 až 155,5 °C.
NfYR /dg-DÍHSO/: 1 ,6-1 ,85/komplexní m,4H/, 2,4/s,3H/, 2,55-2,65/m,2H/ , 2 ,55-2 ,75/m,3H/, 5,1/s,3H/, 5,7/s,W, 5,9/dd,6H/, 7,1/d,2H/, 7,2-7,4/komplexní m,11H/, 7,4-7,65/komp-lexní m,3H/, 7,3/dd,1H/, Výchozí látka 2-methyl-5,6,7,S-tetrahydro-4/1H/-chino-lon, získaný podle Lieblgs Ann. Chem., 1982, 1656.
Příklad 5A 2-ethyl-5,6 ,7/.8-tetrahydro-4-/”/2'-/2-trif enylmethyl- $-2H-tetrazol-5-yl/blf’enyl-4-yl/methoxy7chinoln, teplota tání111 až 115 °C.
NffiR /dg-DÍYiSQ/: 1,2/t,3H/, 1 ,6-1 ,8/m ,4H/, 2,5-2,8/komp-lexní m,6H/, 5,1/s,2H/, 6,75/s,1H/, 5,3-5,9/m,6H/, 7,1/d,2H/, 7,25-7,4/komplexní m,11H/, 7,45-7,7/komplexní m,3H/, 7,8/dd, 1H/, Výchozí látka - směs 9 hmotnostních dílů 2-ethyl-5,5,7,8--tetrahydro-4/1H/-chlnolonu a 1 hmotnostního dílu 2-ethyl--4/1H/-chlnolonu, získaná ž 2-ethyl-4/1H/-chinolonu podobně,
Jako při přípravě 2-methy1-5,5,7,S-tetrahydro-4/1H/-chinolo^_______________ nu v Lieblgs Ann. Chem., 1982, 1655; čištění mžikovou chroma-tograflí s elucí směsí 1 objemového dílu ethylacetátu a 1objemového dílu hexanu. 31
Příklad 6A 6,7-dihydro-2-methy1-4-/ /2 -/2-trifEnylmethyl-2H-tetrazol-5-yl/bifeny1-4-yl/methoxy7-5H-cyklopenta/"b 7pyridin, izolovaný vs formě osný. NÍT.R /dg-DmSO/: 1 ,9-2,1 /m, ?H/ , 2,4/s,3H/, 2,7/t,2H/, 2,3/t,2H/, 5,1/s,2H/, 5,75/s,1H/, 6,3-6,3/m,6H/, 7,1/d,2H/, 7,25-7,4/komplexní m,11H/, 7,45-7,7/komplexní m,3H/, 7,S/dd,1H/. Výchozí látka - směs 35 hmotnostních dílů 2-methyl--1,5,6,7-tetrahydro-4/1H/-cyklopenta/"b_7pyridonu a 15 hmot-nostních dílů 3-methoxykarbonyl-2-methyl-1,5,6,7-tetrahydro--4/1 H/-cyklopenta/"b_7pyridonu, získaná podle Heterocycles ,1982, 13, 239, čištění mžikovou chromatografií s ethylacetá-tem Jako elučním činidlem. Příklad 7
Roztok 240 mg ethyl-2,5-dimethyl-4-/**/2z-/1H-tetrazol--5-yl/bifenyl-4-yl/methoxy7pyridin-3-karboxyláthydrochloriduv 5 mol vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 2mol/1 se 2 h zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Pak seroztok ochladí a okyselí na pH 3 kyselinou chlorovodíkovou okoncentraci 6 mol/1. Vysrážená pevná látka se odfiltruje atriturací s horkým methanolem se získá 67 mg 2,5-dimethyl-4--/"/2'-/1H-tetrazol-5-yl/bifenyl-4-yl/methoxy7pyridin-3-kar-boxylové kyseliny ve formě bílého prášku o teplotě tání 237°C. NÍTR /dg-DfySO, d^-octová kyselina/: 2,45/s,3H/, 2,55/s,3H/, 5,3/s,2H/, 7,1/s,1H/, 7,2/d,2H/, 7,4/d,2H/, 7,4-7,75/komplexní m,4H/.
Hmotnostní spektrum /DPPSO/GLY/: 400 /iT-H/ , 166. (fikroanalýza: 32 pro C22HigN5L)3.D,5 H20 vypočteno 64,5 % C, 4,9 % H, 17,1 % N,nalezeno 64,5 % C, 4,5 % H, 17,0 % N. Příklad 8
Analogickým postupem Jako v příkladu 1 se z 2,6-dlme-thyl-3-hydroxymethyl-4-/ /2’-/2-trifenylmethyl-2H-tetrazol--5-yl/bifenyl-4-yl/methoxy7pyridinu /A/ získá 2,6-dimethyl--3-hydroxymethyl-4-^ /2’-/1H-tetrazol-5-yl/bifenyl-4-yl/me-thoxy7pyridlnhydrochloríd ve formě pevné látky o teplotě tá-ní 224 °C. NÍTR /dg-DfTSO, d^-octová kyselina/, 2,55/s,3H/, 2,6/s,3H/, 4,6/s,2H/, 5,4/s,2H/, 7,2/d,2H/, 7,45/s + d,3H/, 7,55--7,65/m,2H/, 7,6-7 ,65/m,2H/.
Hmotnostní spektrum /DfYÍSO/GLY/: 385 /ffi-H/“. (Tikroanalýza: pro N^02. HC1.0,5H20.0,1 C^^OH vyP°ůteno 60,5 % C, 5,3 % H, 16,0 % N, nalezeno 60,9 % 0, 4,9 % H, 15,8 % N. Výchozí látka /A/ se připraví takto: 65 mg tetrahydroboritanu líthného se v průběhu 10 minpřidává k roztoku 800 mg ethyl-2,6-dimethyl-4-/*"/2,-/2-trí-fenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl/bifenyl-4-yl/methoxy7pyridln-3--karboxylátu v 25 ml tetrahydrofuranu /THF/, míchanému při 0°C v argonové atmosféře. Roztok se pak míchá 15 h pří teplotěmístnosti, ochladí na 0 °C a přidá se 100 ml vody. Směs seextrahuje dvakrát 50 ml dlchlormethanu a extrakty se promyjí50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a suší nad síranemhořečnatým. Odpaří se rozpouštědlo a zbytek se čistí mžikovouchromatograflí se směsí 1 objemového dílu methanolu a 19 ob-jemových dílů dlchlormethanu Jako.ělučním činidlem a získá se246 mg 2,6-dimethyl-3-hydroxymethyl-4-/"*/2'-/2-trlfenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl/bifenyl-4-yl/methoxy7pyrldinu /A/ ve formě 33 pšny. NÍYiR /dg-DfI5D, d^-octová kyselina/: 2,55/s,3H/, 2,55/s,3H/, 4,7/s,2H/, 5,4/s,2H/, 6,9-7,0/m,5H/, 7,2/d,2H/, 7,25--7,45/komplexní m,12H/, 7,45-7,3/komolexní m,3H/, 7,9/dd,1H/. Příklady 9 až 14
Analogickým postupem Jako v oříkladu 1 se z příslušnésloučeniny vzorce'III, kde L Je trií enylmethy], získají vevýtěžku 76 až 91 % tyto sloučeniny vzorce I: Příklad 9 fTethyl-2-ethyl-6-msthy1-4-/~/2'-/1H-tetrazol-5-y1/bife-nyl-4-yl/methoxy7pyridin-3-karboxyláthydrochlorid, teplotatání 109 a? 190 °C. NÍYIR /dg-DfíISJ/d^-octová kyselina/: 1,3/t,3H/, 2,7/s,3H/,2,9/q,2H/, 3,9/s,3H/, 5,5/s,2H/, 7,2/d,2H/, 7,4/d,2H/, 7,55-7,0 /komplexní m,5H/.
Hmotnostní spektrum /bombardování pozitivními rychlýmiatomy /+ve FAB/, DffSO/nitrobenzylalkohol/: 859/2Ιϊΐ+Η/+,430/(Yl+H/+.
Hlikroanalýza: pro ^24^23^5¾ * vyp°čteno 61,9 % C, 5,2 % H, 15,0 % N,nalezeno 61,0 % C, 4,9 % H, 14,9 % N. Příklad 10 jyygyjnyj_g_e|hyj_2_rnet“hy£_4_/^2^_/VH-tetrazol-5-yí/bi-feny1-4-yl/methoxy7pyridin-3-karboxyláthydrochlorid, teplotatání 152 až 154 °C.
NfYiR /dg-DITSO/d^-octová kyselina/: 1,35/t,3H/, 2,6/s,3H/,3,0/q,2H/, 3,9/s,3H/, 5,5/s,2H/, 7,2/d,2H/, 7,4/d,2H/, 7,5- 34 -7^/komplaxní m,5H/.
Hmotnostní spektrum /+ve FAB, DfTSO/m-nitrobenzylalko-hol/: 430/ΓΓ+Η/+. ffikroanalýza: pro ^24^23^5^3’^^^ vyP°^'i:-eri0 51,3 % C, 5,2 % H, 15,0 % N,nalezeno 51,6 % C, 5,4 % H, 14,5 % N. Příklad 11 ííethyl-2,5-diethyl-4-/”/2 *-/1H-tetrazol-5-yl/blfenyl-4--yl/methoxy7oyridin-3-karboxyláthydrochlorid, teplota tání174 až 175 °C. ΝΙΪΡ /dg-DfYSG/d^-octová kyselina/: 1,2-1,4/m,6H/, 2,85--3,1/m,4H/, 3,9/s,3H/, 5,5/s,2H/, 7,2/d,2H/, 7,4/d,2H/, 7,55-7,8/komplexní m,5H/.
Hmotnostní spektrum /+ve FAB, Dfi"SO/m-nltrobenzylalko-hol/: 44^/(T+H/+. ÍTikroanalýze: pro C25H25N5O3.HC1 vypočteno 52,3 % C, 5,4 % H, 14,5 % N,nalezeno 62,0 % C, 5,4 % H, 14,4 % N. Příklad 12 6,7-dihydro-2-ethyl-4-/~/2"-/1H-tetrazol-5-yl/blfenyl--4-yl/methoxy7-5H-cyklopenta/"b_7pyrldlnhydrochlorld, teplotatání 212 až 214 °C /rozklad/. NÍY;R /dg-DITSO/: 1,3/t,3H/, 2,1 -2 ,3/m ,2H/, 2,8-3,D/m,4H/,3,2/t ,2H/, 5 ,45/s ,2H/, 7 ,2/d ,2H/,7,4-7,5/m,3H/, 7,5-7,75/m,4H/.
Hmotnostní spektrum /+ve FAB, DÍYiSO/m-nitrobenzylalko-hol/: 398/IT:+H/+. fTlkroanalýza : 35 pro -24H23N5Q,HC1 vyPočteno θθ>4 % C, 5,5 % H, 16,2 % N, na-lezeno 65,0 % C, 5,9 % H, 16,0 % N. Příklad 13 2,5-dimethyl-3--f enyl-4-/ /2 -/1 H-tetrazol-5-yl/blf enyl--4-yl/methoxy7pyridinhydrochlorid, teplota tání 144 °J /roz-klad/ .
NfYlR /dg-DPdSO/d^-octová kyselina/: 2,4/s,3H/, 2,7/s,3H/,5,4/s,2H/, 7,1/d,2H/, 7,2/d,2H/, 7,3-7,4/m,2H/, 7,4-7,8/komplexní m,8H/.
Hmotnostní spektrum /+ve FAB, DfYSQ/m-nitrabenzylalkohal/:868/2ΙΥΪ+Η/+, 434/m+H/+. fifiikroanalýza: pro ^27^23^5^*^^^*θ’^^^2°’^’^^^2° vypočteno 67,3 % C, 5,8 % H, 13,5 % N, 1,9 % H^O, nalezeno 66,9 % C, 6,0 % H, 13,3 % N,2,0 % H20. Příklad 14
Allyl-2,6-dimethy1-4-/^/2 *-/1H-tetrazol-5-yl/bitsny1-4--yl/methoxy7pyridin-3-karboxyláthydrochlorid, teplota tání177 až 179 °C. NÍTR /dg-DÍTSO/: 2,6/s,3H/, 2,7/s,3H/, 4,8-4,85/d, 2H/,' 5 ,2-5,4/m,2H/, 5,45/s,2H/, 5,8-6,0/m,1H/, 7,1-7,2/d,2H/, 7,3--7,9/d,2H/, 7,5-7,8/komplexní m,5H/.
Hmotnostní spektrum /+ve FAB, DfifiSO/nitrobenzylalkohol/:442/fifi+H/+.-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Potřebné výchozí látky vzorce III, použité v příkladech 9 až 14, odoovídající výchozí látce A v příkladu 1, se získají analogickým postupem Jako v příkladu 1 ve výtěžku 63 až 81 % takto: 35
Příklad 9A IYiethyl-2-ethyl-6-methyl-4-/ /2’-/2-trifenylmethyl-2H--tetrazol-5-yl/bifenyl-4-yl/methoxy7pyridln-3-karboxylát,teplota tání 157 až 153 °C /rozklad/.
NffiP? /CDC13/: 1,3/t,3H/, 2,5/s,3H/, 2,3/q,2H/, 3,85/s,3H/, 5,0/s,2H/, 6,5/s,1H/, 5,85-7,Q/komplexní m,6H/, 7,15/s,4H/, 7,2-7,5/komplexní m,12H/, 7,9-3,0/m,1H/.
Hmotnostní spektrum /+ve FA3, DfflSO/m-nitrobenzylalko-hol/: 672/ΡΠ+Η/+. Výchozí látka methyl-1,4-dihydro-2-ethyl-5-methyl-4--oxopyridin-3-karboxylát, získaný z methyl-3-amino-2-oente-noátu a dlketenu analogickým: postupem Jako v příkladu 2A ga-ko pevná látka, teplota tání 143 až 150 °C. NÍTR /CDC13/: 1,25/t,3H/, 2,3/s,3H/, 2,7/q,2H/, 3,8/s,3H/, 6,7/s,1H/.
Hmotnostní spektrum /chemická ionizace, amoniak/: 195/IY]+H/+.
Příklad 10A (Tethyl-6-ethyl-2-methyl-4-/””/2 *-/2-trifenylmethyl-2H--tetrazol-5-yl/bi-fenyl-4-yl/methoxy7pyridin-3-karboxylát,teplota tání 57 až 70 °C.
NtfR /CDC13/í 1,25/t,3H/, 2,5/s,3H/, 2,75/q,2H/, 3,35/s,3H/, 5,05/s,2H/, 5,1/s,1H/, 5,9-7,0/komplexní m,5H/, 7,1-7,5/komplexní m,22H/ , 7,9-3,0/m ,1H/ ._____________________________________________________________________________
Hmotnostní spektrum /+ve FA3, DIT.SO/m-nitrobenzylalko-hol/: 672/Π.+ Η/+. Výchozí látka methyl-1,4-dlhydro-5-ethyl-2-methyl-4--oxopyridin-3-karboxylát, získaný tímto postupem:
Směs 5 g methyl-3-aminokrotonátu a 10 g 5-/1-hydroxy- 37 propyllden/-2 ,2-dimethyl-1 ,3-dioxan-4,5-díonu /získaného po-dle J. Grg. Chem, , 1973, 43, 2037/ se 1 h zahřívá na 120 °C.Zbytek se ochladí na teplotu místnosti, smísí s 35 ml směsi1 ob^mpveho dílu etheru a 3 objemových dílu hexanu a nechá s18 h stát. Pak se rozoouštědlo odstraní dekantací a neroz-pustný zbytek se čistí mžikovou chromatografií se směsí 1 obJemového dílu methanolu a 9 objemových dílů dichlormethanuJako elučním činidlem a získá se 1 g methyl-1,4-dihydro-5-e-thyl-2-methyl-4-oxopyridin-3-karboxylétu ve formě žluté pev-né látky, teplota tání 176 až 130 °C. f<9 /CDClg/: 1,2/t,3H/, 2,45/s,3H/, 2,65/q,2H/, 3,3/s,3H/, 8,3/s,1H/.
Hmotnostní spektrum /chemická ionizace, amoniak/: 196/ÍYH-H/+.
Příklad 11A ffethyl-2,6-diethyl~4-/5z-/2-trifenylmethyl-2H-tetrazol--5-yl/blfenyl-4-yl/methoxy7pyridin-3karboxylát, teplota tání59 až 54 °C. NÍY!P /CDC13/:1 ,2-1 ,4/m,6H/, 2,5-2,9/m,4H/, 3,B5/s,3H/,5,05/s,2H/, 6,6/s,1H/, 6,9-7,0/komplexní m,6H/, 7,1-7,55/komplexní m,l6H/, 7,9-8,0/m,1H/.
Hmotnostní spektrum /+ve FAB, D(f.SO/m-nitrobenzylalko-hol/: 586/rc+H/+. Výchozí látka methyl-2,6-diethyl-1,4-dihydro-4-oxopyri-dln-3-karboxylát, získaný z methyl-3-amino-2-pentenoátu a 5- ----------/1-hydroxypropylidin/-2,2-dimethy1-1,3-dioxan-4,5-dionu a- naloglckým postupem Jako v příkladu 10A ve formě pevné látkyo teplotě tání 127 až 130 °C. NIT.R /CDC13/í 1,2-1,35/m,6H/, 2 ,4-2,9/m,4H/, 3,8/s,3H/, 6,3/s,1H/. 38
Hmotnostní spektrum /chemická ionizace, amoniak/; 210/ÍT+H/+.
Příklad 12A 6,7-dihydro-2-ethyl-4-/ /2*-/2-trifenylmethyl-2H-tetra-zol-5-yl/bifenyl-4-yl/methoxy7-5H-cyklopenta/'b_7pyrldln veformě amorfní pevné látky. NIYiR /dg-DÍYlSO/: 1,19/t,3H/, 1 ,92-2,08/m,2H/, 2,57-2,77/m,4H/, 2,84/t,2H/, 5,13/s,2H/, 6,77/s,1H/, 6,83-6,92/komp-lexní m,6H/, 7,11/d,2H/, 7,25-7,40/komplexní m,11H/, 7,43 --7,S8/m,3H/, 7,82/dd,1H/. ÍTiikroanalýza; proC^gHgyNgO.0,33DIYF vypočteno 79,6 % C, 5,9 % H, 11,3 % N,nalezeno 79,7 % C, 5,6 % H, 10,8 % N. Výchozí látka 2-ethyl-1,5,6 ,7-tetrahydro-4-/1H/-cyklo-penta/b_7pyridon, získaný takto:
Směs 7,7 g 4-/1-cyklopenten-1-yl/morfolinu a 20 g 5-/1--hydroxypropylidin-2 ,2-dlmethyl-1,3-dioxan-4,6-dionu /získa-ného podle J. Org. Chem., 1978, 43, 2087/ se 1 h zahřívá na120 °C. Zbytek se pak ochladí na teplotu místnosti a čistímžikovou chromatograflí se směsí 1 objemového dílu methanolua 19 objemových dílů dichlormethanu Jako elučním činidlem azíská se směs 6,7-dihydro-2-ethylcyklopenta/b_7pyran-4/5H/--onu a 4-/1,3-dioxobutyl/morfolinu. Směs se nechá 15 h při120 °C reagovat se 150 ml koncentrovaného roztoku amoniaku apak se ochladí na teplotu místnosti. Těkavý podíl se odpařía zbytek se jrozdělí mezi 300 ml směsi 1 objemového dílu etheru a 1 objemového dílu ethylacetátu a 200 ml roztoku hydro-xidu sodného o koncentraci 2 mol/1. Vodná vrstva se oddělí,okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 6 aextrahuje třikrát 100 ml ethylacetátu a třikrát 100 ml chlo-roformu. Organické extrakty se Jednou promyjí nasyceným roz- 39 tokem chloridu sodného a suší nad síranem horečnatým. Roz-pouštědlo se odpaří a spojené zbytky se čistí mžikovou chro-matografíí se směsí 1 objemového dílu ethylacetátu a 9 obje-mových dílu methanolu Jako elučním činidlem a získá se 2,2 g 2-ethyl-1,5,5 ,7-tet rahydro-4/1 H/-cyklopenta/^7pyridonu veformě světle žluté pevné látky o teplotě tání 212 až 214 °C/rozklad/.
NffiF? /dg-DÍTSO/: 1,5/t,3H/, 1 ,96-2,04/m,2H/, 2,35-2,50/m,4H/, 2,78/t,2H/, 11 ,33/bs,1H/.
Hmotnostní spektrum /chemická ionizace, amoniak/: 164/ffi+H/+.
Příklad 13A 2,6-dimethyl-3-fenyl-4-/ /2z-trifenylmethyl-2H-tetrazol--5-yl/bifenyl-4-yl/methoxy7pyridin, teplota tání 02 až 04 °C. ΝΙΪΗ /CDC13/: 2,3/s,3H/, 2,5/s,3H/, 4,95/s,2H/, 5,S/s,1H/,5,9/komplex m,8H/, 7,05/d,2H/, 7,1-7,5/komplexní m,17H/, 7,9/m,1H/.
Hmotnostní spektrum /+vs FA9, DrC30/m-nitrobenzy lalkohol/:676/Π1+Η/+. Výchozí látka 2,5-dimethyl-3-fenyl-4/1H/-pyridon, získa-ný z 2,6-dimethyl-3-fenyl-4H-pyran-4-onu a amoniaku analogic-kým postupem Jako v J. Am. Chem. Soc. , 1974, 96 /4/ 1152 veformě pevné látky o teplotě tání 231 až 235 °C /rozklad/. NPCR /CDCl3/d&amp;-DmS0/: 2,1/s,3H/, 2,3/s,3H/, 6,2/s,1H/, 7,1-7,5/komplexní m,5H/.
Hmotnostní spektrum /ionizace elektronovým impaktem/:199/ΓΠ/+, 170, 120, 115. - 40 -
Příklad 14A
Ally1-2, 5-dimethyl-4-/ /2’-/2-trifenylmethyl-2H-tetra-zol-5-yl/bifenyl-4-yl/methoxy7oyridin-3-karboxylát, teplotatání 55 až 7C °C /rozklad/. NHT.R /dg-OirSQ/: 2,3-2,4/2 x s,5H/, 4,7-4,8/m,2H/, 5,1-5,4/m,4H/, 5,3-5,0/m,1H/, 5,3-7,35/komplexní m,24H/.
Hmotnostní spektrum /+ve FAB, DíT3G/m-nitrobenzylalko-hol/: 634/ίϊ+Η/+. • Výchozí látka allyl-1,4-dihydro-2,5-dimethyl-4-oxopyri-din-3-karboxylát, získaný z ally1-3-amlnokrotonátu a dikete-nu analogicky Jako v příkladu 2A ve formě pevná látky o tep-lotě tání 139 až 141 °C. ΝΙΥΉ /ds-Dfv;sa/: 2,1-2,25/s,5H/, 4 ,55-4,75/s,2H/, 5,2-5,5/m,2H/, 5,9-5,1/m,2H/, 11,2-11,4/br s,1H/. Příklad 15
Analogickým postupem Jako v příkladu 1 se z methyl-2--chlor-5-methy1-4-/2'-/2-trifenylmethyl-2H-tetrazol-5-y1/bi-fenyl-4-yl/methox^7pyridin-3-karboxylátu /A/ získá v 50% vý-těžku methyl-2-chlor-S-methyl-4-/“/2'-/1H-tetrazol-5-yl/blfe-ny1-4-yl/methoxy7pyridln-3-karboxylát ve formě bílého práškuo teplotě táni 204 až 207 °C.
NfTR /dg-DÍTSO, d^-octová kyselina/: 2,45/s,3H/, 3,85/s, 3H/, 5,3/s,2K/, 7 ,2-7,3/komplexní m,3H/.
Hmotnostní spektrum /+ve FAB, DfYSO/m-nitrobenzylalkohol/:435 /ÍY+H/+.------------------------------------------------------------- Výchozí látka /A/ se získá tímto způsobem: a/ 17,5 g práškového acetátu draselného se přidá k roz- toku 50 g 5-/2-/4’-brommethylbifenylyl/_7-2-trifenylmethyl- 41 -2H-tetrazolu /získaného postupem podle zveřejněné evropsképatentové přihlášky č. 0291959/ a 100 mg 1,4,7,10,13,15-he-xaoxacyklooktadekanu v 500 ml 1 , 2-dimethoxyethanu /DfY£/ asměs se 20 h zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Neroz-pustný podíl se odfiltruje a ze zbytku se triturací se směsí1 objemového dílu ethylacetátu a 4 objemových dílů hexanuzíská 41,3 g 5-/2-/4’-acetoxymethylbifenylyl/ 7-2-trifenylme-thyl-2H-tetrazolu /3/ ve formě krémového prášku o teplotětání 119 až 121 °C. NIY1R /CDC13/: 2,1/s,3H/, 5,0/s,2H/, 6,B-S,95/komplexním,8H/, 7,2-7,55/komplexní m,14H/, 7,9-8,0/m,1H/. b/ Roztok 41,3 g sloučeniny /B/ v 200 ml THF se během40 min přidá k suspenzi 4,1 g tetrahydroboritanu lithného ve400 ml THF, míchané y argonové atmosféře při 0 °C. Směs semíchá 20 h při teplotě místnosti a pak se ochladí na 0 °C.Přidá se 40 ml 20% vodného roztoku kyseliny citrónové a směsse zředí 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Směs seextrahuje dvakrát 500 ml ethylacetátu a extrakty se promyjí500 ml vody a 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného.Spojené extrakty se suší nad síranem hořečnatým a odpaří setěkavý podíl. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografiís použitím směsi 2 objemových dílů ethylacetátu a 3 objemo-vých dílů hexanu Jako elučního činidla a získá se 17,4 g 5--/2-/4'-hydroxymethylbifenylyl/_7-2-trifenylmethyl-SH-tetra-zolu /0/ ve formě bílé pevné látky o teolotě tání 158 až 169°C /po překrystalování ze směsi 1 objemového dílu ethylace-tátu a 9 objemových dílů hexanu/. NFR /CDC13/: 4,6/s,2H/, 5,85-7,0/m,5H/, 7,2-7,5/kpmp-íexní rr.,16H/, 7,9-8,0/m, 1H/. c/ Směs 1,53 g sloučeniny /0/, 700 mg methyl-2,4-di- chlor-6-methylpyrídin-3-karboxylátu /získaného podle Syn- thesis, 1988, 479/, 400 mg terč.butoxidu draselného, 10 mg fluoridu draselného a 10 mg 1,4,7,10,13,16-hexaoxacyklookta- 42 děkanu v 5 ml acetonitrilu se 24 h zahřívá na 50 °C. Těkavýpodíl se odpaří a zbytek se rozdělí mezi 20 ml vody a 20 mldichlormethanu. Organická fáze se oddálí, promyje 20 ml na-syceného roztoku chloridu sodného a suší nad síranem horeč-natým. Těkavý podíl se odpaří a zbytek se čistí mžikovouchromatografií s ethylacetátem Jako elučním činidlem a získáse 1,25 g methyl-2-chlor-5-methyl-4-/"72'-/2-trifenylrr.ethyl--2H-tetrazol-5-yl/bifenyl-4-yl/methoxy7pyridin-3-karboxylátu/A/ ve formě pěny. NIT.R /CDClg/: 2,45/s,3H/, 3,9/s,3H/, 5,05!s,2H/, 5,5--7 ,95/komplexní m,24H/. Příklady 15 až 32
Analogickým postupem Jako v příkladu 1 se z příslušnésloučeniny vzorce III, kde L Je trifenylmethyl, získají vevýtěžku 75 až 91 % tyto sloučeniny \zorce I: Příklad 15 (Ylethyl-2-methoxymethyl-5-methyl-4-/ /2 *-/1H-tetrazol-5--yl/blfenyl-4-yl/methoxy7pyridin-3-karboxyláthydrochlorid,teplota tání 15Θ až 159 °C. NITíR /dg-DIY.SD/d^-octová kyselina/: 2,7/s,3H/, 3,4/s,3H/,3,85/s,3H/, 4,7/s,2H/, 5,5/s,2H/, 7,2/d,2H/, 7,4/d,2H/, 7,5--7,8/komplexní m,5H/.
Hmotnostní spektrum /+ve FA3, DtTSO/m-nitrobenzy lalko-hol/: 446/ΓΤ+Η/+. fTikroanalýza : pro C24H23N534*vypočteno 59,3 % 0, 4,3 % H, 14,5 % N,nalezeno 50,0 % C, 4,9 % H, 14,5 % N. 43 Příklad 17 * u. . 1.1 iy Z C —Id etnoxyetbyl/-5-metbyl-4-/ /2'-/1H-tetra-
Zol-5-y1/blt enyl-4-yl/methoxy7pyrldín-3-karboxyláthydrochlo-rid, teplota tání 134 a? 135 °C. ΝΙΪ.Ρ /dg-CPrSu/: 2,7/s,3H/, 3,1 -3,25/m, 5H/, 3,55/t,2H/,3,9/s,3H/, 5,45/s,2H/, 7,15/d,2H/, 7,35/d,2H/, 7,5-7 ,7/m,5H/.
Hmotnostní spektrum /+ve FA3, DfYSu/m-nitrobenzylalko-hol/: 460 /ÍT+H/+. ÍTikroanalýza: pro ^25^25^5^4 ’ ^1 vyP°čteno 50,5 % C, 5,2 % H, 14,1 % N,nalezeno 50,6 % C, 5,5 % H, 14,1 % N. Příklad 18
Ethyl-5-methyl-2-ženy1-4-/ /2'-/1H-tetrazol-5-yl/bi-fe-nyl-4-yl/methoxy7pyridin-3-karboxyláthydrochlorid, teplotatání 143 až 151 °0. ΝΓΓΡ /d5-DIY:SO/: 1,0/t,3H/, 2,7/s,3H/, 4,1/q,2H/, 5,5/s,2H/, 7,2/d,2H/, 7,4/d,2H/, 7,5-7,3/komplexní m,10H/.
Hmotnostní spektrum /+ve FA3, DÍÍSO/GLY/: 492 /fY+H/+.ffikroana lýza : pro 02gH25N503.HCl.H20N, 3,3 % H20, nalezenoh2o. vyoočteno63,5 % C, 53,7 % C, 5,1 % H, 12,8 %5,0 % H, 12,4 % N, 3,9 % Příklad 19
Ethy1-2-isoDropyl-S-methyl-4-/ /2‘-/1H-tetrazol-5-y1/-blfenyl-4-yl/methoxy7pyridin-3-karboxyláthydrochlorid, tep-lota tání 153 až 160 °C. NÍW /d^-DffSO/: 1,2/t,3H/, 1,4/d,6H/, 2,3/s,3H/, 3,1-3,3 44 /m,1H/, 4,3/q,2H/, 5,4/s,2H/, 7,2/d,2H/, 7,4/d,2H/, 7,5-7,9/komplexní m,5H/. hmotnostní spektrum /+ve FAS, DPT.SO/m-nitrobenzylalko-hol/: 4 58 /ΠΓ+Η/+. ííikroanalýza : pro ^26^o7'^5^3 * Hd · ^0 vypočteno 60,9 % C, 5,9 % H, 13,7 % N, 3,5 % H2D, nalezeno 51,1 % C, 6,2 % H, 13,3 % N, 3,7 % H2D. Příklad 20 rr,ethyl-6-methyl-2-/2-fenylethyl/-4-/”/2 ’ -/1 H-tetrazol--5-y1/bifeny1-4-yl/methoxy7pyridin-3-karboxyláthydráchlorld,teplota tání 130 až 181 °C. NIYiP /dg-DÍYSO/d^-octová kyselina/: 2,7/s,3H/, 3,0/dd,2H/,3,2/dd,2H/, 3,9/s,3H/, 5,5/s,2H/, 5,9-7,4/komplexní m,9H/, 7,5-7,75/komplexní m,5H/.
Hmotnostní spektrum /+ve FA3, DIYoO/m-nitrobenzylalko-hol/: 505 /PT+H/+. (Yilkroanalýza: pro C2QH2^NgOg.HC1 vypočteno 66,5 % C, 5,0 % H, 12,9 % N,nalezeno 55,5 % C, 5,3 % H, 12,9 % N. Příklad 21
Ethyl-5-methyl-2-propyl-4-/~/2’-/1H-tetrazol-5-y1/bife-nyl-4-yl/methoxy7pyrldln-3-karboxyláthydrochlorld, teplotatání 137 až 139 °C. “ - Nír.FJ Zdg -ΌΓΓ507:0,9/1,3H/ , 1 ,2/1,3 H/ , 1,5-1,3/m,2 H/ ,2,7/s,3H/, 2,8-2,95/m,2H/, 4,3/q,2H/, 5,4/s,2H/, 7,15/d,2H/,7,4/d,2H/, 7,5-7,8/komplexní m,5H/.
Hmotnostní spektrum /+ve FAS, DfYSO/m-nitrobenzylalko-hal/: 453/ΓΓ.+ Η/4". 45 ííirkoanalýza : pro ^25^27^5^*H£1 ·0>33^0 vypočteno 52,5 % C, 5,7 % H, 14,0% N, 1,2 % H2O, nalezeno 52,2 % 0, 5,0 % H, 13,3 7, n, 1,2 %h2o. Příklad 22 ÍYethyl-5-methy 1-2-propyl-4-/~/2' -/1H-tetrazol-5-yl/bi-feny1-4-y1/methoxy7pyridin-3-karboxyláthydrochlorld, teplotatání 152 až 153 °C. NIY!R /dg-DIYíSO, d^-octová kyselina/: 0,95/t,3H/, 1,5-1,8/m,2H/, 2,7/s,3H/, 2,35/t,2H/, 3,7/s,3H/, 5,5/s,2H/, 7,2/d,2H/, 7,4/d,2H/, 7,5-7,8/m,5H/.
Hmotnostní spektrum /+ve FA3, DíTSu/m-nitrobenzylalko-hol/: 444/ΠΊ+Η/+► ÍTikroanalýza : pbo ^25^25^5^3’νΥ°°^1εηο 52,5 % 0, 5,4 % H, 14,5 % N,nalezeno 52,5 % 0, 5,5 % H, 14,2 % N.
Potřebná výchozí sloučeniny vzorce III, použité v oří-kladech 15 až 22, odpovídající výchozí látce A v příkladu 1,se analogickým postuoem Jako v příkladu 1 připraví ve výtěž-ku 57 až 37 % takto:
Příklad 15A IYethyl-2-methoxymethyl-5-methyl-4-/"‘/2' -/2-trifenylmethyl--2H-tetrazol-5-yl/blfenyl-4-yl/methoxy7pyridin-3-karboxylát,teolotatání 59až 70 NÍYH /CDC13/: 2,5/s,3H/, 3,4/s,3H/, 3,35/s,3H/ 4,6/s,2H/,5,05/s,2H/, 6,55/s,1H/, 5,85-7,0/m,5H/, 7,15/s,4H/, 7,2-7,5/komplexní m,12H/, 7,9-3,0/m,1H/. Výchozí látka methyl-1,4-dihydro-2-methoxymethy1-5-me- 45 thyl-4-pxooyrldín- 3-karboxvlát , získaný z methyl-3-amlno-4--methoxy-2-butenoátu /získaného podle evropské patentové při-hlášky č. 177955/ a diketenu analogickým postupem Jako v pří-kladu 2A ve 25% výtěžku ve formě pryskyřice. NIYP? /CDC13/: 2,4/s,3H/, 3,5/s,3H/, 3,9/m,3H/, 4,5/s,2H/,
Příklad 17A líethy l-2-/2-methoxy ethyl/-S-methy l-4-/~/2 “"-trif enylme-thyl-2H-tetrazol-5-yl/bifenyl-4-yl/methoxy7pyridln-3-karboxy-lát, teplota tání 55 až 57 °C. ΝΙΥΉ /CDC13/: 2,5/s,3H/, 3,1/t ,2H/, 3,5/s,3H/, 3,75/t,2H/,3,35/s,3H/, 5,C/s,2H/, S,6/s,1H/, 5 , Θ5-7,0/m,5H/, 7,1-7,5/komplexní m,15H/, 7,9-3,0/m,1H/. Výchozí látka methyl-1,4-dihydro-2-/2-methoxyethyl/-5--methyl-4-oxopyridin-3-karboxylát, získaný z methyl-3-amino--4-/2-methoxyethyl/-2-butenoátu a diketenu analogickým po-stupem Jako v oříkladu 2A v 17% výtěžku ve formě pevné látkyo teplotě tání 15Θ až 151 °C.
NfTP /CDC13/: 2,3/s,3H/, 3,1/t,2H/, 3,4/s,3H/, 3,7/t,2H/,3,9/s,3H/, 5,4/s,1H/.
Příklad 19A
Ethy1-5-methy1-2-feny1-4-/ /2'-trlfenylmethyl-2H-tetra-zol-5-yl/bifenyl-4-yl/methoxy7pyridin-3-karboxylát, teplotatání 105 °0. ~ ~......." N(7P /CDC13/ : 1 , C/t, 3H/ , 2,55/S,3H/,4,1/cg,2H/, 5,1 /s , 2H/, 5,7/s,1H/, 5,9-7,0/m,5H/, 7,15-7,5/komplexní m,20H/, 7,5-7,7/m,1H/, 7,9-3,0/m,1H/. Výchozí látka ethy1-1,4-dlhydro-5-methyl-4-oxo-2-fe- nyloyridin-3-karboxylát, získaný z ethyl-3-amino-3-fenylpro- 47 penoátu a diketenu analogickým postupem Jako v příkladu 2Av 52¾ výtěžku ve -forms pevné látky o teplotě tání 192 až 195°C. NIÍR /CDClg/d^-octová kyselina/: 0,9/t,3H/, 2}4/s,3H/}4,0/q,2H/, 5,45/s,1H/, 7,4/s,5H/.
Příklad 1 9A
Ethyl-2-isopropyl-5-methyl-4-/~/2”-/2-trifenylmethyl--2H-tetrazol-5-yl/bifenyl-4-yl/methoxy/pyridin-3-karboxylát,teplota tání 71 až 72 °C. ΝΙΓ.Ρ /CDC13/: 1,2-1,35/m,9H/, 2,5/s,3H/, 2,9-3,1/m,1H/,4,35/q,2H/, 5,0/s,2H/, 5,5/s,1H/, 6,85-7,0/m,6H/, 7,1-7,5/komplexní m,15H/, 7,9-9,D/m,1H/. Výchozí látka ethyl-1,4-dihydro-2-isopronyl-5-methyl-4--oxopyrldin-3-karboxylát, získaný z ethyl-3-amino-4-methy1--2-oentenoátu a diketenu analogickým postupem Jako v příkladu 2A v 40% výtěžku ve -formě pevné látky o teplotě tání 153 .ažicr °r I W -J . ΝίϊΡ /CDC13/: 1 ,2-1 ,4/m,9H/, 2,3/s ,3H/, 2,9-3,1/m,1H/,4,3/q,2H/, 5,2/br s,1H/, 11,8/s,1H/.
Příklad 20A fřethyl-5-methyl-2-/2-fenylethyl/-4-/“/2'-/2-trifenylme-thyl-2H-tetrazol-5-yl/bi-f enyl-4-yl/methoxy7 pyridln-3-karboxylát, teplota tání 59 až 72 °C. NÍT.R /CDC13/: 2,5/s,3H/, 3,0/s,4H/, 3,3/s,3H/, 5,1/s,2H/ 5,5/s , 1 H/ , 6,9-7 ,D/m,5H/,......7,1-7,5/komplexní.....m,21H./, 7,9-3,0 /m,1H/. Výchozí látka methyl-1 ,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-2-/2--pe nylethyl/pyridin-3-karboxylát, získaný z methy l-3-amino-5--f e nyl-2-pentenoátu a diketenu analogickým postupem Jako v pří- 49 kladu 2A v 3% výtěžku ve formě pevné látky o teplotě tání201 až 210 °C. NÍTR /dg-DÍTSO/: 2,35/s,39/, 3,0/s,49/, 3,9/s,39/, 6,5/s,19/, 7,15-7,4/m,59/, 7,5/s,1H/.
Příklad 21A
Ethyl-S-methy 1-2-prop'y 1-4-/ /2 ‘í-/2-trifenylmethyl-29--tetrazol-5-y1/bifenyl-4-yl/methoxy7pyridin-3-karboxylát,teplota tání 135 až 135 °C. NÍTP /EDC13/: 1,0/t,39/, 1,3/t,39/, 1 ,5-1 ,9/m ,29/ , 2,5/s,3H/, 2,7-2,B/m,29/, 4,3/q,2H/, 5,0/=,29/, 5,55/s,1H/, 6,9-7,0/m,59/, 7,1-7,5/komplexní m,159/, 7,9-3,0/m,19/. Výchozí látka ethyl-1,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-2-propyl-pyridin-3-karboxylát, získaný z ethyl-3-amíno-2-hexenoátu adiketenu analogickým postupem Oako v příkladu 2A v 25% výtěž-ku ve formě pevné látky o teplotě tání 109 až 112 °0. NITR /CDC13/: 0,9/t,39/, 1,3/t,3H/, 1 ,6-1 ,3/m,2H/, 2,5/s,39/, 2,6-2,7/m,29/, 4,3/q,29/, 5,2/s,1H/.
Příklad 22A ÍT!ethyl-5-methyl-2-propyl-4-/""/2 ’ -/2-trifenylmethyl-29--tetrazol-5-yl/bifeny1-4-yl/methoxy7oyrldin-3-karboxylát,teplota tání 65 až 71 °C. NÍTR /CDC13/í 1,0/t,39/, 1,7-1 ,9/m,29/, 2,5/s,3H/, 2,55--2,9/m,29/, 3,9/s,3H/, 5,2/s,29/, 5,5/s,1H/, 5 , B-5,95/m,59/, 7,1-7,6/komplexní m,1S9/, 7,9-3,0/m,19/. Výchozí látka methyl-1,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-2-propylpyridin-3-karboxylát, získaný z methyl-3-amino-2-hexenoátu adiketenu analogickým postupem Jako v příkladu 2A v 46% výtěž-ku ve formě pevné látky o teplotě tání 142 až 144 °C. NífP /CDC13/: 0,9/t ,39/, 1,6-1 ,3/m,29/, 2,3/s,39/, 2,65 49 /t,2H/, 3,8/s,3H/, 5,2/s,1H/, 12,C/br,W. Příklad 23
Analogickým oostupem Jako v příkladu 1 se z 2,8-dlme-thy1-3-methoxymethy1-4-/ /2?-2-trifenylmethyl-2H-tetΓazσl-5--yl/blf enyl-A-y1/methoxy/pyridinu /A/ v 31% výtěžku získá 2,5-dimethy1-3-methoxymethy1-4-/ /2^-/1H-tetrazol-5-yl/blfe-nyl-4-yl/methoxy/oyridinhydrochlorid ve -formě bílého práškuo teplotě tání 193 DC. NÍTR /ds-DIY50/d4-octovš kyselina/: 2,7/s,5H/, 3,3/s,3H/,4,5/s,2H/, 5,45/s,2H/, 7 ý.2-7,3/komplexní m,9H/.
Hmotnostní spektrum /+ve FA3, DiTSO/m-nitrobenzylalko-hol/: 402 /(T+H/+. Výchozí látka /A/ se připraví takto: 115 mg hydridu sodného se přidá k roztoku 1,0 g 2,5-di-methyl-3-hydroxymethyl-4-/ /2'-/2-trifenylmethyl-2H-tetrazol-5-y1/bifenyl-4-yl/methoxy7pyridinu v 30 ml DIYF a směs se 10min míchá. Pak se přidá 0,3 ml Jodmethanu a směs se míchá 18h. Přidá se 100 ml vody a směs se extrahuje dvakrát 50 ml e-thylacetátu. Spojené extrakty se promyjí 50 ml nasycenéhoroztoku chloridu sodného a pak suší nad síranem hořečnatým.Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí mžikovou chromato-grafií se směsí methanolu a dlchlormethanu s gradientem ob-jemového poměru od 1:50 do 1:20 Jako elučním činidlem a zís-ká se 0,74 g 2,5-dlmethyl-3-methoxymethyl-4-/'”/2'-/2-trlfe-nylmethyl-2H-tetrazol-5-y1/blfenyl-4-yl/methoxy7pyrldinu /A/o teplotě tání 132 až 135 °C.
NfT.P /dg-OíTSO/d^-octová kyselina/: 2,55/s,SH/, 3,2/s,3H/, 4,45/s,2H/, S , Θ-7,9/komplexní m,24H/. Příklad 24
Analogickým postupem Jako v oříkladu 1 se z 2,3,5-tri- 50 methyl-4-/ /2'-/2-trif enylmethyl-2H-tetrazol-5-yl/blf enyl-4--yl/methoxy7oyridinu /A/ v 50% výtěžku získá 2,3 ,5-trimethyl--4-/ /2'-/1H-tetrazol-5-y1/bifenyl-4-yl/methoxy7pyrldinhydro-chlorid ve formě bílého prášku o teplotě tání 212 °C. NÍT.A /d6-Dír.50/d4-octová kyselina/: 2,2/s,3H/, 2,5/s,3H/,2,7/s,3H/, 5,45/s,2H/, 7,2-7,3 /komplexní m,9H/.
Hmotnostní spektrum /+ve FAB, DITSO/m-nitrobenzylalko-hol/: 372 /fY>H/+. fllikroanalýza: pro C22H21N5O.HC1 vypočteno 54,3 % C, 5,4 % H, 17,2 % N, 8,7% Cl. nalezeno 54,2 % C, 5,1 % H, 17,0 % N, 3,4 % Cl. Výchozí látka /A/ se připraví takto: a/ 2,2 ml triethylamlnu a 1,24 ml methansulfonylchloriduse přidá k roztoku 10,0 g 2,5-dimethyl-3-hydroxymethyl-4-/ /2'-/2-trifenylmethyl-2H-tetrazol-5-y1/bifenyl-4-yl/methoxy7pyři-nu ve 150 ml dichlormethanu. Roztok se nechá stát 20 h a pakse zředí 150 ml vody. Organická fáze se oddělí, promyje 150ml nasyceného roztoku chloridu sodného a suší nad síranemhorečnatým. Těkavý podíl se odpaří a zbytek se čistí mžiko-vou chromatografií se směsí 1 objemového dílu methanolu a 19objemových dílu dichlormethanu jako elučním činidlem a získáse 3,5 g 3-chlormethyl-2,5-dlmethyl-4-/”/2^-/2-trifenyImethyl--2H-tetrazol-5-yl/bifenyl-4-yl/methoxy7pyridinu /3/ ve forměbílé pevné látky o teplotě tání 110 až 112 °C. NPT.R /d6-Dir,SO/d4-octová kyselina/: 2,5/s,3H/, 2,55/s,3H/,j 4,75/s,2H/, 5,45/s,2H/, 5,9-7,9/komplexní m,24H/. b/ Roztok 1 ,0 g sloučeniny B a 232 mg jodldu sodného ve20ml acetonuse 5 h zahřívá k varu pod zpětným chladičem.Těkavý podíl se odpaří a zbytek se rozdělí mezi 20 ml 'dichlor-methanu a 20 ml vody. Organická fáze se oddělí, promyje 20 mlnasyceného roztoku chloridu sodného a suší nad síranem hořeč-natým. Rozpouštědlo se odoaří a zbytek se rozpustí ve 25 ml 51
DfTF. Přidá se 221 mg kyanotetraboritanu sodného a směs se 3h míchá. Odpaří se těkavý podíl a zbytek se rozdělí mezi 20ml dichlormethanu a 20 ml vody. Organická fáze se oddělí,promyjs 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a suší nadsíranem hořečnatým. Odpaří se rozpouštědlo a zbytek se čistímžikovou chromatografií se směsí 1 objemového dílu methanolua 10 objemových dílu dichlormethanu Jako elučním činidlem azí^ká se 0,65 g 2,3,6-trimethyl-4-/“/2*-/2-trifenylmethyl--2H-tetrazol-5-yl/bifenyl-4-yl/methoxy7pyridinu /A/, teolotatání 136 až 138 °C. NÍTR /dg-DfíSO/d^-octová kyselina/: 2,1/s,3H/, 2,5/s,3H/,2,6/s,3H/, 5,3/s,2H/, 6,8-7,0/m,5H/ , 7,2-7,85/ komplexní m,18H/. Příklad 25
Analogickým postupem Jako v příkladu 1 se z 3-aminome-thyl-2,o-dimethyl-4-/ /2'-/2-trifenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl/bifeny1-4-yl/methoxy7pyridínu /A/ se v 50% výtěžku získá
3-aminomethyl-2,5-dimethy1-4-/ /2’-/1H-tetrazo1-5-yl/bífenyl--4-yl/methoxy7pyridlnhydrochlorid, teplota tání 147 až 150 °C NÍTR /d6-DfřS0/d4-octová kyselina/: 2,7/s,3H/, 2,85/s,3H/,4,15/s,2H/, 5,5/s,2H/, 7,2-7,8/komolexní m,9H/.
Hmotnostní spektrum /+ve FAB, DlflSO/m-nltrobenzylalko-hol/: 387 /ÍT,+H/+. Výchozí látka /A/ se získá takto:
Roztok 1,0 g 3-chlormethyl-2 ,5-dimethyl-4-/”/2'-/2-' -trifenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl/bifeny1-4-ylmethcxv/pyridi- -----------------------nu v 10 ml dioxanuse nasytí plynným amoniakem a pak se 3 h udržuje v autoklávu na 85 °C. Těkavý podíl se odpaří a zby- tek se čistí mžikovou chromatograflí se směsí 1 objemového dílu methanolu a 9 objemových dílů dichlormethanu Jako eluč- ním činidlem a získá se 320 mg 3-amlnomethy1-2,5-dimethy1-4- 52 -/ /2-/2-třičenylmethyl-2H-tetrazoi-5-y1/bifeny1-4-yl/methoxvpyridinu ve formě pěny.
NfTR /d^-DÍTSJ/d^-octová kyselina/: 2,4/s,5H/, 4,05/s,2H/,5,2/s,2H/, 5,9-7,B/komplexní m,24H/. Příklad 25
Analogickým postupem Jako v příkladu 1 se z 2,5-dlmethyl-3-formyl-4-/ /2'-/2-tri^enylmethyl-2H-tetrazol-5-y1/bifeny1--4-yl/methoxy7pyridinu /A/ v 95 % výtěžku získá 2,5-dimethy1--3-formyl-4-/ /2'-/1H-tetrazol-5-y1/bifenyl-4-yl/methoxy7py-ridinhydrochlorid, teplota tání 124 až 130 °C.
NfTR /dg-DÍT.SO/: 2,7/s,3H/, 2,9/s,3H/, 5,5/s,2H/, 7,2/d,2H/, 7,5-7,3/komplexní m,7H/, 10,4/s,1K/.
Hmotnostní spektrum /-ve -A3, DÍTSO/GLY/: 334 /ΠΓ-Η/”. (Tikroanalýza: pro C29H1gMgO^.HC1.0,75H20 vypočteno 50,7 % C, 4,9 % H, 15,0 % N, nalezeno 50,8 % C, 5,1 % H, 15,3 % N. Výchozí látka se přioraví takto: a/ 12 ml chloroformu se v průběhu 2 h přidává po 1 mlpodílech k roztoku 5 ,2 g 2,5-dimethy1-4-/1H/-pyridonu ve 112ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 4 mol/1,udržovanému na teplotě varu pod zpětným chladičem. Roztok sezahřívá k varu pod zpětným chladičem 5 h, ochladí se a okyse-lí kyselinou octovou na pH 5. Těkavý podíl se odpaří a zby-tek se extrahuje třikrát 100 ml methanolu..Extrakty se za-hustí a zbytek se čistí mžikovou chromatografií se směsí 1objemového dílu methanolu a 9 objemových dílů dichlormethanuJakc elučním činidlem a získá se 2,1 g 2,8-dimethyl-3-formyl--4/1H/-pyridonu /B/ ve formě pevné látky o teplotě tání vyššínež 100 °C /rozklad/. NITR /d5-DÍTSO/: 2,2/s,3H/, 2,5/s,3H/, 5,1/s,1H/, 10,25 /s,1H/. 53 b/ Analogickým postuoem Jako v příkladu 1 se ze slouče-niny /3/ v 57% výtěžku získá 2,5-dimethyl-3-formyl-4-/”/2'--/2-trifenylmethyl-2H-tetrazol-5-y1/bifeny1-4-yl/metboxy7py-ridin /A/, teplota tání 150 až 152 °C. N.YP /CDC13/: 2,5/s,3H/, 2,3/s,3H/, 5,1/s,2H/, 5,7/s,1H/,5,35-5,95/m,5H/, 7,1-7,5/komplexní m,15H/, 7,95-3,0/m,1H/,10,5/s,1H/. Příklady 27 až 2Θ
Analogickým postupem Jako v příkladu 1 se z příslušnésloučeniny vzorce III, kde L Je trlfenylmethyl, připraví vevýtěžku 53 až 9Θ % tyto sloučeniny: Příklad 27 3-acety1-2,5-dimethy1-4-/ /2'-/1H-tetra2ol-5-yl/bí^e-nyl-4-yl/methoxy7oyridinhydrochlorid, teplta tání 133 až 141 Q c* L. · NÍTP /dg-DirSO/: 2 ,4-2,6/m,6H/, 2,7/s,3H/, 5,4/s,2H/, 7,2/d,2H/, 7,4/d,2H/, 7,5-7,8/m,5H/.
Hmotnostní spektrum /-ve FA3, DfíSO/GLY/: 393 /fl-H/”. ITikroanalýza: pro ~23^21 ^5¾ ’ ’ ^^2^ νΥΡσ^^εηο 62,9 % C, 5,1 % H, 15,9 % N, 0,7 % H20, nalezeno 62,5 % C, 5,0 % H, 15,6 % N, 0,7 %h2o. Příklad 23 6-etby1-2 -methy1-3-propanoy1-4-/^/2*-/1H-tetrazol-5--y 1/bí^eny 1-4-yl/methoxy7riyrldinhydrochlorid , teplota tání160 až 152 °C.
NfrP./ds-DF,S0/d4-octová kyselina/: 1,0/t,3H/, 1,25/t,3H/, 54 2,7/m,4H/, m,5H/. 5,4/s,2H/, 7,2/d,2H/, 7,4/d,2H/, 7,5-7,3/komolexní
Hmotnostní spektrum /-ve PA3, DIY.SO/m-nitrobenzylalko-hol/: 428 /ÍI+H/+. fílkroanalýza : pro C^H^Ne^.HC1 vypočteno 64,7 % C, 5,5 % H, 15,1 % N,nalezeno 64,4 % C, 5,7 % H, 15,C % N.
Potřebné výchozí látky vzorce III, použité v příkladech27 a 28, odpovídající výchozí látce A v příkladu 1, se zís-kají ve výtěžku 33 až 77 % analogickým postupem jako v pří-kladu 1 takto:
Příklad 27A 3-acetyl-2,6-dlmethyl-4-/ /2 z-/2-trífenylmethyl-2H-tet-razol-5-yl/blfenyl-4-yl/methoxy/pyrldin, teplota tání 79 až82 °C. ΝΙΪΡ /CDC13/: 2,4-2,5/m,9H/, 5,0/s,2H/, S,6/s,1H/, 5,9--7,0/m,6H/, 7,1-7,55/komplexní m,15H/, 7,9-8,0/m,1H/. Výchozí látka 3-acetyl-2,5-dimethyl-4-/1 H/-oyridon , zís-kaný podle Lieblgs Ann. Chem., 1979, 371.
Příklad 28A 6-ethy1-2-methy1-3-propanoy1-4-/5'-/2-tříbenylmethy1-2H--tetrazol-5-yl/bifenyl/methoxy7pyridin, teplota tání 123 až124 °C. --------------------Νίϊ.Ρ /CD513/:.....1 ,1/t ,3H/,......1 ,3/t ,3H/,.....2,5/s,3H/,......2,55/c,2H/ 2,8/q,2H/, 5,0/s,2H/, 5,5/s,1H/, 5,9-7,0/m,5H/, 7,05-7,5/komplexní m,16H/, 7,9-3,0/m,1H/. Výchozí látka 5-ethyl-2-methyl-3-propanoyl-4-/1H/-pyri- don, získaný podle Lieblgs Ann. Chem., 1979, 371. - 55 - Příklad 29
Analogickým postupem Jako v příkladu 1 se z 3-kyan-2,5--dimethy1-4-/ /2'-/2-trifenylmeťny1-2H-tet razol-5-yl/bife-nyl-4-yl/methoxy7pyridinu /A/ v 41?t výtažku získá 3-kyan--2,6-dimethy1-4-/27-/1H-tetrazol-5-yl/bifeny1-4-yl/methoxy7-pyridlnhydrochlorid ve formě bílé pevné látky o teplotě tání147 až 149 °C. NIYH /dg-DIT-SO/d^-octová kyselina/: 2,7/s,3H/, 2,3/s,3H/,5,5/s,2H/, 7,2-7,7/komplexní m,9H/.
Hmotnostní spektrum /+ve PA3, DUSQ/m-nitrobenzylalko-hol/: 383 /PT+H/+. íllkroanalýza: pro C2pH^gNgO.HCl.0,5H23 vypočtena 61,9 % C, 4,7 % H, 19,6 %N, nalezeno 61,7 % C, 4,6 % H, 18,9 % N. Výchozí látka /A/ se získá takto:
Analogickým postupem Jako v příkladu 15, část c/, sez 4-chlor-3-kyan-2 ,6-dimethylpyridinu /získaného podle ev-ropské patentové přihlášky, zvřejněné pod č. 104876/ získáv 25% výtěžku 3-kyan-2,5-dimethyl-4-/“/2z-/2-trifenylmethyl--2H-tetrazol-5-y1/bifenyl-4-yl/methoxy7pyridin /A/ ve forměpěny.
NfYiP /CDClg/: 2,5/s,3H/, 2,7/s,3H/, 5,1/s,2H/, 5,6-3,0/komplexní m,24H/. Příklady 30 a 31
Analogickým postuoem Jako v příkladu 1 se z příslušnésloučeniny vzorce III, kde L Je trifenylmethyl, získají vevýtažku 40 až 45 % tyto sloučeniny vzorce I: Příklad 30 2,5-diethyl-4-/~/2'-1H-tetrazol-5-yl/bifenyl-4-yl/me- 56
thoxy7pyridin-3-kerboxamid, teplota tání 235 až 255 °C /roz-klad/. J
Ntfo /d -DITSO/: 1 ,3-1,4/m,5H/, 2,95-3 , G5/m ,4H/ , 5,5/s,2H/,7,2/d,2H/, 7,4/d,2H/, 7,5-7,6/m,5H/, 7,9/s,1H/, B,1/s,1H/.
Hmotnostní soektrum /+ve FAS, DlYSO/m-nitrobenzylalko-hol/: 429 /Íl+H/+. frikrcanslýza: pro C2gH24NgO2.Hu! vypočteno 52,C % C, 5,4 H, 16,1 % N,nalezeno 61,3 % C, 5,1 % H, 17,7 % N. Příklad 31 2, 5-dimethyl-4-/ /2 *-1H-tetrazol-5-yl/bifenyl-4-yl/me-thoxv7pyridin-3-karboxamid, teplota tání 179 až 163 °C. NIYH /dg-DírS0/d4-octová kyselina/: 2,55/s,3H/, 2,7/s,3H/,5,45/s,2H/, 7,15-7,75/komplexní m,9H/.
Hmotnostní spektrum /-ve FAS, Dfí.SQ/m-nitrobenzylalko-hcl/: 4Cl /ÍY.+ H/+,
Potřebné výchozí látky vzorce III, Doužlté v příkladech32a 31, odpovídající výchozí látce A v příkladu 1, se vevýtažku 35 až 41 % získají analogickým postupem Jako v pří-kladu 1 takto:
Příklad 30A 2,5-diethyl-4-/ /2'-/2-trlfenylmethyl-2H-tetrazol-5--yl/bi’Fenyl-4-_yl/methoxy7pyridin-3-karboxamid ve formě pěny. NÍT.P /dg-Díl.50/: 1 ,2-1,3/m,6H/, 2,5-2,7/m,4H/, 5,1/s,2H/, 6,3-7,C/m,5H/, 7,1/d,2H/, 7,3-7,9/komplexní m,15H/. Výchozí látka 2,6-diethyl-1 ,4-dihydro-4-oxopyridin-3- -karboxamid, získaný takto: 57 7,8 ml roztoku aminodimethylaluminla v dichlormethanu okoncentrací 1,3 mol/1 /získaného podle Tetrahedron Lettsrs,1979, 4907/ se přidá k roztoku 1,05 q methyl-2,5-diethyl-1,4--dihydro-4-oxopyridln-3-karboxylátu v 50 ml dichlormethanu aroztok se nechá 20 h stát. Pak se přidá 5 ml methanolu a směsse 1 h míchá. Vysrážená pevná látka se odfiltruje přes ložerozsivkové zeminy. Filtrát se zahustí a zbytek se čistí mži-kovou chromatograflí se směsí 1 objemového dílu methanolu a9 objemových dílů dichlormethanu Jako elučním činidlem a zís-ká se 0,5 g 2,6-dlethyl-1 ,4-dihydro-4-oxopyridin-3-karboxa-midu o teplotě tání 254 °C.
NfTP /dg-DÍT,5 0/ : 1 ,1 5-1 ,25/m,SH/, 2,5/q,2H/, 3,D/q,2H/,6,1/s,1H/, 7,0/br s,1H/, 9,5/br s,1H/, 11,3/br s,1H/.
Příklad 31A 2, 5-dlmethy1-4-/ /2 ’ -/2-trifenylmethyl-2H-tetrazo1-5--yl/bifenyl-4-yl/methoxy/pyridin-3-karboxamld ve formě pěny. NIYR /dg-DlYSO/d^-octová kyselina/: 2,4/s,5H/, 5,15/s,2H/, 6,8-7,05/komplexní m,24H/. Výchozí látka 1,4-dihydro-2,5-dimetnyl-4-oxopyridín-3--karboxamld, získaný ve formě pěny. NÍTiR /dg-DIY:50/d4-octová kyselina/: 2,3/s,3H/, 2,5/s,3H/,6,2/s,1H/. Získán analogickým postupem Jako v příkladu 3CA z me-thyl- 1 ,4-dlhydro-2,5-dimethy1-4-oxopyřidln-3-karboxylétu. Příklad 32
Analogickým postupem Jako v příkladu 1 se z 2 ,5-dimethy1- -3-/4-fluorfeny1/-4-/“/2 z-/2-trifenylmethyl-2H-tetrazol-5- -yl/bifenyl-4-yl/methoxy7pyrldinu /A/ v 88% výtěžku získá 2, 5-dlmethy1-3-/4-fluorfenyl/-4- [ /i' -/1H-tetrazol-5-yl/bi- 53 fenyl-4-yl/methoxy7pyridinhydrochlorid. NPTR-/dg-DHISO/d^-octová kyselina/: 2,4/s,3H/, 2,75/s,3H/,5,4/s,2H/, 7,1/d,2H/, 7,2-7,5/m,7H/, 7,5-7,B/m,4H/.
Hmotnostní soektrum /+ve FA3, DI/SJ/GLY/: 452 /Γ+Η/+. ÍTikroanalýza: pro C7yH227N^3.H21. C ,5/22^5/2^' vypočteno 55,7 /- G, 5,4 %~H, 13,2 % N, nalezeno 55,3 % C, 5,4 % H, 12,8 % N. Výchozí létka /A/ se získá takto: a/ Směs 4 g /4-fluorfeny1/propananu, 2D ml kyseliny oc-tové a 30 g kyseliny polyfosforečné se 2/5 h udržuje na 150°C. Směs se ochladí na 30 °C, nalije na 300 o drceného ledua neutralizuje přídavkem pevného uhličitanu sodného. Pak sesměs extrahuje dvakrát 150 ml ethylacetátu a spojené extrak-ty se promyjí 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného asuší nad síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a zbytekse čistí mžikovou chromatografií se směsí 1 objemového díluethylacetátu a 1 objemového dílu hexanu Jako eluč.ním činidlema získá se 2,35 g 2,5-dimethyl-3-/4-fluorfenyl/-4H-pyran-4--onu /3/ o teplotě tání 114 až 115 °C. NÍTR /dg-DfT.50/: 2,15/s,3H/,-7,3/m,4H/. 2,3/s,3H/, 5,2/s,1H/, 7,15- b/ Analogickým postupem Jako v příkladu 13A se ze slou-čeniny 3 získá v 74% výtěžku 2,S-dimethyl-3-/4-fluorfenyl/--4-/1H/-pyridon /0/, teplota tání nad 25D °G. NÍT.R /ds-Dnr.SO/: 2,1/s,3H/, 2,2/s ,3H/ , 5,9/s , 1H/ , 7,1-7,3/m,4H/. ...............c/ Analogickým postupem Jako.....v příkladu 1 se ze slouče- .. niny C v 94% výtěžku získá 2,S-dimethyl-3-/4-fluorfenyl/-4--/“/2'-/2-t rifenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl/bifenyl-4-yl/metho-xy7pyridin ve formě pěny. NÍTR /CDC13/: 2,3/s,3H/, 2,7/s,3H/, 5,0/s,2H/, 5,5/s,1H/, 59 5,55-7 ,0 /m ,ΙΟΗ/ , 7 , 05-7 ,5/komplexní m,16H/, 7,9-3,Ο/m,1 Η/. Příklad 33
Analogickým Dostupám Jako v příkladu 1 se z methyl-2-methyl-6-prooy1-4-/ /2'-/2-tri7enylmethyl-2H-tetrszol-5-y1/bi-Penyl-4-yl/methoxy/pyridin-3-karboxylátu /A/ v 95% výtěžkuzíská methyl-2-methyl-5-propyl-4-/""/2'-1H-tetrazol-5-yl/bí-fenyl-4-yl/methoxy7pyridín-3-karboxyláthydrochlorid , teplotatání 105 až 110 °C.
Nfl.P /dg-DfToO/d^-octová kyselina/: 0,95/t,3H/, 1,7-1,9/m,2H/, 2,6/s,3H/, 2,95/t,2H/, 3,9/s,3H/, 5,5/s,2H/, 7,2/d,2H/, 7,4/d,2H/, 7,55-7,3/m,5H/.
Hmotnostní spektrum /+ve ΓΑ3, DÍ7S0/m-nitrobenzylalko-hol/: 444 /Í7+H/+. PHikroanalýza: pro Ο-,^Η-,^Ν^Ο^ .HC1.0,5H20 vyoočteno 61,3% N, 2,Γ% H2Q, nalezeno 61,0 % C, 5,5 % % C, 5,5 % H, 13,9H, 13,5 % N, 2,1 % Výchozí látka /A/ se získá takto: a/ Analogickým postupem Jako v příkladu 10A se z 5-/1--hydroxybutyliden/-2,2-dimethy1-1 ,3-dioxan-4,6-dionu /získa-ného podle J. Org. Chem., 1973, 43 , 2037/ získá ve 42% výtěžku methyl-1,4-dihydro-2-methyl-5-propyl-4-oxopyridin-3-kar-boxylát /3/, teplota tání 132 až 135 °C. ΝΓΓ.Ρ /dg-Drr.50/: 0,9/t,3H/, 1 ,5-1,7/m,2H/, 2,2/s,3H/, 2,4/t,2H7, 3,7/s,3H/, 5,9/s,1H/, 11 ,2/br s , 1H/. b/ Analogickým postupem Jako v příkladu 1 sě ze slouče-niny A v 90% výtěžku získá methy1-2-methyl-S-propyl-4-/ /2 --/2-trifenylmethyl-2H-tetrazol-5-y1/bifenyl-4-yl/methoxy7-oyridin-3-karboxylát /A/, teplota tání 61 až 64 °C. NÍT.R /CDC13/: 0,95/t,3H/, 1 ,6-1 ,3/m,2H/, 2,5/s,3H/, 2,7 60 /t,2H/, 3,9/s,3H/, 5,05/s,2H/, 5,5/s,1H/, 5,9-7 , O/m,5H/ ,, 7,1 -7,5/komplexní m,15H/, 7,9-3 , ϋ/rrt, 1H/. Příklad 34
Analogickým postupem jako v oříkladu 1 se z 5,5,7,8--tetrahydro-2-trifluormethy1-4-/”/2’-/2-trifenylmethyl-2H--tetrazol-5-yl/bi'Fenyl-4-yl/methoxy7chinolinu /A/v 45% vý-těžku získá 5,6,7,8-tetrahydro-4-/”/2'-/1H-tetrazol-5-y1/blfenyl-4-yl/methoxy7-2-trifluormethylchlnolln, teplota tání218 až 219 °C.
NnriR /dr-DPCSO/: 1 ,7-1 ,9/m,4H/, 2,5-2 ,7/m ,2H/, 2,3-2,9/m,2H/, 5,3/s,2H/, 7,15/d,2H/, 7,3-7,5/m,3H/ , 7,55-7,75/m,4H/.
Hmotnostní spektrum /+ve FA3, Dfy.50/m-nitrobenzylalko-hol/: 452 /ff+H/+. íflkroanalýze: pro C24H20F3N50.CH3CH.D,5 H20 vypočteno 61,5 % C, 5,0 % H, 14,5 % N, nalezeno 51,3 % C, 4,9 % H, 14,5 ?ó N. Výchozí látka /A/ se získá takto: a/ Roztok 440 mg 2-trlfluormethyl-4/1H/-chlnolonu /získaného podle J. Het. Chem., 1965, 2, 113/ v 5 ml kyselinyoctové se katalyticky hydrogenuje na 50 mg oxidu platinyza tlaku 0,1 fTíPa. Po skončení odběru vodíku se katalyzátorodfiltruje přes rozslvkovou zeminu. Filtrát se zahustí, přidá se 10 ml toluenu a roztok se odpaří. Triturací zbytkus 10 ml směsi 1 objemového dílu etheru a 5 objemových dílu hex anu _s-e„_zíaká- -312_nig.....5,6,7_,O-ťt£Í;rah.ydxo- 2 -1 r if lu o rme thy 1 - -4/1H/-chinolonu /3/, teplota tání 171 až 172 °C.
Nff.R /dg-DíYSO/: 1 ,7-1 ,95/m ,4H/ , 2,7/m,2H/, 2,9/m,2H/,7,0/s,1H/. b/ Analogickým postupem Jako v příkladu 1 se ze slouče 51 niny 3 v 53¾ výtažku získá 5,6,7,8-tetrahydro-2-trifluorme-thyl-4-/ /2 -/2-trifenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl/bifenyl-4-y1/methoxv7chinolln /A/ teplota tání 141 až 143 °C. NÍTR /CDC13/: 1 ,7-1 ,95/m,4H/, 2,55-2 ,75/m,2H/ , 2,3-3,2/m,2H/, 5,0/s,2H/, 5,85-5,95/m,5H/, 7,0/s,1H/, 7,15-7,55/komplexní m,16H/, 3,C/dd,1H/. Příklad 35 0,5 g hydroxidu sodného se přidá k roztoku 0,5 g methyl--4 '-/ /2-ethyl-5,5,7,3-tetrahydochinolin-4-yloxy/methyl7bife-ny 1-2-karboxylátu /A/ v 20 ml methanolu a 2 ml vody. Roztokse 5 h zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se odpařítěkavý podíl. Zbytek se rozpustí ve vodě a roztok se okyselíkyselinou octovou, čímž se vysráží 22D mg 4'-/~/2-ethyl--5,5,7,8-tetrahydochinolin-4-yloxy/methyl7bifeny1-2-karboxy-lové kyseliny /ze směsi 01Ϊ50 a vody/, teplota tání 222 °C. NÍTR /ds-D!TSO/: 1 ,2/t,3H/, 1,55-1,S5/m,4H/, 2,55-2,3/m,5H/, 5,7/s,2H/, 5,3/s,1H/, 7,3-7,5/komolexní m,7H/, 7,7/dd,1H/.
Hmotnostní spektrum /+ve FAB, DíTSO/m-nitrobenzylalko-hol/: 333 /ff+H/+. IT.ikroanalýza: pro ^26^27^3 · θ> 5^0 vypočteno 75,7 % C, 5,5 % H, 3,5 % N,nalezeno 75,0 % C, 5,4 % H, 3,3 % N. Výchozí látka /A/ se připraví takto: a/24,0 ml roztoku butyllithia v hexanu o koncentraci 1,5 mol/1 se při -73 °C v argonová atmosféře přikapek mí-............"" chanému roztoku 6,0 g 4-bromtoluenu v 50 ml suchého THF.Teplota se udržuje 20 min na -78 °C a pak se přidá 33,5 mlroztoku bezvodého chloridu zinečnatého v etheru o koncent-raci 1 mol/1. Ro.ztok se 15 min udržuje na -73 °C, Dřídá se 62 50 mg tetrakis/trifenylfosfin/paladia v 5 ml THF a pak 6,1 gmethyl-2-jodbenzoátu v 10 ml THF. Roztok sc ponechá během 1h zaujmout teplotu místnosti a pak se 5 h zahřívá k varu podzpětným chladičem. Odoaří se rozpouštědlo a zbytek se rozpustí v 150 ml chloroformu. Roztok se p^omyje roztokem 10 gethylendiamintetraoctové kyseliny ve 100 ml vody a vodnávrstva se reextrahuje 100 ml chloroformu, opojené organickéextrakty se suší nad síranem horečnatým a rozpouštědlo seodpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií se směsí 1objemového dílu ethylacetátu a 9 objemových dílů hexanu Ja-ko, elučním činidlem a získá se 4,4 g methyl-4'-methylbife-nyl-2-karboxylátu /3/ ve formě bezbarvého oleje. NÍTR: 2,4/s,3H/, 3,55/s,3H/, 7,2/s,4H/, 7,35/m,3H/, 7,5/m,1H/, 7,3/d,1H/. b/ 3,1 g N-bromsukcinimidu a 130 mg azo/bisisobutyro-nitrilu/ se přidá k roztoku 9,3 g sloučeniny S ve 300 mlchloridu uhličitého. Směs se 4 h zahřívá k varu pod zpětnýmchladičem a ochladí na tolotu místnosti. Nerozpustný podílse odfiltruje a filtrát se zahustí. Zbytek se čistí mžikovouchromatografií se směsí 1 objemového dílu ethylacetátu a 9objemových dílů hexanu Jako elučním činidlem a získá se 10,9g methyl-4'-/brommethyl/bifenyl-2-karboxylátu /0/ ve forměoevné látky, teplota tání 48 až 50 °C. N!TR /CDC13/: 3,55/s,3H/, 4,55/s,2H/, 7,25-7,60/komplex-ní m,7H/, 7,85/d,1H/. c/ Analogickým postupem Jako v · příkladu 1 se ze slouče-niny 0 a 2-ethyl-5,5 ,7,3-tetrahydro-A/1H/-chinolonu v 62%výtěžku získá methyl-A'-/ /2-ethyl-5,5,7,8-tetrahydrochino-ϊϊη-4-yloxy/methyl/bi-fenyl-2-karboxyÍšt /A/, teplota tání36 až 33 °Z. NÍTR /COC13/: 1,3/t,3H/, 1 ,7-1 ,95/m,4H/ , 2 ,65-2,9/m,6H/, 3,65/s,3H/, 5,15/s,2H/, 5,55/s,1H/, 7,2-7,5/komplexní m,7H/, 7,75/dd,1H/. Výchozí 3-ethyl-5,5,7,8-tetrahydro-4/1H/-cblnolon se zís-ká analogicky, jak Je v Liebigs Ann. Chem. 1982, 1656-1558popsáno oro přípravu 2-methyl-5,5 ,7,3-tet.rahydro-4/1 H/-chi-nolonu, avšak meziprodukt 2-ethyl-4/1H/-chinolon /teplotatání 173 až 181 °C/ se katalyticky hydrogenuje na oxidu pla-tiny v kyselině octové za tlaku 2,1 iTPa. Produkt má formupevná látky, teplota tání 226 až 227 °C. ΝΓΓΡ /dg-DPT.SO/: 1,l5/t,3H/, 1 ,55-1 ,75/m,4H/, 2,25/t ,2H/ ,2,4/g,2H/, 2,45-2,55/m,2H/, 5,3/s,1H/. Příklad 35
Roztokem 4-/~/4'-chlor-2’-/2-tributylstannyl-2H-tetra-zol-5-yl/bifenyl-4-yl/methoxv7-2-ethyl-5,5,7, 8-tetrahydro-chlnolinu v xylenu, připraveným zahříváním směsi 305 mg 4--/ /4'-chlor-2’-kyanbi^enyl-4-yl/msthoxv7-2-ethy1-5,6,7,8--tetrahydrochinolinu /A/ a 800 mg tributylcínazidu v 1,5 mlxylenu po dobu 50 h při teplotě 130 °C v argonové atmosféře,se 30 min probublává chlorovodík. Pak se odpaří těkavý podíla zbytek se čistí mžikovou chromatografií se směsí 1 objemo-vého dílu methanolu a 9 objemových dílů ethylacetátu Jako e-lučním činidlem a získá se 175 mg 4-/ /4*-chlor-2'-/1H-tetra-zol-5-y1/blfenyl-4-yl/methoxy7-2-ethyl-5,5,7,3-tetrahydro-chlnolinhvdrochloridu, teplota tání 217 až 218 °C /ze směsiethanolu a ethylacetátu. NPf.R /dg-DPTSO/: 1,3/t,3H/, 1 ,7-1 ,9/m, 4H/, 2,55-2,65/m,2H/, 2,85-3,0/m ,4H/., 5,45/s,2H/, 7,2/d,2H/, 7,4/s,1H/, 7,45/d,2H/,7,5/d,1H/, 7,8/dd,1H/, 7,8/d,1H/._ -........- Hmotnostní.....spektrum f+FAP, DiYSO/m-nitrobe.nzylalkc-—.........- hol/: 445 /ΓΓ+Η/+. ÍY.ikroana lýza : pro .HC1.0,5^0 vypočteno 61,2 C, 5,3 % H, 14,3 % N, nalezeno 61,0 % C, 5,3 % H, 14,0 % N. 54 Výchozí látka /A/ se připraví takto*. a/ 180 mg 60% disperze hydridu sodného v oleji se v ar-gonové atmosféře přidá směs 650 mg 2-ethyl-5,5,7,8-tetrahydro-4/1H/-chinolonu a S00 mg 4-brommethylfenylborité kyseliny/získané podle J.Amer. Ohem. Soc. , 1958, 30. 835/ v 12 ml0ΠΤ. Směs se míchá 40 h a pak se přidá 3,2 ml vody. Odoaříse těkavý podíl a zbytek se rozpustí v 13 ml teplého roztokuhydroxidu sodného o koncentraci 0,5 mol/1. Odfiltruje se ne-rozpustný podíl a filtrát se 20% roztokem kyseliny citrónovéokyselí na pH 4. Vysrážená pevná látka se odfiltruje, promy-Je vodou a suší za vysokého vakua, čímž se získá 1,15 g 4--/ /2-ethyl-5,5,7, S-tetrahydrochinolin-4-yl/oxymethyl7-f'enylborité kyseliny /0/, teplota tání 229 až 231 °C.
NfYlR /dg-DIYSO/: 1,3/t,3H/, 1 ,5-1 ,9/m,4H/, 2,5-2 ,7/m ,2H/ , 2,75-2,95/m,4H/, 5,4/s,2H/, 7,3/d,2H/, 7,4/s,1H/, 7,5/d,2H/. b/ 0,85 ml methansulfonylchloridu se v argonové atmosfé-ře přidá k roztoku 2,55 g 2-brom-5-chlorbanzoové kyseliny a 1,3 ml pyridinu v 5 ml dichlormethanu. Směs se míchá 1,5 h apak se 5 min probublává plynným amoniakem. Odpaří se těkavýpodíl a zbytek se suspenduje v 5 ml chloroformu. Přidá se 3ml thionylchloridu a směs se 20 h zahřívá k varu pod zpětnýmchladičem. Odpaří se těkavý podíl a zbytek se rozdělí mezi50 ml dichlormethanu a 30 ml vody. Organická vrstva se oddě-lí, promyje 30 ml vody a suší nad síranem hořečnatým. Pozoouštědlo se odpaří a zbytek se překrystaluje ze směsi 1 objemo-vého dílu ethylacetátu a 1 objemového dílu hexanu, čímž sezíská 1,54 g '2-brom-5-chlorbenzonitrllu /B/, teplota tání135 až' 137 °C.
NfYlR /CDC13/: 7,4/dd,1H/, 7,5/d,1H/, 7,55/d,1H/. c/ 317 mg sloučeniny 5 a 500 mg sloučeniny 0 se suspen- duje ve směsi 5 ml toluenu, 1 ml ethanolu a 1,5 ml roztoku uhličitanu sodného o koncentraci 2 mol/1. Přidá se 35 mg tet- rakis/trifenyl^osfin/paladia a směs se oddyní proudem argonu.
Směs se 13 udržuje v argonová atmosféře na 120 °C. Pak seořidá 30 mi dichlormethanu a 10 ml vody a organická vrstvase oddělí a suší nad síranem horečnatým. Odpaří se těkavýoodíl a zbytek se čistí mžikovou chromatografií se směsí 3objemových dílů ethylacétátu a 1 objemového dílu hexanu Jakoelučním činidlem a získá se 315 mg 4-/~/4'-chlor-2'-kyanbl-fenyl-4-yl/methoxv7-2-ethy1-5,5,7,3-tetrahydrochinolinu /A/o teolotě tání 145 až 147 C /po trituraci se směsí etheru ahexanu/. NífP /CDC13/: 1,3/t,3H/, 1 ,7-1 ,35/m,4H/, 2,55-2 ,75/m,2H/,2,B/q,2H/, 2,3-3,0/m,2H/, 5,2/s,2H/, 6,5/s,1H/, 7,5/d,1H/,7,6/s,4H/, 7,55/dd,1H/, 7,75/d,1H/. Příklad 37
Analogickým postupem Jako v příkladu 35 se z 2-ethyl-4--/ /4 r-methoxy-2'-/2-tributylstannyl-2H-tetrazol-5-yl/bife-nyl-4-yl/methoxv7-5,5 ,7,3-tetrahydrochinolinu /připraveného /2 * ·ί?/ίί?-4 ’ -rrťeť^oyy^if eny l-4-yl/methoxv7-2-ethyl--5,5,7,3-tetrahydrochinolinu /A/ podobným postupem Jako v příkladu 36/ získá v 45% výtěžku 2-ethyl-4-/ /4'-methoxy-2‘-—/1H-tetrazol-5-y1/blfeny1-4-yl/methoxy7-5,5,7,B-tetrahydro-chinollnhydrochlorid, teplota tání 207 až 203 °C. ΝΓΓΡ /d5-DffSO/: 1,3/t,3H/, 1 ,7-1 ,9/m ,4H/, 2,55-2,7/m,2H/, 2,85-3,05/m,4H/, 3,9/s,3H/, 5,4/s,2H/, 7,1/d,2H/, 7,2-7,3/m,2H/, 7,35-7,55/m,4H/.
Hmotnostní spektrum /+ve FA3, Drf5Q/m-nltrobenzylalko-hol/: 442 /[Ϊ.+Η/+. ílikroanalýza : oro C2gH^yN^09.HC1.0,ČH^O vypočteno 64,1 % C, 5,0 % H, 14,4% N, nalezeno 63,3 % C, 5,0 % H, 14,1 % N.
Sloučenina A se získá ve výtěžku 37 % analogickým postu- oem Jako v příkladu 35, část c/, takto: 66
Příklad 37A 4-/ /2' -kyan-4 ' -methoxybif enyl-4-yl/methoxy7-2-ethyl--5,6,7,8-tetrahydrochinolin ve formS pěny. ΝΙΪΡ /CDC13/: 1,3/t,3H/, 1,7-1,9/m,4H/, 2,55-2 ,75/m ,2H/ ,2,3/q,2H/, 2,35-2,95/m,2H/, 3,9/s,3H/, 5,2ús,2H/, 6,5/s,1H/,7,2/dd,1H/, 7,25/d,1H/, 7,4/d,1H/, 7,45-7,55/m,4H/. Výchozí látka 2-brom-5-methoxybenzonitril, získanýz 2-brom-5-methoxybenzoové kyseliny analogickým postupemJako v příkladu 36, část b/, v 55% výtěžku ve formě pevnélátky, teplota tání 135 aý 137 °C. NÍT:R /SDC13/: 3,B/s,3H/, 7,0/dd,1H/, 7,5/d,1H/. Příklad 33
Analogickým postupem Jako v příkladu 35 se z 4-/~/5z--methoxy-2'-/2-tributylstannyl-2H-tetrazol-5-yl/bifenyl-4-yl/methoxy7-2-ethyl-5,5 ,7,3-tetrahydrochinolinu /připravenéhoJako roztok v xylenu z 4-/”/2#-kyan-5z-methoxybifenyl-4-yl/-methoxy7-2-ethyl-5,5 ,7 ,8-tetrahydrochinolinu /A/ podobnýmpostupem Jako v příkladu 36/ získá ve 42% výtěžku 2-ethyl-4--/ /5 -methoxy-2z-/1H-tetrazol-5-yl/bifenyl-4-yl/methoxy7--5,5,7,3-tetrahydrochinolinhydrochlorid, teplota tání 237 až238 °C. Nírn /dg-DíTSO/: 1,3/t,3H/, 1,7-1,9/m,4H/, 2,55-2,65/m,2H/, 2,35-3,0/m,4H/, 3,9/s,3H/, 5,45/s,2H/, 7,05/d,1H/, 7,1--7,25/m,3H/, 7,4-7,5/m,3H/, 7,5/d,1H/. ____________________Hmotnostní spektrum /+ve FA3, m-nitrobenzylalkohol/:...... 442 /ΙΪ+Η/+.
Fikroanalýza : pro C25H27N502.HC1.0,5H2D vypočteno 64,0 %, 6,0 % H, 14,4 % N, nalezeno 63,3 % C, 6,0 % H, 14,1 % N. 57
Sloučenina A se získá takto: a/ 2,06 g anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové sepřikape k roztoku 1,0 g 2-kyan-5-methoxyfenolu v 20 ml suché-ho pyridinu při 0 °C v argonové atmosféře. Odpaří se těkavýpodíl a zbytek se rozpustí ve 30 ml ethylacetátu. Roztok sepromyje 50 ml vody a 30 ml nasyceného nztoku chloridu sodnéhoa suší nad síranem hořečnatým. Odoaří se rozpouštědlo a zbytekse čistí mžikovou chromatografií se směsí 1 objemového díluetyhalcetátu a 3 objemových dílu hexanu Jíko elučním činidlema získá se 1,53 g /2-kyan-5-methoxyfeny1/trifluormethansulfo-nátu ve formě oleje. NÍTiR /CDC13/: 3,9/s,3H/, 5,95/d,1H/, 7,C/d,1H/, 7,7/d,1H/. b/ Analogickým postupem Jako v příkladu 36, část c/, sez /2-kyan-5-methoxyfeny1/trifluormethansulfonátu namísto slou-čeniny 9 připraví v 49% výtěžku 4-/ /2’-kyan-5'-methoxybife-ny1-4-yl/methoxy7-2-ethyl-5,5,7,3-tetrahydrochinolin /AA,teplota tání 136 až 137 °C.
NfYlR /CDC13/: 1,3/t,3H/, 1 ,7-1 ,9o/m,4H/, 2,55-2,75/m,2H/,2,S/q,2H/, 2,85-2,95/m,2H/, 3,7/s,3H/, 5,2/s,2H/, 6,5/s,1H/, 6,9-7,05/m,2H/, 7,5-7 ,6/m,4H/, 7,7/d,1H/. Příklady 39 až 40
Analogickým postupem Jako v příkladu 36 se z příslušnávýchozí látky vzorce III, kde L Je tributylstannyl, připravíve výtěžku 16 až 69 % tyto sloučeniny vzorce I: Příklad 39 2-ethyl-4-/”/4 *-methy1-2'-/ΊH-tet cazol-5-yl/bifenyl-4--yl/methoxy7-5,6,7,3-tetrahydrochinolinhydrochlorid, teplotatání 219 až 221 °C. NIIiR /de-DírSO/: 1,3/t,3H/, 1 ,7-1 ,9/m,4H/, 2,4/s,3H/, 63 2,55-2,55/m,2H/, 2,95-3,05/m,4H/, 5,4/s,2H/, 7,1/d,2H/, 7,4--7,5/m,5H/.
Hmotnostní spektrum /+ve FAB, DfíSO/m-nltrobenzylalko-hol/: 425 /ίϊ+Η/+. Příklad 40 2-ethyl-4-/ /5'-methy1-2'-/1H-tetrazol-5-yl/bifenyl-4--yl/methoxv/-o,6,7,3-tetrahydrochinolinhydrochlorid, teplotatání 213 až 220 °C. NIT.R /dg-Drf.30/: 1,3/t,3H/, 1 ,7-1,9/m,4H/, 2,1/s,3H/, 2,6-2,7/m,2H/, 2,95/q,2H/, 3,0-3,1/m,2H/, 5,5/s,2H/, 7,1/d,2H/, 7,3-7,6/komplexní m,SH/.
Hmotnostní spektrum /+ve FAB, DfFSO/m-nitrobenzylalko-hol/: 425 /!Ϊ+Η/+. ITikroanalýza : pro C2SH27N50.HC1.0,5H20 vypočteno 65,2 % C, 6,2 % H, 14,9 %N, nalezeno 55,9 % C, 5,1 % H, 14,8 % N.
Potřebná výchozí sloučeniny vzorce III, kde L Je tribu-tylstannyl, použité v příkladech 39 a 40, se připraví postu-pem podle příkladu 36 z příslušných nitrllů, odpovídajícíchsloučenině A v příkladu 35. Nitrily se získají ve výtěžku 43až 57 % analogickým postupem Jako v příkladu 33, část b/,takto:
Příklad 39A 4-/~/2'-kyan-4’-methylblfenyl-4-yl/methoxy7-2-ethyl--5,5,7,8-tetrahydrocninolln, teplota tání 161 až 152 °C. NTR /CDC13/: 1,3/t,3H/, 1 ,7-1 ,95/m,4H/, 2,4/s,3H/, 2,7/t,2H/, 2,9/o,2H/, 2,9/t,2H/, 5,2/s,2H/, 6,6/s,1H/, 7,35--7,5/komolexní m,7H/. 59 Výchozí látka /2-kyan~4-methylfenyl/trifluormethansulfonát, získaný z 2-kyan-4-methylfenolu analogickým postupemJako v příkladu 38, část a/, v 52% výtěžku ve formě oleje. NITR /CDC13/: 2,4/s,3H/, 7,4/d,1H/, 7,45-7,5/m,2H/.
Příklad 40A 4-/3 -kyan-5’-methyIblfenyl-4-yl/methoxy7-2-ethyl--5,5,7,8-tetrahydrochinolin, teplota tání 145 až 149 °C. NÍYiR /CDC13/: 1,3/t,3H/, 1 ,75-1 ,95/m,4H/, 2,2/s,3H/, 2 ,65-2,85/m,4H/, 2,8-2,9/m,2H/, 5,2/s,2H/, 5,5/s,1H/, 7,2--7,65/komplexní m,7H/. Výchozí látka /2-kyan-5-methylfenyl/trifluormethansulfonát, získaný z 2-kyan-5-methylfenolu analogickým postupemJako v příkladu 38, část a/, v 8D% výtěžku ve formě oleje. ΝΙΪ.Ρ /CDC13/: 2,5/s,3H/, 7,4/t,3H/, 7,55-7,55/m,2H/. Příklad 41
Analogickým postupem Jako v příkladu 35 se z 4-/“/2--fluor-2 *-/2-tributylstannyl-2H-tetrazol-5-yl/bifeny1-4-yl/-methoxy/-2-ethyl—5 ,5 ,7,8-tetrahydrochinolinu /připravenéhove formě roztoku v xylenu analogickým způsobem Jako v pří-kladu 35 z 4-^ /2z-kyan-2-fluorbifenyl-4-yl/methoxy7-2-ethyl·-5,5,7,8-tetrahydrochinolinu /A// v 41% výtěžku získá 2--ethyl-4-/ /2-fluor-2' -/1H-tetrazol-5-yl/bifenyl-4-yl/metho-xy/-5,5,7,8-tetrahydrochinolinhydrochlorid, teplota tání205 až 208 °C. NÍTR /dg-DPrSO/: 1 ,3/t ,3H/, 1,65-1,9/m,4H/, 2,5/q,2H/, 2,9-3,05/m,4H/, 5,5/s,2H/, 6,95/1H,dd/, 7,1/1H,dd/, 7,5-7,3/komplexní m,6H/.
Hmotnostní spektrum /D(YSO/m-nitrobenzylalkohol/: 430/&amp;>H/+. 70
Sloučenina A se připraví takto: a/ 5uspenze 1,05 g 2-ethyl-5,5 ,7,3-tetrahydro-4/1 H/-chi-nolonu v 10 rr.l DAT ss v argonové atmosféře přidá k 354 mg 50?/disperze hydridu sodného v oleji. Směs se 30 min míchá a pakse přldá'roztok 1,5 g 4-brom-2-fluorbenzylbromldu v 5 ml DAT.(Tichá se dalších 13 h a pak se odpaří těkavý podíl. Zbytekse rozdělí mezi 30 ml ethylacetátu a 30 ml vody a organickávrstva se oddělí, promyje 30 ml nasyceného roztoku chloridusodného a suší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se od-paří a zbytek se čistí mžikovou chromatograflí se směsí 1objemového dílu ethylacetátu a 1 objemového dílu hexanu,přičemž se získá 1 ,7 g /4-/4-brom-2-fluorfenyl/methoxy7-2--ethyl-5,5,7,S-tetrahydrochinolinu /B/ ve formě oleje. NÍT.R /CDC13/: 1,3/t,3H/, 1,7-1,9/m,4H/, 2,5-2,9/m,5H/,5,1/s,2H/, 5,5/s,1H/, 7,25-7,4/m,3H/. b/ Směs 1,45 g sloučeniny 3, 0,52 g 2-kyanfenylboritékyseliny, tetrakis/trifenylfosfln/paladia a 10 ml triethyl-aminu ve 20 ml DAT se 20 h míchá při 90 °C. Odpaří se těkavýpodíl a zbytek se rozdělí mezí 30 ml ethylacetátu a 30 mlvody. Organická fáze se oddělí, promyje 30 ml nasycenéhoroztoku chloridu sodného a suší nad síranem hořečnatým.Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí mžikovou chromato-graflí se směsí 3 objemových dílů ethylacetátu a 2 objemovýchdílů hexanu, čímž se získá 325 mg 4-/”/2'-kyan-2-fluorbifenyl-4-yl/methoxy7-2-ethyl-5,5,7,8-tetrahydrochinolinu /A/ veformě oleje. NÍT.R: 1,3/t,3H/, 1 ,3-1 ,9/m,4H/, 2 ,7-2,9/m,6H/, 5,2/s, 2H/, 5,6/s,1H/, 7 ,2-7,9/komplexní m,7H/.
Použitá 2-kyanfenylboritá kyselina se připraví z 2-brom-benzonitrilu analogickým oostupem Jako v příkladu 55, část b/,teplota tání nad 220 °C. NA"R /DIT50/: 7,4-7,9/komplexní m/. 71 Příklad 42
Analogickým postupem jako v příkladu 36 se z 4-/ /3--chlor-2 -/2-tributylstannyl-2H-tetrazol-5-yl/blfenyl-4-yl/-methoxy/-2-ethyl-5,6,7,S-tetrahydrochinolinu /připravenéhove formě roztoku v xylenu podobným'způsobem Jako v příkladu36 z 4-/ /3-chlor-2'-kyanbifenyl-4-yl/methoxy7-2-ethyl--5,6,7,3-tetrahydrochinolinu /A// v 60% výtěžku získá 2-ethyl--4-/3-chlor-2 -/1H-tetrazol-5-yl/bifenyl-4-yl/methoxy7--5,5,7,8-tetrahydrochinolinhydrochlorid, teplota tání 194 až197 °C.
NfYIR /dg-DITSO/: 1,3/t,3H/, 1 ,75-1,95/m,4H/, 2,6-2,7/m, 2H/, 2,9-3,05/m,4H/, 5,5/s,2H/, 7,35-7,75/komplexní m,7H/, 7,85-7,95/m,1H/.
Hmotnostní spektrum /+ve FA3, DITSO/m-nitrobenzylalko-hol/: 415 /ÍT+H/+. ÍTikroanalýza: pro L25H24CIN5O.HC1 vypočteno 62,2 % 0, 5,2 % H, 14,5 % N,nalezeno 61,7% C, 5,5 % H, 14,1 % N.
Sloučenina A se připraví takto: a/ Analogickým postupem Jako v příkladu 38, část a/, sez 2-chlor-4-methylfenolu v 87% výtěžku připraví /2-chlor-4--methylfeny1/trifluormethansulfonát /D/ ve formě oleje. NITR /CDC13/: 2,4/s,3H/, 7,1 -7,35/m ,3H/. b/ Analogickým postupem Jako v příkladu 41, část b/, seze sloučeniny D získá v 55% výtěžku /2‘-chlor-4'-methyl/bi-fenyl-2-karbonitril /C/ ve formě oleje. 2,4/s ,3H/ , 7,15-7 ,S/komplexní m,6H/. c/ Analogickým postupem Jako v příkladu 35, část b/, seze sloučeniny C v 67% výtěžku získá /4’-brommethyl-2'-chlor/-bifeny1-2-karbonitril /B/ ve formě oleje. NIT,R /CDC13/: 4,5/s,2H/, 7,3-7,3/komplexní m,7H/. 72 d/ Analogickým postupem Jako v příkladu 1 se ?e slouče-niny B a 2-ethy1-5,5,7,8-tetrahydro-4/1H/chinolonu v 55% vý-těžku získá 4-/ /3-chlor-2 -kyanblt‘enyl-4-yl/methoxy7-2--ethyl-5,5,7,8-tetrahydrochinolin./A/ ve formě pěny, NÍYP /CDC13/: 1,3/t,3H/, 1,7-1,95/m,*H/, 2,7-2,9/m,6H/,5,1/s,2H/. Příklad 43
Analogickým postupem Jako v příkladu 1 se z 2-ethyl--5,7,8,9-tetrahydro-4-/2 -/2-trifenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl/bif enyl-4-yl/methoxy7-5H-cyklohepta/"b_7pyrídinu /A/ v 59%výtěžku 2-ethyl-5 ,7,8,9-tetrahydro-4-/”/2 z-/1H-tetrazol-5--yl/bif enyl-4-yl/methoxy7-5-cyklohepta/ b/pyridinhydrochlo-rid, teplota tání 208 až 211 °C. NITR /d^-DIYSO/: 1,3/t,3H/, 1 ,45-1,75/m,4H/, 1,8-1,9/m,2H/, 2,3-2,9/m,2H/, 3,0/q,2H/, 3,2-3 ,35/m,2H/, 5,4/s,2H/7,3/d,2H/, 7,4-7,8/komplexní m,7H/.
Hmotnostní spektrum /+ve FA9, DIYSO/m-nitrobenzylalko-hol/: 425 /(Τ+Η/+. ITikroanalýza : pro C2gH2yN^0.HCl vypočteno 57,5 % 0, 5,2 % H, 15,2 % N, na-lezeno 57,8 % C, 5,2 % H, 15,1 % N. Výchozí látka A se získá takto: a/ Analogickým postupem Jako v příkladu 12A se z 4-/1--cyklohepten-1-yl/morfolinu v 9% výtěžku získá 2-ethyl--1 ,5,6 ,7,3,9-hexahydro-4/1 H/-cyk lohepta/"b_7pyridon /B/, tep-lota tání 195 až 198 °C.- - -— -7 - -- - - ............... .........* - —
NfT.P /dg-DITSO/: 1,1/t,3H/, 1 ,3-1 ,5/m,2H/, 1 ,5-1 ,55/m ,2H/, 1,7-1,85/m,2H/, 2,4/q,2H/, 2,55-2,5/m,2H/, 2,55-2,85/m,2H/,5,8/s,1H/, 10,8/br s,1H/.. b/ Analogickým postuoem Jako v příkladu 1 se ze slouče- 73 niny 3 v 75% výtěžku získá 2-ethy1-5,7,3,9-tetrahydro-4-/"72'--/2-trifenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl/bífenyl-4-yl/methoxy7-5H--cykloheota/b_7oyrldin /A/ ve formě pěny. ΝΓΓ3 /CDC13/: 1,3/t,3H/, 1 ,5-1 ,5/m ,2H/ , 1 ,55-1 ,75/m ,2H/, 1 ,3-1,3/m,2H/, 2,75/o,2H/, 2,3-2,3/m,2H/, 3,0-3,1/m,2H/, 5,0/s,2H/, 5,5/s,1H/, 6,9-6,95/m,5H/, 7,15-7,55/komplexní m,16H/, 7,3-3,0/m,1R/. Příklad 44
Analogickým postupem Jako v příkladu 1 se z 5,7-dihyd-ro-3-methoxykarbonyl-2-methyl-4-/~/2*-/2-trifenylmethyl-2H--tetrazol-5-yl/bif eny 1-4-yl/methoxy 7-5H-cyklopent a/"b_7 pyri-dinu /A/ v 53% výtěžku získá 6,7-dihydro-3-methoxykarbonyl--2-methyl-4-/ /2'-/1H-tetrazol-5-yl/bifenyl-4-yl/methoxy7--5H-cyklopenta/ b_7pyridinhydrochlorid, teplota tání 153 až154 °C. NPf.R /dg-DITSO/: 2,1 -2,2/m ,2H/ , 2,5/s,3H/, 3,1/t,2H/, 3 >4/t,2H/, 3,3/s,3H/, 5,5/s,2H/, 7,1/dd,2H/, 7,3/d,2H/, 7,45--7,55/m,4H/.
Hmotnostní spektrum /+ve PAB, DrTSO/m-nitrobenzylalko-hol/: 442 /[ΐ+Η/\ ffikroanalýza: pro C25H23N503.HCl.H20 vypočteno 50,5 % C, 5,3 % H, 14,1 % N, 3,5 % H2Q, nalezeno 50,5 % C, 5,2 % H, 14,2 % N, 3,3 % H20. Výchozí látka A se získá analogickým postupem Jakov příkladu 1 z 3-methoxykarbonyl-2-methyl-1,5,5,7-tetrahyd- ro-4/1H/-cyklooenta/ b_7pyridonu /připraveného podle Hetero-________________ cycles, 1982, 13 . 239/ ve výtěžku 55 % ve formě pěny. NÍTO /CDC13/: 2,05-2,15/m,2H/, 2,5/s,1H/, 2,95-3,1/m,4H/, 3,S/s,3H/, 5,1/s,2H/, 6,85-6,95/m,6H/, 7,25-7,55/komplexní m,15H/, 7,9-7,95/m,1H/. 74 Příklad 45 400 mg 4-/*"/2-ethy 1-5,6 ,7,8-tetrahydrochlnolln-4-yloxy/-methyl7benzoové kyseliny /A/ se přidá k roztoku 222 mg o-to-luensulfonamidu, 159 mg 4-dimethylaminopyrldlnu a 250 mg 1--/3-/dlmethylamlno/propyl7-3-ethylkarbodilmldhydrochloriduv 20 ml dlchlormethanu. Směs se 20 h míchá a pak se zředí 20ml dlchlormethanu. Poztok se promyje třikrát 10 ml vody apak suší nad síranem horečnatým. Rozoouštědlo se odoaří azbytek se rozpustí v horké směsi 20 ml nasyceného roztokuhydrogenuhlíčltanu sodného, 20 ml vody a 5 ml ethanolu. Ne-rozpustný podíl se odfiltruje a horký roztok se okyselí napH 4 roztokem kyseliny citrónové o koncentraci 1 mol/1.Vzniklá sraženina se odfiltruje a získá se 4-/~/2-ethyl--5,S,7,8-tetrahydrochinolin-4-yloxy/methyl7-N-/2-methylfe-ny1/sulfonylbenzamid, teplota 'tání 2S6 až 256 °C. NFT.R /dg-DÍTSO/: 1 ,2/t,3H/, 1,7-1,3/m,4H/, 2,5/s,3H/, 2,55-2,55/m,2H/, 2,75/q,2H/, 2,3-2,9/m,2H/, 5,4/s,2H/, 7,2--7,4/m,4H/, 7,45/d,2H/, 7,35/s,1H/, 7,95/d,2H/.
Hmotnostní spektrum /-ve FA3, D(YSQ/m-nitrobenzylalko-hol/: 463 /ΙΪ-Η/“. (Tikroanalýza : pro ^26^28^2^4^ vypočteno 67,2 % C, 6,1 % H, 5,0 % N, nale-zeno 67,2 % C, 6,2 % H, 6,0 % N. Výchozí látka A se získá takto: a/ Analogickým postupem jako v příkladu 1 se z 2-ethyl--5,6,7,8-tetrahydro-4/1H/-chinolonu a methyl-4-/brommethyl/-benzoátu získá po přečištění produktu mžikovou chromatografiíse směsí 1 objemového dílu methanu a 49 objemových dílu di-chlormethanu jako elučním činidlem v 67% výtěžku methyl-4--/”/2-ethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-4-yloxy/methy17ben-zoát /9/, teplota tání 79 až 80 °C.
NffiR/CDClg/: 1,3/t,3H/, 1,75-1,95/m,4H/, 2,55-2,3/m,4H/, - 75 2,05-2,95/m,4H/, 3,9/s,3H/, 5,2/s,2H/, 5,5/s,1H/, 7,5/d,2H/,0,1/d,2H/. b/ 5 ml roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 1 mol/1se přidá k roztoku 640 mg sloučeniny B v 10 ml ethanolu. Směsse 4 h míchá a Dak se odpaří těkavý podíl. Zbytek se rozpustív 20 ml vody a roztok se okyselí roztokem kyseliny citrónovéo koncentraci 1 mol/1 na pH 4. Vzniklá sraženina se odfiltru-je a získá se 463 mg 4-/ /2-ethyl-o ,5,7,3-tetrahydrochinolin--4-yloxy/methyl/benzoové kyseliny /A/, teplota tání 245 až249 °C. NÍT.R /dg-DíTSO/: 1,2/t,3H/, 1,55-1,95/m,4H/, 2,55-2,75/m,6H/, 5,25/s,2H/, 5,7/s,1H/, 7,55/d,2H/,7,95/d,2H/. Příklad 46
Analogickým postupem Jako v Dříkladu 45 se z 4-/ /2,5--diethyl-3-methoxykarbonylpyridin-4-yloxy/methyl7benzoovékyseliny /A/ v 27% výtažku získá 4-/ /2,5-diethyl-3-methoxy-karbonyloyridln-4-yloxy/methyl7-N-/2-methylfenyl/sulfonyl-benzamid, teplota tání 175 až 175 °C. N(T;R /dg-DfYSO/1 ,15/t ,34/, 1,2/t,3H/, 2,55-2 ,75/m,7H/,5,3/s,2H/, 7,0/s,1H/,7,35-7,5/m,5H/, 7,9/d,2H/, 8,05/dd,1H/,12,7/br s,1H/.
Hmotnostní spektrum /+ve FA3, CH^OH/m-nitrobenzylalko-hol/: 497 /ÍY1+H/+. fTlkroana lýza : pro ^25^20^2^5^ vypočteno 62,9 % C, 5,7 % H, 5,6 % N, nale-zeno 62,4 % C, 5,0 % H, 5,5 % N. Výchozí látka A se připraví takto: a/ Analogickým postupem Jako v příkladu 45, část a/, se z methyl-2,6-diethy1-1,4-dihydro-4-oxooyridinkarboxylátu v 75% výtěžku získá methyl-4-/ /2,5-dlethyl-3-methoxykarbo- 76 nylpyridin-4-yloxy/methyl7benzoát /8/, teplota tání 55 a? 57°C.
NfYB /CDC13/: 1 ,25/t,3H/, 1 ,3/t,3H/, 2,7-2,8/m,4H/, 3,9/s,3H/, 3,95/s,3H/, 5,2/s,2H/, 6,6/s,1H/, 7,45/d,2H/, 3,05/d,2H/. b/ Analogickým postupem jako v příkladu 45, část b/, seze sloučeniny B z části a/ tohoto příkladu v 90% výtěžku získá 4-/ /2,5-diethyl-3-methoxykarbonylpyrldin-4-yloxy/methyl7benzoová kyselina /A/, teplota tání 225 až 22B °C. NIYIR /dg-DfYISO/: 1,15/t,3H/, 1,2/t,3H/, 2,5-2,75/m,4H/,3,8/s,3H/, 5,3/s,2H/, 7,5/d,2H/, B,0/d,2H/.
Příklady 47 až 4B
Analogickým postupem jako příkladu 35 se z oříslušnésloučeniny vzorce II, kde Q je methoxykarbonyl, získají vevýtěžku 35 až 50 % tyto sloučeniny vzorce I: Příklad 47 4 *-/ /2,6-diethy1-3-methoxykarbonylpyrldin-4-yloxy/-methyl7bifenyl-2-karboxylová kyselina, teplota tání 1Θ1 až182 °C. NIYiR /dg-DfYlSO/: 1,4/t,3H/, 1,5/t,3H/, 2,55-2,55/m ,4H/ ,3,8/s,3H/, 5,3/s,2H/, 7,0/s,1H/, 7,35-7,5/komplexní m,7H/,7,8/dd,1H/.
Hmotnostní spektrum /+ve PAB, DfYSO/m-nltrobenzylalko-hol/: 420 /ÍY,+H/+. ITIikroanalýza: pro C2EjH2gNOg vypočteno 71,5 % C,71 ,1 % C, 5,1 % H, 3,2 % N. 5,1 % H, 3,2 % N, nalezeno 77 Příklad 49 4 -/ /2,6-dimethyl-3-fenylpyridin-4-yloxy/methyl7bife-nyl-2-karboxylová kyselina, teplota tání 231 až 234 °C. Νίϊ,Ρ /d;--DiY53, d^-octová kyselina/: 2,1/s,3H/, 2,35/s,3H/, 5,1/s,2H/, 5,95/s,1H/, 7,15-7, 5/komplexní m,12H/,7,5/dd,1H/.
Hmotnostní spektrum /+ve FAB, D!YSD/m-nitrobenzylalko-hol/: 410 /ÍY>H/ .
Ffikroanalýza: pro C97H23NO3 · C' ,δΟΗ^ΟΗ vypočteno 75,3 % C, 5,3 % H, 32,2 % Nnalezeno 75,5 % C, 5,1 % H, 3,2 % N.
Potřebné výchozí látky vzorce II, použité v příkladech47 a 43, se připraví ve výtěžku 51 až 74 % analogickým po-stupem Jako v příkladu 35, část c/, takto:
Příklad 47A iTethyl-4 -/ /2,5-disthyl-3-metboxykarbonylpyridin-4-yloxy/methyl/bifenyl-2-karboxylát, teplota tání 89 až 9C °C. NI7P /CDC13/: 1,3/2 x t,6H/, 2,7-2,8/m,4H/, 3,S/s,3H/,3,9/s,3H/, 5,2/s,2H/, 6,5/s,1H/, 7,2-7,55/komplexní m,7H/,7,S/dd,1H/. Výchozí látka 2,5-diethyl-1 ,4-dlhydro-4-oxopyridin-3--karboxylát.
Příklad 43A lTethyl-4*-/2,6-dimethyl-3-fenylpyridin-4-yloxy/methyl7-bifenyl-2-karboxylát, teplota tání 118 až 120 C. NFCR /CDC13/: 2,3/s,3H/, 2,55/s,3H/, 3,5/s,3H/, 5,1/s,2H/, 5,7/s,1H/, 7,15-7,5/komplexní m,12H/, 7,8/dd,1H/. 73 Výchozí látka 2,5-dimethyl-3--fenyl-4/1H/-oyridon. Příklady 43 až 51
Analogickým postupem Jako v příkladu 1 se z příslušnésloučeniny vzorce III, kde L Je trifenylmethyl, získají popřekrystalování produktu ze směsi isopropylalkoholu a etheruve výtěžku 79 až 87 % tyto sloučeniny: Příklad 49 3-acetamldomethyl-2,5-dlmethy1-4-/”/2'-/1H-tetrazol-5--yl/bifenyl-4-yl/methoxy/pyridinhydrochlorid, teplota tání208 až 210 °C /měkne od 150 °C/. NÍT.R /dg-DIÍiSO/: 1,8/s,3H/, 2,65/s,3H/, 2,75/s,3H/, 4,3/br d,2H/, 5,5/s,2H/, 7,15/d,2H/, 7 ,4-7,75/komplexní m,7H/,8,2/br t,1H/.
Hmotnostní spektrum /+ve FA3, DfYiSO/m-nitrobenzylalko-hol/: 429 /f/+H/+. ÍTikroanalýza: pro ^24^24^6^2*^^^ vypočteno 59,7 % C, 6,3 % H, 15,8 % N,nalezeno 60,1 % C, 6,1 % H, 15,7 % N. Příklad 50 3-benzamidomethyl-2,6-dlmethyl-4-/-/2'-/1H-tetrazol-5--y1/bifenyl-4-yl/methoxy7pyridlnhydrochlorid, teplota tání220 až 221 °C. -..................NÍT.R /dg-DÍT.SO/: 2 ,7/s , 3H/ , 2,3/s,3H/, 4,5/d , 2H/, 5, 5/s,- 2H/, 7,05/d,2H/, 7,4-7,7/komplexní m,10H/, 7,9/d,2H/.
Hmotnostní spektrum /+ve PAS, DnCSO/m-nltrobenzylalko-hol/: 491 /fr+H/+. (Tikroanalýza: pro C2gH2gNg02.HC1.0,5C2Hy0H vypočteno 65,6 % C, 5,5 % H, 79 14,9 % N, nalezeno 65,9 % 0, 5,4 % H, 15,1 % N. Příklad 51 2,S-dimethyl-3-/ethylaminokarbonylamino/meťhyl-4-/~/2'- -/1H-tetrazol-5-yl/bif eny1-4-yl/methoxy?oyridinhydrochlorid,teplota tání 170 až 190 °0.
t,1H/, 7,15/d,2H/, 7,45-7,75/komplexní m,7H/.
Hmotnostní spektrum /+νε PA3, DílSO/m-nitrobenzylalko-hol/: 458 /Í7+H/+.
Potřebné výchozí látky vzorce III /kde L Je trifenyl-methyl/, použité v příkladech 49 až 51, se získají takto:
Příklad 49A
Roztok 79 mg acetylchloridu v 1 ml dlchlormethanu sepřidá k roztoku 628 mg 3-aminomethyl-2 jS-dimethyl-A-/*"^ -/2-trif enylmethyl-2H-tetrazol-5-yl/bi-Penyl-4-yl/rr,ethoxy7-pyridinu a 101 mg triethylaminu v 15 ml dlchlormethanu. Roz-tok se ponechá 1 h stát a pak se přidá 15 ml vody. Organickáfáze se oddělí, promyje 15 ml nasyceného roztoku chloridusodného a pak suší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo seodpaří a zbytek se čistí mžikovou chromatografií se směsí 1objemového dílu methanolu a 19 objemových dílů dichlormetha-nu Jako elučním činidlem a získá se 594 g 3-acetamidomethy1--2,5-dimethyl-4-/”/2 '-/2-trif eny lmethyl-2H-tetrazol-5-yl/bi.-fenyl-4-yl/methoxy7pyridinu ve formě pěny.
30
Příklad 5GA
Analogickým postupem Jako v příkladu 4 9A, avšak s pou-žitím ekvlmolérního množství benzoylchlorldu místo acetyl-chlorldu, se v 90% výtěžku získá 3-benzamidomethyl-2,6-dime-thy1-4-/3 -/2-trlfenylmethyl-2H-tetrazol-5-y1/bifeny1-4-yl/-methoxy/pyridln ve formě pěny. ΝΓΓ,Ρ /CDC13/: .2,5/s,3H/, 2,8/s,3H/, 4,7/d,2H/, 5,05/s,2H/,6,4/br t,1H/, 5,55/s,1H/, 6,9-7,0/m,5H/, 7,15-7 ,55/komplexním,21H/, 7,95/dd,1H/.
Příklad 51A
Poztok 71 mg ethylisokyanátu a 623 mg 3-aminomethyl-2,6--dimethy1-4-/ /2'-/2-trifenylmethyl-2H-tetrazol-5-y1/bifenyl--4-yl/methoxy/pyridlnu v 15 ml dichlormethanu se nechá stát2 h. Pak se odpaří rozpouštědlo a zbytek se čistí mžikovouchromatoarafií se směsí 7 objemových dílu methanolu a 93 ob-jemových dílu dichlormethanu Jako elučním činidlem a získáse 602 mg 2,6-dlmethyl-3-/ethylamínokarbonylamino/methyl-4--/ /2’-/2-trifenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl/bifenyl-4-yl/me-thoxy/pyridin vě formě pěny.
NflR /CDC13/: 1,0/t,3H/, 2,5/s,3H/, 2,65/s,3H/, 3,0-3,1/m,2H/, 4,1/br t,1H/, 4,4/d,2H/, 4,5/br d,1H/, 5,0/s,2H/, 6,6/s,1H/, 5,3-7,0/m,6H/. Příklad 52
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se z 2,5-dime-thyl-N-prcpyl-4-/ /2 z-/2-trifenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl/bi-fenyl-4-yl/methoxy7pyrldin-3-karboxymidu /A/ v 73% výtěžkuzíská 2,5-dimethy1-N-propy1-4-/“/2'-/1H-tetrazol-5-yl/blfe-nyl-4-yl/methoxy7pyrldin-3-karboxamld, teplota tání 196 až193 °C. B1 ΝΙΪ,Ρ /dg-DirSO/: 0,8/t,3H/, 1,4-1,5/m,2H/, 2,5/s,3H/, 2,7/s,3H/, 3,1-3,3/m,2H/, 5,4/s,2H/, 7,15/dd,2H/, 7,4/dd,2H/, 7,5-7,8/komplexní m,5H/, 3,55/t,1H/.
Hmotnostní spektrum /+ve FA3, DfíSOl/m-nltrobenzylalko-hol/: 443 /fí+H/+. lY.ikroanalýza: pro ^25^25^5¾vypočteno 62,4 % C, 5,5 % H, 17,5% N, 7,4 % Cl, 0,4 % H20, nalezeno 52,8 % C, 5,9 % H, 17,0 %N, 6,9 % Cl, 0,6 % H20. Výchozí létka A se připraví takto: a/ 1,48 g propylaminu se přikane k 12,5 ml roztoku tri-methylaluminia v toluenu o koncentraci 2 mol/1 pod atmosfé-rou argonu. Po skončení vývinu methanu se roztok injekčnístříkačkou převede do. míchané suspenze 1,95 g ethyl-1,4-di-hydro-2,6-dimethyl-4-oxopyridin-3~karboxylátu v 25 ml tolue-nu. Získaný žlutý roztok se 2 h udržuje na 100 °C a oak seochladí na 0 °C. Přlkaoe se 10 ml methanolu a směs se zředídlchlormethanem a míchá 1' h. Pak se směs přefiltruje přesvrstvu rozsivkové zeminy, která se pak promyje 100 ml metha-nolu. Filtrát, spojený s roztokem z promývání, se čistí mži-kovou chromatografií se směsí 3 objemových dílů methanolu a17 objemových dílů dlchlormethanu Jako elučním činidlem azíská se 0,73 g 1,4-dlhydro-2,5-dimethyl-N-propyl-4-oxopyri-din-3-karboxgmidu /3/, teplota tání 62 až 65 °C.
NfYR /CDC13/: 0,95/t,3H/, 1 ,5-1 ,7/m,2H/, 2,3/s,3H/, 2,8/s,3H/, 3,3-3,4/m,2H/, 6,3/s,1H/, 10,55/br t,1H/, 11,5/br s,1H/. ........b/......Analogickým postupem J3ko v příkladu 1 se ze slouče-niny B z částí a/ tohoto příkladu v 71% výtěžku získá 2,5--dimethyl-N-propyl-4-/~/2 '-/2-trifenylmethyl-2H-tetrazol-5--yl/bif enyl-4-yl/methoxv7pyridin-3-karboxamid /A/ ve forměpěny. 32 ΝΓΓΡ /CDC13/: 0,9/t,3H/, 1 ,4-1,5/m,2H/, 2,5/s,3H/, 2,5/s,3H/, 3,35/q,2H/, 5,0/s,2H/, 5,5/s,1H/, 5,9-7,0/m,5H/, 7,2-7,55/komplexní m,15H/, 7,3/dd,1H/, Příklad 53
Analogickým postuoem Jako v příkladu 1 se z 2,5-dlme-thyl-3-Jod-4-/ /2* -/2-t řičenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl/blfe-nyl-4-yl/methoxy/pyridinu ve 42řc výtěžku získá 2,5-dimethyl- 3-Jod-4-/ /2’-/1H-tetrazol-5-yl/bifenyl-4-yl/methoxy7pyrldin ,teplota féní 237 až 245 °C /rozklad/. ΝΠΊΡ /ds-DI>'SD/: 2,5/s,3H/, 2,3/s,3H/, 5 ,5/s ,2H/ , 7 ,2/d , 2H/, 7,4-7,35/komplexní m,7H/.
Hmotnostní spektrum /+ve FA3, DI^30/m-nltrobenz.ylalkó-hol/: 434 /ÍT+H/+. ÍT.ikxoanalýza: pro ~21^1 gIN5Q.HCl.H2O vypočteno 45,9 % C, 3,9 % H, 13,0 % N, nalezeno 47,1 % C, 3,5 % H, 12,7 % N. Výchozí látka. A se získá analogickým postupem Jako v pří-kladu 1 z 2,5-dlmethyl-3-Jod-4-/1H/-pyridonu /získaného podleChem. Pharm. Suli., 1935, 34, 2719/ ve formě pevné látky vevýtěžku 52 %, teplota tání 149 až 152 °C. /CDC13/: 2,5/s,3H/,'2,3/s,3H/, 5,1/s,2H/, 5,4/s,1H/, 5,9-7,0/m,5H/, 7,1-7,5/komplexní m,15H/, 7,9-3,0/m,1H/. Příklad 54 ___________________Analogickým postupem Jako v .přikledu 1 se z 2,5-dlethyl--------------- -3-Jod-4-/ /2'-/2-trifenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl/blfenyl-4--y1/methoxy/pyridlnu /A/ v 3£??ó výtěžku získá 2,5-diethyl-3--Jod-4-/ /2'H-tetrazol-5-yl/blfeny1-4-yl/methoxy7pyridin,teplota tání 201 až 205 °C /rozklad/, NIYÍR /dg-DÍTSO/: 1 ,2-1 ,3/m,5H/ , 2,9/q,2H/, 3,15/q,2H/, 33 5 ,5/s,2H/, 7,2/d,2H/, 7,4/s,1H/, 7,5/d,2H/, 7,55-7,75/m,4H/.
Hmotnostní spektrum /+ve FA3, D!YSD/m-nit robenzylalko- 1--.1/. ς·η /rr+uj /+ í » UJ -L / ♦ I C. Z I l · <· / · (Tikroanalýza: pro C23H23IN5O.HC1 vypočteno 50,4 % 0, 4,2 % H, 12,8 % N,nalezeno 50,3 % C, 4,3 % H, 12,3 % N. Výchozí látka A se připraví takto: a/ 30 ml hydroxidu sodného o koncentraci 2 mol/1 sepřidá k roztoku methyl-2 ,S-dlethyl-1,4-dlhydro-4-oxopyridin--3-karboxylátu v 50 ml methanolu a roztok se 48 h zahřívák varu pod zpětným chladičem. Odpaří se tekavý podíl a zby-tek se rozpustí v 50 ml vody. Roztok se promyje ethylacetá-tem a okyselí na pH 4 roztokem kyseliny citrónové o koncent-raci 1 mol/1. Vzniklá sraženina se odfiltruje a získá se 2,1g 2 ,5-diethyl-1,4-dlhydro-4-oxopyridin-3-karboxylové kyseliny/3/, teplota tání 233 až 240 °C /rozklad/.
NfíR /CDC13/: 1,3/t,5H/, 2,7/q,2H/, 3,3/q,2H/, 5,45/s,Iři/, 12,1/br s,1H/. b/ 1 ,0 g sloučeniny 3 se zahřívá v sublimačním zařízenína 250 °C. Subllmát se zachytí a čistí mžikovou chromatogra-fií se směsí 1 objemového 'dílu methanolu a 9 objemových díludichlormethanu Jako elučním činidlem, čímž se získá 0,58 g 2,5-diethyl-4/1H/-pyridonu /0/, teplota tání 103 až 110 °C. NITR /CDC13/: 1,3/t,5H/, 2,7/q,4H/, S,2/s,2H/, 12,3-13,0/br s,1H/. ________________________c/ K roztoku 430 mg sloučenlnyLJl_a-J2B^g--JoyxtxoxJLdu----------- sodného v 15 ml vody se přidá 720 mg Jodu a směs se 1 h mí-chá. Vysrážená oevná látka se odfiltruje a čistí mžikovouchromatogřaflí se směsí 1 objemového dílu methanolu a 19 ob-jemových dílu dichlormethanu Jako elučním činidlem, čímž sezíská 290 mg 2,5-dlethyl-3-Jod-4/1H/-pyridonu /0/, teplota 84 tání 725 a? 227 °C. NIYR /dg-DíT.30/: 1,15/t,5H/, 2,5/q,2H/, 2,3/q,2H/, 5,3/s,1H/, 11 ,4/br s,1H/. d/ Analogickým postupem Jako v příkladu 1 se ze slouče-niny D v 82% výtěžku získá 2,5-diethyl-3-Jod-4-/“/2'-/2-trl-f enylmethyl-2H-tetrazol-5-yl/biř eny1-4-yl/methoxy7pyridin/A/, teplota tání 132 a? 136 °C. NÍT.R /CDC13/: 1,3/t,6H/, 2,3/q,2H/, 3,1/q,2H/, 5,1/s,2H/,5,5/s,1H/, 6,9-7,Q/m,6H/, 7,1-7,6/komplexní m,16H/, 7,9-3,0/m,1H/. Příklad 55
Analogickým postupem Jako v příkladu 1 se z 3-/4-k^n-fenyl/-2, 6-dlmethyl-4-/ /2,-/2-trlfenylmethyl-2H-tetrazol-5--yl/bifeny1-4-yl/methoxy/pyridinu /A/ v 7.3% výtěžku získá 3--/4-kyanfenyl/-2, 6-dimethyl-4-/""/2 *-/1H-tetrazol-5-y1/bife-nyl-4-yl/methoxy7pyridinhydrochlorid, teplota tání 142 až145 °C. NÍÍ.R /dg-DITSO/: 2,15/s,3H/, 2,45/s,3H/, 5,1/s ,2H/, 7,0--7,1/m,3H/, 7,1/d,2H/, 7,5-7,7/komplexní m,5H/, 7,9/d,2H/.
Hmotnostní spektrum /-ve FA3, DITSO/m-nitrobenzylaLkohol/:457 /ffl-H/". (Tilkroanalýza : proC2gH22NgO.HCl.0,75Η30 vypočteno 65,1 % C, 4,8 % H, 15,5 %N, nalezeno 66,1 % C, 4,5 % H, 16,3 % N. Výchozí látka A se získá takto: a/ K míchané suspenzi 1,04 g hydrldu sodného, prostéhooleje, v 35 ml DIY.F se přidá 6,5 q 2,5-dimethyl-3-Jod-4/1 H/--pyrldonu. Po skončení vývinu vodíku se přidá 3,3 g benzyl-chlorldu . Směs se 3 h udržuje na 50 DC a pak se nechá stát20 h. Poté se směs přidá ke 150 ml vody a vzniklá sraženina £> - 85 - se odfiltruje, čímž se získá 5,7 g 2,5-dimethyl-3-Jod-4-/fe-nylmethoxy/pyridinu /5/, teolota tání 68 až 70 °J. NÍTR /CDC13/: 2,45/s,3H/, 2,75/s,3H/, 5,2/s,2H/, 6,45/s,1H/, 7,35-7,45/m,5H/. b/ K roztoku 4,55 g 4-brombenzonltrilu ve 100 ml THP sev argonové atmosféře oxi -73 °C přidá 35 ml roztoku terc.bu-tyllithia v pentanu o koncentraci 1 ,7 moi/1. Roztok se udr-žuje 30 min na -73 aJ a pak se přidá 2,31 g trimethylborátu.Roztok se nechá 20 h stát a pak se přidá ke 130 ml ledověchladné kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 2 mol/1. Směsse extrahuje třikrát 100 ml ethylacetátu a extrakty se sušínad síranem horečnatým. Odpaří se těkavý podíl a zbytek setrituruje se směsí 1 objemového dílu ethylacetátu a 1 obje-mového dílu hexanu, ořičemž se získá 2,5 g /4-kyanfenyl/bo-ritá kyseliny /0/, teplota tání nad 250 °C. NITR /COC13/: 7,3/d,2H/, 3,3/d,2H/.ffikroanalýza: pro C7Hc3NO- vypočteno 57,2 % C, 4,1 % H 9,5 % M, nalezeno 57,2 % C, 4,0 % H, 9,2 % N. c/ Ke směsi 170 mg sloučeniny 3, 30 mg tetrakis/trife-nylf osf in/paladia , .2 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného okoncentraci 2 mol/1 a 10 ml toluenu se přidá roztok 138 mgsloučeniny C v 1 ml methanolu. Směs se 12 h zahřívá k varupod zpětným chladičem a pak se nechá vychladnout. Přidá se0,1 ml roztoku peroxidu vodíku ve vodě o koncentraci 30 %hmotnostních a směs se 30 min míchá. Vodná vrstva se oddělía extrahuje dvakrát 25 ml ethylacetátu. Spojené organickéroztoky se suší nad síranem hořečnatým a pak se odpaří těka-vý podíl. Zbytek se čistí mžikovou chromatograflí se směsí 4objemových dílu ethylacetátu a 1 objemového dílu hexanu Jakoelučním činidlem, čímž se získá 3~/4-kyanfenyl/-2,6-dimethyl-4-/fenylmethoxy/pyridin /0/ ve formě pryskyřice.
NfTR /00ul3/: 2,3/s,3H/, 2,6/s,3H/, 5,1/s,2H/, 6,7/s,1H/ 36 7,1-7,2/m,2H/, 7,25-7,35/m,5H/,7,7/d ,2H/. d/ Směs 240 mg sloučeniny D, 120 mg mravenčenu amonnéhoa 40 mg aktivního uhlí s 10 % paladia v 5 ml methanolu se 2h míchá. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zahustí.
Zbytek se rozdělí mezi 10 ml dlchlormethanu a 10 ml vody.
Vodná fáze se oddělí a dále extrahuje třikrát 10 ml dichlor-methanu. Spojené extrakty se podrobí sušení a pak se odpařírozpouštědlo. Ze zbytku se triturací s etherem získá 65 mg 3-/4-kyanfenyl/-2,6-dimethyl-4-/1H/-pyrldonu /E/ ve forměnekrystalické pevná látky. NÍT.R /JDC13/: 2,1/s,3H/, 2,25/s,3H/, 6,2/s,1H/, 7,4/d,2H/,7,7/d,2H/, 11 ,2/br s,1H/. e/ Analogickým postupem Jako v příkladu 1 se ze slouče-niny E v 68% výtěžku získá 3-/4-kyanfenyl/-2,6-dlmethyl-4--/ /2‘-/2-trifenylmethyl-2H-tetrazol-5-y1/bifenyl-4-y1/metho- .xy7pyridin /A/ ve formě oěny.
NfíR /CDC13/: 2,3/s,3H/, 2,5/s,3H/, 4,95/s,2H/, 5,5/s,1H/, 5,8-7,Q/m,8H/, 7,1/d,2H/, 7,15-7,5/m,14H/, 7,7/d,2H/, 7,85--7,95/m,1H/. 13C NÍTR /CDl13/: 69,1 /benzylický CH2/. Příklady 56 až 53
Analogickým postupem Jako v příkladu 1 se z příslušnésloučeniny vzorce III, kde L Je trlfenylmethyl, připraví vevýtěžku 51 až 86 % tyto sloučeniny vzorce I: Př íkla d 55--------------------------------------------------------------------------------------------------—~............—....................
2,6-dlmethyl-3-/4-methoxy/-4-/“/2'-/1H-tetrazol-5-y1/-blfenyl-4-yl/methoxy7pyridinhydrochlorid, teplota tání 131až 135 °C. I NÍTR /dg-DIVSO/: 2,2/s,3H/, 2,45/s,3H/, 3,8/s,3H/', 5,1/s, ' j í s 87 2H/, 5,9-7,1/m,5H/, 7,15-7,25/m,4H/, 7,5-7,7/m,4H/.
Hmotnostní spektrum /-ve FA9, CH^OH/m-nítrobenzylalko-hol/: 45? /ÍT-H/". ÍFlkroanalýza: pro -2BH25N5a2 vypočteno 67,3 % C, 5,2 % H, 14,0 % N, nale-zeno 57,6 % C, 5,6 % H, 13,8 % N. Příklad 57 2.5- dimethy1-3-/4-methylfenyl/-4-/ /2’-/1H-tetrazol-5--yl/bifenyl-4-yl/methĎxy7pyridinhydrochlorid, teplota tání134 až 137 °C.
NfYIR /dg-DíTSO/: 2,4/2 x s,5H/, 2,7/s,3H/, 5,35/s,2H/,7,1/d,2H/, 7,15-7,35/m,7H/, 7,5-7,75/m,4H/.
Hmotnostní soektrum /+vs FAB, CH^OH/m-nitrobenzylalko-hol/: 44 8 /ΓΓ+Η/+. Příklad 53 2.6- dimethyl-4-/ /2z-/1H-tetrazol-5-yl/blfenyl-4-yl/-methoxy7-3-/4-trifluormethylfenyl/pyridin, teplota tání 172až 173 °C. NÍT.R /dg-DÍTSO/: 2,2/s,3H/, 2,45/s,3H/, 5,15/s,2H/, 7,3--7,1/m,3H/, 7,2/d,2H/, 7,5-7,7/m,6H/, 7,S/d,2H/.
Hmotnostmi. spektrum /+ve FAB, metbanol/m-nitrobenzylal-kohol/: 502 /I7+H/+, ITikroanalýza : pro £23^22^3^50.0,5^20 vypočteno 65,3 % C, 4,5 % H, 13,9 % N,nalezeno 65,8 % C, 4,1 % H, 13,7 % N.
Potřebné výchozí látky vzorce III, použité v příkladech 56 až 53, odpovídající výchozí látce A v oříkladu 1, se ve výtěžcích 67 až 30 % připraví postupem podle příkladu 1 takto: 88
Příklad 55A 2.5- dimethy1-3-/4-Tethjxyfeny1/-4-/ /2 ’ -/2-trlfenylme-thyl-2H-tetrazal-5-y 1/bifenyl-4-yl/methoxy7pyrldln ve forměoěny. ΝΓΓΡ /COC13/: 2,5/s,3H/, 2,7/s,3H/, 4,0/s,3H/, 5,15/s,2H/6,3/s,1H/, 7,0-7,2/m,9H/, 7,25/d,2H/, 7,3-7,5/m,1?H/, 7,55-7,5/m,1H/, 7,55-7,7/m,2H/, 3,1-3,15/m,1H/.
Příklad 57A 2.5- dimethy1-3-/4-methyl^eny1/-4-/ /2'-/2-trlfenylme-thyl-2H-tetrazol-5-y1/bifenyl-4-yl/methoxy7pyridin ve forměpěny. N(7P /CDC13/: 2,3/s,3H/, 2,4/s,3H/, 2,5/s,3H/, 4,95/s, 2H7, S,5/s,1H/, 5,3-7,0/m,5H/, 7,05/d,2H/, 7,1-7,3/m,14H/, 7,4-7,5/m,2H/, 7,9-3,0/m,1H/.
Příklad 53A 2.5- dimethyl-3-/4-trifluormethylfenyl/-4-/"/2'-/2-trl-fenylmdhyl-2H-tetrazol—5-y1/blfenyl-4-yl/methoxy7pyridin veformě pěny. ΝΙΓΡ /CDC13/: 2,3/s,3H/, 2,5/s,3H/, 4,95/s,2H/, 6,65/s,1H/, 5,3-7,0/m,3H/, 7,05/d,2H/, 7 ,1-7,3/m,9H/, 7,35-7,45/m,5H/, 7,7/d,2H/, 7,9-3,0/m,1H/.
Potřebné výchozí substituované fenylborlté kyseliny,
použité v příkladech 55 a 53, odpovídající.....výchozí látce C v příkladu 55, se připraví ve výtěžku 50 až 72 % analogickyJako v příkladu 55, část b/, takto: 89 Příklad 550 /4-methoxyfenyl/borité kyselina, teplota tání 177 °C.
NfTR /dg-DfíSO/: 3,75/s,3H/, 6,7/d,2H/, 7,2/d,2H/. Příklad 580 /4-trifluormethylfenyl/borltá kyselina, teplota tání242 až 245 °C.
NfER /dg-DITSO/: 5,4-5,6/br, 2H/, 7,5/d,2H/, 8,0/d,2H/.
Potřebné výchozí látky, použité v Dříkladech 55 až 53odpovídající výchozí látce D v příkladu 55, se získají vevýtěžku 40 až 84 % analogicky Jako v příkladu 55, část c/,takto:
Příklad.55D 2.5- dimethy1-3-/4-methoxyfenyl/-4-/fenylmethoxy/pyri-din ve formě voskovité pevné látky. ΝΙΪ.Ρ /CDClg/: 2,3/s,3H/, 2,5/s,3H/, 3,85/s,3H/, 5,1/s,2H/, 6,5/s,1H/, 6,95/d,2H/, 7,1-7,4/m,7H/.
Příklad 57D 2.5- dimethyl-3-/4-methylfenyl/-4-/fenylmethoxy/pyri-din ve formě oleje.
NffR /CDClg/: 2,3/s,3H/, 2,4/s,3H/, 2,55/s,3H/, 5,1/s,2H/,5,5/s,1H/, 7,1/d,2H/, 7,2-7,4/m,7H/.
Příklad 58D 2.6- dlmethyl-4-fenylmethoxy-3-/4-trifluormethylfenyl/pyridin ve formě oleje. 90
Nfífl /CDC13/: 2,3/s,3H/, 2,6/s,3H/, 5,1/s,2H/, 5,7/s,1H/,7,1-7,?/m,2H/, 7,25-7,4/m,5H/, 7,7/d,2H/.
Potřebné výchozí látky vzorce IV, použité v příkladech55 až 53, odoovídající výchozí látce E v příkladu 55, sezískají ve výtěžku 55 až 97 % analogicky Jako v příkladu 55,část d/, takto:
Příklad 55E 2.5- dímethyl-3-/4-methoxyfenyl/-4/1H/-pyridon, ve forměnekrystylické pevné látky, která se použije bez čištění acharakterizace.
Příklad 57E 2.5- dimethyl-3-/4-methylfenyl/-4/1H/-pyrídan, ve for-mě nekrystalické oevné látky. Νίϊ:Ρ /ds-DIY50/: 2,0/s,3H/, 2,2/s,3H/, 2,3/s,3H/, 5,9/t,1H/, 7,0/d,2H/, 7,35/d,2H/, 11,0/br s,1H/.
Příklad 53E 2.6- dimethyl-3-/4-trifluormethylfeny1/-4/1H/-pyridonve formě nekrystalické pevné látky. ΝΡΓ.Ρ /dg-DIYiSO/: 2,05/s,3H/, 2,2/s,3H/, 5,0/s,1H/, 7,5/d,2H/, 7,5/d,2H/, 11,2/br s,1H/. ’______Příklad 59________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
Analogickým postupem Jako v příkladu 1 se z 2,5-dime- thyl-3-/fenylmethy1/-4-/”/ 2'-/2-trifenylmethyl-2H-tetrazol- -5-yl/bifenyl-4-yl/methoxy7pyridinu /A/ v 50% výtěžku připra- ví 2 ,5-dimethyl-3-/fenylmethy1/-4-/”/2'-/1H-tetrazol-5-y1/- 91 bifenv 1-4-y 1/methoxv7oyridinhydrochlorid , teplota tání 211až 214 °C /rozklad/. 'Γ° /ϋς-ΟΠ3Ο/: 2,55/s,3H/, 2,7/s,3H/, 4,C/s,2H/, 5,4/s2H/, 7,05-7,3/m,9H/, 7,5-7,75/m,4H/. hmotnostní soektrum /+ve FAB, •DH.SO/m-nitrobenzylalko-hol/: 443 /ÍT+H/+. iYikroanalýza : pro L^gh^NgO. HC1.0 vypočteno 63,9 % C, 5,4 % H, 1 ,3 % N, nalezeno 63,3 % C, 5,5 % H, 14,4 % N. Výchozí látka A se Dřipraví takto: a/ 5měs 290 mg aktivního zinku a 750 mg benzylbromiduv 15 ml THF se 1 h míchá. Přidá se 500 mg 2 ,5-dimethy1-3--Jod-4-/fenylmethoxy/pyridinu a pak 50 mg tetrakls/trifenylfosfin/oaladla. Směs se 2 h zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se odpaří těkavý podíl. Přidají se 2 g ethylen-diamintetraoctovs kyseliny ve 20 ml vody a směs1se extrahujtřikrát 20 ml ethylacetátu. Extrakty se promyjí 20 ml nasy-ceného roztoku uhličitanu sodného, 20 ml vody a 20 ml nasy-ceného roztoku chloridu sodného a suší nad síranem hořečna-tým. Odpaří se rozpouštědlo a zbytek se čistí mžikovou chromatografií se směsí .1 objemového dílu ethylacetátu a 1 objemového dílu hexanu Jako elučním činidlem a získá se 197 mg 2,5-dimethyl-3-fenylmethyl-4-/fenylmethoxy/pyridinu /B/ veformě oleje. NÍY.R /CDC13/: 2,5/2 x s,5H/, 4,05/s,2H/, 5,1/s,2H/, 5,6/s,1H/, 7,05-7,4/komplexní m,10H/.' b/ Roztok 375 mg sloučeniny B v 5 ml methanolu se katalyticky hydrogenuje na 10 % paladia na uhlí. Po skončení odberu vodíku se katalyzátor odfiltruje přes rozsivkovou zeminu. Filtrát se zahustí odpařením a zbytek se čistí mžikovouchromatografií se směsí 1 objemového dílu ethylacetátu a 9objemových dílů hexanu Jako elučním činidlem a získá se 191 92 mg 2,6-dimethyl-3-fenylmethyl-4-/1H/-pyridonu /0/, teolotatání 212 až 215 °C. NIYP /CDC13/: 2,2/2 x s,5H/, 3,9/s,2H/, 5,1/s,2H/, 7,2--7,2/m,5H/, 12,35/br s,1H/. c/ Analogickým postupem Jako v příkladu 1 se ze slouče-niny 0 v 97% výtěžku získá 2,6-dimethyl-3-fenylethyi-4-/“/2--/2 -trlfenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl/bifenyl-4-yl/methoxy7py-ridin ve formě pěny. NIYH /CDC13/: 2,5/s,5H/, 4,05/s,2H/,5,2/s,2H/, 5,5/s,1H/,6,35-7,55/komplexní m,27H/, 7,9-B,0/m,1H/. Příklad 50
Analogickým postupem Jako v příkladu 35 ss z 2-ethyl--4-/ /2-methoxy-2’-/2-tributylstannyl-2H-tetrazol-5-yl/bife-nyl-4-yl/methoxy-5,6,7,3-tetrahydrochinolinu /připravenéhove formě roztoku v xylenu podobným postuoem Jako v Dříkladu35 z 4-/ /2 -kyan-2friethoxybifenyl-4-yl/methoxy7-2-ethyl--5,5,7,8-tetrahydrochinolinu /A// získá v 35% výtěžku 2-ethyl”4-/ /2-methoxy-2'-/1H-tetrazol-5-yl/bifenyl-4-yl/methoxy7--5,6,7,B-tetrahyďrochinolinhydrochlorid, teplota tání 213 až214 °C.
NfYlR /dg-DrrSO/: 1,3/t,3H/, 1,55-1 ,9/m,4H/, 2,55-2,7/m,2H/, 2,9-3,05/m,4H/, 3,3/s,3H/, 5,45/s,2H/, 7,0/s,1H/, 7,1/dd,1H/, 7,25/d,1H/, 7,45/d,2H/, 7,5-7,75/m,3H/.
Hmotnostní soektrum /+ve FA3, DfYSO/m-nltrobenzylalko-hol/: 442 /If+H/+. — ííikro analýza:-------------------------------------- — — - " ~ ............................’ pro 02θΗ2γΝ^02·^1»^2^ νΥΡ°£^επο 62,9 % 0, 5,0 % Η, 14,1 % N, nalezeno 52,8 % C, 6,0 % H, 14,2 % N.
Sloučenina A se získá takto: a/ Analogickým postuoem Jako v příkladu 33, část a/, se 33 z 2-methoxy-4~methylfenolu v 31% výtěžku získá /2-methoxy-4--methylfeny l/trifluormethansulfonát /5/ ve formě oleje.
NfíB /CDC13/: 2,35/s ,3H/, .3,9/s ,3H/, 5,75/d,1H/, 5,8/s,1H/, 5,3/s,1H/, 7,1/d , 1H/. b/ Analogickým postupem Jako v příkladu 41, část b/, seze sloučeniny 3 z části a/ tohoto příkladu v 97% výtěžku zís-ká /2 -methoxy-4 -methyl/bifsny1-2-karbonitril /2/ ve forměoleje. ΝΓΓΡ /CDCln/: 2,35/s ,3H/, 3,3/s,3H/, 5 ,7-7,3/komolexní m, 7H/. c/ Analogickým postupem Jako v příkladu 35, část b/, seze sloučeniny C v 53% výtažku získá /4*-brommethyl-2,-metho-xy/blfeny1-2-karbonitrí1 /Ό/ ve formě oleje. ΝΓΓ9 /CDCl^/: '3,55/s ,3H/, 4,5/s,2H/, 7,0-7,3/komolexním,7H/. d/ Analogickým postupem Jako v příkladu 1 se ze slouče-niny D a 2-ethyl-5,5,7, 5-tetrahydro-4/1H/-chinolonu v 50%výtěžku získá 4-/ /2'-kyan-2-methoxyblfenyl-4-yl/methoxy7-2--ethyl-5,5,7,3-tetrahydrochinolin /A/ ve formě oleje. ΝΓΓΡ /CDC13/: 1,3/t,3H/, 1,75-1 ,95/m,4H/, 2,55-2,S5/m,4H/, 2,9/br t,2H/, 3,35/s,3H/, 5,15/s,2H/, 5,S/s,1H/, 7,1/d,2H/, 7,3/d,1H/, 7,45/d,2H/, 7,55/d,1H/, 7,75/dd,1H/. Příklad 51
Analogickým postupem Jako v příkladu 35 se z 4-/“/2- -acetyl-2/-/2-tributylstannyl-2H-tet r a z ol-5~y1/b i feny1-4-_________________ -yl/methoxy7-2-ethyl-5,5,7,3-tetrahydrochinolinu /připravené-ho ve formě roztoku v xylenu podobným postupem Jako v pří-kladu 35 z 4-Z /2-acetyl-2‘-kyanbifenyl-4-yl/methůxy/-2-ethyl-5 ,5 ,7 ,8-tetrahydroc'ninolinu /Ί\// získá ve 30% výtěžku 4-/ /2-ačety1-2'-/1H-tetrazol-5-yl/bifeny1-4-yl/methoxy/-2-ethyl- 94 -5,5 ,7,3-tetrahydrochlnolinhydrochlorid, teplota tání 153 až151 °l. NÍYR /dg-DíYSO při 120 °C/: 1,3/t,3H/, 1 ,75-1 ,9/m,4H/, 2,1/s,3H/, 2,55-2,75/m,2H/ , 2,9-3,1/rrt ,4H/, 5,55/s,2H/, 7,2-7,9/komplexní m,8H/.
Hmotnostní spektrum /+ve FAS, DfíSO/m-nitrobenzylalko-hol/: 454 /ίϊ+Η/*·. fí-ikroanalýza: pro ^27^27^5¾’’^2^ vyp°£teno 63,3 % C, 5,9 % H, 13,3 % N,nalezeno 63,6 % C, 6,1 % H, 13,8 % N,
Sloučenina A se přioraví takto: a/ Analogickým postupem Jako v příkladu 60, část a/, sez 2-acety1-4-methylfenolu v 88% výtěžku získá /2-acetyl-4-methyl^eny1/trifluormethansulfonát /B/ ve formě oleje. NPTR /3DC13/: 2,4/s,3H/, 2,5/s,3H/, 7,2/d,1H/, 7,35/dd,1H/, 7,6/d,lH/. b/ Analogickým postupem Jako v příkladu 50, část b/, seze sloučeniny 3 z části a/ tohoto příkladu v 51% výtěžku zís-ká /2 -acetyl-4'-methyl/bifenyl-2-karbonitril /C/ ve forměnekrystalické pevné látky.
NflT,R /CDC13/: 2,4/s,3H/, 2,5/s,3H/, 7,2/d,1H/, 7,3-7,5/m,3H/, 7,55-7,75/m,3H/. c/ Analogickým postupem Jako v příkladu 60, část c/, seze sloučeniny C z části b/ tohoto příkladu v 80% výtěžkuzíská /2'-acetyl-4'-brommethyl/bifenyl-2-karbonitril /D/ veformě oleje. --------NÍTR /CDC13/: 2,45/s,3H/, 4,55/s,2H/, 6,7-8,0/m,2H/. d/ Analogickým postupem Jako v příkladu 60, část d/, seze sloučeniny D z části c/ tohoto příkladu v 30% výtěžkuzíská 4-/”/2-acetyl-2'-kyanbifenyl-4-yl/methoxy7-2-ethyl--5,5,7,8-tetrahydrochinolin /A/ ve formě oleje. 95
NfT.R /CDC13/: 1,3/t,3H/, 1 ,7-1,95/m,4H/, 2,4/s,3H/, 2,55--2,8/m,2H/, 2,75/q,2H/, 2,Θ5-2,95/m,2H/, 5,2/s,2H/, 5,6/s,1H/, 7,35-7,55/m,3H/, 7,6-7,8/m,3H/, 7,85/d,1H/. Příklad 52 /Pozn.: všechny díly Jsou hmotnostní/
Sloučeniny podle vynálezu, například sloučeniny vzorceI, popsané v příkladech 2, 5, 5, 9, 10, 11, 12,13, 14 a 41,a jejich netoxické soli Je možno podávat k terapeutickým neboprofylaktickým účelům teplokrevným živočichům, Jako Je člo-věk, ve formě běžných farmaceutických přípravků, mezi něžpatří například: a/ Kapsle /pro orální podávání/ účinná složka* 20 prášková laktosa 573,5 stearát hořečnatý 1 ,5 b/ Tablety /pro orální podávání/ účinná složka* 50 mlkrokrystalická celulosa 400 škrob /předžfelatinovaný/ 47,5 stearát hořečnatý 2,5 c/ Injekční roztok /pro intavenózní podávání/ účinná složka* 0,05 - 1 ,0 propylenglykol 5,0 ------------polyethylenglýko1 /300/----------------------------------------------------- 3,0-5,0 čištěná voda do 100 % d/ Injekční suspenze /pro intramuskulární podávání/ účinná složka* 0,05 - 1,0 methylcelulosa 0,5 96
Tween 80 0,05 benzylalkohol 0,9 benzalkoniumchlorid 0,1 čištěná voda ' do 100 λ
Pozn.: Účinnou složkou může být naoříklad sloučenina z výšeuvedených příkladů, která Je obvykle přítomna ve formě adíč-ní soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou, Jako Je hydro-chlorid. Tablety a kaosle Je možno za účelem modifikace neboprodloužení rozpouštění účinné složky povlékat běžným způso-bem. Například mohou být povlečeny běžným entericky stravitelným povlakem. 97
Chemické vzorce
Rz R7 /Ib/ 33 -
99 -
Schéma 1
ICO
CN
101
Pozn. : , P = nižší alkyl, benzyl, fenyl, Tr = trlfenylmethyl /trltyl/a/ BuLl/THF, ZnCl2/Et20, Pd/Ph3P/4b/ BugSn.N^/toluen, HCl/toluenc/. Tr.Cl/Et3N/CH2Cl2 d/ N-bromsukcinimid/azoblsisobutyronltril/CCl^
e/ acetát draselný, hexaoxacyklooktadekan, DÍTĚ, refluxf/ tetrahydroboritan lithný, THP, 0 až 25 °C 102
103 Ροζη. :
Tr = trlfenylmethyl /trítyl/, Ra = /1-4C/alkyls/ sestát draselný, hexaoxacyklooktsdekan, DÍTĚ, reíluxb/ tetrahydroboritan lithný, THF, 0 až 25 °C c/ komplex oyridin-SO^, Et^N, DIT.SO, teplota .místnostid/ Ra.ff, Et9O/THF, -50 °C až teplota místnosti 104
Schéma 3
105
Ροζη : 1 3 R = R = methyl nebo ethyl, Rx a Ry Jsou případné substituenty, Ph = fenyl, R"’ = nižší alkyl a/ NaOH, methanol, voda, reflux
b/ sublimace při 250 °C c/ 0°d, NaOH, voda
d/ C5H5CH2C1, NaH, DfYT, 50 °C e/ produkt /d/ přidán k /Rx//Ry/PhCH2^n-r v THF /z aktlvníhzinku, /Rx//Ry/PhCH2Br v THF/, pak /Ph^P/^Pd f/ hydrogenace na paladiu na uhlí, methanol g/ /Ph^P/^Pd, methanol, vod. NaHCO^, toluen, refluxh/ mravenčan amonný, 10% paladlum na uhlí, methanol1/ terč.butylLi/pentan, trimethylborét/THF/-73 °C, vod. HC1 106
Schéma 4
107 Ροζη. : W = Br nebo CP^SO^O-, Rz je případný substltuent a/ NaH, DfíY, teplota místnosti
b/ /Ph3P/4Pd, toluen, ethanol, Na2C03 nebo Et3N, 90 až 120 °C

Claims (11)

  1. - 133 - PATENTOVÍ N Á q 3 K Y
    1. Pyridinový, derivátwobecného vzorce I
    kde 1 v R představuje vodík, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovýmiatomy, cykloalkylovou skupinu s 3 až 3 uhlíkovými ato-my, fenylovou skupinu nebo alkylovou skuoinu s 1 až 4uhlíkovými atomy, substituovanou Jedním nebo více fluo-rovými atomy nebo cykloalkylovou skupinou s 3 až 5 uh-líkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými ato-my nebo fenylovou skupinou, 2 R představuje vodík, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými---------------------------------—atomy, cykloalkylovou skupinu s 3 až 3 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, substituo-vanou cykloalkylovou skupinou s 3 až 3 uhlíkovými ato-my, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4uhlíkovými atomy, alkenyloxykarbonylovou skupinu s 3 až6 uhlíkovými atomy, kyanskupinu, nltroakupinu, fenylo- 109 vou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlí-kovými atomy v alkylové části, 3 R Je substituent, zvolený ze skupiny zahrnující halogen, alkoxyskupínu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, aminoskupinu,alkylaminoskupinu a dialkylaminoskupinu s až 5 uhlíko-vymi atomy a všechny významy R , 4 R Je substituent, zvolený ze skupiny zahrnující vodík, al-kylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípaděsubstituovanou aminoskupinou, alkanoylaminoskupinous 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenylkarbonylamlnoskuplnou,hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovýmiatomy, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až4 uhlíkovými atomy, alkenyloxykarbonylovou skupinu s 3 1až S uhlíkovými atomy, kyanskupinu, nitroskupinu, karb-amoylskupinu, alkanoylskupinu s 1 až 4 uhlíkovými ato-my, N-alkylkarbamoylovou a di-/N-alky1/karbamoylovouskuoinu s až 7 uhlíkovými atomy, halogen, aminoskupinu,alkylaminoskupinu a dialkylaminoskupinu s až 5 uhlíko-vými atomy, 3-alkylureidoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými a-tomy v alkylové části a alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo R^ představuje skupinu vzorce 12 1 2-A .A .3, kde A Je karbonyloxyskupina, A Je alkyleno-vá skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy a 3 Je substituent,zvolený ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, alkoxy-skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenyloxyskupinu, fe-ny lalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxyzbyt-ku, pyridylalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v al-koxyzbytku, 4-morfolinoalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkový- _______________mi atomy v alkoxyzbytku, fenylaminosku plnu ,- a ml nos k uply-nu , alkylaminoskupinu a dialkylaminoskupinu s až S uh-líkovými atomy, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkový-mi atomy, alkyIsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovýmiatomy, f enylsulf onylafí^&amp;skupinu , sulfamoylamlnoskuoinu/-NH.302’^2^’ karboxamldomethylaminoskuplnu 110 /-k'H. C^. CO. NH^/, alkanoyloxyskuplnu s 1 až 4 uhlíkový-mi atomy, fenylkarbonyloxyskuplnu, aminokarbonyloxysku-pinu /-Q.CQ.NH?/, alkylaminokarbonyloxyskupinu s 1 až 4uhlíkovými atomy, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovouskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karbamoylovou skupi-nu, N-alkylkarbamoylovou skupinu a dl/N-alkyl/karbamoylovou skupinu s až 7 uhlíkovými atomy, alkanoylovou skupi-nu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, 4-morfolinoskupinu, 1-imi-dazolylovou skupinu a sukclnimidoskupinu, nebo 3 před-stavuje skupinu vzorce -A .3 , kde A Je oxyskupina, o- -j xykarbonylová skupina nebo iminoskupina a 0 představu-je 5 nebo Gčlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklus, obsahující 1 nebo 2 dusíkové atomy a spojený se zbytkem 3 , □ “ A kruhovým uhlíkovým atomem, nebo A představuje oxy-karbonylovou skupinu a B Je 4-morxolinoskupina nebo 5nebo Sčlenný nasycený heterocyklus s 1 nebo 2 dusíkovýmiatomy, popřípadě substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy a vázaný ke zbytku A kruhovýmΊ dusíkovým atomem, přičemž zbytek kruhových atomu 3' Jsou uhlíkové atomy, 3 4 nebo R a R společně tvoří.alkylenovou skupinu s 3 až 6 uh-líkovými atomy, kde může být popřípadě Jedna z methyle-nových skupin nahrazena karbonylovou skupinou, nebo al-kenylenovou skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atomy, 5 R představuje vodík, R^ představuje vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíko-vými atomy, Je substituent, zvolený ze skupiny zahrnující vodík, al-...... kýlovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupí-nu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, halogen, trifluormethylo-vou skupinu, kyanskupinu a nitroskuplnu, X představuje fenylenovou skupinu, popříoadš nesoucí substi- tuent, zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu 111 s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlí-kovými atomy, halogen, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 uh-líkovými atomy, trifluormethylovou skupinu, kyanskupinua nitroskupinu, nebo X představuje přímou vazbu mezisousední fenylovou skupinou a.uhlíkovým atomem, nesoucímR5 a RS, a představuje 1H-tetrazol-5-ylovou skupinu, -C3.NH./1H-tetra-8 zol-5-y1/ovou skupinu nebo skupinu vzorce -C0.3R° nebog g -CO.NH.SO^.R , kde R Je vodík nebo netoxický biodegra- dovatelný zbytek fyziologicky přijatelného alkoholu ne-9 bo fenolu a R Je alkylová skupina s 1 až 5 uhlíkovýmiatomy, cykloalkylove skupina s 3 až 3 uhlíkovými atomynebo fenylová skupina, přičemž všechny uvedené fenylovéskupiny mohou být nesubstituované nebo mohou nést Jedennebo dva substitusnty, nezávisle valené ze skupiny zahr-nující alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, al-koxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, halogen, kyan-skupinu a trifluormethyIskupinu, JíWi bo Jana- N-oxid nebo netoxickš sůl.
  2. 2. Pyridinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, že 1 R Je vodík, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobu-tyl, sek.butyl, pentyl, hexyl, cyklopropyl, cyklopentyl,cyklohexyl, fenyl, fluormethyl, trifluormethyl, 2,2,2--trifluorethy1, pentafluorethyl, cyklopropylmethyl, cyk-lopentylmethyl, cyklohexylmethyl, 2-methoxyethy1, 2-e-thoxyethyl, benzyl, 1-fanylethyl nebo 2-fenylethyl, R^ je vodík, nethyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobu-tyl, sek.butyl, pentyl, hexyl, cyklopropyl, cyklopentyl,cyklohexyl, cyklopropylmethyl, cyklopentylmethyl, cyklo-hexylmethyl, karboxyskupina, methoxykarbonyl, ethoxykar-bonyl, propoxykarbonyl, allyloxykarbonyl, 2-methyl-2- 112 -propenyloxykarbonyl, 3-methyl-3-butenyloxykarbonyl,kyanskupina, nitroskuplna, fenyl, benzyl, 1-fenylethylnebo 2-fenylethy1, 3 R Je substituent, zvolený ze skupiny zahrnující vodík, me-thyl, ethyl, propyl, lsopropyl, butyl, lsobutyl, sek.bu-tyl, pentyl, hexyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohe-xyl, fenyl, fluormethyl, trlfluormethyl, 2,2,2-trlflu-orethyl, pentafluorethyl, cyklopropylmethy1, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl,benzyl, 1-fenylethyl, 2-fenylethyl, fluor, chlor, brom,Jod, methoxyskuplnu, ethoxyskuplnu, aminoskupinu, me-thylaminoskupinu, ethylaminoskuplnu, butylamlnoskuplnu,dimethylaminoskupinu, diethylamlnoskupinu a dipropylami-noskupinu, 4 R Je substituent, zvolený ze skupiny zahrnující vodík, me-thyl, ethyl, aminomethyl, 2-aminoethy1, acetylamlnome-thyl, acetylaminosthyl, propionylaminomethy1, propionyl-amlnosthyl, fenylkarbonylaminomethyl, ^enylkarbonylami-noethyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl,methoxymethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, karboxy-skupinu, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, profixykarbo-nyl, allyloxykarbonyl, 2-methyl-2-propenyloxykarbonyl, 3-methy1-3-butenyloxykarbonyl, kyanskupinu, nltroskuplnukarbamoyl, formyl, acetyl, butyryl, N-rr.ethoxykarbamoyl,N-ethylkarbamoyl, Ν,Ν-dimethylkarbamoyl, N,N-d±ethyl-karbamoyl, fluor, chlor, brom, Jod, aminoskupinu, me-thylaminoskupinu, ethylaminoskuplnu, butylamlnoskuplnu,dimethylaminoskupinu, diethylamlnoskupinu, dipropylami- --------------------noskupinu, 3-methylureidoskupinu ,......3-ethylureidoskuoinu,.......
  3. 3-DropylureldoskuDinu, formamldoskupinu, acetamldosku-4 plnu a propanamidoskupinu, nebo Je R skupina vzorce 1 2 1 2 -A .A .9, kde A Je karbonyloxyskupina, A^ Je methylen, ethylen, trlmethylen nebo tetramethylen, ořlčemž vždy 113 Jeden methylen můře nést 1 nebo 2 methylové subtituenty,s B je zbytek, zvolený ze skupiny, zahrnující hydroxy-skupinu, methoxyskuplnu, ethoxyskuplnu, ísopropoxysku-pinu, fenyloxyskupinu, benzyloxyskupinu, fenethyloxy-skupinu , 2-pyrldylmethoxyskupínu, 3-pyridylmethoxysku-plnu, 4-pyrldylmethoxyskuplnu, 3-pyridylethoxyskupinu, 4-morfolinomethoxyskupinu, 4-morfolinoethoxyskuoinu,fenylaminoskupinu, amlnoskupinu, methylaminoskupinu, e-thylaminoskupinu , butylaminoskuoinu , dimethy laminosku-pinu, diethylaminoskupinu, diprooylaminoskupinu, forma-midoskuplnu, acetamidoskuDinu, propíonylamlnoskupinu,methylsulfonylaminoskupinu, ethylsulfonylamínoskuoinu,fenylsulfonylamínoskupinu, sulfamoylaminoskupinu, karb-oxamidomethylaminoskuplnu, acetyloxyskupinu, propionyl-oxyskupinu, fenylksrbonyloxyskupinu, aminokarbonyloxy-skuplnu, methylaminokarbonyloxyskupinu, ethylaminokarbo-nyloxyskupinu, karboxyskupinu, methoxykarbonyl, ethoxy-karbonyl, propoxykarbonyl, karbamoyl, N-msthyIkarbamoyl,N-ethylkarbamoyl, N,N-cimethylkarbamoyl, N,N-diethyl-karbamoyl, formyl, acetyl, propiony.l, 4-morfolinoskupi- nu, 1-imldazolyl a sukcinimidoskupinu, nebo 3 předsta-3 13 vuje skuoinu vzorce -A .5 , kde A Je oxyskuoina, oxykar1 bonyl nebo iminoskupina a 3 je pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazlnyl, pyrimidlnyl, pyridazinyl, pyrrolidínyl, imidazolidiny1, pyrazolinyl, piperidlnyl nebo pioerazinyl, ořipojený k A kruhovým uhlíkovým ato-3 1 mem, nebo Je A oxykarbonyl a 3 Je 4-morfolinaskuDinanebo pyrrolidínyl, imidazolldinyl, pyrazolinyl, piperi- dinyl nebo plperazinyl, popřípadě nesoucí methylovou ne- _____ ~ _______________________________________________________________________________________________________j----------------------------------------------------------------------- ' ~..... bo ethylovou skupinu a přloojený k A dusíkovým kruhovým atomem, 3 4 nebo R a R společně tvoří trimethylen, tetramethylen, pen- tamethylen, 1-propenylen, 2-prapenylen, 1-butenylen, 2- butenylen, 3-butenylen, 1-oxopropyliden, 3-oxaprooyli- 114 den, 1-oxobutyliden nebo 4-oxobutyliden, R^ je vodík, methyl nebo ethyl, 7 R Je substituent, zvolený ze skupiny zahrnující vodík, me-thyl, ethyl, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, fluor, chlor,brom, Jod, trifluormethyl, kyanskuDinu a nitroskupinu, X Je fenylen, popříoadš nesoucí substituent, zvolený ze sku- olny zahrnující methyl, ethyl, methoxyskupinu, ethoxy- skupinu, fluor, chlor, brom, Jod, formyl, acetyl, propio- nyl, trifluormethyl, kyanskupinu a nitroskupinu, nebo Je X přímá vazba mezi sousední fenylovou skupinou a uh-5 5 líkovým atomem nesoucím R a R ,g R Je vodík nebo zbytek odvozený od alkanolu s 1 až 6 uhlíko-vými atomy nebo fenolu nebo glycerolu a g R· Je methyl, ethyl, oropyl, isopropyl, butyl, pentyl, cyklo-butyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo fenyl, přičemž všechny uvedené fenylové skupiny mohou být nesubsti-tuované nebo mohou nést Jeden nebo dva substituenty, zvolenéze skupiny zahrnující methyl, ethyl, methoxyskupinu, ethoxy-skupinu, fluor, chlor, brom, kyanskupinu a trifluormethyl.
    3. Pyridinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, že 2 R Je vodík, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, cykloalkyl s 3až 3 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkyl, kde cykloalkylo-vá část má 3 až 3 uhlíkových atomů a alkylová část 1 až4 uhlíková atomy, karboxyskupina, alkoxykarbonyl s 1 až4 uhlíkovými atomy, kyanskupina, nitroskupina, fenyl ne-bo fěnylalkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylové části, 4 R Je substituent, zvolený ze skupiny zahrnující vodík, alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě nesoucí aminoskupi- nu, hydroxyskupinu nebo alkoxyskuplnu s 1 až 4 uhlíko- vými atomy Jako substituent, karboxyskupinu, alkoxykar- 115 bonyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, kyanskupinu, nitrosku-pinu, karbamoyl, alkanoyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, N-alkylkarbamoy1 a di-/N-alky^karbamoy1 s až 7 uhlíkovýmiatomy, halogen, aminoskuninu, alkylaminoskupinu a dial-kylaminoskuplnu s až 5 uhlíkovými atomy a alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, 3 4 nebo R a R společně tvoří alkylen s 3 až 5 uhlíkovými ato-my, Jehož Jedna methylenová skupina může být popřípaděnahrazena karbonylovou skupinou, nebo alkenylen s 3 ažS uhlíkovými atomy, a X Je fenylen, popřípadě nesoucí substituent, zvolený ze sku-piny zahrnující alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alko-xyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, halogen, trifluor-methyl, kyanskupinu a nitroskupinu, nebo Je X přímá vazba mezi sousední fenylovou skupinou a uhlíkovým ato-5 6 mem, nesoucím R a R .
  4. 4. Pyridinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, že 4 R Je substituent, zvolený ze skupiny zahrnující vodík, al-kyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě nesoucí amino-skupinu, hydroxyskupinu nebo-alkoxyskupinu s 1 až 4 uh-líkovými atomy Jako substituent, karboxyskupinu, alko-xykarbonyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkenyloxykarbo-nyl s 3 až 6 uhlíkovými atomy, kyanskupinu, nitroskupi-nu, karbamoyl, alkanoyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, N--alkylkarbamoyl a dí-/N-alky1/karbamoyl s až 7 uhlíkový' < mi atomy, halogen, aminoskupinu, alkylaminoskupinu a ....... dialkylaminoskupínu s až 6 uhlíkovými atomy a alkanoyl- 4 aminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo Je R sku- 1 2 1 2plna vzorce -A .A .3, kde A Je karbonyloxyskupina, AJe alkylen s 1 až 6 uhlíkovými atomy a 3 Je substituentzvo ný ze skupiny zahrnující hydroxyskupinu, alkoxy- 1 15 skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenyloxyskupínu, -fe- nylalkoxyskuplnu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxyzbyt- ku, pyrldylalkoxyskuplnu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v al- koxyzbytku, fenylamlnoskupinu, amlnoskupinu, alkylamino- skuplnu a dialkylamínoskuplnu s až 5 uhlíkovými atomy, alkanoylaminoskuoinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkyl- sulfonylamínoskuplnu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylamínpskupinu, sulfamoylamínoskuplnu /-NH.SC^.Nh^/, karboxamidomethylaminoskupínu »C0.NH^/, alkano- yloxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, fenylkarbonyl^oxyskupinu, aminokarbonyloxyskupínu /-O.CO.NH^/, alkyl-aminokarbonyloxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, kar-boxyskupinu, alkoxykarbonyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy,karbamoy 1N-alkylkarbamoyl a di-/N-alkyl/karbamoyls až 7 uhlíkovými.atomy, alkanoyl s 1 až 4 uhlíkovýmiatomy, 1-lmidazolyl a sukoinimidoskupinu, nebo Je 5 sku-
    nasycaný heterocyklus, obsahující 1 nebo 2 dusíkové ato-
    lus, obsahující 1 nebo 2 dusíkové áomy, popřípadě ne-soucí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíková atomy, a spo-Jený s A“1 kruhovým dusíkovým atomem, přičemž zbylé kru-hové atomy v B Jsou uhlíkové atomy,
    my, Jehož Jedna methylenová skupina může být popřípaděnahrazena karbonylovou skupinou, nebo alkenylen s 3 až5 uhlíkovými atomy, a__________________________________________________________________________________________________—.....- ------- X Je fenylen, ooořípadě nesoucí substituent, zvolený ze sku-piny zahrnující alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxy-skupinu a 1 až 4 uhlíkovými atomy, halogen, trifluorme-thyl, kyanskupinu a nitroskupinu, nebo Je X přímá vazba 117 mezi sousední ^enylovou skupinou a uhlíkovým atomem,c c nesoucím R a R .
  5. 5. Pyridinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1,2 nebo 4, vyznačující se tím, že R^ je alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomynebo alkenyloxykarbonylová skupina s 3 až 6 uhlíkovými ato- r5 Je vodík a Z Je karboxyskupina nebo 1H-tetrazol-5-yl a Je navázánv ortho-poloze vůči X.
  6. 6. Pyridinový derivát podle nároku 1 obecného vzorce Ta
    kde £ Je celé číslo 1, 2 nebo 3, __________Rz Je......vodík nebo substituent, zvolený zeskuoiny zahrnující alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4uhlíkovými atomy, halogen, alkanoyl s 1 až 4 uhlíkovýmiatomy, trifluormethyl, kyanskupinu a nitroskuoínu, Za Je 1H-tetrazol-5-yl nebo karboxyskupina a 113 1 2 7 R , R a R mají kterýkoli z významů podle nároků 1 až 4,nebo Jeho netoxická sůl.
    kde Rz Je vodík nebo sutstituent, zvolený ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4uhlíkovými atomy, halogen, alkanoyl s 1 až 4 uhlíkovýmiatomy, trifluormethyl, kyanskupinu a nitroskupinu, Rx a Ry Jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující vodík,alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4uhlíkovými atomy, halogen, kyanskupinu a trlfluormethy1, Zb Je 1H-tetrazol-5-y1 nebo karboxyskupina a r\ R^, R^ a R? mají kterýkoli z významů podle nároků 1 až 4,nebo Jeho netoxická sůl. Š. Pyridinový derivát obecného vzorce Ϊ podle nároku 1,vyznačující se tím, že Je zvolen ze skuoiny zahrnující methyl-2,S-dlmethyl-4-/ /2'-/1H-tetrazol-5-yl/bifenyl-4-yl/-methoxy/pyridin-3-karboxylát, 2-ethyl-5,6 ,7,3-tetrahydro-4-/“/2 ’ -/1 H-tetrazpl-5-yl/bife- 119 nyl-4-yl/methoxy7chinolin , S, 7-dihydro-2-methy1-4-/ /2'-/1H-tetrazol-5-yl/bifenyl-4-yl/-methoxv7-5H-cyklopenta/"b_7pyridih, metný1-2-ethyl-E-methy1-4-/ /2'-/1H-tetrazol-5-yl/bifeny1-4--yl/methoxy7pyridln-3-karboxylát, methyl-5-ethvl-2-methyl-4-/ /2' -/1H-tetrazol-5-yl/blfenyl-4--yl/ metboxy7 pyrdin-3-karboxylát, methyl-2,5-diethy1-4-/ /2'-/1 H-tetrazol-5-yl/bif enyl^-yl/me-thox^oyridin-S-karboxylát , 6,7-dihydro-2-ethy1-4-/ /2'-/1H-tetrazol-o-yl/bifenyl-4-yl/-methoxy7-5H-cyklooenta/ b_7pyridin, 2,S-dímethy1-3-feny1-4-/ /2’-/1 H-tetrazol-5-yl/bif enyl^-yV-metbox^ pyridin, allyl-2 ,S-dimethy1-4-/ /2' -/1-H-tetrazol-5-yl/bif enyl-4-yl/me-thoxy7pyridin-3-karboxylát, 2-ethyl-4-/ /2-fluor-2'-/1H-tetrazol-5-yl/bifenyl-4-yl/me-tnoxv7-5,5,7,3-tetrahydrochinolin ajejich netoxické soli.
    3. Sůl podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vy-značující se tím, že Je zvolena ze solí s kyselinami, posky-tujícími fyziologicky přijatelné anionty, a v případě aci-dických sloučenin obecného vzorce I solí alkalických kovů,kovů alkalických zemin, hlinitých a amonných solí a solís organickými bázemi, poskytujícími fyziologicky přijatelnékationty.
  7. 10. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I nebo jejínetoxické soli podle nároku 1, vyznačující se tím, že a/ v případě sloučenin, v nichž Z Je karboxyskupina, se derivát karboxylove kyseliny obecného vzorce II 120
    /11/ kde Q Je chráněná karboxyskupina, zvolená ze souboru zahrnuJísího alkoxykarbonyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenoxykar-bonyl, benzyloxykarbonyl a karbamoyl, se převede na karboxyderivát, b/ v případě sloučenin obecného vzorce I, v nichž Z Jetetrazolyl, se ze sloučeniny obecného vzorce III
    X /111/
    121 kde L Je vhodná chránící skupina, navázaná na dusíkový atomtetrazolylové skupiny, odstraní chránící skupina, c/ oyridon obecného vzorce IV
    kde R a R Jsou Jiné než vodík, se alkyluje sloučeninouobecného vzorce V
    /V/ kde Hal znamená vhodnou snadno odštěpitelnou skupinu, nebod/ pyridinový derivát obecného vzorce VII
    /VII/ kde Y Je vhodná snadno odštépitelná skuoina, se nechá rea-govat s alkoholem obecného vzorce VIII 122 HO X
    /VIII/ požaduje-li se sloučenina vzorce I, kde Z Je 1H-tetra-zol-5-yl, sloučenina vzorce I, kde Z Je skupina vzorce-00.OR , se převede za standardních podmínek na odpovídajícínitril, který se pak podrobí reakci s azidem, požaduje-li se sloučenina vzorce I, kde Z Je skupina vzorce -CQ.NH.S^^^ nebo skupina vzorce -CO.OR^, kde R^ Je Jiné než vodík, karboxylová kyselina vzorce I, kde Z Je karboxyskupina, nebo její reaktivní derivát se podrobí reak□ cl se sulfonamidem vzorce NH2.SO2R nebo s hydroxysloučeni-nou vzorce HO.R^ nebo s jejich solí, požaduje-ll se netoxlcká sůl sloučeniny vzorce I, zís-ká se reakcí s příslušnou kyselinou nebo bází, poskytujícífyziologicky přijatelný ion, nebo Jiným běžným postupemtvorby solí, a požaduje-li se opticky aktivní forma sloučeniny vzorceI, provádí se Jeden z uvedených stupňů a/ až d/ s optickyaktivní výchozí látkou nebo se racemická forma sloučeninyvzorce I, kde Z Je acidická skupina, štěpí reakcí s optickyaktivní formou vhodné organické báze, načež se získaná směsdlastereoisomerních solí rozdělí běžným způsobem a požado- -váná opticky aktivní forma sloučeniny \eorce I se uvolní pů-sobením kyseliny,
    rýkoli význam podle nároku 1 až 7, není-li uvedeno Jinak. 123
  8. 11. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že ob-sahuje sloučeninu vzorce I, Ia nebo Ib nebo její netoxickousůl podle nároku 1 až 9 spolu s farmaceuticky přijatelnýmředidlem nebo nosičem.
  9. 12. Sloučenina vzorce III, vyznačující se tím, že A , R2, R2, R4, R^, R5,R7 g X mají kterýkoli'z významu podle ná-roku 1 až 7 a L Je chránící skupina.
  10. 13. Nltril obecného vzorce IX
    kde r\ R2, R^, R4, R^, R^, R7 a X mají kterýkoli z významůpodle nároku 1 až 7. 12 3
  11. 14. Nový pyridon obecného vzorce IV, kde R , R , R a _4 . -----------------q—mají.....kterýkoli z významů......podle nároku1 až 7. “
CS911105A 1990-04-19 1991-04-18 Pyridone derivatives, method of their production and application CS110591A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909008817A GB9008817D0 (en) 1990-04-19 1990-04-19 Pyridine derivatives
GB909026617A GB9026617D0 (en) 1990-12-07 1990-12-07 Heterocyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS110591A2 true CS110591A2 (en) 1991-11-12

Family

ID=26296960

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS911105A CS110591A2 (en) 1990-04-19 1991-04-18 Pyridone derivatives, method of their production and application

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5130318A (cs)
EP (1) EP0453210A3 (cs)
JP (1) JP3120873B2 (cs)
KR (1) KR910018355A (cs)
CN (1) CN1055925A (cs)
AU (1) AU7508391A (cs)
CA (1) CA2040747A1 (cs)
CS (1) CS110591A2 (cs)
FI (1) FI911924A7 (cs)
GB (1) GB2244054B (cs)
HU (1) HUT57206A (cs)
IE (1) IE911298A1 (cs)
IL (1) IL97899A0 (cs)
NO (1) NO911534L (cs)
NZ (1) NZ237871A (cs)
PL (1) PL289934A1 (cs)
PT (1) PT97419A (cs)
TW (1) TW201304B (cs)
YU (1) YU69991A (cs)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9010394D0 (en) * 1990-05-09 1990-06-27 Ici Plc Heterocyclic compounds
CA2051705A1 (en) * 1990-06-19 1991-12-20 Kiyoaki Katano Pyridine derivatives having angiotensin ii antagonism
IL99246A0 (en) * 1990-09-10 1992-07-15 Abbott Lab Angiotensin ii receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
US5250548A (en) * 1990-09-10 1993-10-05 Abbott Laboratories Angiotensin II receptor antagonists
IE914573A1 (en) * 1991-01-17 1992-07-29 Ici Plc Boron compounds
IE914572A1 (en) * 1991-01-17 1992-07-29 Zeneca Ltd Chemical process
US6004979A (en) * 1991-02-07 1999-12-21 Hoechst Marion Roussel Nitrogenous bicycles
IE920175A1 (en) * 1991-02-11 1992-08-12 Zeneca Ltd Nitrogen heterocycles
GB9102803D0 (en) * 1991-02-11 1991-03-27 Ici Plc Pyridine compounds
GB9102804D0 (en) * 1991-02-11 1991-03-27 Ici Plc Heterocyclic derivatives
AU1625192A (en) * 1991-05-31 1992-12-03 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
GB9113628D0 (en) * 1991-06-25 1991-08-14 Ici Plc Heterocyclic derivatives
GB9113626D0 (en) * 1991-06-25 1991-08-14 Ici Plc Heterocyclic compounds
US5332750A (en) * 1991-09-04 1994-07-26 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 1,2-dihydro-2-oxopyridines
GB9121727D0 (en) * 1991-10-14 1991-11-27 Ici Plc Heterocyclic compounds
DE4319041A1 (de) * 1992-10-23 1994-04-28 Bayer Ag Trisubstituierte Biphenyle
US6638937B2 (en) 1998-07-06 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
CA2930674A1 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2009158467A2 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Di-substituted phenyl compounds
CA2730603C (en) 2008-07-16 2019-09-24 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2012004743A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Pfizer Limited Benzenesulfonamides useful as sodium channel inhibitors
JP2013532186A (ja) 2010-07-12 2013-08-15 ファイザー・リミテッド 化合物
EP2593427B1 (en) 2010-07-12 2014-12-24 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives as nav1.7 inhibitors for the treatment of pain
JP2013532185A (ja) 2010-07-12 2013-08-15 ファイザー・リミテッド 化合物
CA2801032A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamide derivatives useful as voltage gated sodium channel inhibitors
ES2526981T3 (es) 2010-07-12 2015-01-19 Pfizer Limited N-sulfonilbenzamidas como inhibidores de canales de sodio dependientes de voltaje
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
RS56388B1 (sr) 2011-12-28 2017-12-29 Global Blood Therapeutics Inc Supstituisana jedinjenja benzaldehida i postupci za njihovu upotrebu u povećanju oksigenacije tkiva
HK1203412A1 (en) 2011-12-28 2015-10-30 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
JP6426694B2 (ja) 2013-03-15 2018-11-21 グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド ヘモグロビンの修飾のための化合物及びその使用
KR102293060B1 (ko) 2013-03-15 2021-08-23 글로벌 블러드 테라퓨틱스, 인크. 헤모글로빈 조정을 위한 화합물 및 이의 용도
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
AU2014237330A1 (en) 2013-03-15 2015-09-17 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
AU2014235215A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
WO2014145040A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US20140274961A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CN113388007A (zh) 2013-06-05 2021-09-14 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法
EA202092627A1 (ru) 2013-11-18 2021-09-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
AP2016009261A0 (en) 2014-02-07 2016-06-30 Global Blood Therapeutics Inc Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
EP3325623B3 (en) 2015-07-23 2021-01-20 Institut Curie Use of a combination of dbait molecule and parp inhibitors to treat cancer
GB201519573D0 (en) 2015-11-05 2015-12-23 King S College London Combination
TW201731509A (zh) 2015-12-04 2017-09-16 全球血液治療公司 針對２-羥基-６-（（２-（１-異丙基-１ｈ-吡唑-５-基）吡啶-３-基）甲氧基）-苯甲醛之劑量方案
TWI825524B (zh) 2016-05-12 2023-12-11 美商全球血液治療公司 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法
TW202332423A (zh) 2016-10-12 2023-08-16 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
WO2018162439A1 (en) 2017-03-08 2018-09-13 Onxeo New predictive biomarker for the sensitivity to a treatment of cancer with a dbait molecule
US20200407720A1 (en) 2018-03-13 2020-12-31 Onxeo A dbait molecule against acquired resistance in the treatment of cancer
ES2966707T3 (es) 2018-10-01 2024-04-23 Global Blood Therapeutics Inc Moduladores de la hemoglobina para el tratamiento de la drepanocitosis
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
AU2022380979A1 (en) 2021-11-02 2024-06-06 Flare Therapeutics Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof
WO2024261243A1 (en) 2023-06-21 2024-12-26 Hemispherian As Combination comprising a deoxycytidine derivative and a parp inhibitor for use in a method of treating hr proficient cancer

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU6990774A (en) * 1973-06-13 1975-12-11 Ici Ltd Herbicidal process
GB1582723A (en) * 1978-05-30 1981-01-14 Wyeth John & Brother Ltd Pyridine derivatives
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US4820843A (en) * 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
YU155290A (sh) * 1989-08-11 1993-05-28 Imperial Chemical Industries Plc. Dusikove spojine
GB2234748B (en) * 1989-08-11 1993-06-30 Ici Plc Quinoline derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
CA2037630C (en) * 1990-03-07 2001-07-03 Akira Morimoto Nitrogen-containing heterocylic compounds, their production and use
GB9005518D0 (en) * 1990-03-12 1990-05-09 Wellcome Found Heterocyclic compounds
CA2051705A1 (en) 1990-06-19 1991-12-20 Kiyoaki Katano Pyridine derivatives having angiotensin ii antagonism

Also Published As

Publication number Publication date
GB2244054A (en) 1991-11-20
YU69991A (sh) 1994-01-20
IE911298A1 (en) 1991-10-23
IL97899A0 (en) 1992-06-21
CN1055925A (zh) 1991-11-06
NO911534D0 (no) 1991-04-18
FI911924L (fi) 1991-10-20
FI911924A7 (fi) 1991-10-20
AU7508391A (en) 1991-10-24
CA2040747A1 (en) 1991-10-20
JP3120873B2 (ja) 2000-12-25
NO911534L (no) 1991-10-21
HU911295D0 (en) 1991-10-28
JPH06199796A (ja) 1994-07-19
US5130318A (en) 1992-07-14
PL289934A1 (en) 1992-04-21
NZ237871A (en) 1993-08-26
GB2244054B (en) 1994-04-06
HUT57206A (en) 1991-11-28
PT97419A (pt) 1992-01-31
EP0453210A2 (en) 1991-10-23
TW201304B (cs) 1993-03-01
KR910018355A (ko) 1991-11-30
GB9108081D0 (en) 1991-06-05
EP0453210A3 (en) 1993-01-13
FI911924A0 (fi) 1991-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS110591A2 (en) Pyridone derivatives, method of their production and application
US5217976A (en) 1,6-naphthyridone derivatives having angiotensin ii antagonist activity
JP3010056B2 (ja) 窒素化合物
US5126344A (en) Diazine derivatives and pharmaceutical use
KR100286624B1 (ko) 치환된 피리미딘 및 이의 제조방법
CA2052507A1 (en) Substituted pyridopyrimidinones and related heterocycles as angiotensin ii antagonists
JPH0559042A (ja) 化学的方法
EP0499415A1 (en) Pyridine and quinoline derivatives, processes for their manufacture and their use as angiotensin II antagonists
JPH06145170A (ja) ヘテロ環式化合物、その製法及びこれを含有する高血圧及びうつ血性心不全治療用医薬組成物
JPH05148238A (ja) 置換１−（２ｈ）−イソキノリノン類
IE914573A1 (en) Boron compounds
JPH06507418A (ja) アンギオテンシン２アンタゴニストとしての酸性官能基を有する置換１−（２ｈ）−イソキノリノン
IE920131A1 (en) Pyridine compounds
US5198434A (en) Angiotensin ii antagonizing fused pyridinyloxy containing derivatives
JPH05186462A (ja) 複素環式化合物、その製造方法および該化合物を含有する高血圧症およびうつ血性心麻痺用の医薬調剤
JP2864292B2 (ja) イミダゾール誘導体およびその製造方法
JPH04273859A (ja) 窒素化合物
WO2000050416A1 (fr) Derives d&#39;acide heteroquinolinecarboxylique 6-substitues et sels d&#39;addition associes, et procedes de preparation de ces derives et de leurs sels
WO1994011379A1 (en) Heterocyclic compounds as angiotensin ii antagonists
WO1994000450A1 (en) Chromanderivatives as angiotensin ii antagonists
JPH05155862A (ja) アンジオテンシンｉｉ拮抗薬−含窒素異項環化合物
WO1994003453A1 (en) Pyrazolopyridine derivatives as angiotensin ii antagonists
WO1993024487A1 (en) Nitrogen containing heterocyclic compounds as angiotensin-ii-antagonists