JPH04273859A - 窒素化合物 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Endocrinology (AREA)
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- Quinoline Compounds (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】本発明は新規な窒素化合物に関し、さらに
詳しくは、アンギオテンシンとして知られる物質、特に
アンギオテンシンＩＩ（以下ではＡＩＩと呼ぶ）として
知られる物質の作用の１種以上に少なくとも部分的に拮
抗することで薬理学的に有用な性質を有する新規なキノ
リン及び１，５−ナフチリジン誘導体に関する。本発明
はまた例えば温血動物（ヒトを含む）における高血圧、
うっ血性心不全及び／又は高アルドステロン症のような
疾患もしくは医学的状態の治療並びにレニンーアンギオ
テンシンーアルドステロン系が重要な原因的役割を果た
す他の疾患もしくは医学的状態の治療に用いる新規な化
合物の薬剤学的組成物に関する。本発明はまた新規な化
合物の製造方法、これらの化合物の前記疾患もしくは医
学的状態の治療への使用方法及びこのような医学的治療
に用いるための新規な薬物の製造方法に関する。
詳しくは、アンギオテンシンとして知られる物質、特に
アンギオテンシンＩＩ（以下ではＡＩＩと呼ぶ）として
知られる物質の作用の１種以上に少なくとも部分的に拮
抗することで薬理学的に有用な性質を有する新規なキノ
リン及び１，５−ナフチリジン誘導体に関する。本発明
はまた例えば温血動物（ヒトを含む）における高血圧、
うっ血性心不全及び／又は高アルドステロン症のような
疾患もしくは医学的状態の治療並びにレニンーアンギオ
テンシンーアルドステロン系が重要な原因的役割を果た
す他の疾患もしくは医学的状態の治療に用いる新規な化
合物の薬剤学的組成物に関する。本発明はまた新規な化
合物の製造方法、これらの化合物の前記疾患もしくは医
学的状態の治療への使用方法及びこのような医学的治療
に用いるための新規な薬物の製造方法に関する。
【０００２】アンギオテンシンは、ヒトを含む多くの温
血動物におけるホメオスタシス及び流体／電解質平衡の
制御に関与するレニン−アンギオテンシン−アルドステ
ロン系の重要な仲介体である。ＡＩＩとして知られるア
ンギオテンシンはそれ自体血液血漿蛋白質アンギオテン
シノゲンに対する酵素レニンの作用によって製造される
アンギオテンシンＩに対するアンギオテンシン変換酵素
（ＡＣＥ）の作用によって製造される。ＡＩＩは特に脈
管系における強力なスパスモーゲン（ｓｐａｓｍｏｇｅ
ｎ）であり、血管抵抗を高め、血圧を上昇させることが
知られている。さらに、アンギオテンシンはアルドステ
ロンの放出を刺激し、ナトリムと流体の停留機構を介し
て血管うっ血と高血圧とを生ずることが知られている。 例えばレニン又はＡＣＥの作用の阻害を含む血圧及び／
又は流体／電解質平衡の治療的制御のためにレニン−ア
ンギオテンシン−アルドステロン系に薬理学的に干渉す
る種々の多くのアプローチが今までに知られている。し
かし、いずれの特定のアプローチにも付随する副作用及
び／又は特異質反応のために代替えアプローチが依然と
して必要とされている。ＡＩＩ拮抗活性を有する、ある
種の構造関与置換キノリンとナフチリジンとは本出願人
の同時係属ヨーロッパ特許出願公開第４１２８４８号と
国際特許出願公開第ＰＣＴ／ＧＢ９０／０１７７６号と
にそれぞれ開示されている。
血動物におけるホメオスタシス及び流体／電解質平衡の
制御に関与するレニン−アンギオテンシン−アルドステ
ロン系の重要な仲介体である。ＡＩＩとして知られるア
ンギオテンシンはそれ自体血液血漿蛋白質アンギオテン
シノゲンに対する酵素レニンの作用によって製造される
アンギオテンシンＩに対するアンギオテンシン変換酵素
（ＡＣＥ）の作用によって製造される。ＡＩＩは特に脈
管系における強力なスパスモーゲン（ｓｐａｓｍｏｇｅ
ｎ）であり、血管抵抗を高め、血圧を上昇させることが
知られている。さらに、アンギオテンシンはアルドステ
ロンの放出を刺激し、ナトリムと流体の停留機構を介し
て血管うっ血と高血圧とを生ずることが知られている。 例えばレニン又はＡＣＥの作用の阻害を含む血圧及び／
又は流体／電解質平衡の治療的制御のためにレニン−ア
ンギオテンシン−アルドステロン系に薬理学的に干渉す
る種々の多くのアプローチが今までに知られている。し
かし、いずれの特定のアプローチにも付随する副作用及
び／又は特異質反応のために代替えアプローチが依然と
して必要とされている。ＡＩＩ拮抗活性を有する、ある
種の構造関与置換キノリンとナフチリジンとは本出願人
の同時係属ヨーロッパ特許出願公開第４１２８４８号と
国際特許出願公開第ＰＣＴ／ＧＢ９０／０１７７６号と
にそれぞれ開示されている。
【０００３】本発明者等は今回、本発明の化合物（以下
に記載）が意外にもアンギオテンシン（特にＡＩＩ）と
して知られる物質の作用の１種以上に少なくとも部分的
に拮抗して、温血動物（ヒトを含む）におけるそれらの
存在に関連する生理的効果を最小にすることを発見した
。 このことが本発明の基礎である。
に記載）が意外にもアンギオテンシン（特にＡＩＩ）と
して知られる物質の作用の１種以上に少なくとも部分的
に拮抗して、温血動物（ヒトを含む）におけるそれらの
存在に関連する生理的効果を最小にすることを発見した
。 このことが本発明の基礎である。
【０００４】本発明によると、式Ｉ（ローマ数字によっ
て確認される他の化学式と共に以下に記載）で示され、
式中：Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シ
クロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルーＣ１〜Ｃ４
アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル
、又は１個以上のフルオロ置換基を有するＣ１〜Ｃ４ア
ルキルであり；Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであ
り；Ｒ３はフェノキシ、ピリジルオキシ又は式：−Ｙ．
Ａ．Ｂ｛式中、Ｙは酸素もしくは硫黄原子であり；Ａは
Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ６アルケニレン又は１
，３−シクロペンチレンもしくは１，４−シクロヘキシ
レンン部分であり、後者の２基は任意に１もしくは２個
のＣ１〜Ｃ４アルキル基を有する；Ｂはヒドロキシ、Ｃ
１〜Ｃ４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、フェ
ニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ピリジル（Ｃ１〜Ｃ４
）アルコキシ、４−モルホリノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキ
シ、フェニルアミノ、アミノ、炭素数６までのアルキル
アミノとジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルア
ミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、フェニル
スルホニルアミノ、スルファモイルアミノ（−ＮＨ．Ｓ
Ｏ２．ＮＨ２）、カルボキサミドメチルアミノ（−ＮＨ
．ＣＨ２．ＣＯ．ＮＨ２）、（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイ
ルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、アミノカルボニ
ルオキシ（−Ｏ．ＣＯ．ＮＨ２）、（Ｃ１〜Ｃ４）アル
キルアミノカルボニルオキシ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ
４）アルコキシカルボニル、カルバモイル、炭素数７ま
でのＮ−アルキルカルバモイルとジ（Ｎ−アルキル）カ
ルバモイル、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、４−モルホリノ
、１−イミダゾリル、チアゾリル、スクシンイミド、チ
アゾリル及びチアジアゾリルから成る群から選択される
；又はＢは式：−Ｙ１．Ｂ１（式中、Ｙ１はオキシ、オ
キシカルボニルもしくはイミノであり、Ｂ１は窒素原子
１もしくは２個を含み、環炭素原子によってＹ１に結合
した５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和の複素環で
ある、又はＹ１はオキシカルボニルであり、Ｂ１は４−
モルホリノ基であるかもしくは窒素原子１〜２個を含み
、任意にＣ１〜Ｃ４アルキル基を有し、環窒素原子によ
ってＹ１に結合した５員もしくは６員の飽和複素環であ
り、Ｂ１の環原子の残りは炭素である）で示される基で
ある｝で示される基であり；Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ４ア
ルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４
）アルコキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ
、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数６までのアルキ
ルアミノとジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４
アルコキシカルボニル、カルバモイル及び炭素数７まで
のＮ−アルキルカルバモイルとジ−（Ｎ−アルキル）カ
ルバモイルから成る群から選択され；Ｒ５は水素、Ｃ１
〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲノ、ト
リフルオロメチル、シアノ又はニトロであり；ＸはＣ１
〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲノ、ト
リフルオロメチル、シアノ及びニトロから成る群から選
択される置換基を任意に有するフェニレンであるか又は
Ｘは隣接するフェニル基とメチレン基との間の直接結合
であり；Ｘ１はメチン（−ＣＨ＝）基又は窒素原子であ
り；Ｚは１Ｈ−テトラゾル−５−イル、−ＣＯ．ＮＨ．
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）又は式：−ＣＯ．ＯＲ
６もしくは−ＣＯ．ＮＨ．ＳＯ２．Ｒ７（式中、Ｒ６は
水素もしくは生理的に受容されるアルコールもしくはフ
ェノールの非毒性の生分解性残基であり、Ｒ７はＣ１〜
Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又はフェニル
であり、前記フェニル部分は非置換であるか又はＣ１〜
Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲノ、シア
ノ及びトリフルオロメチルから成る群から独立的に選択
される１もしくは２個の置換基を有する）で示される基
である化合物又はその生理的に受容される塩を提供する
。
て確認される他の化学式と共に以下に記載）で示され、
式中：Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シ
クロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルーＣ１〜Ｃ４
アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル
、又は１個以上のフルオロ置換基を有するＣ１〜Ｃ４ア
ルキルであり；Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであ
り；Ｒ３はフェノキシ、ピリジルオキシ又は式：−Ｙ．
Ａ．Ｂ｛式中、Ｙは酸素もしくは硫黄原子であり；Ａは
Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ６アルケニレン又は１
，３−シクロペンチレンもしくは１，４−シクロヘキシ
レンン部分であり、後者の２基は任意に１もしくは２個
のＣ１〜Ｃ４アルキル基を有する；Ｂはヒドロキシ、Ｃ
１〜Ｃ４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、フェ
ニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ピリジル（Ｃ１〜Ｃ４
）アルコキシ、４−モルホリノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキ
シ、フェニルアミノ、アミノ、炭素数６までのアルキル
アミノとジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルア
ミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、フェニル
スルホニルアミノ、スルファモイルアミノ（−ＮＨ．Ｓ
Ｏ２．ＮＨ２）、カルボキサミドメチルアミノ（−ＮＨ
．ＣＨ２．ＣＯ．ＮＨ２）、（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイ
ルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、アミノカルボニ
ルオキシ（−Ｏ．ＣＯ．ＮＨ２）、（Ｃ１〜Ｃ４）アル
キルアミノカルボニルオキシ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ
４）アルコキシカルボニル、カルバモイル、炭素数７ま
でのＮ−アルキルカルバモイルとジ（Ｎ−アルキル）カ
ルバモイル、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、４−モルホリノ
、１−イミダゾリル、チアゾリル、スクシンイミド、チ
アゾリル及びチアジアゾリルから成る群から選択される
；又はＢは式：−Ｙ１．Ｂ１（式中、Ｙ１はオキシ、オ
キシカルボニルもしくはイミノであり、Ｂ１は窒素原子
１もしくは２個を含み、環炭素原子によってＹ１に結合
した５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和の複素環で
ある、又はＹ１はオキシカルボニルであり、Ｂ１は４−
モルホリノ基であるかもしくは窒素原子１〜２個を含み
、任意にＣ１〜Ｃ４アルキル基を有し、環窒素原子によ
ってＹ１に結合した５員もしくは６員の飽和複素環であ
り、Ｂ１の環原子の残りは炭素である）で示される基で
ある｝で示される基であり；Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ４ア
ルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４
）アルコキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ
、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数６までのアルキ
ルアミノとジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４
アルコキシカルボニル、カルバモイル及び炭素数７まで
のＮ−アルキルカルバモイルとジ−（Ｎ−アルキル）カ
ルバモイルから成る群から選択され；Ｒ５は水素、Ｃ１
〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲノ、ト
リフルオロメチル、シアノ又はニトロであり；ＸはＣ１
〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲノ、ト
リフルオロメチル、シアノ及びニトロから成る群から選
択される置換基を任意に有するフェニレンであるか又は
Ｘは隣接するフェニル基とメチレン基との間の直接結合
であり；Ｘ１はメチン（−ＣＨ＝）基又は窒素原子であ
り；Ｚは１Ｈ−テトラゾル−５−イル、−ＣＯ．ＮＨ．
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）又は式：−ＣＯ．ＯＲ
６もしくは−ＣＯ．ＮＨ．ＳＯ２．Ｒ７（式中、Ｒ６は
水素もしくは生理的に受容されるアルコールもしくはフ
ェノールの非毒性の生分解性残基であり、Ｒ７はＣ１〜
Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又はフェニル
であり、前記フェニル部分は非置換であるか又はＣ１〜
Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲノ、シア
ノ及びトリフルオロメチルから成る群から独立的に選択
される１もしくは２個の置換基を有する）で示される基
である化合物又はその生理的に受容される塩を提供する
。
【０００５】置換基の性質に依存して、ある種の式Ｉ化
合物が１個以上のキラル中心を有し、１種以上のラセミ
形もしくは光学活性形で単離されうることは理解されよ
う。本発明が上記の有用な薬理学的性質を有する、この
ような式Ｉ化合物のいずれの形式をも包含し、例えば適
当なキラル中間体からの合成による光学活性形の製造方
法及び例えば下記標準試験の利用による、それらの薬理
学的性質の測定方法は周知であることは理解すべきであ
る。
合物が１個以上のキラル中心を有し、１種以上のラセミ
形もしくは光学活性形で単離されうることは理解されよ
う。本発明が上記の有用な薬理学的性質を有する、この
ような式Ｉ化合物のいずれの形式をも包含し、例えば適
当なキラル中間体からの合成による光学活性形の製造方
法及び例えば下記標準試験の利用による、それらの薬理
学的性質の測定方法は周知であることは理解すべきであ
る。
【０００６】例えば「アルキル」のような総称が炭素数
が許すならば、直鎖形と分枝鎖形の両方を含むものであ
ることは理解すべきである。しかし、例えば「プロピル
」のような特定のラジカルを記載する場合には、これは
直鎖形を特に意味し、分枝鎖形を意図する場合には、「
イソプロピル」のような分枝鎖形の名称を特に用いる。 同じ慣例が他のラジカルにも適用される。
が許すならば、直鎖形と分枝鎖形の両方を含むものであ
ることは理解すべきである。しかし、例えば「プロピル
」のような特定のラジカルを記載する場合には、これは
直鎖形を特に意味し、分枝鎖形を意図する場合には、「
イソプロピル」のような分枝鎖形の名称を特に用いる。 同じ慣例が他のラジカルにも適用される。
【０００７】Ｒ１の特定の値はアルキルである場合には
、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル又はヘキシルであり；シ
クロアルキルである場合には、例えばシクロプロピル、
シクロペンチル又はシクロヘキシルであり；シクロアル
キル−アルキルである場合には、例えばシクロプロピル
メチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル
又は２−シクロペンチルーエチルであり；フェニルアル
キルである場合には、例えばベンジル、１−フェニルエ
チル又は２−フェニルエチルであり；１個以上のフルオ
ロ置換基を有するアルキルである場合には、例えばフル
オロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフ
ルオロエチル又はペンタフルオロエチルである。
、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル又はヘキシルであり；シ
クロアルキルである場合には、例えばシクロプロピル、
シクロペンチル又はシクロヘキシルであり；シクロアル
キル−アルキルである場合には、例えばシクロプロピル
メチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル
又は２−シクロペンチルーエチルであり；フェニルアル
キルである場合には、例えばベンジル、１−フェニルエ
チル又は２−フェニルエチルであり；１個以上のフルオ
ロ置換基を有するアルキルである場合には、例えばフル
オロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフ
ルオロエチル又はペンタフルオロエチルである。
【０００８】Ｒ２の特定の値は、アルキルである場合に
、例えばメチル又はエチルである。
、例えばメチル又はエチルである。
【０００９】Ａの特定の値は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンで
ある場合に、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン
又はテトラメチレンであり、いずれにおいても１個のメ
チレンは１もしくは２個のメチル置換基を有しうる；Ｃ
３〜Ｃ６アルケニレンである場合には、例えば−ＣＨ２
．ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ２．ＣＨ＝ＣＨ．ＣＨ２−で
ある。
ある場合に、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン
又はテトラメチレンであり、いずれにおいても１個のメ
チレンは１もしくは２個のメチル置換基を有しうる；Ｃ
３〜Ｃ６アルケニレンである場合には、例えば−ＣＨ２
．ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ２．ＣＨ＝ＣＨ．ＣＨ２−で
ある。
【００１０】Ｂ、Ｒ４、Ｒ５の特定の値又はＸがフェニ
レンである場合に存在しうる任意の置換基の特定の値に
は例えば下記のものが挙げられる：アルキルとしては、
メチルとエチル；アルコキシとしては、メトキシ、エト
キシ及びイソプロポキシ；フルオロアルコキシとしては
、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，
２，２−トリフルオロエトキシ及び３，３，３−トリフ
ルオロプロポキシ；ハロゲノとしては、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ及びヨード；アルキルアミノとしては、メチ
ルアミノ、エチルアミノ及びブチルアミノ；ジアルキル
アミノとしては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ及び
ジプロピルアミノ；Ｎ−アルキルカルバモイルとしては
、Ｎ−メチルカルバモイルとＮ−エチルカルバモイル；
ジ（Ｎ−アルキル）カルバモイルとしては、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバモイルとＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；
アルコキシカルボニルとしては、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニル；フェニ
ルアルコキシとしては、ベンジルオキシとフェネチルオ
キシ；ピリジルアルコキシとしては、２−ピリジルメト
キシ、３−ピリジルメトキシ、４−ピリジルメトキシ及
び３−ピリジルエトキシ；４−モルホリノアルコキシと
しては、４−モルホリノメトキシと４−モルホリノエト
キシ；アルカノイルアミノとしては、ホルムアミド、ア
セトアミド及びプロピオニルアミド；アルキルスルホニ
ルアミノとしては、メチルスルホニルアミノとエチルス
ルホニルアミノ；アルカノイルオキシとしては、アセチ
ルオキシとプロピオニルオキシ；アルキルアミノカルボ
ニルオキシとしては、メチルアミノカルボニルオキシと
エチルアミノカルボニルオキシ；アルカノイルとしては
、ホルミル、アセチル及びプロピオニル。
レンである場合に存在しうる任意の置換基の特定の値に
は例えば下記のものが挙げられる：アルキルとしては、
メチルとエチル；アルコキシとしては、メトキシ、エト
キシ及びイソプロポキシ；フルオロアルコキシとしては
、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，
２，２−トリフルオロエトキシ及び３，３，３−トリフ
ルオロプロポキシ；ハロゲノとしては、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ及びヨード；アルキルアミノとしては、メチ
ルアミノ、エチルアミノ及びブチルアミノ；ジアルキル
アミノとしては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ及び
ジプロピルアミノ；Ｎ−アルキルカルバモイルとしては
、Ｎ−メチルカルバモイルとＮ−エチルカルバモイル；
ジ（Ｎ−アルキル）カルバモイルとしては、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバモイルとＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；
アルコキシカルボニルとしては、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニル；フェニ
ルアルコキシとしては、ベンジルオキシとフェネチルオ
キシ；ピリジルアルコキシとしては、２−ピリジルメト
キシ、３−ピリジルメトキシ、４−ピリジルメトキシ及
び３−ピリジルエトキシ；４−モルホリノアルコキシと
しては、４−モルホリノメトキシと４−モルホリノエト
キシ；アルカノイルアミノとしては、ホルムアミド、ア
セトアミド及びプロピオニルアミド；アルキルスルホニ
ルアミノとしては、メチルスルホニルアミノとエチルス
ルホニルアミノ；アルカノイルオキシとしては、アセチ
ルオキシとプロピオニルオキシ；アルキルアミノカルボ
ニルオキシとしては、メチルアミノカルボニルオキシと
エチルアミノカルボニルオキシ；アルカノイルとしては
、ホルミル、アセチル及びプロピオニル。
【００１１】Ｂの特定の値は、チアゾリルである場合に
は、例えばチアゾル−４−イルであり、チアジアゾリル
である場合には、例えば１，２，５−チアゾリルである
。
は、例えばチアゾル−４−イルであり、チアジアゾリル
である場合には、例えば１，２，５−チアゾリルである
。
【００１２】Ｂ１の特定の値は、１もしくは２個の窒素
原子を有する５員もしくは６員の不飽和複素環である場
合には、例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、
ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル又はピリダジニル
であり；１もしくは２個の窒素原子を有する５員もしく
は６員の飽和複素環である場合には、例えばピロリジニ
ル、イミダゾジニリル、ピラゾリニル、ピペリジニル又
はピペラジニルである。
原子を有する５員もしくは６員の不飽和複素環である場
合には、例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、
ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル又はピリダジニル
であり；１もしくは２個の窒素原子を有する５員もしく
は６員の飽和複素環である場合には、例えばピロリジニ
ル、イミダゾジニリル、ピラゾリニル、ピペリジニル又
はピペラジニルである。
【００１３】１，３−シクロペンチレンもしくは１，４
−シクロヘキシレン部分である場合にＡに存在しうるア
ルキル基の特定の値又は５もしくは６員の飽和複素環で
ある場合にＢに存在しうるアルキル基の特定の値は、例
えばメチルもしくはエチルである。
−シクロヘキシレン部分である場合にＡに存在しうるア
ルキル基の特定の値又は５もしくは６員の飽和複素環で
ある場合にＢに存在しうるアルキル基の特定の値は、例
えばメチルもしくはエチルである。
【００１４】Ｒ６の特定の値は、生理的に受容されるア
ルコール又はフェニルの非毒性、生分解性残基である場
合には、例えばメタノール、エタノール、フェノール又
はグリセロール等のようなＣ１〜Ｃ６アルカノールに由
来する残基である。
ルコール又はフェニルの非毒性、生分解性残基である場
合には、例えばメタノール、エタノール、フェノール又
はグリセロール等のようなＣ１〜Ｃ６アルカノールに由
来する残基である。
【００１５】Ｒ７の特定の値は、アルキルである場合に
は、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル又はペン
チルであり；シクロアルキルである場合には、例えばシ
クロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである
。
は、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル又はペン
チルであり；シクロアルキルである場合には、例えばシ
クロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである
。
【００１６】フェニル部分に存在しうる任意の置換基の
特定の値は、例えば、ハロゲノとしてフルオロ、クロロ
及びブロモを含み、アルキルとしてメチル又はエチルを
含み、アルコキシとしてメトキシ及びエトキシを含む。
特定の値は、例えば、ハロゲノとしてフルオロ、クロロ
及びブロモを含み、アルキルとしてメチル又はエチルを
含み、アルコキシとしてメトキシ及びエトキシを含む。
【００１７】特に興味深いＸの特定の値は、例えばｐ−
フェニレンである。
フェニレンである。
【００１８】Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６の好ましい値は
、例えば水素であり、Ｒ１の値は例えばメチル又はエチ
ルである。
、例えば水素であり、Ｒ１の値は例えばメチル又はエチ
ルである。
【００１９】Ｙの好ましい値は例えば酸素であり、Ａの
好ましい値は例えばヒドロキシである。
好ましい値は例えばヒドロキシである。
【００２０】Ｒ３の好ましい値は例えば２−ヒドロキシ
エトキシである。
エトキシである。
【００２１】Ｘ１の好ましい値は例えば窒素である。
【００２２】Ｚの好ましい値は例えばカルボキシ又は１
Ｈ−テトラゾル−５−イルであり、特にＺがＸ基のオル
ト位に結合する場合には後者が特に好ましい。
Ｈ−テトラゾル−５−イルであり、特にＺがＸ基のオル
ト位に結合する場合には後者が特に好ましい。
【００２３】特に興味深い本発明の化合物群は、式中Ｒ
１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ及びＺが上記で定義し
た意味を有するような式Ｉａ化合物とその生理的に受容
される塩とを含む。この群では、特にＸ基とＹ基とが相
互にオルト位に存在する場合に、Ｘは例えばｐ−フェニ
レンであり、Ｚが例えば１Ｈ−テトラゾル−５−イルで
あることが好ましい。
１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ及びＺが上記で定義し
た意味を有するような式Ｉａ化合物とその生理的に受容
される塩とを含む。この群では、特にＸ基とＹ基とが相
互にオルト位に存在する場合に、Ｘは例えばｐ−フェニ
レンであり、Ｚが例えば１Ｈ−テトラゾル−５−イルで
あることが好ましい。
【００２４】本発明の化合物の特に好ましい群は、式中
Ｒ３が式：−Ｙ．Ａ．Ｂ［式中、Ｙは酸素であり、Ａが
Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、Ｂがヒドロキシである］
で示される基であり、Ｘがｐ−フェニレンであり、Ｚが
１Ｈ−テトラゾル−５−イルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４
及びＲ５が上記で定義した意味を有するような式Ｉａ化
合物とその生理的に受容される塩とを含む。
Ｒ３が式：−Ｙ．Ａ．Ｂ［式中、Ｙは酸素であり、Ａが
Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、Ｂがヒドロキシである］
で示される基であり、Ｘがｐ−フェニレンであり、Ｚが
１Ｈ−テトラゾル−５−イルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４
及びＲ５が上記で定義した意味を有するような式Ｉａ化
合物とその生理的に受容される塩とを含む。
【００２５】特に興味深い本発明の化合物は例えば例１
、２、４、５、８、９、１２、１５及び１９に述べる式
Ｉ化合物を含み、これらの化合物又はこれらの生理的に
受容される塩は、本発明の他の特徴として、提供される
。
、２、４、５、８、９、１２、１５及び１９に述べる式
Ｉ化合物を含み、これらの化合物又はこれらの生理的に
受容される塩は、本発明の他の特徴として、提供される
。
【００２６】式Ｉ化合物の全ては適当な酸と塩を形成し
うるが、Ｚがエステル基以外であるか又はＲ３もしくは
Ｒ４が例えばカルボキシ基のような酸性基であるかもし
くはこのような酸性基を有するような式Ｉ化合物が塩基
並びに酸と塩を形成しうることは理解されよう。それ故
、このような化合物の特に適切な塩には、例えば生理的
に受容される陽イオンを生ずる塩基との塩、例えばアル
カリ金属（例えばナトリウム及びカリウム）塩、アルカ
リ土金属（例えばマグネシウム及びカルシウム）塩、ア
ルミニウム塩及びアンモニウム塩、並びに例えばエタノ
ールアミン、メチルアミン、ジエチルアミン又はトリエ
チルアミンのような適当な有機塩基との塩、並びに生理
的に受容される陰イオンを形成する酸との塩、例えばハ
ロゲン化水素（例えば塩化水素及び臭化水素）、硫酸及
びリン酸のような無機酸との塩、及び例えばｐ−トルエ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸、クエン酸、酒石酸及
び蓚酸のような有機酸との塩がある。
うるが、Ｚがエステル基以外であるか又はＲ３もしくは
Ｒ４が例えばカルボキシ基のような酸性基であるかもし
くはこのような酸性基を有するような式Ｉ化合物が塩基
並びに酸と塩を形成しうることは理解されよう。それ故
、このような化合物の特に適切な塩には、例えば生理的
に受容される陽イオンを生ずる塩基との塩、例えばアル
カリ金属（例えばナトリウム及びカリウム）塩、アルカ
リ土金属（例えばマグネシウム及びカルシウム）塩、ア
ルミニウム塩及びアンモニウム塩、並びに例えばエタノ
ールアミン、メチルアミン、ジエチルアミン又はトリエ
チルアミンのような適当な有機塩基との塩、並びに生理
的に受容される陰イオンを形成する酸との塩、例えばハ
ロゲン化水素（例えば塩化水素及び臭化水素）、硫酸及
びリン酸のような無機酸との塩、及び例えばｐ−トルエ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸、クエン酸、酒石酸及
び蓚酸のような有機酸との塩がある。
【００２７】式Ｉ化合物は構造的に同様な化合物を製造
するための技術上周知の有機化学標準方法によって得ら
れる。このような方法は本発明の他の特徴として提供さ
れ、例えば、一般的ラジカルが他に述べない限り上記値
を有する下記方法を含む：（ａ）Ｚがカルボキシである
（すなわちＺが式：−ＣＯ．ＯＲ６（Ｒ６は水素である
）で示される）ような化合物では、ＱがＣ１〜Ｃ６アル
コキシカルボニル（特にメトキシ−、エトキシ−、プロ
ポキシ−又はｔ−ブトキシ−カルボニル）、フェノキシ
カルボニル、ベンジルオキシカルボニル及びカルバモイ
ルから成る群から選択される保護カルボキシ基である式
ＩＩカルボン酸誘導体をカルボキシに転化する。
するための技術上周知の有機化学標準方法によって得ら
れる。このような方法は本発明の他の特徴として提供さ
れ、例えば、一般的ラジカルが他に述べない限り上記値
を有する下記方法を含む：（ａ）Ｚがカルボキシである
（すなわちＺが式：−ＣＯ．ＯＲ６（Ｒ６は水素である
）で示される）ような化合物では、ＱがＣ１〜Ｃ６アル
コキシカルボニル（特にメトキシ−、エトキシ−、プロ
ポキシ−又はｔ−ブトキシ−カルボニル）、フェノキシ
カルボニル、ベンジルオキシカルボニル及びカルバモイ
ルから成る群から選択される保護カルボキシ基である式
ＩＩカルボン酸誘導体をカルボキシに転化する。
【００２８】この転化は便利にはアルカリ金属水酸化物
、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化
カリウムのような適当な塩基の存在下での例えば加水分
解によって実施することができる。加水分解は一般には
適当な水性溶媒又は希釈剤の存在下で、例えば水性メタ
ノールもしくはエタノールのような水性Ｃ１〜Ｃ４アル
カノール中で実施される。しかし、加水分解を例えば水
とトルエンのような水性溶媒と非水性溶媒との混合物中
で通常の第四アンモニム相転移（ｐｈａｓｅ ｔｒａ
ｎｓｆｅｒ）触媒を用いて実施することもできる。加水
分解は一般に、Ｑ基の反応性に依存して例えば０〜１２
０℃の範囲内の温度において実施される。一般に、Ｑが
カルバモイルである場合には、例えば４０〜１２０℃の
範囲内の温度が加水分解の実施に必要である。
、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化
カリウムのような適当な塩基の存在下での例えば加水分
解によって実施することができる。加水分解は一般には
適当な水性溶媒又は希釈剤の存在下で、例えば水性メタ
ノールもしくはエタノールのような水性Ｃ１〜Ｃ４アル
カノール中で実施される。しかし、加水分解を例えば水
とトルエンのような水性溶媒と非水性溶媒との混合物中
で通常の第四アンモニム相転移（ｐｈａｓｅ ｔｒａ
ｎｓｆｅｒ）触媒を用いて実施することもできる。加水
分解は一般に、Ｑ基の反応性に依存して例えば０〜１２
０℃の範囲内の温度において実施される。一般に、Ｑが
カルバモイルである場合には、例えば４０〜１２０℃の
範囲内の温度が加水分解の実施に必要である。
【００２９】又は、Ｑがベンジルオキシカルボニルであ
る場合には、この転化を例えばＣ１〜Ｃ４アルカノール
（典型的にはエタノール又は２−プロパノール）のよう
な適当な溶媒もしくは希釈剤中、例えば０〜４０℃の範
囲内の温度において、例えば炭素担体付きパラジウムも
しくは硫酸カルシウム担体付きパラジウムのような適当
な触媒の存在下で１〜３ｂａｒの水素を用いる水添分解
によって実施することができる。
る場合には、この転化を例えばＣ１〜Ｃ４アルカノール
（典型的にはエタノール又は２−プロパノール）のよう
な適当な溶媒もしくは希釈剤中、例えば０〜４０℃の範
囲内の温度において、例えば炭素担体付きパラジウムも
しくは硫酸カルシウム担体付きパラジウムのような適当
な触媒の存在下で１〜３ｂａｒの水素を用いる水添分解
によって実施することができる。
【００３０】さらに、Ｑがｔ−ブトキシカルボニルであ
る場合には、この転化を例えば０〜１００℃の範囲内の
温度において例えばトリフルオロ酢酸のような強酸触媒
の存在下での加水分解によって実施することもできる。 加水分解は過剰な酸中で又は例えばテトラヒドロフラン
、ｔ−ブチルメチルエーテル又は１，２−ジメトキシエ
タンのような適当な希釈剤の存在下で実施することもで
きる。
る場合には、この転化を例えば０〜１００℃の範囲内の
温度において例えばトリフルオロ酢酸のような強酸触媒
の存在下での加水分解によって実施することもできる。 加水分解は過剰な酸中で又は例えばテトラヒドロフラン
、ｔ−ブチルメチルエーテル又は１，２−ジメトキシエ
タンのような適当な希釈剤の存在下で実施することもで
きる。
【００３１】（ｂ）Ｚがテトラゾリルであるような式Ｉ
化合物では、Ｌがテトラゾリル部分の窒素に結合した、
例えばトリチル、ベンズヒドリル、トリアルキルスズ（
例えばトリメチルスズ）又はトリフェニルスズのような
、適当な保護基である式ＩＩＩ化合物を脱保護する。
化合物では、Ｌがテトラゾリル部分の窒素に結合した、
例えばトリチル、ベンズヒドリル、トリアルキルスズ（
例えばトリメチルスズ）又はトリフェニルスズのような
、適当な保護基である式ＩＩＩ化合物を脱保護する。
【００３２】脱保護の実施に用いる反応条件はＬ基の性
質に必然的に依存する。実例として、Ｌがトリチル、ベ
ンズヒドリル、トリアルキルスズ又はトリフェニルスズ
である場合に、分解条件は例えば無機酸（例えば水性塩
酸）中での便利には水性溶媒（例えば水性メタノール、
エタノール又は２−プロパノール）中での酸触媒加水分
解がある。又は、トリチルもしくはベンズヒドリル基は
例えば上記（ａ）においてベンジルオキシカルボニルか
らカルボキシの転化に関して述べたような水添分解によ
って除去することができる。
質に必然的に依存する。実例として、Ｌがトリチル、ベ
ンズヒドリル、トリアルキルスズ又はトリフェニルスズ
である場合に、分解条件は例えば無機酸（例えば水性塩
酸）中での便利には水性溶媒（例えば水性メタノール、
エタノール又は２−プロパノール）中での酸触媒加水分
解がある。又は、トリチルもしくはベンズヒドリル基は
例えば上記（ａ）においてベンジルオキシカルボニルか
らカルボキシの転化に関して述べたような水添分解によ
って除去することができる。
【００３３】Ｌがトリアルキルスズ又はトリフェニルス
ズである式ＩＩＩ化合物は例えば式ＩＶのニトリルとそ
れぞれトリアルキルスズアジド又はトリフェニルスズア
ジドとの反応によって得られる。この反応は例えばトル
エン又はキシレンのような適当な溶媒又は希釈剤中で、
例えば５０〜１５０℃の範囲内の温度において便利に実
施される。式ＩＸのニトリルは例えば、Ｐ１が例えばク
ロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ又はｐ
−トルエンスルホニルオキシのような適当な放出基であ
る式ＶＩＩ化合物を、式ＸＩのアルコールと下記方法（
ｄ）に用いる条件と同様な条件を用いて反応させること
によって得られる。又は、式ＩＸのニトリルはＺが式：
−ＣＯ．ＯＲ６で示される基である式Ｉ化合物の標準条
件下での段階的転化から得ることもできる。式ＸＩのア
ルコールは例えば、図式１にＸがフェニレンである化合
物に関して説明したような標準方法によって得ることが
できる。Ｘがフェニレンである式ＩＸのニトリルは例え
ば、適当に置換した４’−メチル−ビフェニルカルボニ
トリルを対応ブロモメチル誘導体へ臭素化した後に、下
記方法（ｃ）に述べた方法と同様な方法において式ＩＶ
化合物をアルキル化することによって得ることもできる
。
ズである式ＩＩＩ化合物は例えば式ＩＶのニトリルとそ
れぞれトリアルキルスズアジド又はトリフェニルスズア
ジドとの反応によって得られる。この反応は例えばトル
エン又はキシレンのような適当な溶媒又は希釈剤中で、
例えば５０〜１５０℃の範囲内の温度において便利に実
施される。式ＩＸのニトリルは例えば、Ｐ１が例えばク
ロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ又はｐ
−トルエンスルホニルオキシのような適当な放出基であ
る式ＶＩＩ化合物を、式ＸＩのアルコールと下記方法（
ｄ）に用いる条件と同様な条件を用いて反応させること
によって得られる。又は、式ＩＸのニトリルはＺが式：
−ＣＯ．ＯＲ６で示される基である式Ｉ化合物の標準条
件下での段階的転化から得ることもできる。式ＸＩのア
ルコールは例えば、図式１にＸがフェニレンである化合
物に関して説明したような標準方法によって得ることが
できる。Ｘがフェニレンである式ＩＸのニトリルは例え
ば、適当に置換した４’−メチル−ビフェニルカルボニ
トリルを対応ブロモメチル誘導体へ臭素化した後に、下
記方法（ｃ）に述べた方法と同様な方法において式ＩＶ
化合物をアルキル化することによって得ることもできる
。
【００３４】この代わりに、式ＩＩＩ化合物は例えば、
Ｐ１が適当な放出基（例えばハロゲノ、典型的にはフル
オロ、クロロ又はブロモ）である式ＶＩＩ化合物を、式
ＸＩＩのアルコールと下記方法（ｄ）に用いる条件と同
様な条件を用いて反応させることによって得られる。式
ＸＩＩのアルコールは例えば、適当なブロモメチル化合
物から図式１に示すような標準方法によって得られる。 図式１の工程の実施に他の周知の試薬及び条件をテトラ
ゾル環に存在する保護基の性質に依存して用いることが
できることは理解されよう。例えば、図式１の工程（ｆ
）に対して還元条件の代わりに通常の加水分解条件を用
いることができる。
Ｐ１が適当な放出基（例えばハロゲノ、典型的にはフル
オロ、クロロ又はブロモ）である式ＶＩＩ化合物を、式
ＸＩＩのアルコールと下記方法（ｄ）に用いる条件と同
様な条件を用いて反応させることによって得られる。式
ＸＩＩのアルコールは例えば、適当なブロモメチル化合
物から図式１に示すような標準方法によって得られる。 図式１の工程の実施に他の周知の試薬及び条件をテトラ
ゾル環に存在する保護基の性質に依存して用いることが
できることは理解されよう。例えば、図式１の工程（ｆ
）に対して還元条件の代わりに通常の加水分解条件を用
いることができる。
【００３５】式ＩＩＩ化合物がここに延べるようにして
予め製造された他の式ＩＩＩ化合物中に存在する官能基
を後に修飾することによっても得られることは理解され
よう。例えば、図式２及び実施例において説明するよう
にして得られた、Ｒ３が式：−Ｙ．Ａ．Ｂ（Ｙは酸素、
Ａはアルキレン、Ｂはヒドロキシである）で示される基
である式ＩＩＩ化合物中に存在するヒドロキシ基は、技
術上周知の有機化学の標準条件を用いて、適当なアルキ
ルハリド、アシルハリド又はアルキルイソシアネートと
の反応によってアルカノイルオキシ、フェニルカルボニ
ルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキ
シ、フェニルアルコキシ、ピリジルアルコキシ又はモル
ホリノアルコキシ基に転化することができる。さらに、
Ｒ３に存在するエステル基は例えばエーテル溶媒（ｅｔ
ｈｅｒｅａｌ ｓｏｌｖｅｎｔ）中で例えばアルキル
マグネシウムハリドによって対応第三アルコールに、又
は例えば水素化アルミニウムリチウムによる還元によっ
て対応第一アルコールに転化することができる。
予め製造された他の式ＩＩＩ化合物中に存在する官能基
を後に修飾することによっても得られることは理解され
よう。例えば、図式２及び実施例において説明するよう
にして得られた、Ｒ３が式：−Ｙ．Ａ．Ｂ（Ｙは酸素、
Ａはアルキレン、Ｂはヒドロキシである）で示される基
である式ＩＩＩ化合物中に存在するヒドロキシ基は、技
術上周知の有機化学の標準条件を用いて、適当なアルキ
ルハリド、アシルハリド又はアルキルイソシアネートと
の反応によってアルカノイルオキシ、フェニルカルボニ
ルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキ
シ、フェニルアルコキシ、ピリジルアルコキシ又はモル
ホリノアルコキシ基に転化することができる。さらに、
Ｒ３に存在するエステル基は例えばエーテル溶媒（ｅｔ
ｈｅｒｅａｌ ｓｏｌｖｅｎｔ）中で例えばアルキル
マグネシウムハリドによって対応第三アルコールに、又
は例えば水素化アルミニウムリチウムによる還元によっ
て対応第一アルコールに転化することができる。
【００３６】（ｃ）Ｒ１が水素以外である式ＩＶ化合物
は、Ｈａｌ．がクロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホ
ニルオキシ又はｐ−トルエンスルホニルオキシのような
適当な放出基（ｌｅａｖｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）である
式Ｖ化合物によってアルキル化することができる。
は、Ｈａｌ．がクロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホ
ニルオキシ又はｐ−トルエンスルホニルオキシのような
適当な放出基（ｌｅａｖｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）である
式Ｖ化合物によってアルキル化することができる。
【００３７】この反応は例えばナトリウムメトキシドも
しくはナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アル
コキシド、水素化ナトリウムのような水素化アルカリ金
属、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムのような炭酸
アルカリ金属、又はジイソプロピルエチルアミンのよう
な有機塩基のような、適当な塩基の存在下、アルカリ金
属アルコキシドを用いる場合には例えばメタノールもし
くはエタノールのようなＣ１〜Ｃ４アルカノールの適当
な溶媒もしくは希釈剤中で、又は例えばＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドのような極性溶媒中で、例えば１０〜１
００℃の範囲内の温度において一般に実施される。又は
、水酸化第四アンモニウムを例えば水とジクロロメタン
のような、水性溶媒と非水性溶媒との混合物中で用いる
ことができる。方法（ｃ）を実施する場合に、出発物質
中のＺが酸性基であるならば、適当な塩基の約２モル当
量が必要であるが、Ｚが非酸性基であるならば、適当な
塩基の１モル当量の存在で一般に充分である。
しくはナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アル
コキシド、水素化ナトリウムのような水素化アルカリ金
属、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムのような炭酸
アルカリ金属、又はジイソプロピルエチルアミンのよう
な有機塩基のような、適当な塩基の存在下、アルカリ金
属アルコキシドを用いる場合には例えばメタノールもし
くはエタノールのようなＣ１〜Ｃ４アルカノールの適当
な溶媒もしくは希釈剤中で、又は例えばＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドのような極性溶媒中で、例えば１０〜１
００℃の範囲内の温度において一般に実施される。又は
、水酸化第四アンモニウムを例えば水とジクロロメタン
のような、水性溶媒と非水性溶媒との混合物中で用いる
ことができる。方法（ｃ）を実施する場合に、出発物質
中のＺが酸性基であるならば、適当な塩基の約２モル当
量が必要であるが、Ｚが非酸性基であるならば、適当な
塩基の１モル当量の存在で一般に充分である。
【００３８】Ｚが式：−ＣＯ．ＯＲ６［Ｒ６は水素以外
であり、例えばＲ６はＣ１〜Ｃ６アルキル、ベンジル又
はフェニルである］で示される基である式Ｉ化合物の製
造には方法（ｃ）が特に適し、この化合物は上記（ａ）
に記載の反応のための式ＩＩ出発物質でもある。同様に
、同じ方法を用いて、但し式ＶＩの適当なハロメチルテ
トラゾリル誘導体から出発して、式ＩＩＩ出発物質を方
法（ｂ）のために得ることができる。
であり、例えばＲ６はＣ１〜Ｃ６アルキル、ベンジル又
はフェニルである］で示される基である式Ｉ化合物の製
造には方法（ｃ）が特に適し、この化合物は上記（ａ）
に記載の反応のための式ＩＩ出発物質でもある。同様に
、同じ方法を用いて、但し式ＶＩの適当なハロメチルテ
トラゾリル誘導体から出発して、式ＩＩＩ出発物質を方
法（ｂ）のために得ることができる。
【００３９】Ｘ１がメチン基である式ＩＶ化合物は例え
ば適当に置換したアニリンから、オルグ．シン．（Ｏｒ
ｇ．Ｓｙｎ．）１９５３、総合巻ＩＩＩ、３７４と５９
３頁に同様な化合物の製造に関して述べられている方法
と同じ方法を用いて得られる。このアニリンは、例えば
式：Ｐ２．Ａ．Ｂ［式中、Ｐ２はクロロ、ブロモ、ヨー
ド、メタンスルホニルオキシ又はｐ−トルエンスルホニ
ルオキシのような適当な放出基である］で示される化合
物による適当な４−アミノフェノールもしくは４−アミ
ノチオフェノールのＯ−もしくはＳ−アルキル化、又は
ニトロ基の還元を伴うが同じ条件下での適当な４−ニト
ロフェノールもしくは４−ニトロチオフェノールのＯ−
もしくはＳ−アルキル化のような、技術上周知の方法の
類推によって得られる。式ＩＶ化合物［Ｘ１は窒素原子
である］は適当に置換した３−アミノピリジンから、図
式２、工程（ｉｉｉ）に説明した方法と同様な方法を用
いて得ることができる。３−アミノピリジンは塩基性条
件下での２−ハロゲノー５−ニトロピリジンと、式：Ｈ
Ｏ．Ａ．Ｂ又はＨＳ．Ａ．Ｂで示される化合物（これら
の化合物は公知であるか、又は有機化学の標準方法によ
って製造可能である）との反応、続いてのニトロ基の還
元によって得ることができる。必要な式Ｖ化合物（式Ｖ
Ｉ化合物も）は図式１にＸがフェニレンである化合物に
関して説明するような標準方法によって製造可能である
。
ば適当に置換したアニリンから、オルグ．シン．（Ｏｒ
ｇ．Ｓｙｎ．）１９５３、総合巻ＩＩＩ、３７４と５９
３頁に同様な化合物の製造に関して述べられている方法
と同じ方法を用いて得られる。このアニリンは、例えば
式：Ｐ２．Ａ．Ｂ［式中、Ｐ２はクロロ、ブロモ、ヨー
ド、メタンスルホニルオキシ又はｐ−トルエンスルホニ
ルオキシのような適当な放出基である］で示される化合
物による適当な４−アミノフェノールもしくは４−アミ
ノチオフェノールのＯ−もしくはＳ−アルキル化、又は
ニトロ基の還元を伴うが同じ条件下での適当な４−ニト
ロフェノールもしくは４−ニトロチオフェノールのＯ−
もしくはＳ−アルキル化のような、技術上周知の方法の
類推によって得られる。式ＩＶ化合物［Ｘ１は窒素原子
である］は適当に置換した３−アミノピリジンから、図
式２、工程（ｉｉｉ）に説明した方法と同様な方法を用
いて得ることができる。３−アミノピリジンは塩基性条
件下での２−ハロゲノー５−ニトロピリジンと、式：Ｈ
Ｏ．Ａ．Ｂ又はＨＳ．Ａ．Ｂで示される化合物（これら
の化合物は公知であるか、又は有機化学の標準方法によ
って製造可能である）との反応、続いてのニトロ基の還
元によって得ることができる。必要な式Ｖ化合物（式Ｖ
Ｉ化合物も）は図式１にＸがフェニレンである化合物に
関して説明するような標準方法によって製造可能である
。
【００４０】Ｘがフェニレンである式ＶＩ化合物は、適
当に置換した４−ブロモトルエンから形成されたグリニ
ヤール試薬と例えば塩化トリブチルスズのようなハロゲ
ン化トリブチルスズとの反応、生成する（置換）フェニ
ルトリアルキルスズ化合物とブロモベンゾニトリルとの
、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム及びアゾ（ビスイソブチロニトリル）のようなパラ
ジウム（０）触媒の存在下での反応によって便利に製造
することもできる。生成する置換４’−メチルービフェ
ニルカルボニトリルを次に、図式１に示した方法と同じ
方法で、工程（ｂ），（ｃ）及び（ｄ）を実施すること
によって式ＶＩ化合物に転化することができる。又は、
４−メチルフェニル硼酸と適当に置換したブロモベンゾ
ニトリルとの、例えば塩化パラジウム（ＩＩ）又はテト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム及びアゾ
（ビスイソブチロニトリル）のようなパラジウム触媒の
存在下での反応によって製造することもできる。
当に置換した４−ブロモトルエンから形成されたグリニ
ヤール試薬と例えば塩化トリブチルスズのようなハロゲ
ン化トリブチルスズとの反応、生成する（置換）フェニ
ルトリアルキルスズ化合物とブロモベンゾニトリルとの
、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム及びアゾ（ビスイソブチロニトリル）のようなパラ
ジウム（０）触媒の存在下での反応によって便利に製造
することもできる。生成する置換４’−メチルービフェ
ニルカルボニトリルを次に、図式１に示した方法と同じ
方法で、工程（ｂ），（ｃ）及び（ｄ）を実施すること
によって式ＶＩ化合物に転化することができる。又は、
４−メチルフェニル硼酸と適当に置換したブロモベンゾ
ニトリルとの、例えば塩化パラジウム（ＩＩ）又はテト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム及びアゾ
（ビスイソブチロニトリル）のようなパラジウム触媒の
存在下での反応によって製造することもできる。
【００４１】（ｄ）式ＶＩＩ化合物［Ｐ１は適当な放出
基（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニ
ルオキシ又はｐ−トルエンスルホニルオキシ）である］
を式ＶＩＩＩアルコールと反応させる。
基（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニ
ルオキシ又はｐ−トルエンスルホニルオキシ）である］
を式ＶＩＩＩアルコールと反応させる。
【００４２】この反応は一般にナトリウムメトキシドも
しくはナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アル
コキシド又は水素化ナトリウムのような水素化アルカリ
金属のような適当な塩基の存在下、アルカリ金属アルコ
キシドを用いる場合には例えばメタノールもしくはエタ
ノールのようなＣ１〜Ｃ４アルカノールの適当な溶媒も
しくは希釈剤中で、又は例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドのような極性溶媒中で一般に実施される。又は、
式ＶＩＩＩアルコールはその予め形成されたアルカリ金
属塩（Ｚは非酸性基である）又はジアルカリ金属塩（Ｚ
は酸性基である）として用いることができる。この反応
は通常４０〜１２０℃の範囲内の温度で実施される。こ
の反応は塩基性条件下の代わりにｐ−トルエンスルホン
酸のような酸触媒の存在下で、及び例えばトルエンのよ
うな不活性溶媒もしくは希釈剤の存在下で式ＶＩＩＩ化
合物を用いて実施することが好ましい。
しくはナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アル
コキシド又は水素化ナトリウムのような水素化アルカリ
金属のような適当な塩基の存在下、アルカリ金属アルコ
キシドを用いる場合には例えばメタノールもしくはエタ
ノールのようなＣ１〜Ｃ４アルカノールの適当な溶媒も
しくは希釈剤中で、又は例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドのような極性溶媒中で一般に実施される。又は、
式ＶＩＩＩアルコールはその予め形成されたアルカリ金
属塩（Ｚは非酸性基である）又はジアルカリ金属塩（Ｚ
は酸性基である）として用いることができる。この反応
は通常４０〜１２０℃の範囲内の温度で実施される。こ
の反応は塩基性条件下の代わりにｐ−トルエンスルホン
酸のような酸触媒の存在下で、及び例えばトルエンのよ
うな不活性溶媒もしくは希釈剤の存在下で式ＶＩＩＩ化
合物を用いて実施することが好ましい。
【００４３】式ＶＩＩ化合物は、例えば溶媒の不存在下
又は例えばトルエンもしくはジオキサンのような不活性
溶媒もしくは希釈剤の存在下、６０〜１１０℃の範囲内
の温度におけるオキシ塩化リンとの反応による対応する
式ＩＶ化合物のハロゲン化によって製造することができ
る。 式ＶＩＩＩアルコールは公知であるか又は技術上周知の
標準方法によって製造することができる。
又は例えばトルエンもしくはジオキサンのような不活性
溶媒もしくは希釈剤の存在下、６０〜１１０℃の範囲内
の温度におけるオキシ塩化リンとの反応による対応する
式ＩＶ化合物のハロゲン化によって製造することができ
る。 式ＶＩＩＩアルコールは公知であるか又は技術上周知の
標準方法によって製造することができる。
【００４４】（ｅ）式ＸＩＩＩ化合物を式：Ｐ２．Ａ．
Ｂ［Ｐ２は例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メタンスル
ホニルオキシ又はｐ−トルエンスルホニルオキシのよう
な適当な放出基を表す］で示される化合物と反応させる
。
Ｂ［Ｐ２は例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メタンスル
ホニルオキシ又はｐ−トルエンスルホニルオキシのよう
な適当な放出基を表す］で示される化合物と反応させる
。
【００４５】この反応は一般に適当な塩基の存在下、適
当な溶媒中、方法（ｄ）で述べた条件と同じ条件下にお
いて実施される。
当な溶媒中、方法（ｄ）で述べた条件と同じ条件下にお
いて実施される。
【００４６】式ＸＩＩＩ化合物［Ｚはテトラゾリル、Ｙ
は酸素、Ｘ１はメチン基である］は例えば図式２、工程
（ｉ）〜（ｖｉ）に説明する方法と同じ方法を用いて、
但し適当に置換した４−ニトロフェノールから出発し、
後に酸加水分解を行うことによって得られる。式ＸＩＩ
Ｉ化合物［Ｚはテトラゾリル、Ｙは酸素、Ｘ１は窒素原
子である］は例えば図式２、工程（ｉｉ）〜（ｖｉ）に
説明する方法と同じ方法を用いて、但し適当に置換した
５−ニトロ−２−［２−（トリメチルシリル）エトキシ
］ピリジン（それ自体、例えば対応２−クロロ−５−ニ
トロピリジンと２−（トリメチルシリル）エタノールと
の塩基性条件下での反応から得られる）から出発し、続
いて酸加水分解を行うことによって得られる。同じ方法
はＹが硫黄である化合物に対して、適当に保護された５
−ニトロ−２−メルカプトピリジンから出発して適用す
ることができる。 Ｚが式：−ＣＯ．ＯＲ６で示される基である式ＸＩＩＩ
化合物も同じ方法を用いて、但し工程（ｖ）に式Ｖ化合
物を用いて又は工程（ｖｉ）に式ＶＩＩＩ化合物を用い
て得られる。 式：Ｐ２．Ａ．Ｂで示される化合物は公知であるか、又
は有機化学の標準方法によって得られる。
は酸素、Ｘ１はメチン基である］は例えば図式２、工程
（ｉ）〜（ｖｉ）に説明する方法と同じ方法を用いて、
但し適当に置換した４−ニトロフェノールから出発し、
後に酸加水分解を行うことによって得られる。式ＸＩＩ
Ｉ化合物［Ｚはテトラゾリル、Ｙは酸素、Ｘ１は窒素原
子である］は例えば図式２、工程（ｉｉ）〜（ｖｉ）に
説明する方法と同じ方法を用いて、但し適当に置換した
５−ニトロ−２−［２−（トリメチルシリル）エトキシ
］ピリジン（それ自体、例えば対応２−クロロ−５−ニ
トロピリジンと２−（トリメチルシリル）エタノールと
の塩基性条件下での反応から得られる）から出発し、続
いて酸加水分解を行うことによって得られる。同じ方法
はＹが硫黄である化合物に対して、適当に保護された５
−ニトロ−２−メルカプトピリジンから出発して適用す
ることができる。 Ｚが式：−ＣＯ．ＯＲ６で示される基である式ＸＩＩＩ
化合物も同じ方法を用いて、但し工程（ｖ）に式Ｖ化合
物を用いて又は工程（ｖｉ）に式ＶＩＩＩ化合物を用い
て得られる。 式：Ｐ２．Ａ．Ｂで示される化合物は公知であるか、又
は有機化学の標準方法によって得られる。
【００４７】方法に式ＸＶ化合物を式ＸＩＩＩ化合物の
代わりに用いる場合には、方法（ｅ）は式ＩＩＩ化合物
（上記方法（ｂ）に出発物質として用いる）の製造にも
適する。 式ＸＶ化合物は、例えば方法（ｃ）と同じ方法を用いて
、但し出発物質として式ＶＩ化合物及び式ＸＶＩ化合物
［Ｐ４は水素又は後にＬ基よりも優先的に除去される保
護基である］を用いて製造される。式ＶＩ化合物は例え
ば式ＩＶ化合物の製造に用いられる方法と同じ方法を用
いて得られる。
代わりに用いる場合には、方法（ｅ）は式ＩＩＩ化合物
（上記方法（ｂ）に出発物質として用いる）の製造にも
適する。 式ＸＶ化合物は、例えば方法（ｃ）と同じ方法を用いて
、但し出発物質として式ＶＩ化合物及び式ＸＶＩ化合物
［Ｐ４は水素又は後にＬ基よりも優先的に除去される保
護基である］を用いて製造される。式ＶＩ化合物は例え
ば式ＩＶ化合物の製造に用いられる方法と同じ方法を用
いて得られる。
【００４８】（ｆ）Ｘ１が窒素原子である式Ｉ化合物に
対しては、式ＸＩＶ化合物［Ｐ３は適当な放出基（例え
ばハロゲノ、典型的にはフルオロ、クロロ又はブロモ）
である］を式：ＨＹ．Ａ．Ｂで示される化合物と反応さ
せる。
対しては、式ＸＩＶ化合物［Ｐ３は適当な放出基（例え
ばハロゲノ、典型的にはフルオロ、クロロ又はブロモ）
である］を式：ＨＹ．Ａ．Ｂで示される化合物と反応さ
せる。
【００４９】反応は適当な塩基の存在下、適当な溶媒中
、方法（ｄ）で述べた条件と同じ条件下において一般に
実施される。
、方法（ｄ）で述べた条件と同じ条件下において一般に
実施される。
【００５０】式ＸＶＩ化合物［Ｚはテトラゾリルである
］は、例えば、図式２、工程（ｉｉｉ）及び（ｖ）に説
明した方法と同じ方法を用いて、但し適当に置換した５
−アミノ−２−ハロゲノピリジンから出発し、工程（ｖ
）では式ＶＩ化合物の代わりに式Ｖ化合物を用い、続い
て酸加水分解を実施して得られる。式ＶＩ化合物［Ｚは
式：−ＣＯ．ＯＲ６で示される基である］は同じ方法を
用いて、但し工程（ｖ）に式Ｖ化合物を用いて得られる
。式：−ＨＹ．Ａ．Ｂで示される化合物は公知であるか
又は有機化学の標準方法を用いて得られる。
］は、例えば、図式２、工程（ｉｉｉ）及び（ｖ）に説
明した方法と同じ方法を用いて、但し適当に置換した５
−アミノ−２−ハロゲノピリジンから出発し、工程（ｖ
）では式ＶＩ化合物の代わりに式Ｖ化合物を用い、続い
て酸加水分解を実施して得られる。式ＶＩ化合物［Ｚは
式：−ＣＯ．ＯＲ６で示される基である］は同じ方法を
用いて、但し工程（ｖ）に式Ｖ化合物を用いて得られる
。式：−ＨＹ．Ａ．Ｂで示される化合物は公知であるか
又は有機化学の標準方法を用いて得られる。
【００５１】上記方法（ａ）〜（ｆ）において又は前記
方法のために必要な出発物質の製造において、例えば図
式２に式ＩＩＩ化合物の製造に関して説明するように、
存在する１個以上の官能基を適当な保護基によって保護
してから、次の工程を実施し、その後に保護基を除去す
ることが必要であることは理解されよう。予め製造した
式ＩＩＩ化合物（上記）中に存在する官能基を次ぎに修
飾することによる式ＩＩＩ化合物の製造と同じ方法にお
いて、方法（ａ）〜（ｆ）のいずれかによって予め製造
した式Ｉ化合物中に存在する官能基を次ぎに修飾するこ
とによって他の式Ｉ化合物が得られることも理解されよ
う。
方法のために必要な出発物質の製造において、例えば図
式２に式ＩＩＩ化合物の製造に関して説明するように、
存在する１個以上の官能基を適当な保護基によって保護
してから、次の工程を実施し、その後に保護基を除去す
ることが必要であることは理解されよう。予め製造した
式ＩＩＩ化合物（上記）中に存在する官能基を次ぎに修
飾することによる式ＩＩＩ化合物の製造と同じ方法にお
いて、方法（ａ）〜（ｆ）のいずれかによって予め製造
した式Ｉ化合物中に存在する官能基を次ぎに修飾するこ
とによって他の式Ｉ化合物が得られることも理解されよ
う。
【００５２】その後に、式Ｉ化合物［Ｚが式：−ＣＯ．
ＯＲ６（Ｒ６は水素以外である）で示される］を標準条
件下で対応ニトリルに段階的に転化し、続いてニトリル
を例えばアルカリ金属アジドのようなアジドと好ましく
はアンモニウムハリドの存在下及び好ましくは例えばＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な極性溶媒の
存在下、例えば５０〜１６０℃の範囲内の温度において
反応させることによって、式Ｉ化合物［Ｚが１Ｈ−テト
ラゾル−５−イルである］が得られる。
ＯＲ６（Ｒ６は水素以外である）で示される］を標準条
件下で対応ニトリルに段階的に転化し、続いてニトリル
を例えばアルカリ金属アジドのようなアジドと好ましく
はアンモニウムハリドの存在下及び好ましくは例えばＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な極性溶媒の
存在下、例えば５０〜１６０℃の範囲内の温度において
反応させることによって、式Ｉ化合物［Ｚが１Ｈ−テト
ラゾル−５−イルである］が得られる。
【００５３】その後に、Ｚがカルボキシである式Ｉカル
ボン酸（又は前記酸の反応性誘導体）を５−アミノテト
ラゾール、式：ＮＨ２ＳＯ２Ｒ７で示されるスルホンア
ミドもしくはその塩（例えば、アルカリ金属塩）又は式
：ＨＯ．Ｒ６で示されるヒドロキシ化合物もしくはその
塩（例えば、そのアルカリ金属塩）と反応させることに
よって、式Ｉ化合物［Ｚが−ＣＯ．ＮＨ．（１Ｈ−テト
ラゾル−５−イル）、式：−ＣＯ．ＮＨ．ＳＯ２Ｒ７で
示される基又は式：−ＣＯ．ＯＲ６（Ｒ６は水素以外で
ある）で示される基である］が得られる。適当な反応性
誘導体には例えば上記式Ｉカルボン酸の例えばクロリド
、ブロミド、アジド、無水物及び上記式Ｉカルボン酸と
ギ酸もしくは酢酸との混合無水物がある。遊離酸形を用
いる場合には、反応は一般に、例えばトリエチルアミン
又はピリジンのような塩基の存在中の例えばジシクロヘ
キシルカルボジイミド又は３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−１−エチルカルボジイミドのような適当な脱
水剤の存在下において実施される。反応性誘導体を用い
る場合には、反応を上記のような塩基の存在下で実施す
るか、又はＺが式：−ＣＯ．ＮＨ．ＳＯ２Ｒ７で示され
る基もしくは式：−ＣＯ．ＯＲ６で示される基である式
Ｉ化合物の製造のためには、スルホンアミドもしくはヒ
ドロキシ化合物が例えばそのアルカリ金属塩（特にその
リチウム塩、ナトリウム塩もしくはカリウム塩）として
用いられる。反応は一般に、例えばジオキサン、ｔ−ブ
チルメチルエーテル又はテトラヒドロフランのような適
当な希釈剤もしくは溶媒の存在下、及び例えば０〜６０
℃の範囲内の温度において一般に実施される。
ボン酸（又は前記酸の反応性誘導体）を５−アミノテト
ラゾール、式：ＮＨ２ＳＯ２Ｒ７で示されるスルホンア
ミドもしくはその塩（例えば、アルカリ金属塩）又は式
：ＨＯ．Ｒ６で示されるヒドロキシ化合物もしくはその
塩（例えば、そのアルカリ金属塩）と反応させることに
よって、式Ｉ化合物［Ｚが−ＣＯ．ＮＨ．（１Ｈ−テト
ラゾル−５−イル）、式：−ＣＯ．ＮＨ．ＳＯ２Ｒ７で
示される基又は式：−ＣＯ．ＯＲ６（Ｒ６は水素以外で
ある）で示される基である］が得られる。適当な反応性
誘導体には例えば上記式Ｉカルボン酸の例えばクロリド
、ブロミド、アジド、無水物及び上記式Ｉカルボン酸と
ギ酸もしくは酢酸との混合無水物がある。遊離酸形を用
いる場合には、反応は一般に、例えばトリエチルアミン
又はピリジンのような塩基の存在中の例えばジシクロヘ
キシルカルボジイミド又は３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−１−エチルカルボジイミドのような適当な脱
水剤の存在下において実施される。反応性誘導体を用い
る場合には、反応を上記のような塩基の存在下で実施す
るか、又はＺが式：−ＣＯ．ＮＨ．ＳＯ２Ｒ７で示され
る基もしくは式：−ＣＯ．ＯＲ６で示される基である式
Ｉ化合物の製造のためには、スルホンアミドもしくはヒ
ドロキシ化合物が例えばそのアルカリ金属塩（特にその
リチウム塩、ナトリウム塩もしくはカリウム塩）として
用いられる。反応は一般に、例えばジオキサン、ｔ−ブ
チルメチルエーテル又はテトラヒドロフランのような適
当な希釈剤もしくは溶媒の存在下、及び例えば０〜６０
℃の範囲内の温度において一般に実施される。
【００５４】その後に、式Ｉ化合物の塩が必要である場
合には、例えば、生理的に受容される陽イオンを生ずる
適当な塩基もしくは生理的に受容される陰イオンを生ず
る適当な酸との反応によって又は他の通常の塩形成方法
によって式Ｉ化合物の塩を形成することができる。
合には、例えば、生理的に受容される陽イオンを生ずる
適当な塩基もしくは生理的に受容される陰イオンを生ず
る適当な酸との反応によって又は他の通常の塩形成方法
によって式Ｉ化合物の塩を形成することができる。
【００５５】さらに、式Ｉ化合物の光学活性形が必要で
ある場合には、上記方法の一つを光学活性出発物質を用
いて実施することができる。又は、例えばＺが酸性基で
ある式Ｉ化合物のラセミ形を例えば、エフェドリン、Ｎ
，Ｎ，Ｎ−トリメチル（１−フェニルエチル）アンモニ
ウムヒドロキシドもしくは１−フェニルエチルアミンの
ような適当な有機塩基の光学活性形との反応、このよう
にして得られた塩のジアステレオマー混合物の通常の分
離、例えばＣ１〜Ｃ４アルカノールのような適当な溶媒
からの分別結晶によって分割することができ、その後に
前記式Ｉ化合物の光学活性形を通常の方法を用いた、例
えば希塩酸のような無機酸水溶液を用いた酸処理によっ
て単離することができる。
ある場合には、上記方法の一つを光学活性出発物質を用
いて実施することができる。又は、例えばＺが酸性基で
ある式Ｉ化合物のラセミ形を例えば、エフェドリン、Ｎ
，Ｎ，Ｎ−トリメチル（１−フェニルエチル）アンモニ
ウムヒドロキシドもしくは１−フェニルエチルアミンの
ような適当な有機塩基の光学活性形との反応、このよう
にして得られた塩のジアステレオマー混合物の通常の分
離、例えばＣ１〜Ｃ４アルカノールのような適当な溶媒
からの分別結晶によって分割することができ、その後に
前記式Ｉ化合物の光学活性形を通常の方法を用いた、例
えば希塩酸のような無機酸水溶液を用いた酸処理によっ
て単離することができる。
【００５６】ここに定義するある種の中間体、例えば式
ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物は新規であり、本発明の
他の特徴として提供される。
ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物は新規であり、本発明の
他の特徴として提供される。
【００５７】上述したように、式Ｉ化合物はレニン−ア
ンギオテンシン−アルドステロン系の血管収縮性と流体
停留性の改善が望ましい疾患及び医学的状態にある温血
動物（ヒトを含む）においてＡＩＩの生理的作用の１種
以上に少なくとも部分的に拮抗することによって、有益
な薬理学的効果を及ぼす。従って、本発明の化合物は温
血動物（ヒトを含む）における高血圧、うっ血性心不全
及び／又は高アルドステロン症のような疾患もしくは医
学的状態の治療並びにレニン−アンギオテンシン−アル
ドステロン系が重要な原因的役割を果たす他の疾患もし
くは医学的状態の治療に有用である。
ンギオテンシン−アルドステロン系の血管収縮性と流体
停留性の改善が望ましい疾患及び医学的状態にある温血
動物（ヒトを含む）においてＡＩＩの生理的作用の１種
以上に少なくとも部分的に拮抗することによって、有益
な薬理学的効果を及ぼす。従って、本発明の化合物は温
血動物（ヒトを含む）における高血圧、うっ血性心不全
及び／又は高アルドステロン症のような疾患もしくは医
学的状態の治療並びにレニン−アンギオテンシン−アル
ドステロン系が重要な原因的役割を果たす他の疾患もし
くは医学的状態の治療に有用である。
【００５８】ＡＩＩの生理的作用の１種以上の拮抗（ａ
ｎｔａｇｏｎｉｓｍ）、特にＡＩＩとその標的組織に対
する効果を仲介するレセプターとの相互作用の拮抗は下
記のルーチンの実験室方法の１種以上を用いて評価する
ことができる。
ｎｔａｇｏｎｉｓｍ）、特にＡＩＩとその標的組織に対
する効果を仲介するレセプターとの相互作用の拮抗は下
記のルーチンの実験室方法の１種以上を用いて評価する
ことができる。
【００５９】試験Ａ：このインビトロ方法は一定濃度の
放射能標識ＡＩＩと、適当なアンギオテンシン標的組織
から調製した細胞表面膜断片とを含む緩衝化混合物中で
の最初は１００マイクロモル（ｍｉｃｒｏｍｏｌａｒ）
（又はそれ以下）の濃度における試験化合物のインキュ
ベーションを含む。この試験では、細胞表面膜の供給源
はＡＩＩに反応することが周知であるモルモット副腎で
ある。放射能標識ＡＩＩとそのレセプターとの相互作用
（このような試験において標準的であるような迅速濾過
方法による未結合放射能ラベルの除去後に粒状膜断片に
結合した放射能ラベルとして評価）は膜レセプター部位
に同様に結合する化合物によって拮抗され、拮抗度（膜
結合放射能の排除として試験中に観察される）は特定試
験濃度における試験化合物の存在下でのレセプター結合
放射能を試験化合物の不存在下で測定された対照値と比
較することによって容易に評価される。この方法を用い
て、濃度１０−４Ｍにおいて放射能標識ＡＩＩ結合の少
なくとも５０％排除を示す化合物はさらに低濃度におい
てこの効力（ｐｏｔｅｎｃｙ）を示すか否か、再試験し
た。ＩＣ５０（放射能標識ＡＩＩ結合を５０％排除する
濃度）の測定のために、試験化合物の濃度は予想概略Ｉ
Ｃ５０を中心とした少なくとも４桁の大きさにわたる試
験を可能にするように通常選択し、次に後者の値を試験
化合物の濃度に対する排除率のプロットから算出する。
放射能標識ＡＩＩと、適当なアンギオテンシン標的組織
から調製した細胞表面膜断片とを含む緩衝化混合物中で
の最初は１００マイクロモル（ｍｉｃｒｏｍｏｌａｒ）
（又はそれ以下）の濃度における試験化合物のインキュ
ベーションを含む。この試験では、細胞表面膜の供給源
はＡＩＩに反応することが周知であるモルモット副腎で
ある。放射能標識ＡＩＩとそのレセプターとの相互作用
（このような試験において標準的であるような迅速濾過
方法による未結合放射能ラベルの除去後に粒状膜断片に
結合した放射能ラベルとして評価）は膜レセプター部位
に同様に結合する化合物によって拮抗され、拮抗度（膜
結合放射能の排除として試験中に観察される）は特定試
験濃度における試験化合物の存在下でのレセプター結合
放射能を試験化合物の不存在下で測定された対照値と比
較することによって容易に評価される。この方法を用い
て、濃度１０−４Ｍにおいて放射能標識ＡＩＩ結合の少
なくとも５０％排除を示す化合物はさらに低濃度におい
てこの効力（ｐｏｔｅｎｃｙ）を示すか否か、再試験し
た。ＩＣ５０（放射能標識ＡＩＩ結合を５０％排除する
濃度）の測定のために、試験化合物の濃度は予想概略Ｉ
Ｃ５０を中心とした少なくとも４桁の大きさにわたる試
験を可能にするように通常選択し、次に後者の値を試験
化合物の濃度に対する排除率のプロットから算出する。
【００６０】一般に、上記で定義したような式Ｉ化合物
は５０マイクロモルの濃度又はこれより非常に低濃度に
おいて試験Ａにおいて有意な阻害を示す。
は５０マイクロモルの濃度又はこれより非常に低濃度に
おいて試験Ａにおいて有意な阻害を示す。
【００６１】試験Ｂ：このインビトロ試験は３７℃の生
理的塩溶液中に保持した単離ウサギ大動脈のＡＩＩ誘導
収縮に対する試験化合物の拮抗効果の測定を含む。化合
物の効果がＡＩＩの拮抗に対して特異的であることを保
証するために、ノルアドレナリン誘導収縮に対する試験
化合物の効果も同じ標本（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）に
おいて測定することができる。
理的塩溶液中に保持した単離ウサギ大動脈のＡＩＩ誘導
収縮に対する試験化合物の拮抗効果の測定を含む。化合
物の効果がＡＩＩの拮抗に対して特異的であることを保
証するために、ノルアドレナリン誘導収縮に対する試験
化合物の効果も同じ標本（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）に
おいて測定することができる。
【００６２】一般に、上記で定義した式Ｉ化合物は５０
マイクロモル又はこれより非常に低い最終濃度において
試験Ｂで有意な阻害を示す。
マイクロモル又はこれより非常に低い最終濃度において
試験Ｂで有意な阻害を示す。
【００６３】［注釈：Ｚが式：−ＣＯ．ＯＲ６（Ｒ６は
水素以外）で示される基である式Ｉ化合物は一般にイン
ビトロ試験Ａ又はＢにおいてごく弱い活性を示す。］試
験Ｃ：このインビボ試験は血圧変化の測定のために麻酔
下で動脈カテーテルを移植した、末梢麻酔した（ｔｅｒ
ｍｉｎａｌｌｙ−ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｓｅｄ）または
有意識ラットの使用を含む。経口投与又は非経口投与後
の試験化合物のＡＩＩ拮抗効果をアンギオテンシンＩＩ
誘導昇圧反応に対して評価する。この効果が特異的であ
ることを保証するために、バソプレッシン誘導昇圧反応
に対する試験化合物の効果も同じ標本において測定する
ことができる。
水素以外）で示される基である式Ｉ化合物は一般にイン
ビトロ試験Ａ又はＢにおいてごく弱い活性を示す。］試
験Ｃ：このインビボ試験は血圧変化の測定のために麻酔
下で動脈カテーテルを移植した、末梢麻酔した（ｔｅｒ
ｍｉｎａｌｌｙ−ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｓｅｄ）または
有意識ラットの使用を含む。経口投与又は非経口投与後
の試験化合物のＡＩＩ拮抗効果をアンギオテンシンＩＩ
誘導昇圧反応に対して評価する。この効果が特異的であ
ることを保証するために、バソプレッシン誘導昇圧反応
に対する試験化合物の効果も同じ標本において測定する
ことができる。
【００６４】式Ｉ化合物は一般に５０ｍｇ／体重ｋｇま
たはこれより非常に低い用量において試験Ｃにおいて特
異的なＡＩＩ拮抗特性を示し、明白な毒物学的又はその
他の厄介な薬理学的効果を示さない。
たはこれより非常に低い用量において試験Ｃにおいて特
異的なＡＩＩ拮抗特性を示し、明白な毒物学的又はその
他の厄介な薬理学的効果を示さない。
【００６５】試験Ｄ：このインビボ試験は、低ナトリウ
ム含量食餌の供給と、フルセミドとして公知の塩分排泄
剤の適当な一日量の投与とによる、ラット、マーモセッ
ト及びイヌを含めた多様な種における内因的ＡＩＩ生合
成の刺激を含む。次に試験化合物を、血圧変化の測定の
ために麻酔下で動脈カテーテルを移植した動物に経口投
与又は非経口投与する。
ム含量食餌の供給と、フルセミドとして公知の塩分排泄
剤の適当な一日量の投与とによる、ラット、マーモセッ
ト及びイヌを含めた多様な種における内因的ＡＩＩ生合
成の刺激を含む。次に試験化合物を、血圧変化の測定の
ために麻酔下で動脈カテーテルを移植した動物に経口投
与又は非経口投与する。
【００６６】一般に、式Ｉ化合物は試験Ｄおいて５０ｍ
ｇ／体重ｋｇまたはこれより非常に低い用量における血
圧の有意な低下によって実証されるように、ＡＩＩ拮抗
特性を示し、明白な毒物学的又はその他の厄介な薬理学
的効果を示さない。
ｇ／体重ｋｇまたはこれより非常に低い用量における血
圧の有意な低下によって実証されるように、ＡＩＩ拮抗
特性を示し、明白な毒物学的又はその他の厄介な薬理学
的効果を示さない。
【００６７】式Ｉ化合物のアンギオテンシンＩＩ阻害性
を実証して、例２化合物は上記試験Ａ及びＣにおいて下
記の結果を生じた： 試験Ａでは：１．８ｘ１０−８ＭのＩＣ５０；試験Ｃで
は：０．０８ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０（静脈内投与） 式Ｉ化合物は一般に治療又は予防のためにこのような処
置を必要とする温血動物（ヒトを含む）に製薬分野で周
知であるような薬剤学的組成物として投与される。本発
明の他の特徴によると、上記で定義した式Ｉ化合物又は
その塩を薬剤学的に受容される希釈剤又はキャリヤーと
共に含む薬剤学的組成物を提供する。このような組成物
は便利には経口投与に適した形状（例えば、錠剤、カプ
セル剤、溶液、懸濁剤又は乳剤として）又は非経口投与
に適した形状（例えば注射可能な水溶液もしくは油溶液
、又は注射可能な乳剤）でありうる。
を実証して、例２化合物は上記試験Ａ及びＣにおいて下
記の結果を生じた： 試験Ａでは：１．８ｘ１０−８ＭのＩＣ５０；試験Ｃで
は：０．０８ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０（静脈内投与） 式Ｉ化合物は一般に治療又は予防のためにこのような処
置を必要とする温血動物（ヒトを含む）に製薬分野で周
知であるような薬剤学的組成物として投与される。本発
明の他の特徴によると、上記で定義した式Ｉ化合物又は
その塩を薬剤学的に受容される希釈剤又はキャリヤーと
共に含む薬剤学的組成物を提供する。このような組成物
は便利には経口投与に適した形状（例えば、錠剤、カプ
セル剤、溶液、懸濁剤又は乳剤として）又は非経口投与
に適した形状（例えば注射可能な水溶液もしくは油溶液
、又は注射可能な乳剤）でありうる。
【００６８】式Ｉ化合物は上記疾患又は医学的状態の１
種以上の治療に有効であることが一般に知られている他
の薬理学的作用剤と共に治療又は予防のために有利に投
与することもできる。
種以上の治療に有効であることが一般に知られている他
の薬理学的作用剤と共に治療又は予防のために有利に投
与することもできる。
【００６９】一般に、式Ｉ化合物（又は適当な場合には
その薬剤学的に受容される塩）は、例えば５０ｍｇ／体
重ｋｇまで（好ましくは１０ｍｇ／ｋｇまで）の経口一
日量又は５ｍｇ／体重ｋｇまで（好ましくは１ｍｇ／ｋ
ｇまで）の非経口一日量が、必要に応じて分割投与量と
して、摂取されるように通常投与されるが、化合物（又
は塩）の正確な投与量、投与経路及び投与形は治療され
るヒトの大きさ、年齢及び性別並びに治療すべき特定の
疾患又は医学的状態に、医学分野で周知の原則に従って
依存する。
その薬剤学的に受容される塩）は、例えば５０ｍｇ／体
重ｋｇまで（好ましくは１０ｍｇ／ｋｇまで）の経口一
日量又は５ｍｇ／体重ｋｇまで（好ましくは１ｍｇ／ｋ
ｇまで）の非経口一日量が、必要に応じて分割投与量と
して、摂取されるように通常投与されるが、化合物（又
は塩）の正確な投与量、投与経路及び投与形は治療され
るヒトの大きさ、年齢及び性別並びに治療すべき特定の
疾患又は医学的状態に、医学分野で周知の原則に従って
依存する。
【００７０】式Ｉ化合物は、ヒトにおける治療用薬物と
しての用途の他に、例えばイヌ、ネコ、ウマ及びウシの
ような商業的に貴重な温血動物に影響を与える同様な症
状の獣医学的治療にも有用である。一般に、このような
治療のためには式Ｉ化合物がヒトへの投与に関して上述
したと同様な量と方法で通常投与される。式Ｉ化合物は
新しい治療薬及び改良された治療薬の継続的研究の一部
としてのネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウス
のような実験動物におけるＡＩＩの効果の評価のための
試験系を開発し、標準化する薬理学的ツールとしても貴
重である。
しての用途の他に、例えばイヌ、ネコ、ウマ及びウシの
ような商業的に貴重な温血動物に影響を与える同様な症
状の獣医学的治療にも有用である。一般に、このような
治療のためには式Ｉ化合物がヒトへの投与に関して上述
したと同様な量と方法で通常投与される。式Ｉ化合物は
新しい治療薬及び改良された治療薬の継続的研究の一部
としてのネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウス
のような実験動物におけるＡＩＩの効果の評価のための
試験系を開発し、標準化する薬理学的ツールとしても貴
重である。
【００７１】本発明を次に下記非限定的例によって説明
する、例中他に指定しないかぎり次のように実施した：
（ｉ）濃縮と蒸発は真空中での回転蒸発によって実施し
た； （ｉｉ）操作は室温において、すなわち１８〜２６℃に
おいて実施した； （ｉｉｉ）フラッシュカラムクロマトグラフィーはイー
．メルク（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ）（ドイツ、ダルムシュタッ
ト）から入手したメルク キーゼルゲル（Ｍｅｒｃｋ
Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）６０（種類、ｎｏ．９３８５
）上で実施した； （ｉｖ）記載する場合の収量は読者の理解を助けるため
のみのものであり、必ずしも入念なプロセス展開によっ
て得られる最大値ではない； （ｖ）プロトンＮＭＲスペクトルは通常、ＣＤＣｌ３中
２００ＭＨｚにおいて内部基準としてテトラメチルシラ
ン（ＴＭＳ）を用いて測定し、ＴＭＳに対するｐｐｍ（
ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）での化学シ
フト（デルタ値）として、主要ピークに対する通常の略
号：ｓ、一重線；ｍ、多重線；ｔ、三重線；ｂｒ、幅広
線；ｄ、二重線を用いて表現する；（ｖｉ）全ての最終
生成物は満足できる微量分析値を有した。
する、例中他に指定しないかぎり次のように実施した：
（ｉ）濃縮と蒸発は真空中での回転蒸発によって実施し
た； （ｉｉ）操作は室温において、すなわち１８〜２６℃に
おいて実施した； （ｉｉｉ）フラッシュカラムクロマトグラフィーはイー
．メルク（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ）（ドイツ、ダルムシュタッ
ト）から入手したメルク キーゼルゲル（Ｍｅｒｃｋ
Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）６０（種類、ｎｏ．９３８５
）上で実施した； （ｉｖ）記載する場合の収量は読者の理解を助けるため
のみのものであり、必ずしも入念なプロセス展開によっ
て得られる最大値ではない； （ｖ）プロトンＮＭＲスペクトルは通常、ＣＤＣｌ３中
２００ＭＨｚにおいて内部基準としてテトラメチルシラ
ン（ＴＭＳ）を用いて測定し、ＴＭＳに対するｐｐｍ（
ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）での化学シ
フト（デルタ値）として、主要ピークに対する通常の略
号：ｓ、一重線；ｍ、多重線；ｔ、三重線；ｂｒ、幅広
線；ｄ、二重線を用いて表現する；（ｖｉ）全ての最終
生成物は満足できる微量分析値を有した。
【００７２】例１
エタノール（６０ｍｌ）中の２−エチル−６−（２−ヒ
ドロキシエトキシ）−４−［（２’−（２−トリフェニ
ルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−
４−イル）メトキシ］−１，５−ナフチリジン（Ａ）（
６．３ｇ）の熱懸濁液に濃塩酸（２０ｍｌ）を加えた。 生じた溶液を冷却し、１時間放置した。蒸発によって揮
発性物質を除去し、残渣にエタノールを加えて磨砕して
、白色粉末、ｍ．ｐ．１８０−１８１℃として、２−エ
チルー６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−［（２’
−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）−メトキシ］−１，５−ナフチリジン塩酸塩（３．
８ｇ）を生じた；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．４（
ｔ，３Ｈ），３．２（ｑ，２Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ
），４．５（ｔ，２Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），７．
２（ｄ，２Ｈ），７．５−７．８（複合ｍ，８Ｈ），８
．６（ｄ，１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ：（ベンジルＣＨ２）
７１．５；質量スペクトル（＋ｖｅＦＡＢ，ＤＭＳＯ／
ｍ−ニトロベンジルアルコール（ＮＢＡ））：４６９（
Ｍ＋Ｈ）＋；微量分析、実測値：Ｃ，６１．２；Ｈ，４
．９；Ｎ，１６．２；Ｈ２Ｏ，０．６％；Ｃ２６Ｈ２４
Ｎ６Ｏ３．ＨＣｌ．０．２５Ｈ２Ｏ計算値：Ｃ，６１．
３；Ｈ，５．０；Ｎ，１６．５；Ｈ２Ｏ，０．９％。
ドロキシエトキシ）−４−［（２’−（２−トリフェニ
ルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−
４−イル）メトキシ］−１，５−ナフチリジン（Ａ）（
６．３ｇ）の熱懸濁液に濃塩酸（２０ｍｌ）を加えた。 生じた溶液を冷却し、１時間放置した。蒸発によって揮
発性物質を除去し、残渣にエタノールを加えて磨砕して
、白色粉末、ｍ．ｐ．１８０−１８１℃として、２−エ
チルー６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−［（２’
−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）−メトキシ］−１，５−ナフチリジン塩酸塩（３．
８ｇ）を生じた；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．４（
ｔ，３Ｈ），３．２（ｑ，２Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ
），４．５（ｔ，２Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），７．
２（ｄ，２Ｈ），７．５−７．８（複合ｍ，８Ｈ），８
．６（ｄ，１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ：（ベンジルＣＨ２）
７１．５；質量スペクトル（＋ｖｅＦＡＢ，ＤＭＳＯ／
ｍ−ニトロベンジルアルコール（ＮＢＡ））：４６９（
Ｍ＋Ｈ）＋；微量分析、実測値：Ｃ，６１．２；Ｈ，４
．９；Ｎ，１６．２；Ｈ２Ｏ，０．６％；Ｃ２６Ｈ２４
Ｎ６Ｏ３．ＨＣｌ．０．２５Ｈ２Ｏ計算値：Ｃ，６１．
３；Ｈ，５．０；Ｎ，１６．５；Ｈ２Ｏ，０．９％。
【００７３】出発物質Ａを下記のように得た：（ｉ）２
−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−ニトロピリジン［
アナーレン デア ヒェミー（Ａｎｎａｌｅｎ
ｄｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ．），１９３６，５２１，２８
６］（１１４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）（６００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６
０％分散液；２４．８ｇ）の氷冷、撹拌した懸濁液に、
温度が１０℃を越えないような速度で少量ずつ加えた。 溶液を０℃において１０分間撹拌し、次にｔ−ブチルク
ロロジフェニルシラン（１７１ｇ）を温度が１０℃を越
えないような速度で滴加した。この溶液を７２時間撹拌
し、次に水（２リットル）に加えた。混合物を酢酸エチ
ル（２ｘ１リットル）で抽出し、抽出物を水（１リット
ル）及び飽和塩化ナトリウム溶液（５００ｍｌ）で洗浄
し、次に乾燥した（ＭｇＳＯ４）。揮発性物質を蒸発に
よって除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製し、ヘキサンによって溶離して、油状物、ｍ
．ｐ．６３−６４℃（ヘキサンから）として２−［２−
（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシエトキシ］−５
−ニトロピリジン（Ｂ）（１０６ｇ）を得、これは放置
中に固化した：ＮＭＲ（ｄ６ーＤＭＳＯ）：１．０（ｓ
，９Ｈ），４．０（ｔ，２Ｈ），４．５５（ｔ，２Ｈ）
，７．０（ｄ，１Ｈ），７．３−７．５（ｍ，６Ｈ），
７．５５−７．７５（ｍ，４Ｈ），８．４５（ｄｄ，１
Ｈ），９．０（ｄ，１Ｈ）。
−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−ニトロピリジン［
アナーレン デア ヒェミー（Ａｎｎａｌｅｎ
ｄｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ．），１９３６，５２１，２８
６］（１１４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）（６００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６
０％分散液；２４．８ｇ）の氷冷、撹拌した懸濁液に、
温度が１０℃を越えないような速度で少量ずつ加えた。 溶液を０℃において１０分間撹拌し、次にｔ−ブチルク
ロロジフェニルシラン（１７１ｇ）を温度が１０℃を越
えないような速度で滴加した。この溶液を７２時間撹拌
し、次に水（２リットル）に加えた。混合物を酢酸エチ
ル（２ｘ１リットル）で抽出し、抽出物を水（１リット
ル）及び飽和塩化ナトリウム溶液（５００ｍｌ）で洗浄
し、次に乾燥した（ＭｇＳＯ４）。揮発性物質を蒸発に
よって除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製し、ヘキサンによって溶離して、油状物、ｍ
．ｐ．６３−６４℃（ヘキサンから）として２−［２−
（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシエトキシ］−５
−ニトロピリジン（Ｂ）（１０６ｇ）を得、これは放置
中に固化した：ＮＭＲ（ｄ６ーＤＭＳＯ）：１．０（ｓ
，９Ｈ），４．０（ｔ，２Ｈ），４．５５（ｔ，２Ｈ）
，７．０（ｄ，１Ｈ），７．３−７．５（ｍ，６Ｈ），
７．５５−７．７５（ｍ，４Ｈ），８．４５（ｄｄ，１
Ｈ），９．０（ｄ，１Ｈ）。
【００７４】（ｉｉ）化合物Ｂ（１０６ｇ）をメタノー
ル（１．３５リットル）中に溶解し、炭素担体付き１０
％パラジウム（１０．６ｇ）触媒上で大気圧において水
素化した。水素吸収が完了した時に、触媒をケイソウ土
を通しての濾過によって除去した。次に濾液から蒸発に
よって揮発性物質を除去して、油状物として５−アミノ
−２−［２−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシエ
トキシ］ピリジン（Ｃ）（９９．４ｇ）を得、これをさ
らに精製することなく用いた；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ
）：０．９５（ｓ，９Ｈ），３．９（ｔ，２Ｈ），４．
２５（ｔ，２Ｈ），４．７（ｂｒｓ，２Ｈ），６．５（
ｄ，１Ｈ），７．０（ｄｄ，１Ｈ），７．３５−７．７
５（複合ｍ，７Ｈ），７．６−７．７５（ｍ，４Ｈ）。
ル（１．３５リットル）中に溶解し、炭素担体付き１０
％パラジウム（１０．６ｇ）触媒上で大気圧において水
素化した。水素吸収が完了した時に、触媒をケイソウ土
を通しての濾過によって除去した。次に濾液から蒸発に
よって揮発性物質を除去して、油状物として５−アミノ
−２−［２−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシエ
トキシ］ピリジン（Ｃ）（９９．４ｇ）を得、これをさ
らに精製することなく用いた；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ
）：０．９５（ｓ，９Ｈ），３．９（ｔ，２Ｈ），４．
２５（ｔ，２Ｈ），４．７（ｂｒｓ，２Ｈ），６．５（
ｄ，１Ｈ），７．０（ｄｄ，１Ｈ），７．３５−７．７
５（複合ｍ，７Ｈ），７．６−７．７５（ｍ，４Ｈ）。
【００７５】（ｉｉｉ）シクロヘキサン（９００ｍｌ）
中化合物Ｃ（８９．５ｇ）、メチルプロピオニルアセテ
ート（３２．８ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸（１．
０ｇ）の溶液を２０時間還流加熱し水を共沸除去した。 次に反応混合物から蒸発によって揮発性物質を除去し、
残渣を酢酸エチル（１リットル）中に溶解した。この溶
液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５００ｍｌ）、水（
５００ｍｌ），飽和塩化ナトリウム溶液（５００ｍｌ）
で洗浄し、次に乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発に
よって除去し、残渣を２６．５％ｖ／ｖジフェニルと７
３．５％ｖ／ｖジフェニルオキシドの共融混合物（７５
０ｍｌ）に溶解した。溶液を２６０℃に加熱し、この温
度を３０分間維持した。溶液を冷却し、ヘキサン（１リ
ットル）で希釈して白色固体、ｍ．ｐ．２０９−２１０
℃として６−［２−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オ
キシエトキシ］−２−エチルー１，５−ナフチリジンー
４（１Ｈ）−オン（Ｄ）（５５．４ｇ）を得た；ＮＭＲ
（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．１（ｓ，９Ｈ），１．３５（
ｔ，３Ｈ），２．８（ｑ，２Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ
），４．６５（ｔ，２Ｈ），６．３（ｂｒｓ，１Ｈ），
７．２５（ｄ，１Ｈ），７．５−７．６（ｍ，７Ｈ），
７．６５−７．８（ｍ，４Ｈ），８．１（ｄ，１Ｈ）。
中化合物Ｃ（８９．５ｇ）、メチルプロピオニルアセテ
ート（３２．８ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸（１．
０ｇ）の溶液を２０時間還流加熱し水を共沸除去した。 次に反応混合物から蒸発によって揮発性物質を除去し、
残渣を酢酸エチル（１リットル）中に溶解した。この溶
液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５００ｍｌ）、水（
５００ｍｌ），飽和塩化ナトリウム溶液（５００ｍｌ）
で洗浄し、次に乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発に
よって除去し、残渣を２６．５％ｖ／ｖジフェニルと７
３．５％ｖ／ｖジフェニルオキシドの共融混合物（７５
０ｍｌ）に溶解した。溶液を２６０℃に加熱し、この温
度を３０分間維持した。溶液を冷却し、ヘキサン（１リ
ットル）で希釈して白色固体、ｍ．ｐ．２０９−２１０
℃として６−［２−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オ
キシエトキシ］−２−エチルー１，５−ナフチリジンー
４（１Ｈ）−オン（Ｄ）（５５．４ｇ）を得た；ＮＭＲ
（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．１（ｓ，９Ｈ），１．３５（
ｔ，３Ｈ），２．８（ｑ，２Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ
），４．６５（ｔ，２Ｈ），６．３（ｂｒｓ，１Ｈ），
７．２５（ｄ，１Ｈ），７．５−７．６（ｍ，７Ｈ），
７．６５−７．８（ｍ，４Ｈ），８．１（ｄ，１Ｈ）。
【００７６】（ｉｖ）化合物Ｄ（２７．７ｇ）をＤＭＦ
（３００ｍｌ）中水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁
液；２．６ｇ）の撹拌した懸濁液に加えた。混合物を水
素発生が止むまで撹拌し、次に５−［（２−（４’−ブ
ロモメチルビフェニルイル）］−２Ｈ−テトラゾール（
３２．７ｇ）（ヨーロッパ特許出願、出願公開第２９１
９６９号に記載のように製造）を加えた。撹拌を２０時
間続け、次に混合物を水（１リットル）に加えた。不溶
固体を濾過によって回収し、残渣をフラッシュクロマト
グラフィーによって精製し、最初に酢酸エチル、次にメ
タノール／酢酸エチル（１：９ｖ／ｖ）で溶離して、泡
状物として６−［２−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）
オキシエトキシ］−２−エチルー４−［（２’−（２−
トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビ
フェニル−４−イル）メトキシ］−１，５−ナフチリジ
ン（Ｅ）（３２．１ｇ）を得た；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳ
Ｏ）：０．９（ｓ，９Ｈ），１．３（ｔ，３Ｈ），２．
８５（ｑ，２Ｈ），４．０−４．１（ｍ，２Ｈ），４．
５−４．６（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），６．
８−６．９（ｍ，６Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），７．２
（ｄ，２Ｈ），７．２５−７．７５（複合ｍ，１８Ｈ）
，７．５５−７．６５（ｍ，６Ｈ），７．８５（ｄｄ，
１Ｈ），８．２（ｄｄ，１Ｈ）を得た。
（３００ｍｌ）中水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁
液；２．６ｇ）の撹拌した懸濁液に加えた。混合物を水
素発生が止むまで撹拌し、次に５−［（２−（４’−ブ
ロモメチルビフェニルイル）］−２Ｈ−テトラゾール（
３２．７ｇ）（ヨーロッパ特許出願、出願公開第２９１
９６９号に記載のように製造）を加えた。撹拌を２０時
間続け、次に混合物を水（１リットル）に加えた。不溶
固体を濾過によって回収し、残渣をフラッシュクロマト
グラフィーによって精製し、最初に酢酸エチル、次にメ
タノール／酢酸エチル（１：９ｖ／ｖ）で溶離して、泡
状物として６−［２−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）
オキシエトキシ］−２−エチルー４−［（２’−（２−
トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビ
フェニル−４−イル）メトキシ］−１，５−ナフチリジ
ン（Ｅ）（３２．１ｇ）を得た；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳ
Ｏ）：０．９（ｓ，９Ｈ），１．３（ｔ，３Ｈ），２．
８５（ｑ，２Ｈ），４．０−４．１（ｍ，２Ｈ），４．
５−４．６（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），６．
８−６．９（ｍ，６Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），７．２
（ｄ，２Ｈ），７．２５−７．７５（複合ｍ，１８Ｈ）
，７．５５−７．６５（ｍ，６Ｈ），７．８５（ｄｄ，
１Ｈ），８．２（ｄｄ，１Ｈ）を得た。
【００７７】（ｖ）乾燥ＴＨＦ（４００ｍｌ）中化合物
Ｅ（３２．１ｇ）の溶液にテトラヒドロフラン（６７．
８ｍｌ）テトラブチルアンモニウムフロリドの１Ｍ溶液
を加え、溶液を１時間放置した。次に溶液を酢酸エチル
（４００ｍｌ）で希釈し、水（４００ｍｌ）で洗浄し、
乾燥した（ＭｇＳＯ４）。揮発性物資を蒸発によって除
去し、残渣にエーテルを加えて磨砕して、白色固体、ｍ
．ｐ．１７０−１７３℃として２−エチル−６−（２−
ヒドロキシエトキシ）−４−［（２’−（２−トリフェ
ニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル
−４−イル）−メトキシ］−１，５−ナフチリジン（Ａ
）（２１．６ｇ）を得た；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：
１．３（ｔ，３Ｈ），２．８５（ｑ，２Ｈ），３．７５
（ｑ，２Ｈ），４．４５（ｔ，２Ｈ），４．８５（ｔ，
２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），６．８−６．９（ｍ，
７Ｈ），７．１−７．７（複合ｍ，１７Ｈ），７．８（
ｄｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ）。
Ｅ（３２．１ｇ）の溶液にテトラヒドロフラン（６７．
８ｍｌ）テトラブチルアンモニウムフロリドの１Ｍ溶液
を加え、溶液を１時間放置した。次に溶液を酢酸エチル
（４００ｍｌ）で希釈し、水（４００ｍｌ）で洗浄し、
乾燥した（ＭｇＳＯ４）。揮発性物資を蒸発によって除
去し、残渣にエーテルを加えて磨砕して、白色固体、ｍ
．ｐ．１７０−１７３℃として２−エチル−６−（２−
ヒドロキシエトキシ）−４−［（２’−（２−トリフェ
ニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル
−４−イル）−メトキシ］−１，５−ナフチリジン（Ａ
）（２１．６ｇ）を得た；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：
１．３（ｔ，３Ｈ），２．８５（ｑ，２Ｈ），３．７５
（ｑ，２Ｈ），４．４５（ｔ，２Ｈ），４．８５（ｔ，
２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），６．８−６．９（ｍ，
７Ｈ），７．１−７．７（複合ｍ，１７Ｈ），７．８（
ｄｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ）。
【００７８】例２
メタノール（５ｍｌ）中２−エチル−６−（２−（エチ
ルアミノカルボニルオキシ）エトキシ）−４−［（２’
−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾ−ル−５
−イル）ビフェニル−４−イル）−メトキシ］−１，５
−ナフチリジン（Ａ）（３００ｍｇ）の溶液に濃塩酸（
０．１ｍｌ）を加えた。１０分間後に、揮発性物質を蒸
発によって除去し、残渣を１−プロパノール（５ｍｌ）
中に溶解し、エーテル（２０ｍｌ）で希釈して、白色固
体、ｍ．ｐ．１１２−１２２℃として２−エチル−６−
（２−（エチルアミノカルボニルオキシ）エトキシ）−
４−［（２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル）−メトキシ］−１，５−ナフチリジン
塩酸塩（１８０ｍｇ）が沈殿した；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭ
ＳＯ）：１．０（ｔ，３Ｈ），１．４（ｔ，３Ｈ），２
．９−３．２（ｍ，４Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），４
．６５（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），７．２（
ｄ，２Ｈ），７．５−７．８（複合ｍ，８Ｈ），８．６
５（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＦＡＢ，ＤＭ
ＳＯ／ＮＢＡ）：５４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ルアミノカルボニルオキシ）エトキシ）−４−［（２’
−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾ−ル−５
−イル）ビフェニル−４−イル）−メトキシ］−１，５
−ナフチリジン（Ａ）（３００ｍｇ）の溶液に濃塩酸（
０．１ｍｌ）を加えた。１０分間後に、揮発性物質を蒸
発によって除去し、残渣を１−プロパノール（５ｍｌ）
中に溶解し、エーテル（２０ｍｌ）で希釈して、白色固
体、ｍ．ｐ．１１２−１２２℃として２−エチル−６−
（２−（エチルアミノカルボニルオキシ）エトキシ）−
４−［（２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル）−メトキシ］−１，５−ナフチリジン
塩酸塩（１８０ｍｇ）が沈殿した；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭ
ＳＯ）：１．０（ｔ，３Ｈ），１．４（ｔ，３Ｈ），２
．９−３．２（ｍ，４Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），４
．６５（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），７．２（
ｄ，２Ｈ），７．５−７．８（複合ｍ，８Ｈ），８．６
５（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＦＡＢ，ＤＭ
ＳＯ／ＮＢＡ）：５４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７９】出発物質（Ａ）を下記のように得た：（ｉ
）アルゴン雰囲気下ＴＨＦ（４４ｍｌ）中２−エチル−
６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−［（２’−（２
−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル
）ビフェニル−４−イル）−メトキシ］−１，５−ナフ
チリジン（１．０ｇ）の溶液に水素化ナトリウム（５６
ｍｇ）を加えた。混合物を水素発生が止むまで撹拌し、
次に１５℃に冷却した。エチルイソシアネート（０．１
２ｇ）を滴加し、混合物を１６時間撹拌した。 水（１０ｍｌ）を加え、混合物をエーテル（２ｘ２０ｍ
ｌ）で抽出し、一緒にした抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４
）、蒸発させた。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：１
ｖ／ｖ）で溶離し、フラッシュクロマトグラフィー
によって精製して、白色粉末、ｍ．ｐ．７９−８０℃と
して２−エチル−６−（２−エチルアミノカルボニルオ
キシ）エトキシ）−４−［（２’−（２−トリフェニル
メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４
−イル）−メトキシ］−１，５−ナフチリジン（Ａ）（
３６５ｍｇ）を得た；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．
９（ｔ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），２．８（ｑ，
２Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），
４．６（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），６．８５
（ｍ，５Ｈ），７．１５−７．８５（ｍ，２０Ｈ），８
．１５（ｄ，１Ｈ）。
）アルゴン雰囲気下ＴＨＦ（４４ｍｌ）中２−エチル−
６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−［（２’−（２
−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル
）ビフェニル−４−イル）−メトキシ］−１，５−ナフ
チリジン（１．０ｇ）の溶液に水素化ナトリウム（５６
ｍｇ）を加えた。混合物を水素発生が止むまで撹拌し、
次に１５℃に冷却した。エチルイソシアネート（０．１
２ｇ）を滴加し、混合物を１６時間撹拌した。 水（１０ｍｌ）を加え、混合物をエーテル（２ｘ２０ｍ
ｌ）で抽出し、一緒にした抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４
）、蒸発させた。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：１
ｖ／ｖ）で溶離し、フラッシュクロマトグラフィー
によって精製して、白色粉末、ｍ．ｐ．７９−８０℃と
して２−エチル−６−（２−エチルアミノカルボニルオ
キシ）エトキシ）−４−［（２’−（２−トリフェニル
メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４
−イル）−メトキシ］−１，５−ナフチリジン（Ａ）（
３６５ｍｇ）を得た；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．
９（ｔ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），２．８（ｑ，
２Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），
４．６（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），６．８５
（ｍ，５Ｈ），７．１５−７．８５（ｍ，２０Ｈ），８
．１５（ｄ，１Ｈ）。
【００８０】例３
エタノール（９．７ｍｌ）中２−エチル−６−（エトキ
シカルボニルメトキシ）−４−［（２’−（２−トリフ
ェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニルー４−イル）−メトキシ］−１，５−ナフチリジン
（Ａ）（０．６１ｇ）の懸濁液に濃塩酸（１．６ｍｌ）
を加え、生じた溶液を３時間撹拌した。沈殿した固体を
濾過によって回収し、メタノールから再結晶して、白色
粉末、ｍ．ｐ．１９１−１９３℃として２−エチルー６
−（エトキシカルボニルメトキシ）−４−［２’−（１
Ｈ−テトラゾルー５−イル）ビフェニルー４−イル）−
メトキシ］ー１，５ーナフチリジン塩酸塩（０．１３９
ｇ）を得た；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．０（ｔ，
３Ｈ），１．４（ｔ，３Ｈ），３．１（ｑ，２Ｈ），４
．０（ｑ，２Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），５．６（ｓ，
２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７．６（ｍ，８Ｈ），８
．７（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＦＡＢ，Ｄ
ＭＳＯ／ＮＢＡ）：５１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
シカルボニルメトキシ）−４−［（２’−（２−トリフ
ェニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニルー４−イル）−メトキシ］−１，５−ナフチリジン
（Ａ）（０．６１ｇ）の懸濁液に濃塩酸（１．６ｍｌ）
を加え、生じた溶液を３時間撹拌した。沈殿した固体を
濾過によって回収し、メタノールから再結晶して、白色
粉末、ｍ．ｐ．１９１−１９３℃として２−エチルー６
−（エトキシカルボニルメトキシ）−４−［２’−（１
Ｈ−テトラゾルー５−イル）ビフェニルー４−イル）−
メトキシ］ー１，５ーナフチリジン塩酸塩（０．１３９
ｇ）を得た；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．０（ｔ，
３Ｈ），１．４（ｔ，３Ｈ），３．１（ｑ，２Ｈ），４
．０（ｑ，２Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），５．６（ｓ，
２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７．６（ｍ，８Ｈ），８
．７（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＦＡＢ，Ｄ
ＭＳＯ／ＮＢＡ）：５１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８１】出発物質Ａを次ぎのように得た：（ｉ）Ｄ
ＭＦ（１７０ｍｌ）中２−（トリメチルシリル）エタノ
ール（２０．８ｇ）と２−クロロー５−ニトロピリジン
（２７．８ｇ）の溶液にカリウムｔ−ブトキシド（２５
．８ｇ）を２０分間にわたって少量ずつ加えた。混合物
を１８時間撹拌し、次ぎに氷水（９００ｍｌ）に注入し
た。混合物を酢酸エチル（３ｘ３００ｍｌ）で抽出し、
抽出液を水（２００ｍｌ）、次ぎに飽和塩化ナトリウム
溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）
。揮発性物質を蒸発によって除去して、油状物として５
−ニトロ−２−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］
ピリジン（Ｂ）（３４．９ｇ）を得た；ＮＭＲ：０．０
５（ｓ，９Ｈ），１．１−１．２（ｍ，２Ｈ），４．４
５−４．５５（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），８
．３（ｄｄ，１Ｈ），９．０５（ｄ，１Ｈ）。
ＭＦ（１７０ｍｌ）中２−（トリメチルシリル）エタノ
ール（２０．８ｇ）と２−クロロー５−ニトロピリジン
（２７．８ｇ）の溶液にカリウムｔ−ブトキシド（２５
．８ｇ）を２０分間にわたって少量ずつ加えた。混合物
を１８時間撹拌し、次ぎに氷水（９００ｍｌ）に注入し
た。混合物を酢酸エチル（３ｘ３００ｍｌ）で抽出し、
抽出液を水（２００ｍｌ）、次ぎに飽和塩化ナトリウム
溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）
。揮発性物質を蒸発によって除去して、油状物として５
−ニトロ−２−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］
ピリジン（Ｂ）（３４．９ｇ）を得た；ＮＭＲ：０．０
５（ｓ，９Ｈ），１．１−１．２（ｍ，２Ｈ），４．４
５−４．５５（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），８
．３（ｄｄ，１Ｈ），９．０５（ｄ，１Ｈ）。
【００８２】（ｉｉ）化合物Ｂ（３６．８ｇ）をエタノ
ール（２７０ｍｌ）に溶解し、酸化白金（３００ｍｇ）
上大気圧において接触水素化した。触媒をケイソウ土を
通しての濾過によって除去した。溶媒を蒸発によって除
去し、残渣をヘキサンを加えて磨砕して、暗色結晶、ｍ
．ｐ．５９−６１℃として５−アミノー２−［２−（ト
リメチルシリル）エトキシ］−ピリジン（Ｃ）（２０．
０ｇ）を得た；ＮＭＲ：０．０（ｓ，９Ｈ），０．９５
−１．０５（ｍ，２Ｈ），３．１−３．３（ｂｒｓ，２
Ｈ），４．２−４．３（ｍ，２Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ
），６．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ）。
ール（２７０ｍｌ）に溶解し、酸化白金（３００ｍｇ）
上大気圧において接触水素化した。触媒をケイソウ土を
通しての濾過によって除去した。溶媒を蒸発によって除
去し、残渣をヘキサンを加えて磨砕して、暗色結晶、ｍ
．ｐ．５９−６１℃として５−アミノー２−［２−（ト
リメチルシリル）エトキシ］−ピリジン（Ｃ）（２０．
０ｇ）を得た；ＮＭＲ：０．０（ｓ，９Ｈ），０．９５
−１．０５（ｍ，２Ｈ），３．１−３．３（ｂｒｓ，２
Ｈ），４．２−４．３（ｍ，２Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ
），６．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ）。
【００８３】（ｉｉｉ）ベンゼン（４０ｍｌ）中化合物
Ｃ（１０ｇ）、メチルプロピオニルアセテート（１１．
５ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．１ｇ）の溶液
を２０時間還流加熱して水を共沸除去した。揮発性物質
を蒸発によって除去し、残渣を２６．５％ｖ／ｖジフェ
ニルと７３．５％ｖ／ｖジフェニルオキシドの還流共融
混合物（３０ｍｌ）に加えた。溶液を１時間還流加熱し
、冷却し、ヘキサン（１００ｍｌ）で希釈した。沈殿し
た固体を濾別し、熱メタノール（１００ｍｌ）を加えて
磨砕して、白色固体、ｍ．ｐ．１９３℃として、２−エ
チル−６−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−１
，５−ナフチリジン−４−（１Ｈ）−オン（Ｄ）（収率
６２％で）を得た；ＮＭＲ：ー０．１（ｓ，９Ｈ），０
．８５（ｔ，２Ｈ），１．３（ｔ，３Ｈ），２．８（ｑ
，２Ｈ），４．１（ｔ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ）
，６．９（ｄ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ）。
Ｃ（１０ｇ）、メチルプロピオニルアセテート（１１．
５ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．１ｇ）の溶液
を２０時間還流加熱して水を共沸除去した。揮発性物質
を蒸発によって除去し、残渣を２６．５％ｖ／ｖジフェ
ニルと７３．５％ｖ／ｖジフェニルオキシドの還流共融
混合物（３０ｍｌ）に加えた。溶液を１時間還流加熱し
、冷却し、ヘキサン（１００ｍｌ）で希釈した。沈殿し
た固体を濾別し、熱メタノール（１００ｍｌ）を加えて
磨砕して、白色固体、ｍ．ｐ．１９３℃として、２−エ
チル−６−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−１
，５−ナフチリジン−４−（１Ｈ）−オン（Ｄ）（収率
６２％で）を得た；ＮＭＲ：ー０．１（ｓ，９Ｈ），０
．８５（ｔ，２Ｈ），１．３（ｔ，３Ｈ），２．８（ｑ
，２Ｈ），４．１（ｔ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ）
，６．９（ｄ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ）。
【００８４】（ｉｖ）ＤＭＦ（５０ｍｌ）中水素化ナト
リウム（鉱油中６０％分散液；１．０８ｇ）の撹拌した
懸濁液に化合物Ｄ（７．１ｇ）を加えた。混合物を水素
発生が止むまで５０℃において撹拌し、次ぎにＤＭＦ（
２０ｍｌ）中５−［（２−（４’−ブロモメチルビフェ
ニルイル）］−２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラ
ゾール（１３．７ｇ）のスラリーを加えた。撹拌を２０
時間続け、次ぎに混合物を水（４００ｍｌ）に加えた。 沈殿した固体を濾過によって回収し、フラッシュクロマ
トグラフィーによって精製し、エタノール／酢酸エチル
（２：９８ ｖ／ｖ）で溶離して、白色固体、ｍ．ｐ
．１１３−１１５℃として、２−エチル−６−［２−（
トリメチルシリル）エトキシ］−４−［２’−（２−ト
リフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メトキシ］−１，５−ナフチリジン
（Ｅ）（収率７５％で）を得た；ＮＭＲ：０．０５（ｓ
，９Ｈ），１．１−１．２（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ
，３Ｈ），２．９（ｑ，２Ｈ），４．５５−４．６５（
ｍ，２Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），６．８−７．５（複
合ｍ，２４Ｈ），７．８５−７．９５（ｍ，１Ｈ），８
．１（ｄ，１Ｈ）。
リウム（鉱油中６０％分散液；１．０８ｇ）の撹拌した
懸濁液に化合物Ｄ（７．１ｇ）を加えた。混合物を水素
発生が止むまで５０℃において撹拌し、次ぎにＤＭＦ（
２０ｍｌ）中５−［（２−（４’−ブロモメチルビフェ
ニルイル）］−２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラ
ゾール（１３．７ｇ）のスラリーを加えた。撹拌を２０
時間続け、次ぎに混合物を水（４００ｍｌ）に加えた。 沈殿した固体を濾過によって回収し、フラッシュクロマ
トグラフィーによって精製し、エタノール／酢酸エチル
（２：９８ ｖ／ｖ）で溶離して、白色固体、ｍ．ｐ
．１１３−１１５℃として、２−エチル−６−［２−（
トリメチルシリル）エトキシ］−４−［２’−（２−ト
リフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メトキシ］−１，５−ナフチリジン
（Ｅ）（収率７５％で）を得た；ＮＭＲ：０．０５（ｓ
，９Ｈ），１．１−１．２（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ
，３Ｈ），２．９（ｑ，２Ｈ），４．５５−４．６５（
ｍ，２Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），６．８−７．５（複
合ｍ，２４Ｈ），７．８５−７．９５（ｍ，１Ｈ），８
．１（ｄ，１Ｈ）。
【００８５】（ｖ）ＴＨＦ（１４ｍｌ）中テトラブチル
アンモニウムフロリドの１Ｍ溶液をＴＨＦ（１０ｍｌ）
中化合物Ｅ（１．１ｇ）の溶液に加え、混合物を２時間
撹拌した。次ぎに溶液を１０分間４０℃まで温めた。揮
発性物質を蒸発によって除去し、残渣の油状物を酢酸エ
チル（７５ｍｌ）に溶解し、水（７５ｍｌ及び３０ｍｌ
）で洗浄した。沈殿した固体を濾過によって回収して、
白色固体、ｍ．ｐ．１４８−１４９℃として、２−エチ
ル−６−ヒドロキシ−４−［（２’−（２−トリフェニ
ルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−
４−イル）メトキシ］−１，５−ナフチリジン（Ｆ）（
０．８３ｇ）を得た；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．
２（ｔ，３Ｈ），２．７（ｑ，２Ｈ），５．３（ｓ，２
Ｈ），６．６５−７．９（ｍ，２６Ｈ），１１．１（ｓ
，１Ｈ）。 （ｖｉ）エチルクロロアセテート（０．１６ｍｌ）を化
合物Ｆ（１．０ｇ）、炭酸カリウム（０．２１ｇ）及び
ＤＭＦ（２０ｍｌ）の混合物に加えた。生じた混合物を
１６時間撹拌し、次に水（２００ｍｌ）に注入した。沈
殿した固体を濾過によって回収し、水（２０ｍｌ）で洗
浄し、次ぎにフラッシュクロマトグラフィーによって精
製し、酢酸エチル／ヘキサン（１：１ ｖ／ｖ）で溶
離した。従って下記のものが得られた；２−エチル−６
−（エトキシカルボニルメトキシ）−４−［（２’−（
２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル
）ビフェニル−４−イル）−メトキシ］−１，５−ナフ
チリジン（Ａ）（０．６５ｇ）、ｍ．ｐ．１３１．５−
１３３℃；ＮＭＲ：１．０（ｔ，３Ｈ），１．３（ｔ，
３Ｈ），２．８（ｑ，２Ｈ），４．０（ｑ，２Ｈ），５
．０（ｓ，２Ｈ），５．３（ｓ，２Ｈ），６．９（ｍ，
６Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），７．３（ｍ，１２Ｈ），
７．５（ｄ，２Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ），７．８（ｄ
，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ）。
アンモニウムフロリドの１Ｍ溶液をＴＨＦ（１０ｍｌ）
中化合物Ｅ（１．１ｇ）の溶液に加え、混合物を２時間
撹拌した。次ぎに溶液を１０分間４０℃まで温めた。揮
発性物質を蒸発によって除去し、残渣の油状物を酢酸エ
チル（７５ｍｌ）に溶解し、水（７５ｍｌ及び３０ｍｌ
）で洗浄した。沈殿した固体を濾過によって回収して、
白色固体、ｍ．ｐ．１４８−１４９℃として、２−エチ
ル−６−ヒドロキシ−４−［（２’−（２−トリフェニ
ルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−
４−イル）メトキシ］−１，５−ナフチリジン（Ｆ）（
０．８３ｇ）を得た；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．
２（ｔ，３Ｈ），２．７（ｑ，２Ｈ），５．３（ｓ，２
Ｈ），６．６５−７．９（ｍ，２６Ｈ），１１．１（ｓ
，１Ｈ）。 （ｖｉ）エチルクロロアセテート（０．１６ｍｌ）を化
合物Ｆ（１．０ｇ）、炭酸カリウム（０．２１ｇ）及び
ＤＭＦ（２０ｍｌ）の混合物に加えた。生じた混合物を
１６時間撹拌し、次に水（２００ｍｌ）に注入した。沈
殿した固体を濾過によって回収し、水（２０ｍｌ）で洗
浄し、次ぎにフラッシュクロマトグラフィーによって精
製し、酢酸エチル／ヘキサン（１：１ ｖ／ｖ）で溶
離した。従って下記のものが得られた；２−エチル−６
−（エトキシカルボニルメトキシ）−４−［（２’−（
２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル
）ビフェニル−４−イル）−メトキシ］−１，５−ナフ
チリジン（Ａ）（０．６５ｇ）、ｍ．ｐ．１３１．５−
１３３℃；ＮＭＲ：１．０（ｔ，３Ｈ），１．３（ｔ，
３Ｈ），２．８（ｑ，２Ｈ），４．０（ｑ，２Ｈ），５
．０（ｓ，２Ｈ），５．３（ｓ，２Ｈ），６．９（ｍ，
６Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），７．３（ｍ，１２Ｈ），
７．５（ｄ，２Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ），７．８（ｄ
，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ）。
【００８６】例４
例１で述べた方法と同じ方法を用いるが、２−エチル−
６−（２−メトキシエトキシ）−４−［２’−（２−ト
リフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メトキシ］−１，５−ナフチリジン
（Ａ）から出発して、７５％収率で、２−エチル−６−
（２−メトキシエトキシ）−４−［２’−（１Ｈ−テト
ラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］
−１，５−ナフチリジン塩酸塩、ｍ．ｐ．１４２−１４
４℃を得た；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．４（ｔ，
３Ｈ），３．１５（ｑ，２Ｈ），３．３（ｓ，３Ｈ），
３．７−３．８（ｍ，２Ｈ），４．５−４．６（ｍ，２
Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７
．５−７．８（複合ｍ，８Ｈ），８．６（ｄ，１Ｈ）；
質量スペクトル（＋ｖｅＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ＮＢＡ）：
４８３（Ｍ＋Ｈ）＋；微量分析、実測値：Ｃ，６１．４
；Ｈ，５．２；Ｎ，１５．９；Ｃｌ，６．５；Ｈ２Ｏ，
０．５％；Ｃ２７Ｈ２６Ｎ６Ｏ３．ＨＣｌ．０．１５Ｈ
２Ｏ．０．２（ＣＨ３ＣＯ２Ｃ２Ｈ５）計算値：Ｃ，６
１．９；Ｈ，５．４；Ｎ，１５．６；Ｃｌ，６．６；Ｈ
２Ｏ，０．５％． 出発物質（Ａ）は下記のようにして得た：ＴＨＦ（１０
ｍｌ）中２−エチル−６−（２−ヒドロキシエトキシ）
−４−［（２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ
］−１，５−ナフチリジン（１．０ｇ）の溶液に水素化
ナトリウム（鉱油中６０％分散液、６２ｍｇ）を加えた
。混合物を水素発生が止むまで撹拌した後に、ヨウ化メ
チル（０．０９ｍｌ）を加えた。溶液を７２時間放置し
、水（３０ｍｌ）を加えた。混合物をエーテル（２ｘ２
０ｍｌ）で抽出し、一緒にした抽出物を乾燥した（Ｍｇ
ＳＯ４）。揮発性物質を蒸発除去し、残渣にヘキサンを
加えて磨砕して、２−エチル−６−（２−メトキシエト
キシ）−４−［（２’−（２−トリフェニルメチル−２
Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メ
トキシ］−１，５−ナフチリジン（Ａ）（０．８６ｇ）
を泡状物として得た；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．
３（ｔ，３Ｈ），２．８（ｑ，２Ｈ），３．２５（ｓ，
３Ｈ），３．６−３．７（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．
５５（ｍ，２Ｈ），５．４（ｓ，２Ｈ），６．８−６．
９（ｍ，６Ｈ），７．１−７．７（複合ｍ，１８Ｈ），
７．８（ｄｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ）。 例５ 例１で述べた方法と同じ方法を用いるが、２−エチル−
６−［２−（４−モルホリノカルボニルオキシ）エトキ
シ］−４−［（２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ
−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メト
キシ］−１，５−ナフチリジン（Ａ）から出発して、９
３％収率で、２−エチル−６−［２−（４−モルホリノ
カルボニルオキシ）エトキシ］−４−［（２’−（１Ｈ
−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メト
キシ］−１，５−ナフチリジン塩酸塩、ｍ．ｐ．１６１
−１６４℃を得た；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ＋ｄ４−酢
酸）：１．４５（ｔ，３Ｈ），３．１（ｑ，２Ｈ），３
．２５−３．６（複合ｍ，８Ｈ），４．４−４．５５（
ｍ，２Ｈ），４．６５−４．８（ｍ，２Ｈ），５．２（
ｓ，２Ｈ），７．２ー７．３（ｍ，３Ｈ），７．５−７
．８（ｍ，７Ｈ），８．５（ｄ，１Ｈ）；質量スペクト
ル（＋ｖｅＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ＮＢＡ）：５８２（Ｍ＋
Ｈ）＋；微量分析、実測値：Ｃ，５９．９；Ｈ，５．３
；Ｎ，１５．７；Ｃｌ，５．７％；Ｃ３１Ｈ３１Ｎ２Ｏ
５．ＨＣｌ計算値：Ｃ，６０．２；Ｈ，５．２；Ｎ，１
５．９；Ｃｌ，５４％； 出発物質（Ａ）は下記のようにして得た：ＴＨＦ（１０
ｍｌ）中２−エチル−６−（２−ヒドロキシエトキシ）
−４−［（２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ
］−１，５−ナフチリジン（１．０ｇ）の溶液に水素化
ナトリウム（鉱油中６０％分散液、６２ｍｇ）を加えた
。混合物を水素発生が止むまで撹拌した後に、ＴＨＦ（
１０ｍｌ）中の１−（４−モルホリノカルボニル）−イ
ミダゾール（２８５ｍｇ）を加えた。溶液を３時間還流
加熱し、冷却した。エーテル（５０ｍｌ）を加え、溶液
を水（２ｘ３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４
）。揮発性物質を蒸発除去し、残渣をエーテルとヘキサ
ンとの混合物から再結晶して、２−エチル−６−［２−
（４−モルホリノカルボニルオキシ）エトキシ］−４−
［２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル
−５−イル）ビフェニルー４−イル）メトキシ］−１，
５−ナフチリジン（Ａ）（０．８２ｇ）ｍ．ｐ．７６−
７９℃を得た；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．３（ｔ
，３Ｈ），２．８５（ｑ，２Ｈ），３．２ー３．３（ｍ
，４Ｈ），３．３−３．５（ｍ，４Ｈ），４．３−４．
４（ｍ，２Ｈ），４．６−４．７（ｍ，２Ｈ），５．３
５（ｓ，２Ｈ），６．８−６．９（ｍ，６Ｈ），７．１
−７．７（複合ｍ，１８Ｈ），７．８（ｄｄ，１Ｈ），
８．１５（ｄ，１Ｈ）。
６−（２−メトキシエトキシ）−４−［２’−（２−ト
リフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メトキシ］−１，５−ナフチリジン
（Ａ）から出発して、７５％収率で、２−エチル−６−
（２−メトキシエトキシ）−４−［２’−（１Ｈ−テト
ラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］
−１，５−ナフチリジン塩酸塩、ｍ．ｐ．１４２−１４
４℃を得た；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．４（ｔ，
３Ｈ），３．１５（ｑ，２Ｈ），３．３（ｓ，３Ｈ），
３．７−３．８（ｍ，２Ｈ），４．５−４．６（ｍ，２
Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７
．５−７．８（複合ｍ，８Ｈ），８．６（ｄ，１Ｈ）；
質量スペクトル（＋ｖｅＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ＮＢＡ）：
４８３（Ｍ＋Ｈ）＋；微量分析、実測値：Ｃ，６１．４
；Ｈ，５．２；Ｎ，１５．９；Ｃｌ，６．５；Ｈ２Ｏ，
０．５％；Ｃ２７Ｈ２６Ｎ６Ｏ３．ＨＣｌ．０．１５Ｈ
２Ｏ．０．２（ＣＨ３ＣＯ２Ｃ２Ｈ５）計算値：Ｃ，６
１．９；Ｈ，５．４；Ｎ，１５．６；Ｃｌ，６．６；Ｈ
２Ｏ，０．５％． 出発物質（Ａ）は下記のようにして得た：ＴＨＦ（１０
ｍｌ）中２−エチル−６−（２−ヒドロキシエトキシ）
−４−［（２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ
］−１，５−ナフチリジン（１．０ｇ）の溶液に水素化
ナトリウム（鉱油中６０％分散液、６２ｍｇ）を加えた
。混合物を水素発生が止むまで撹拌した後に、ヨウ化メ
チル（０．０９ｍｌ）を加えた。溶液を７２時間放置し
、水（３０ｍｌ）を加えた。混合物をエーテル（２ｘ２
０ｍｌ）で抽出し、一緒にした抽出物を乾燥した（Ｍｇ
ＳＯ４）。揮発性物質を蒸発除去し、残渣にヘキサンを
加えて磨砕して、２−エチル−６−（２−メトキシエト
キシ）−４−［（２’−（２−トリフェニルメチル−２
Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メ
トキシ］−１，５−ナフチリジン（Ａ）（０．８６ｇ）
を泡状物として得た；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．
３（ｔ，３Ｈ），２．８（ｑ，２Ｈ），３．２５（ｓ，
３Ｈ），３．６−３．７（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．
５５（ｍ，２Ｈ），５．４（ｓ，２Ｈ），６．８−６．
９（ｍ，６Ｈ），７．１−７．７（複合ｍ，１８Ｈ），
７．８（ｄｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ）。 例５ 例１で述べた方法と同じ方法を用いるが、２−エチル−
６−［２−（４−モルホリノカルボニルオキシ）エトキ
シ］−４−［（２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ
−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メト
キシ］−１，５−ナフチリジン（Ａ）から出発して、９
３％収率で、２−エチル−６−［２−（４−モルホリノ
カルボニルオキシ）エトキシ］−４−［（２’−（１Ｈ
−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メト
キシ］−１，５−ナフチリジン塩酸塩、ｍ．ｐ．１６１
−１６４℃を得た；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ＋ｄ４−酢
酸）：１．４５（ｔ，３Ｈ），３．１（ｑ，２Ｈ），３
．２５−３．６（複合ｍ，８Ｈ），４．４−４．５５（
ｍ，２Ｈ），４．６５−４．８（ｍ，２Ｈ），５．２（
ｓ，２Ｈ），７．２ー７．３（ｍ，３Ｈ），７．５−７
．８（ｍ，７Ｈ），８．５（ｄ，１Ｈ）；質量スペクト
ル（＋ｖｅＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ＮＢＡ）：５８２（Ｍ＋
Ｈ）＋；微量分析、実測値：Ｃ，５９．９；Ｈ，５．３
；Ｎ，１５．７；Ｃｌ，５．７％；Ｃ３１Ｈ３１Ｎ２Ｏ
５．ＨＣｌ計算値：Ｃ，６０．２；Ｈ，５．２；Ｎ，１
５．９；Ｃｌ，５４％； 出発物質（Ａ）は下記のようにして得た：ＴＨＦ（１０
ｍｌ）中２−エチル−６−（２−ヒドロキシエトキシ）
−４−［（２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ
］−１，５−ナフチリジン（１．０ｇ）の溶液に水素化
ナトリウム（鉱油中６０％分散液、６２ｍｇ）を加えた
。混合物を水素発生が止むまで撹拌した後に、ＴＨＦ（
１０ｍｌ）中の１−（４−モルホリノカルボニル）−イ
ミダゾール（２８５ｍｇ）を加えた。溶液を３時間還流
加熱し、冷却した。エーテル（５０ｍｌ）を加え、溶液
を水（２ｘ３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４
）。揮発性物質を蒸発除去し、残渣をエーテルとヘキサ
ンとの混合物から再結晶して、２−エチル−６−［２−
（４−モルホリノカルボニルオキシ）エトキシ］−４−
［２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル
−５−イル）ビフェニルー４−イル）メトキシ］−１，
５−ナフチリジン（Ａ）（０．８２ｇ）ｍ．ｐ．７６−
７９℃を得た；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．３（ｔ
，３Ｈ），２．８５（ｑ，２Ｈ），３．２ー３．３（ｍ
，４Ｈ），３．３−３．５（ｍ，４Ｈ），４．３−４．
４（ｍ，２Ｈ），４．６−４．７（ｍ，２Ｈ），５．３
５（ｓ，２Ｈ），６．８−６．９（ｍ，６Ｈ），７．１
−７．７（複合ｍ，１８Ｈ），７．８（ｄｄ，１Ｈ），
８．１５（ｄ，１Ｈ）。
【００８７】例６
例１で述べた方法と同じ方法を用いるが、２−エチル−
６−［２−（１−（４−メチル）ピペラジノカルボニル
オキシ）エトキシ］−４−［（２’−（２−トリフェニ
ルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−
４−イル）メトキシ］−１，５−ナフチリジン（Ａ）か
ら出発して、６０％収率で、２−エチル−６−［２−（
１−（４−メチル）ピペラジノカルボニルオキシ）エト
キシ］−４−［（２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル
）ビフェニル−４−イル）メトキシ］−１，５−ナフチ
リジン二塩酸塩、ｍ．ｐ．１３６−１３９℃を得た；Ｎ
ＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ＋ｄ４−酢酸）：１．４５（ｔ，
３Ｈ），２．８（ｓ，３Ｈ），２．９−３．４（複合ｍ
，１０Ｈ），４．４５−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．６
５−４．７５（ｍ，２Ｈ），５．７（ｓ，２Ｈ），７．
２５（ｄ，２Ｈ），７．５−７．８（ｍ，８Ｈ），８．
６（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＦＡＢ，ＤＭ
ＳＯ／ＮＢＡ）：５９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
６−［２−（１−（４−メチル）ピペラジノカルボニル
オキシ）エトキシ］−４−［（２’−（２−トリフェニ
ルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−
４−イル）メトキシ］−１，５−ナフチリジン（Ａ）か
ら出発して、６０％収率で、２−エチル−６−［２−（
１−（４−メチル）ピペラジノカルボニルオキシ）エト
キシ］−４−［（２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル
）ビフェニル−４−イル）メトキシ］−１，５−ナフチ
リジン二塩酸塩、ｍ．ｐ．１３６−１３９℃を得た；Ｎ
ＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ＋ｄ４−酢酸）：１．４５（ｔ，
３Ｈ），２．８（ｓ，３Ｈ），２．９−３．４（複合ｍ
，１０Ｈ），４．４５−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．６
５−４．７５（ｍ，２Ｈ），５．７（ｓ，２Ｈ），７．
２５（ｄ，２Ｈ），７．５−７．８（ｍ，８Ｈ），８．
６（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＦＡＢ，ＤＭ
ＳＯ／ＮＢＡ）：５９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８８】例５に述べた方法と同じ方法を用いるが１
−［１−（４−メチル）ピペラジノカルボニル］イミダ
ゾールを用いて、出発物質（Ａ）を５５％収率で泡状物
として得た；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．３（ｔ，
３Ｈ），１．９５−２．２（ｍ，７Ｈ），２．８５（ｑ
，２Ｈ），３．２ー３．３（ｍ，４Ｈ），４．３−４．
４（ｍ，２Ｈ），４．６−４．７（ｍ，２Ｈ），５．４
（ｓ，２Ｈ），６．８−６．９５（ｍ，６Ｈ），７．１
−７．７５（複合ｍ，１８Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ
），８．１５（ｄ，１Ｈ）。 例７ 例１で述べた方法と同じ方法を用いるが、２−エチル−
６−［２−（４−モルホリノ）エトキシ］−４−［（２
’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５
−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］−１，５−
ナフチリジン（Ａ）から出発して、６８％収率で、２−
エチル−６−［２−（４−モルホリノ）エトキシ］−４
−［（２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メトキシ］−１，５−ナフチリジン二塩
酸塩、ｍ．ｐ．１８６−１８８℃を得た；ＮＭＲ（ｄ６
−ＤＭＳＯ＋ｄ４−酢酸）：１．４５（ｔ，３Ｈ），３
．１５（ｑ，２Ｈ），３．３５−３．６（ｍ，４Ｈ），
３．７−３．８（ｍ，２Ｈ），３．８５−４．０（ｍ，
４Ｈ），４．８５−４．９５（ｍ，２Ｈ），５．６５（
ｓ，２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．５−７．８（
複合ｍ，８Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ）；質量スペクト
ル（＋ｖｅＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ＮＢＡ）：５３８（Ｍ＋
Ｈ）＋。
−［１−（４−メチル）ピペラジノカルボニル］イミダ
ゾールを用いて、出発物質（Ａ）を５５％収率で泡状物
として得た；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．３（ｔ，
３Ｈ），１．９５−２．２（ｍ，７Ｈ），２．８５（ｑ
，２Ｈ），３．２ー３．３（ｍ，４Ｈ），４．３−４．
４（ｍ，２Ｈ），４．６−４．７（ｍ，２Ｈ），５．４
（ｓ，２Ｈ），６．８−６．９５（ｍ，６Ｈ），７．１
−７．７５（複合ｍ，１８Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ
），８．１５（ｄ，１Ｈ）。 例７ 例１で述べた方法と同じ方法を用いるが、２−エチル−
６−［２−（４−モルホリノ）エトキシ］−４−［（２
’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５
−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］−１，５−
ナフチリジン（Ａ）から出発して、６８％収率で、２−
エチル−６−［２−（４−モルホリノ）エトキシ］−４
−［（２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メトキシ］−１，５−ナフチリジン二塩
酸塩、ｍ．ｐ．１８６−１８８℃を得た；ＮＭＲ（ｄ６
−ＤＭＳＯ＋ｄ４−酢酸）：１．４５（ｔ，３Ｈ），３
．１５（ｑ，２Ｈ），３．３５−３．６（ｍ，４Ｈ），
３．７−３．８（ｍ，２Ｈ），３．８５−４．０（ｍ，
４Ｈ），４．８５−４．９５（ｍ，２Ｈ），５．６５（
ｓ，２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．５−７．８（
複合ｍ，８Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ）；質量スペクト
ル（＋ｖｅＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ＮＢＡ）：５３８（Ｍ＋
Ｈ）＋。
【００８９】出発物質（Ａ）を下記のように得た：（ｉ
）ジクロロメタン（２０ｍｌ）中２−エチル−６−（２
−ヒドロキシエトキシ）−４−［（２’−（２−トリフ
ェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メトキシ］−１，５−ナフチリジン（１
．０ｇ）の溶液に０℃においてＤＭＳＯ（２．０ｍｌ）
及び五酸化リン（４．０ｇ）を加えた。混合物を周囲温
度において１時間撹拌し、次ぎに０℃に再び冷却した。 トリエチルアミン（０．６９ｍｌ）を加え、撹拌を３０
分間続けた。１Ｍクエン酸（２０ｍｌ）を加え、有機相
を分離し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発によっ
て除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによっ
て精製し、酢酸エチル／ヘキサン（１：１ ｖ／ｖ）
で溶離して、２−エチル−６−（ホルミルメトキシ）−
４−［（２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テト
ラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］
−１，５−ナフチリジン（Ｂ）（０．４６ｇ）、ｍ．ｐ
．１６８−１６９℃（エーテルを加えて磨砕後に）；Ｎ
ＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２５（ｔ，３Ｈ），２．
９（ｑ，２Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），５．３５（ｓ，
２Ｈ），６．８−６．９５（ｍ，６Ｈ），７．１−７．
８５（ｍ，１９Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），９．７（
ｓ，１Ｈ）。
）ジクロロメタン（２０ｍｌ）中２−エチル−６−（２
−ヒドロキシエトキシ）−４−［（２’−（２−トリフ
ェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メトキシ］−１，５−ナフチリジン（１
．０ｇ）の溶液に０℃においてＤＭＳＯ（２．０ｍｌ）
及び五酸化リン（４．０ｇ）を加えた。混合物を周囲温
度において１時間撹拌し、次ぎに０℃に再び冷却した。 トリエチルアミン（０．６９ｍｌ）を加え、撹拌を３０
分間続けた。１Ｍクエン酸（２０ｍｌ）を加え、有機相
を分離し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発によっ
て除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによっ
て精製し、酢酸エチル／ヘキサン（１：１ ｖ／ｖ）
で溶離して、２−エチル−６−（ホルミルメトキシ）−
４−［（２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テト
ラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］
−１，５−ナフチリジン（Ｂ）（０．４６ｇ）、ｍ．ｐ
．１６８−１６９℃（エーテルを加えて磨砕後に）；Ｎ
ＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２５（ｔ，３Ｈ），２．
９（ｑ，２Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），５．３５（ｓ，
２Ｈ），６．８−６．９５（ｍ，６Ｈ），７．１−７．
８５（ｍ，１９Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），９．７（
ｓ，１Ｈ）。
【００９０】（ｉｉ）３Ａモレキュラーシーブ（１ｇ）
を含むメタノール（１０ｍｌ）中化合物Ｂ（６００ｍｇ
）及びモルホリン（４５０ｍｇ）の溶液に、エタノール
（０．１ｍｌ）中塩化水素の飽和溶液を加えた。シアノ
ホウ水素化ナトリウム（５３ｍｇ）を加え、混合物を２
０時間撹拌した。揮発性物質を蒸発によって除去し、残
渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、メ
タノール／酢酸エチル（１：９ ｖ／ｖ）で溶離して
、２−エチル−６−［２−（４−モルホリノ）エトキシ
］−４−［（２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−
テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキ
シ］−１，５−ナフチリジン（Ａ）（１５２ｍｇ）、ｍ
．ｐ．１３５−１３７℃（ヘキサンを加えて磨砕後に）
；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．３（ｔ，３Ｈ），２
．３−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．６−２．８（ｍ，２
Ｈ），２．８５（ｑ，２Ｈ），３．４−３．５５（ｍ，
４Ｈ），４．４５−４．６（ｍ，２Ｈ），５．４（ｓ，
２Ｈ），６．８−６．９（ｍ，６Ｈ），７．１−７．７
（複合ｍ，１８Ｈ），７．８（ｄｄ，１Ｈ），８．１５
（ｄ，１Ｈ）。
を含むメタノール（１０ｍｌ）中化合物Ｂ（６００ｍｇ
）及びモルホリン（４５０ｍｇ）の溶液に、エタノール
（０．１ｍｌ）中塩化水素の飽和溶液を加えた。シアノ
ホウ水素化ナトリウム（５３ｍｇ）を加え、混合物を２
０時間撹拌した。揮発性物質を蒸発によって除去し、残
渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、メ
タノール／酢酸エチル（１：９ ｖ／ｖ）で溶離して
、２−エチル−６−［２−（４−モルホリノ）エトキシ
］−４−［（２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−
テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキ
シ］−１，５−ナフチリジン（Ａ）（１５２ｍｇ）、ｍ
．ｐ．１３５−１３７℃（ヘキサンを加えて磨砕後に）
；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．３（ｔ，３Ｈ），２
．３−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．６−２．８（ｍ，２
Ｈ），２．８５（ｑ，２Ｈ），３．４−３．５５（ｍ，
４Ｈ），４．４５−４．６（ｍ，２Ｈ），５．４（ｓ，
２Ｈ），６．８−６．９（ｍ，６Ｈ），７．１−７．７
（複合ｍ，１８Ｈ），７．８（ｄｄ，１Ｈ），８．１５
（ｄ，１Ｈ）。
【００９１】例８−１３
例３で述べた方法と同じ方法を用いるが、式ＩＩＩ（Ｌ
＝トリフェニルメチル）の適当な化合物から出発して式
Ｉの次ぎの化合物を３４−９０％の収率で得た。
＝トリフェニルメチル）の適当な化合物から出発して式
Ｉの次ぎの化合物を３４−９０％の収率で得た。
【００９２】（例８）：６−（アミノカルボニルメトキ
シ）−２−エチル−４−［（２’−（１Ｈ−テトラゾル
−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］−１，
５−ナフチリジン塩酸塩、ｍ．ｐ．１７２−１７６℃；
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ＋ｄ４−酢酸）：１．４（ｔ，
３Ｈ），３．１（ｑ，２Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），５
．６（ｓ，２Ｈ），７．３（ｄ，２Ｈ），７．４−７．
７（ｍ，６Ｈ），７．７５（ｔ，２Ｈ），８．５（ｄ，
１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＦＡＢ，ＤＭＳＯ／Ｎ
ＢＡ）：４８２（Ｍ＋Ｈ）＋；微量分析、実測値：Ｃ，
５８．２；Ｈ，５．０；Ｎ，１８．２；Ｃｌ，６．３；
Ｈ２Ｏ，３．７％；Ｃ２６Ｈ２３Ｎ７Ｏ３．ＨＣｌ計算
値：Ｃ，５８．１；Ｈ，４．８；Ｎ，１８．２；Ｃｌ，
６．６；Ｈ２Ｏ，３．３％。
シ）−２−エチル−４−［（２’−（１Ｈ−テトラゾル
−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］−１，
５−ナフチリジン塩酸塩、ｍ．ｐ．１７２−１７６℃；
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ＋ｄ４−酢酸）：１．４（ｔ，
３Ｈ），３．１（ｑ，２Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），５
．６（ｓ，２Ｈ），７．３（ｄ，２Ｈ），７．４−７．
７（ｍ，６Ｈ），７．７５（ｔ，２Ｈ），８．５（ｄ，
１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＦＡＢ，ＤＭＳＯ／Ｎ
ＢＡ）：４８２（Ｍ＋Ｈ）＋；微量分析、実測値：Ｃ，
５８．２；Ｈ，５．０；Ｎ，１８．２；Ｃｌ，６．３；
Ｈ２Ｏ，３．７％；Ｃ２６Ｈ２３Ｎ７Ｏ３．ＨＣｌ計算
値：Ｃ，５８．１；Ｈ，４．８；Ｎ，１８．２；Ｃｌ，
６．６；Ｈ２Ｏ，３．３％。
【００９３】（例９）：６−［Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ
カルボニル）メトキシ］−２−エチル−４−［（２’−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル
）メトキシ］−１，５−ナフチリジン塩酸塩、ｍ．ｐ．
２０２−２０４℃；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ＋ｄ４−酢
酸）：０．９（ｔ，６Ｈ），１．４（ｔ，３Ｈ），３．
０−３．２（ｍ，４Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），５．６
（ｓ，２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７．４−７．８（
ｍ，８Ｈ），８．６（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋
ｖｅＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ＮＢＡ）：５３８（Ｍ＋Ｈ）＋
；微量分析、実測値：Ｃ，６１．１；Ｈ，５．６；Ｎ，
１６．５；Ｃｌ，５．８；Ｈ２Ｏ，３．０％；Ｃ３０Ｈ
３１Ｎ７Ｏ３．ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ計算値：Ｃ，６０．９；
Ｈ，５．８；Ｎ，１６．６；Ｃｌ，６．０；Ｈ２Ｏ，３
．０％。
カルボニル）メトキシ］−２−エチル−４−［（２’−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル
）メトキシ］−１，５−ナフチリジン塩酸塩、ｍ．ｐ．
２０２−２０４℃；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ＋ｄ４−酢
酸）：０．９（ｔ，６Ｈ），１．４（ｔ，３Ｈ），３．
０−３．２（ｍ，４Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），５．６
（ｓ，２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７．４−７．８（
ｍ，８Ｈ），８．６（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋
ｖｅＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ＮＢＡ）：５３８（Ｍ＋Ｈ）＋
；微量分析、実測値：Ｃ，６１．１；Ｈ，５．６；Ｎ，
１６．５；Ｃｌ，５．８；Ｈ２Ｏ，３．０％；Ｃ３０Ｈ
３１Ｎ７Ｏ３．ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ計算値：Ｃ，６０．９；
Ｈ，５．８；Ｎ，１６．６；Ｃｌ，６．０；Ｈ２Ｏ，３
．０％。
【００９４】（例１０）：６−［１−（エトキシカルボ
ニル）エトキシ］−２−エチル−４−［（２’−（１Ｈ
−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メト
キシ］−１，５−ナフチリジン塩酸塩、ｍ．ｐ．１９４
−１９６℃；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ＋ｄ４−酢酸）：
１．０（ｔ，３Ｈ），１．４（ｔ，３Ｈ），１．６（ｄ
，３Ｈ），３．１（ｑ，２Ｈ），４．０（ｑ，２Ｈ），
５．４（ｑ，１Ｈ），５．６（ｓ，２Ｈ），７．２（ｄ
，２Ｈ），７．４−７．８（ｍ，８Ｈ），８．５（ｄ，
１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＦＡＢ，ＤＭＳＯ／Ｎ
ＢＡ）：５２５（Ｍ＋Ｈ）＋；微量分析、実測値：Ｃ，
６２．０；Ｈ，５．２；Ｎ，１５．０；Ｃｌ，６．１％
；Ｃ２９Ｈ２８Ｎ６Ｏ４計算値：Ｃ，６２．１；Ｈ，５
．２；Ｎ，１５．０；Ｃｌ，６．３％。
ニル）エトキシ］−２−エチル−４−［（２’−（１Ｈ
−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メト
キシ］−１，５−ナフチリジン塩酸塩、ｍ．ｐ．１９４
−１９６℃；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ＋ｄ４−酢酸）：
１．０（ｔ，３Ｈ），１．４（ｔ，３Ｈ），１．６（ｄ
，３Ｈ），３．１（ｑ，２Ｈ），４．０（ｑ，２Ｈ），
５．４（ｑ，１Ｈ），５．６（ｓ，２Ｈ），７．２（ｄ
，２Ｈ），７．４−７．８（ｍ，８Ｈ），８．５（ｄ，
１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＦＡＢ，ＤＭＳＯ／Ｎ
ＢＡ）：５２５（Ｍ＋Ｈ）＋；微量分析、実測値：Ｃ，
６２．０；Ｈ，５．２；Ｎ，１５．０；Ｃｌ，６．１％
；Ｃ２９Ｈ２８Ｎ６Ｏ４計算値：Ｃ，６２．１；Ｈ，５
．２；Ｎ，１５．０；Ｃｌ，６．３％。
【００９５】（例１１）：６−ベンジルオキシ−２−エ
チル−４−［（２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）
ビフェニル−４−イル）メトキシ］−１，５−ナフチリ
ジン塩酸塩、ｍ．ｐ．１４４−１４７℃；ＮＭＲ（ｄ６
−ＤＭＳＯ＋ｄ４−酢酸）：１．４（ｔ，３Ｈ），３．
１（ｑ，２Ｈ），５．５（ｓ，２Ｈ），５．７（ｓ，２
Ｈ），７．１−７．４（ｍ，６Ｈ），７．４５−７．７
５（ｍ，９Ｈ），８．５（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル
（ーｖｅＦＡＢ，ＣＨ３ＯＨ／ＮＢＡ）：５１３（Ｍー
Ｈ）−；微量分析、実測値：Ｃ，６６．０；Ｈ，５．１
；Ｎ，１４．１；Ｃｌ，５．９；Ｈ２Ｏ，３．２％；Ｃ
３１Ｈ２６Ｎ６Ｏ２．ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ計算値：Ｃ，６５
．４；Ｈ，５．１；Ｎ，１４．８；Ｃｌ，６．２；Ｈ２
Ｏ，３．２％。
チル−４−［（２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）
ビフェニル−４−イル）メトキシ］−１，５−ナフチリ
ジン塩酸塩、ｍ．ｐ．１４４−１４７℃；ＮＭＲ（ｄ６
−ＤＭＳＯ＋ｄ４−酢酸）：１．４（ｔ，３Ｈ），３．
１（ｑ，２Ｈ），５．５（ｓ，２Ｈ），５．７（ｓ，２
Ｈ），７．１−７．４（ｍ，６Ｈ），７．４５−７．７
５（ｍ，９Ｈ），８．５（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル
（ーｖｅＦＡＢ，ＣＨ３ＯＨ／ＮＢＡ）：５１３（Ｍー
Ｈ）−；微量分析、実測値：Ｃ，６６．０；Ｈ，５．１
；Ｎ，１４．１；Ｃｌ，５．９；Ｈ２Ｏ，３．２％；Ｃ
３１Ｈ２６Ｎ６Ｏ２．ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ計算値：Ｃ，６５
．４；Ｈ，５．１；Ｎ，１４．８；Ｃｌ，６．２；Ｈ２
Ｏ，３．２％。
【００９６】（例１２）：２−エチル−４−［（２’−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル
）メトキシ］−６−［（チアゾル−４−イル）メトキシ
］−１，５−ナフチリジン塩酸塩、ｍ．ｐ．１５３−１
５８℃；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ＋ｄ４−酢酸）：１．
４（ｔ，３Ｈ），３．２（ｑ，２Ｈ），５．５５（ｓ，
２Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），
７．５−７．９（ｍ，９Ｈ），８．６（ｄ，１Ｈ），９
．１（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＦＡＢ，Ｄ
ＭＳＯ／ＮＢＡ）：５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル
）メトキシ］−６−［（チアゾル−４−イル）メトキシ
］−１，５−ナフチリジン塩酸塩、ｍ．ｐ．１５３−１
５８℃；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ＋ｄ４−酢酸）：１．
４（ｔ，３Ｈ），３．２（ｑ，２Ｈ），５．５５（ｓ，
２Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），
７．５−７．９（ｍ，９Ｈ），８．６（ｄ，１Ｈ），９
．１（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＦＡＢ，Ｄ
ＭＳＯ／ＮＢＡ）：５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９７】（例１３）：２−エチル−４−［（２’−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル
）メトキシ］−６−［（１，２，５−チアジアゾリル）
メトキシ］−１，５−ナフチリジン塩酸塩、ｍ．ｐ．１
８５−１８９℃；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ＋ｄ４−酢酸
）：１．４（ｔ，３Ｈ），３．１（ｑ，２Ｈ），５．６
（ｓ，２Ｈ），５．８（ｓ，２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ
），７．４−７．８（ｍ，８Ｈ），８．６（ｄ，１Ｈ）
，８．８５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＦＡ
Ｂ，ＣＨＣｌ３／ＮＢＡ）：５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。例３
、パート（ｖｉ）で述べた方法と同じ方法を用いて、但
しエチルクロロアセテートの代わりに適当なアルキル化
剤を用いて、式ＩＩＩの必要な出発物質を３６−５４％
の収率で得た。式ＩＩＩの化合物は次ぎの性質を有した
：６−（アミノカルボニルメトキシ）−２−エチル−４
−［（２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラ
ゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］−
１，５−ナフチリジン、ｍ．ｐ．１８０−１８３℃；Ｎ
ＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．３（ｔ，３Ｈ），２．８
（ｑ，２Ｈ），４．８（ｓ，２Ｈ），５．３（ｓ，２Ｈ
），６．８−６．９（ｍ，６Ｈ），７．２（ｔ，２Ｈ）
，７．２５−７．６５（ｍ，１６Ｈ），７．８（ｄｄ，
１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ）。
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル
）メトキシ］−６−［（１，２，５−チアジアゾリル）
メトキシ］−１，５−ナフチリジン塩酸塩、ｍ．ｐ．１
８５−１８９℃；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ＋ｄ４−酢酸
）：１．４（ｔ，３Ｈ），３．１（ｑ，２Ｈ），５．６
（ｓ，２Ｈ），５．８（ｓ，２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ
），７．４−７．８（ｍ，８Ｈ），８．６（ｄ，１Ｈ）
，８．８５（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＦＡ
Ｂ，ＣＨＣｌ３／ＮＢＡ）：５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。例３
、パート（ｖｉ）で述べた方法と同じ方法を用いて、但
しエチルクロロアセテートの代わりに適当なアルキル化
剤を用いて、式ＩＩＩの必要な出発物質を３６−５４％
の収率で得た。式ＩＩＩの化合物は次ぎの性質を有した
：６−（アミノカルボニルメトキシ）−２−エチル−４
−［（２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラ
ゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］−
１，５−ナフチリジン、ｍ．ｐ．１８０−１８３℃；Ｎ
ＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．３（ｔ，３Ｈ），２．８
（ｑ，２Ｈ），４．８（ｓ，２Ｈ），５．３（ｓ，２Ｈ
），６．８−６．９（ｍ，６Ｈ），７．２（ｔ，２Ｈ）
，７．２５−７．６５（ｍ，１６Ｈ），７．８（ｄｄ，
１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ）。
【００９８】６−［（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニ
ル）メトキシ］−２−エチルー４−［（２’−（２−ト
リフェニルメチルー２Ｈ−テトラゾルー５−イル）ビフ
ェニルー４−イル）メトキシ］−１，５−ナフチリジン
、ｍ．ｐ．１８９−１９１℃；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ
）：０．９（ｔ，６Ｈ），１．３（ｔ，３Ｈ），２．８
（ｑ，２Ｈ），３．１（ｑ，４Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ
），５．３（ｓ，２Ｈ），６．８−６．９（ｍ，６Ｈ）
，７．１５（ｄ，４Ｈ），７．２−７．５（ｍ，１５Ｈ
），８．１５（ｄ，１Ｈ）。
ル）メトキシ］−２−エチルー４−［（２’−（２−ト
リフェニルメチルー２Ｈ−テトラゾルー５−イル）ビフ
ェニルー４−イル）メトキシ］−１，５−ナフチリジン
、ｍ．ｐ．１８９−１９１℃；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ
）：０．９（ｔ，６Ｈ），１．３（ｔ，３Ｈ），２．８
（ｑ，２Ｈ），３．１（ｑ，４Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ
），５．３（ｓ，２Ｈ），６．８−６．９（ｍ，６Ｈ）
，７．１５（ｄ，４Ｈ），７．２−７．５（ｍ，１５Ｈ
），８．１５（ｄ，１Ｈ）。
【００９９】６−［１−（エトキシカルボニル）エトキ
シ］−２−エチルー４−［（２’−（２−トリフェニル
メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４
−イル）メトキシ］−１，５−ナフチリジン、ｍ．ｐ．
１４３−１４５℃；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．９
（ｔ，３Ｈ），１．３（ｔ，３Ｈ），１．５（ｄ，３Ｈ
），２．８（ｑ，２Ｈ），４．０（ｑ，２Ｈ），５．３
−５．４（ｍ，３Ｈ），６．８−６．９（ｍ，６Ｈ），
７．２（ｔ，２Ｈ），７．３−７．７（ｍ，１６Ｈ），
７．８（ｄ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ）。
シ］−２−エチルー４−［（２’−（２−トリフェニル
メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４
−イル）メトキシ］−１，５−ナフチリジン、ｍ．ｐ．
１４３−１４５℃；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：０．９
（ｔ，３Ｈ），１．３（ｔ，３Ｈ），１．５（ｄ，３Ｈ
），２．８（ｑ，２Ｈ），４．０（ｑ，２Ｈ），５．３
−５．４（ｍ，３Ｈ），６．８−６．９（ｍ，６Ｈ），
７．２（ｔ，２Ｈ），７．３−７．７（ｍ，１６Ｈ），
７．８（ｄ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ）。
【０１００】６−ベンジルオキシ−２−エチルー４−［
（２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル
−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］−１，
５−ナフチリジン、ｍ．ｐ．１２０−１２４℃；ＮＭＲ
（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２（ｔ，３Ｈ），２．８（ｑ
，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ
），６．８−６．９（ｍ，６Ｈ），７．２−７．６（ｍ
，２３Ｈ），７．８（ｄｄ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ
）。
（２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル
−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］−１，
５−ナフチリジン、ｍ．ｐ．１２０−１２４℃；ＮＭＲ
（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２（ｔ，３Ｈ），２．８（ｑ
，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ
），６．８−６．９（ｍ，６Ｈ），７．２−７．６（ｍ
，２３Ｈ），７．８（ｄｄ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ
）。
【０１０１】２−エチル−４−［（２’−（２−トリフ
ェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニ
ルー４−イル）メトキシ］ー６−［（チアゾルー４−イ
ル）メトキシ］−１，５−ナフチリジン、ｍ．ｐ．１６
０−１６３℃；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．３（ｔ
，３Ｈ），２．８（ｑ，２Ｈ），５．６（ｓ，２Ｈ），
５．８（ｓ，２Ｈ），６．８−６．９（ｍ，６Ｈ），７
．０−７．４（ｍ，１３Ｈ），７．５−７．７（ｍ，７
Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），９．１（ｓ．１Ｈ）。
ェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニ
ルー４−イル）メトキシ］ー６−［（チアゾルー４−イ
ル）メトキシ］−１，５−ナフチリジン、ｍ．ｐ．１６
０−１６３℃；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．３（ｔ
，３Ｈ），２．８（ｑ，２Ｈ），５．６（ｓ，２Ｈ），
５．８（ｓ，２Ｈ），６．８−６．９（ｍ，６Ｈ），７
．０−７．４（ｍ，１３Ｈ），７．５−７．７（ｍ，７
Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），９．１（ｓ．１Ｈ）。
【０１０２】２−エチルー４−［（２’−（２−トリ［
フェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル）メトキシ］−６−［（１，２，５−チ
アジアゾリル）メトキシ］−１，５−ナフチリジン、ｍ
．ｐ．１１１−１１５℃；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：
１．３（ｔ，３Ｈ），２．８（ｑ，２Ｈ），５．４（ｓ
，２Ｈ），５．７（ｓ，２Ｈ），６．８−６．９（ｍ，
６Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），７．２−７．７（ｍ，１
６Ｈ），７．８（ｄｄ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），
９．０（ｓ，１Ｈ）。 例１４ エタノール（１６ｍｌ）中２−エチル−６−（エトキシ
カルボニルメトキシ）−４−［（２’−（２−トリフェ
ニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル
−４−イル）メトキシ］−１，５−ナフチリジン（１．
０ｇ）の溶液に、濃塩酸（２．７ｍｌ）を加えた。溶液
を５０℃において２０時間加熱し、次ぎに冷却した。４
Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を加え、溶液を５
０℃において３０分間加熱し、次ぎに水（５０ｍｌ）で
希釈した。この溶液をエーテル（２５ｍｌ）で洗浄し、
水相を蒸発によって濃縮した。この残渣に水（１０ｍｌ
）を加え、懸濁液を１時間撹拌した。不溶固体を濾過に
よって回収し、エタノール（７ｍｌ）に溶解した。濃塩
酸を加え、生じた沈殿物を濾過によって回収して、６−
（カルボキシメトキシ）−２−エチル−４−［（２’−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル
）メトキシ］−１，５−ナフチリジン塩酸塩、ｍ．ｐ．
２２３−２２５℃を得た；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：
１．４（ｔ，３Ｈ），３．１（ｑ，２Ｈ），５．０（ｓ
，２Ｈ），５．６（ｓ，２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），
７．４−７．８（ｍ，８Ｈ），８．７（ｄ，１Ｈ）；質
量スペクトル（＋ｖｅＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ＮＢＡ）：５
２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
フェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル）メトキシ］−６−［（１，２，５−チ
アジアゾリル）メトキシ］−１，５−ナフチリジン、ｍ
．ｐ．１１１−１１５℃；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：
１．３（ｔ，３Ｈ），２．８（ｑ，２Ｈ），５．４（ｓ
，２Ｈ），５．７（ｓ，２Ｈ），６．８−６．９（ｍ，
６Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），７．２−７．７（ｍ，１
６Ｈ），７．８（ｄｄ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），
９．０（ｓ，１Ｈ）。 例１４ エタノール（１６ｍｌ）中２−エチル−６−（エトキシ
カルボニルメトキシ）−４−［（２’−（２−トリフェ
ニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル
−４−イル）メトキシ］−１，５−ナフチリジン（１．
０ｇ）の溶液に、濃塩酸（２．７ｍｌ）を加えた。溶液
を５０℃において２０時間加熱し、次ぎに冷却した。４
Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を加え、溶液を５
０℃において３０分間加熱し、次ぎに水（５０ｍｌ）で
希釈した。この溶液をエーテル（２５ｍｌ）で洗浄し、
水相を蒸発によって濃縮した。この残渣に水（１０ｍｌ
）を加え、懸濁液を１時間撹拌した。不溶固体を濾過に
よって回収し、エタノール（７ｍｌ）に溶解した。濃塩
酸を加え、生じた沈殿物を濾過によって回収して、６−
（カルボキシメトキシ）−２−エチル−４−［（２’−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル
）メトキシ］−１，５−ナフチリジン塩酸塩、ｍ．ｐ．
２２３−２２５℃を得た；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：
１．４（ｔ，３Ｈ），３．１（ｑ，２Ｈ），５．０（ｓ
，２Ｈ），５．６（ｓ，２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），
７．４−７．８（ｍ，８Ｈ），８．７（ｄ，１Ｈ）；質
量スペクトル（＋ｖｅＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ＮＢＡ）：５
２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０３】例１５
例１で述べた方法と同じ方法を用いるが、２−エチル−
６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−プロポキシ）
−４−［（２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ
］−１，５−ナフチリジン（Ａ）から出発して、２−エ
チル−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−プロポ
キシ）−４−［（２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル
）ビフェニル−４−イル）メトキシ］−１，５−ナフチ
リジン塩酸塩、ｍ．ｐ．１２０−１２８℃を５８％収率
で得た；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ＋ｄ４−酢酸）：１．
２（ｓ，６Ｈ），１．４（ｔ，３Ｈ），３．１（ｑ，２
Ｈ），４．２（ｓ，２Ｈ），５．７（ｓ，２Ｈ），７．
２（ｄ，２Ｈ），７．４−７．８（ｍ，８Ｈ），８．５
（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＦＡＢ，ＤＭＳ
Ｏ／ＣＨＣｌ３／ＮＢＡ）：４９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−プロポキシ）
−４−［（２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ
］−１，５−ナフチリジン（Ａ）から出発して、２−エ
チル−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−プロポ
キシ）−４−［（２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル
）ビフェニル−４−イル）メトキシ］−１，５−ナフチ
リジン塩酸塩、ｍ．ｐ．１２０−１２８℃を５８％収率
で得た；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ＋ｄ４−酢酸）：１．
２（ｓ，６Ｈ），１．４（ｔ，３Ｈ），３．１（ｑ，２
Ｈ），４．２（ｓ，２Ｈ），５．７（ｓ，２Ｈ），７．
２（ｄ，２Ｈ），７．４−７．８（ｍ，８Ｈ），８．５
（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅＦＡＢ，ＤＭＳ
Ｏ／ＣＨＣｌ３／ＮＢＡ）：４９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０４】出発物質（Ａ）を下記のように得た：ＴＨ
Ｆ（５ｍｌ）中２−エチル−６−（エトキシカルボニル
メトキシ）−４−［（２’−（２−トリフェニルメチル
−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル
）メトキシ］−１，５−ナフチリジン（０．９５ｇ）の
溶液に、エーテル（０．９６ｍｌ）中ヨウ化メチルマグ
ネシウムの３Ｍ溶液をー２０℃において加えた。溶液を
周囲温度に温め、２０時間放置した。飽和塩化アンモニ
ウム溶液（２０ｍｌ）を加え、混合物をエーテル（３ｘ
１０ｍｌ）で抽出した。抽出物を水（２ｘ１０ｍｌ）で
洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発によって
除去し、残渣にエーテルを加えて磨砕して、２−エチル
−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−プロポキシ
−４−［（２’−（２−トリフェニルメチルー２Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ
］−１，５−ナフチリジン（Ａ）（３５３ｍｇ）、ｍ．
ｐ．１６９−１７２℃を得た；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ
）：１．１（ｓ，６Ｈ），１．３（ｔ，３Ｈ），２．８
（ｑ，２Ｈ），４．２（ｓ，２Ｈ），５．４（ｓ，２Ｈ
），６．７−８．２（複合ｍ，２６Ｈ）。質量スペクト
ル（＋ｖｅＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ＮＢＡ／ＣＨＣｌ３）：
４８３（Ｍ＋Ｈ）＋ 例１６ 例１で述べた方法と同じ方法を用いるが、２−エチル−
６−（１−ヒドロキシ−２−プロポキシ）−４−［（２
’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５
−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］−１，５−
ナフチリジン（Ａ）から出発して、２−エチル−６−（
１−ヒドロキシ−２−プロポキシ）−４−［（２’−（
１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）
メトキシ］−１，５−ナフチリジン塩酸塩、ｍ．ｐ．１
８３−１８９℃を３０％収率で得た；質量スペクトル（
＋ｖｅＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ＮＢＡ／ＣＨＣｌ３）：４８
３（Ｍ＋Ｈ）＋；微量分析、実測値：Ｃ，６１．１；Ｈ
，５．２；Ｎ，１５．８；Ｃｌ，６．２；Ｈ２Ｏ，３．
１％；Ｃ２７Ｈ２６Ｎ６Ｏ３．ＨＣｌ．０．８Ｈ２Ｏ計
算値：Ｃ，６０．７；Ｈ，５．４；Ｎ，１５．７；Ｃｌ
，６．６；Ｈ２Ｏ，２．７％。
Ｆ（５ｍｌ）中２−エチル−６−（エトキシカルボニル
メトキシ）−４−［（２’−（２−トリフェニルメチル
−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル
）メトキシ］−１，５−ナフチリジン（０．９５ｇ）の
溶液に、エーテル（０．９６ｍｌ）中ヨウ化メチルマグ
ネシウムの３Ｍ溶液をー２０℃において加えた。溶液を
周囲温度に温め、２０時間放置した。飽和塩化アンモニ
ウム溶液（２０ｍｌ）を加え、混合物をエーテル（３ｘ
１０ｍｌ）で抽出した。抽出物を水（２ｘ１０ｍｌ）で
洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を蒸発によって
除去し、残渣にエーテルを加えて磨砕して、２−エチル
−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−プロポキシ
−４−［（２’−（２−トリフェニルメチルー２Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ
］−１，５−ナフチリジン（Ａ）（３５３ｍｇ）、ｍ．
ｐ．１６９−１７２℃を得た；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ
）：１．１（ｓ，６Ｈ），１．３（ｔ，３Ｈ），２．８
（ｑ，２Ｈ），４．２（ｓ，２Ｈ），５．４（ｓ，２Ｈ
），６．７−８．２（複合ｍ，２６Ｈ）。質量スペクト
ル（＋ｖｅＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ＮＢＡ／ＣＨＣｌ３）：
４８３（Ｍ＋Ｈ）＋ 例１６ 例１で述べた方法と同じ方法を用いるが、２−エチル−
６−（１−ヒドロキシ−２−プロポキシ）−４−［（２
’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５
−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］−１，５−
ナフチリジン（Ａ）から出発して、２−エチル−６−（
１−ヒドロキシ−２−プロポキシ）−４−［（２’−（
１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）
メトキシ］−１，５−ナフチリジン塩酸塩、ｍ．ｐ．１
８３−１８９℃を３０％収率で得た；質量スペクトル（
＋ｖｅＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ＮＢＡ／ＣＨＣｌ３）：４８
３（Ｍ＋Ｈ）＋；微量分析、実測値：Ｃ，６１．１；Ｈ
，５．２；Ｎ，１５．８；Ｃｌ，６．２；Ｈ２Ｏ，３．
１％；Ｃ２７Ｈ２６Ｎ６Ｏ３．ＨＣｌ．０．８Ｈ２Ｏ計
算値：Ｃ，６０．７；Ｈ，５．４；Ｎ，１５．７；Ｃｌ
，６．６；Ｈ２Ｏ，２．７％。
【０１０５】出発物質（Ａ）を下記のように得た：ＴＨ
Ｆ（８ｍｌ）中６−［１−（エトキシカルボニル）エト
キシ］−２−エチル−４−［（２’−（２−トリフェニ
ルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−
４−イル）メトキシ］−１，５−ナフチリジン（１．０
ｇ）の溶液を、ＴＨＦ（５ｍｌ）中水素化リチウムアル
ミニウム（１００ｍｇ）の撹拌溶液に０℃において加え
た。溶液を周囲温度に温め、次ぎに２０時間撹拌した。 水（０．１ｍｌ），１５％ｗ／ｖ水酸化ナトリウム溶液
（０．１ｍｌ）及び水（０．３ｍｌ）を加え、混合物を
３０分間撹拌した。不溶固体を濾過によって除去し、濾
液を蒸発によって濃縮した。残渣にエーテルを加えて磨
砕して、２−エチルー６−（１−ヒドロキシ−２−プロ
ポキシ）−４−［（２’−（２−トリフェニルメチル−
２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）
メトキシ］−１，５−ナフチリジン（Ａ）（０．８９ｇ
）、ｍ．ｐ．１４６−１５０℃を得た；ＮＭＲ（ｄ６−
ＤＭＳＯ）：１．２５−１．３５（ｍ，６Ｈ），２．８
（ｑ，２Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．
６（ｓ，２Ｈ），５．４（ｓ，２Ｈ），６．８−６．９
（ｍ，６Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．
２−７．４（ｍ，１０Ｈ），７．４５−７．６（ｍ，５
Ｈ），７．８（ｄｄ，１Ｈ），８．１（ｄ，１Ｈ）。
Ｆ（８ｍｌ）中６−［１−（エトキシカルボニル）エト
キシ］−２−エチル−４−［（２’−（２−トリフェニ
ルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−
４−イル）メトキシ］−１，５−ナフチリジン（１．０
ｇ）の溶液を、ＴＨＦ（５ｍｌ）中水素化リチウムアル
ミニウム（１００ｍｇ）の撹拌溶液に０℃において加え
た。溶液を周囲温度に温め、次ぎに２０時間撹拌した。 水（０．１ｍｌ），１５％ｗ／ｖ水酸化ナトリウム溶液
（０．１ｍｌ）及び水（０．３ｍｌ）を加え、混合物を
３０分間撹拌した。不溶固体を濾過によって除去し、濾
液を蒸発によって濃縮した。残渣にエーテルを加えて磨
砕して、２−エチルー６−（１−ヒドロキシ−２−プロ
ポキシ）−４−［（２’−（２−トリフェニルメチル−
２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）
メトキシ］−１，５−ナフチリジン（Ａ）（０．８９ｇ
）、ｍ．ｐ．１４６−１５０℃を得た；ＮＭＲ（ｄ６−
ＤＭＳＯ）：１．２５−１．３５（ｍ，６Ｈ），２．８
（ｑ，２Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．
６（ｓ，２Ｈ），５．４（ｓ，２Ｈ），６．８−６．９
（ｍ，６Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．
２−７．４（ｍ，１０Ｈ），７．４５−７．６（ｍ，５
Ｈ），７．８（ｄｄ，１Ｈ），８．１（ｄ，１Ｈ）。
【０１０６】例１７
例１で述べた方法と同じ方法を用いるが、２−エチル−
６−（４−フルオロフェノキシ）−４−［（２’−（２
−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）
ビフェニル−４−イル）メトキシ］−１，５−ナフチリ
ジン（Ａ）から出発して、２−エチル−６−（４−フル
オロフェノキシ）−４−［（２’−（１Ｈ−テトラゾル
−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］−１，
５−ナフチリジン塩酸塩、ｍ．ｐ．２１２−２１４℃を
４７％収率で得た；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ＋ｄ４−酢
酸）：１．４（ｔ，３Ｈ），３．２（ｑ，２Ｈ），５．
５（ｓ，２Ｈ），７．１−７．３（ｍ，８Ｈ），７．５
−７．７（ｍ，６Ｈ），８．６（ｄ，１Ｈ）；質量スペ
クトル（＋ｖｅＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ＮＢＡ）：５１９（
Ｍ＋Ｈ）＋；微量分析、実測値：Ｃ，６４．５；Ｈ，４
．３；Ｎ，１５．０；Ｃｌ，６．０％；Ｃ３０Ｈ２３Ｆ
Ｎ６Ｏ２．ＨＣｌ計算値：Ｃ，６４．９；Ｈ，４．４；
Ｎ，１５．１；Ｃｌ，６．４％。
６−（４−フルオロフェノキシ）−４−［（２’−（２
−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）
ビフェニル−４−イル）メトキシ］−１，５−ナフチリ
ジン（Ａ）から出発して、２−エチル−６−（４−フル
オロフェノキシ）−４−［（２’−（１Ｈ−テトラゾル
−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］−１，
５−ナフチリジン塩酸塩、ｍ．ｐ．２１２−２１４℃を
４７％収率で得た；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ＋ｄ４−酢
酸）：１．４（ｔ，３Ｈ），３．２（ｑ，２Ｈ），５．
５（ｓ，２Ｈ），７．１−７．３（ｍ，８Ｈ），７．５
−７．７（ｍ，６Ｈ），８．６（ｄ，１Ｈ）；質量スペ
クトル（＋ｖｅＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ＮＢＡ）：５１９（
Ｍ＋Ｈ）＋；微量分析、実測値：Ｃ，６４．５；Ｈ，４
．３；Ｎ，１５．０；Ｃｌ，６．０％；Ｃ３０Ｈ２３Ｆ
Ｎ６Ｏ２．ＨＣｌ計算値：Ｃ，６４．９；Ｈ，４．４；
Ｎ，１５．１；Ｃｌ，６．４％。
【０１０７】出発物質（Ａ）を下記のように得た：（ｉ
）例１、パート（ｉｉ）で述べた方法と同じ方法を用い
るが、２−（４−フルオロフェノキシ）−５−ニトロピ
リジン［ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー
．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，）、１９７０、７、１２１
９で述べたように得た］から出発して、油状物として５
−アミノー２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン（
Ｂ）を９５％収率で得た；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：
６．７（ｄ，１Ｈ），６．９−７．１（ｍ，５Ｈ），７
．５（ｓ，１Ｈ）。
）例１、パート（ｉｉ）で述べた方法と同じ方法を用い
るが、２−（４−フルオロフェノキシ）−５−ニトロピ
リジン［ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー
．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，）、１９７０、７、１２１
９で述べたように得た］から出発して、油状物として５
−アミノー２−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン（
Ｂ）を９５％収率で得た；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：
６．７（ｄ，１Ｈ），６．９−７．１（ｍ，５Ｈ），７
．５（ｓ，１Ｈ）。
【０１０８】（ｉｉ）例１、パート（ｉｉｉ）で述べた
方法と同じ方法を用いるが、化合物Ｂから出発して、２
−エチル−６−（４−フルオロフェノキシ）−１，５−
ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（Ｃ）、ｍ．ｐ．＞２
５０℃を７５％収率で得た；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
：１．２（ｔ，３Ｈ），２．５（ｑ，２Ｈ），６．１（
ｓ，２Ｈ），７．２（ｄ，４Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ）
，８．０（ｄ，１Ｈ）。
方法と同じ方法を用いるが、化合物Ｂから出発して、２
−エチル−６−（４−フルオロフェノキシ）−１，５−
ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（Ｃ）、ｍ．ｐ．＞２
５０℃を７５％収率で得た；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
：１．２（ｔ，３Ｈ），２．５（ｑ，２Ｈ），６．１（
ｓ，２Ｈ），７．２（ｄ，４Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ）
，８．０（ｄ，１Ｈ）。
【０１０９】（ｉｉｉ）例１、パート（ｉｖ）で述べた
方法と同じ方法を用いるが、化合物Ｂから出発して、２
−エチル−６−（４−フルオロフェノキシ）−４−［（
２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−
５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］−１，５
−ナフチリジン（Ａ）、ｍ．ｐ．１６７−１７２℃を６
４％収率で得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４（ｔ，
３Ｈ），２．９（ｑ，２Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），６
．９−７．５（ｍ，２８Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ），８
．３（ｄ，１Ｈ）。
方法と同じ方法を用いるが、化合物Ｂから出発して、２
−エチル−６−（４−フルオロフェノキシ）−４−［（
２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−
５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］−１，５
−ナフチリジン（Ａ）、ｍ．ｐ．１６７−１７２℃を６
４％収率で得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４（ｔ，
３Ｈ），２．９（ｑ，２Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），６
．９−７．５（ｍ，２８Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ），８
．３（ｄ，１Ｈ）。
【０１１０】例１８
例１で述べた方法と同じ方法を用いるが、２−エチル−
６−（３−ピリジルオキシ）−４−［（２’−（２−ト
リフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メトキシ］−１，５−ナフチリジン
（Ａ）から出発して、２−エチル−６−（３−ピリジル
オキシ）−４−［（２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］−１，５−ナフ
チリジン塩酸塩、ｍ．ｐ．１９７−２０４℃を３９％収
率で得た；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ＋ｄ４−酢酸）：１
．５（ｔ，３Ｈ），３．２（ｑ，２Ｈ），５．５（ｓ，
２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，４Ｈ），７．６−７．８
（ｍ，５Ｈ），７．９５−８．０５（ｍ，２Ｈ），８．
５（ｄ，１Ｈ），８．８（ｄ，２Ｈ），９．０（ｄ，１
Ｈ）；微量分析、実測値：Ｃ，５６．８；Ｈ，４．７；
Ｎ，１５．６；Ｃｌ，１１．６；Ｈ２Ｏ，７．０％；Ｃ
２９Ｈ２３Ｎ７Ｏ２．２ＨＣｌ．２．５Ｈ２Ｏ計算値：
Ｃ，５６．４；Ｈ，４．９；Ｎ，１５．９；Ｃｌ，１１
．５；Ｈ２Ｏ７．３％。
６−（３−ピリジルオキシ）−４−［（２’−（２−ト
リフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メトキシ］−１，５−ナフチリジン
（Ａ）から出発して、２−エチル−６−（３−ピリジル
オキシ）−４−［（２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］−１，５−ナフ
チリジン塩酸塩、ｍ．ｐ．１９７−２０４℃を３９％収
率で得た；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ＋ｄ４−酢酸）：１
．５（ｔ，３Ｈ），３．２（ｑ，２Ｈ），５．５（ｓ，
２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，４Ｈ），７．６−７．８
（ｍ，５Ｈ），７．９５−８．０５（ｍ，２Ｈ），８．
５（ｄ，１Ｈ），８．８（ｄ，２Ｈ），９．０（ｄ，１
Ｈ）；微量分析、実測値：Ｃ，５６．８；Ｈ，４．７；
Ｎ，１５．６；Ｃｌ，１１．６；Ｈ２Ｏ，７．０％；Ｃ
２９Ｈ２３Ｎ７Ｏ２．２ＨＣｌ．２．５Ｈ２Ｏ計算値：
Ｃ，５６．４；Ｈ，４．９；Ｎ，１５．９；Ｃｌ，１１
．５；Ｈ２Ｏ７．３％。
【０１１１】出発物質（Ａ）は下記のようにして得た：
（ｉ）エタノール（７０ｍｌ）中の２−クロロー５−ニ
トロピリジン（７ｇ），３−ヒドロキシピリジン（４．
２ｇ）及び水酸化カリウム（２．４７ｇ）の混合物を３
時間還流加熱した。揮発性物質を蒸発によって除去し、
残渣を水（２００ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）と
に分配した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液
（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶
媒を蒸発によって除去し、残渣にエーテルを加えて磨砕
して、５−ニトロー２−（３−ピリジルオキシ）ピリジ
ン（Ｂ）（５．９ｇ）、ｍ．ｐ．８５−８８℃を得た；
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．４（ｄ，１Ｈ），７．
４５−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．８５（ｍ
，１Ｈ），８．４５−８．５５（ｍ，２Ｈ），８．７７
（ｄｄ，１Ｈ），９．０（ｄ，１Ｈ）。
（ｉ）エタノール（７０ｍｌ）中の２−クロロー５−ニ
トロピリジン（７ｇ），３−ヒドロキシピリジン（４．
２ｇ）及び水酸化カリウム（２．４７ｇ）の混合物を３
時間還流加熱した。揮発性物質を蒸発によって除去し、
残渣を水（２００ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）と
に分配した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液
（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶
媒を蒸発によって除去し、残渣にエーテルを加えて磨砕
して、５−ニトロー２−（３−ピリジルオキシ）ピリジ
ン（Ｂ）（５．９ｇ）、ｍ．ｐ．８５−８８℃を得た；
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．４（ｄ，１Ｈ），７．
４５−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．８５（ｍ
，１Ｈ），８．４５−８．５５（ｍ，２Ｈ），８．７７
（ｄｄ，１Ｈ），９．０（ｄ，１Ｈ）。
【０１１２】（ｉｉ）例１、パート（ｉｉｉ）で述べた
方法と同じ方法を用いるが、化合物Ｂから出発して、油
状物として５−アミノ−２−（３−ピリジルオキシ）ピ
リジン（Ｃ）を９９％収率で得た；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭ
ＳＯ）：５．１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．９（ｄ，１
Ｈ），７．３−７．６（ｍ，４Ｈ），８．３−８．５（
ｍ，２Ｈ）。
方法と同じ方法を用いるが、化合物Ｂから出発して、油
状物として５−アミノ−２−（３−ピリジルオキシ）ピ
リジン（Ｃ）を９９％収率で得た；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭ
ＳＯ）：５．１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．９（ｄ，１
Ｈ），７．３−７．６（ｍ，４Ｈ），８．３−８．５（
ｍ，２Ｈ）。
【０１１３】（ｉｉｉ）例１、パート（ｉｉｉ）で述べ
た方法と同じ方法を用いるが、化合物Ｃから出発して、
２−エチル−６−（３−ピリジルオキシ）−１，５−ナ
フチリジン−４−（１Ｈ）−オン（Ｄ）、ｍ．ｐ．２４
７−２５０℃を４１％収率で得た；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭ
ＳＯ）：１．２（ｔ，３Ｈ），２．６（ｑ，２Ｈ），６
．０（ｓ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．３５−７
．４５（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．７５（ｍ，１Ｈ）
，８．１（ｄ，１Ｈ），８．５（ｄ，１Ｈ），８．５５
（ｄｄ，１Ｈ），１１．６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
た方法と同じ方法を用いるが、化合物Ｃから出発して、
２−エチル−６−（３−ピリジルオキシ）−１，５−ナ
フチリジン−４−（１Ｈ）−オン（Ｄ）、ｍ．ｐ．２４
７−２５０℃を４１％収率で得た；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭ
ＳＯ）：１．２（ｔ，３Ｈ），２．６（ｑ，２Ｈ），６
．０（ｓ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．３５−７
．４５（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．７５（ｍ，１Ｈ）
，８．１（ｄ，１Ｈ），８．５（ｄ，１Ｈ），８．５５
（ｄｄ，１Ｈ），１１．６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０１１４】（ｉｖ）例１、パート（ｉｖ）で述べた方
法と同じ方法を用いるが、化合物Ｄから出発して、２−
エチル−６−（３−ピリジルオキシ）−４−［（２’−
（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］−１，５−ナフ
チリジン（Ａ）、ｍ．ｐ．１５５−１６０℃を５４％収
率で得た；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ＋ｄ４−酢酸）：１
．４（ｔ，３Ｈ），３．０（ｑ，２Ｈ），５．３（ｓ，
２Ｈ），６．７−６．９（ｍ，６Ｈ），７．１（ｄ，２
Ｈ），７．３−７．７（ｍ，１７Ｈ），７．９（ｄｄ，
２Ｈ），８．３−８．５（ｍ，２Ｈ），８．６５（ｓ，
１Ｈ）。
法と同じ方法を用いるが、化合物Ｄから出発して、２−
エチル−６−（３−ピリジルオキシ）−４−［（２’−
（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］−１，５−ナフ
チリジン（Ａ）、ｍ．ｐ．１５５−１６０℃を５４％収
率で得た；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ＋ｄ４−酢酸）：１
．４（ｔ，３Ｈ），３．０（ｑ，２Ｈ），５．３（ｓ，
２Ｈ），６．７−６．９（ｍ，６Ｈ），７．１（ｄ，２
Ｈ），７．３−７．７（ｍ，１７Ｈ），７．９（ｄｄ，
２Ｈ），８．３−８．５（ｍ，２Ｈ），８．６５（ｓ，
１Ｈ）。
【０１１５】例１９
６−（２−アミノエトキシ）−２−エチル−４−［（２
’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５
−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］キノリン（
Ａ）（６８０ｍｇ）、メタノール（７ｍｌ）及び１１Ｍ
塩酸（０．７ｍｌ）の混合物を４時間撹拌した。 揮発性物質を蒸発によって除去し、残渣にエーテル（５
０ｍｌ）を加えて磨砕した。エーテルをデカントし、固
体残渣にジメトキシエタン（５０ｍｌ）を加えて、次ぎ
に酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えて再磨砕して、非晶形
粉末、ｍ．ｐ．１６３−１７２℃（分解）として、６−
（２−アミノエトキシ）−２−エチル−４−［（２’−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル
）メトキシ］キノリン二塩酸塩（４２０ｍｇ）を得た；
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．４５（ｔ，３Ｈ），３
．１８（ｑ，２Ｈ），３．３９（ｔ，２Ｈ），４．４２
（ｔ，２Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｄ，
２Ｈ），７．５０−７．８５（ｍ，９Ｈ），８．２５（
ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル［−ｖｅＦＡＢ，ＤＭＳＯ
／グリセロール］：４６５（Ｍ−Ｈ）− 。
’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５
−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］キノリン（
Ａ）（６８０ｍｇ）、メタノール（７ｍｌ）及び１１Ｍ
塩酸（０．７ｍｌ）の混合物を４時間撹拌した。 揮発性物質を蒸発によって除去し、残渣にエーテル（５
０ｍｌ）を加えて磨砕した。エーテルをデカントし、固
体残渣にジメトキシエタン（５０ｍｌ）を加えて、次ぎ
に酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えて再磨砕して、非晶形
粉末、ｍ．ｐ．１６３−１７２℃（分解）として、６−
（２−アミノエトキシ）−２−エチル−４−［（２’−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル
）メトキシ］キノリン二塩酸塩（４２０ｍｇ）を得た；
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．４５（ｔ，３Ｈ），３
．１８（ｑ，２Ｈ），３．３９（ｔ，２Ｈ），４．４２
（ｔ，２Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｄ，
２Ｈ），７．５０−７．８５（ｍ，９Ｈ），８．２５（
ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル［−ｖｅＦＡＢ，ＤＭＳＯ
／グリセロール］：４６５（Ｍ−Ｈ）− 。
【０１１６】出発物質（Ａ）を下記のように得た：（ｉ
）水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液；２ｇ）をＤ
ＭＦ（１００ｍｌ）中４−ニトロフェノール（７ｇ）の
撹拌溶液に加え、氷水浴中で冷却した。混合物を水素発
生が止むまで撹拌し、次ぎにＮ−（２−ブロモエチル）
フタルイミド（１２．６ｇ）を加えた。混合物を撹拌し
、１０時間還流加熱した。次ぎに冷却した混合物を氷水
（５００ｍｌ）に加えた。沈殿した固体を濾過によって
回収し、水で洗浄し、９５％エタノールから再結晶して
、結晶固体、ｍ．ｐ．１５１−１５３℃として、Ｎ−（
２−（４−ニトロフェノキシ）エチル）フタルイミド（
９．９ｇ）を得た；ＮＭＲ４．１５（ｔ，２Ｈ），４．
３５（ｔ，２Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），７．７４（
ｍ，２Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｍ，２
Ｈ）。
）水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液；２ｇ）をＤ
ＭＦ（１００ｍｌ）中４−ニトロフェノール（７ｇ）の
撹拌溶液に加え、氷水浴中で冷却した。混合物を水素発
生が止むまで撹拌し、次ぎにＮ−（２−ブロモエチル）
フタルイミド（１２．６ｇ）を加えた。混合物を撹拌し
、１０時間還流加熱した。次ぎに冷却した混合物を氷水
（５００ｍｌ）に加えた。沈殿した固体を濾過によって
回収し、水で洗浄し、９５％エタノールから再結晶して
、結晶固体、ｍ．ｐ．１５１−１５３℃として、Ｎ−（
２−（４−ニトロフェノキシ）エチル）フタルイミド（
９．９ｇ）を得た；ＮＭＲ４．１５（ｔ，２Ｈ），４．
３５（ｔ，２Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），７．７４（
ｍ，２Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｍ，２
Ｈ）。
【０１１７】（ｉｉ）ＤＭＦ（７０ｍｌ）中Ｎ−（２−
（４−ニトロフェノキシ）エチル）フタルイミド（５．
１ｇ）の溶液に酸化白金（５４ｍｇ）を加え、混合物を
水素摂取が止むまで１大気圧で水素化した。触媒をケイ
ソウ土を通して濾別し、濾液を蒸発させた。残渣に水（
５０ｍｌ）を加え、混合物を１８時間放置した。水をデ
カントして固体残渣を残した。固体残渣にエタノールを
加えて磨砕し、濾過によって回収して、Ｎ−（２−（４
−アミノフェノキシ）エチル）フタルイミド（４．４ｇ
）を得た、これはさらに精製または特性化することなく
用いた。
（４−ニトロフェノキシ）エチル）フタルイミド（５．
１ｇ）の溶液に酸化白金（５４ｍｇ）を加え、混合物を
水素摂取が止むまで１大気圧で水素化した。触媒をケイ
ソウ土を通して濾別し、濾液を蒸発させた。残渣に水（
５０ｍｌ）を加え、混合物を１８時間放置した。水をデ
カントして固体残渣を残した。固体残渣にエタノールを
加えて磨砕し、濾過によって回収して、Ｎ−（２−（４
−アミノフェノキシ）エチル）フタルイミド（４．４ｇ
）を得た、これはさらに精製または特性化することなく
用いた。
【０１１８】（ｉｉｉ）ベンゼン（９５ｍｌ）中Ｎ−（
２−（４−アミノフェノキシ）エチル）フタルイミド（
４．２ｇ）、メチルプロピオニルアセテート（１．９４
ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸（１００ｍｇ）の混合
物を撹拌し、３時間還流加熱し、水を共沸除去した。 次ぎに揮発性物質を蒸発によって除去し、残渣を２６．
５％ｖ／ｖジフェニルと７３．５％ｖ／ｖジフェニルオ
キシドの還流共融混合物（２５ｍｌ）に加えた。混合物
を１５分間還流加熱し、次ぎに周囲温度に冷却した。混
合物にヘキサン（８０ｍｌ）を加えて磨砕して、固体を
得た。濾過によって固体を回収し、ヘキサンで洗浄した
。固体に酢酸エチル（７０ｍｌ）を加え、混合物を５分
間還流加熱し、次ぎに氷浴中で冷却した。不溶固体を濾
過によって回収し、酢酸エチルで洗浄して、乳白色固体
、ｍ．ｐ．１６８−１７１℃として、２−エチル−６−
（２−フタルイミドエトキシ）−４−キノロン（２．５
ｇ）を得た；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２４（ｔ
，３Ｈ），２．５９（ｑ，２Ｈ），４．０（ｔ，２Ｈ）
，４．２８（ｔ，２Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），７．
１８（ｄｄ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．８４
（ｍ，４Ｈ），１１．４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
２−（４−アミノフェノキシ）エチル）フタルイミド（
４．２ｇ）、メチルプロピオニルアセテート（１．９４
ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸（１００ｍｇ）の混合
物を撹拌し、３時間還流加熱し、水を共沸除去した。 次ぎに揮発性物質を蒸発によって除去し、残渣を２６．
５％ｖ／ｖジフェニルと７３．５％ｖ／ｖジフェニルオ
キシドの還流共融混合物（２５ｍｌ）に加えた。混合物
を１５分間還流加熱し、次ぎに周囲温度に冷却した。混
合物にヘキサン（８０ｍｌ）を加えて磨砕して、固体を
得た。濾過によって固体を回収し、ヘキサンで洗浄した
。固体に酢酸エチル（７０ｍｌ）を加え、混合物を５分
間還流加熱し、次ぎに氷浴中で冷却した。不溶固体を濾
過によって回収し、酢酸エチルで洗浄して、乳白色固体
、ｍ．ｐ．１６８−１７１℃として、２−エチル−６−
（２−フタルイミドエトキシ）−４−キノロン（２．５
ｇ）を得た；ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２４（ｔ
，３Ｈ），２．５９（ｑ，２Ｈ），４．０（ｔ，２Ｈ）
，４．２８（ｔ，２Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），７．
１８（ｄｄ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．８４
（ｍ，４Ｈ），１１．４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０１１９】（ｉｖ）水素化ナトリウム（鉱油中６０％
分散液；１２０ｍｇ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）中２−エチ
ル−６−（２−フタルイミドエトキシ）−４−キノロン
（１ｇ）の撹拌溶液に加えた。混合物を水素発生が止む
まで撹拌し、次ぎにＤＭＦ（７．５ｍｌ）中５−［２−
（４’−ブロモメチルビフェニル）］−２−トリフェニ
ルメチルー２Ｈテトラゾール（１．８ｇ）の溶液を加え
た。この混合物を１８時間撹拌した。溶媒を蒸発によっ
て除去し、残渣を水（５０ｍｌ）とジクロロメタン（１
５０ｍｌ）とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム
溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。 溶媒を蒸発によって除去し、残渣をフラッシュクロマト
グラフィーによって精製し、メタノール／酢酸エチル／
ジクロロメタン（１：１０：８９ｖ／ｖ）で溶離して、
泡状物として２−エチル−６−（２−フタルイミドエト
キシ）−４−［（２’−（２−トリフェニルメチル−２
Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メ
トキシ］キノリン（１．０ｇ）を得た；ＮＭＲ（ｄ６−
ＤＭＳＯ）：１．２８（ｔ，３Ｈ），２．８１（ｑ，２
Ｈ），３．９９（ｔ，２Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ），
５．３５（ｓ，２Ｈ），６．８−６．９４（ｍ，６Ｈ）
，７．０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７．２
５−７．３８（ｍ，１０Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），
７．４５−７．７（ｍ，４Ｈ），７．７５−７．９（ｍ
，６Ｈ）。
分散液；１２０ｍｇ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）中２−エチ
ル−６−（２−フタルイミドエトキシ）−４−キノロン
（１ｇ）の撹拌溶液に加えた。混合物を水素発生が止む
まで撹拌し、次ぎにＤＭＦ（７．５ｍｌ）中５−［２−
（４’−ブロモメチルビフェニル）］−２−トリフェニ
ルメチルー２Ｈテトラゾール（１．８ｇ）の溶液を加え
た。この混合物を１８時間撹拌した。溶媒を蒸発によっ
て除去し、残渣を水（５０ｍｌ）とジクロロメタン（１
５０ｍｌ）とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム
溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。 溶媒を蒸発によって除去し、残渣をフラッシュクロマト
グラフィーによって精製し、メタノール／酢酸エチル／
ジクロロメタン（１：１０：８９ｖ／ｖ）で溶離して、
泡状物として２−エチル−６−（２−フタルイミドエト
キシ）−４−［（２’−（２−トリフェニルメチル−２
Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メ
トキシ］キノリン（１．０ｇ）を得た；ＮＭＲ（ｄ６−
ＤＭＳＯ）：１．２８（ｔ，３Ｈ），２．８１（ｑ，２
Ｈ），３．９９（ｔ，２Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ），
５．３５（ｓ，２Ｈ），６．８−６．９４（ｍ，６Ｈ）
，７．０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７．２
５−７．３８（ｍ，１０Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），
７．４５−７．７（ｍ，４Ｈ），７．７５−７．９（ｍ
，６Ｈ）。
【０１２０】（ｖ）２−エチル−６−（２−フタルイミ
ドエトキシ）−４−［（２’−（２−トリフェニルメチ
ル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メトキシ］キノリン（９００ｍｇ）、工業用メチル
化スピリット中メチルアミン溶液（３３％ｗ／ｖ；９ｍ
ｌ）及び水（０．９ｍｌ）の混合物を１時間撹拌した。 水（８．１ｍｌ）を加え、混合物をさらに１０分間撹拌
した。沈殿した固体を濾過によって回収し、５０％エタ
ノール水溶液（４ｍｌ）で洗浄した。次ぎに固体を五酸
化リン上で乾燥して、６−アミノエトキシー２−エチル
−４−［（２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ
］キノリン（Ａ）（６９８ｍｇ）を得た；ＮＭＲ（ｄ６
−ＤＭＳＯ）：１．２９（ｔ，３Ｈ），２．８３（ｑ，
２Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），
５．３４（ｓ，２Ｈ），６．８０−６．８５（ｍ，６Ｈ
），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７
．４０−７．７０（ｍ，１５Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ
）。
ドエトキシ）−４−［（２’−（２−トリフェニルメチ
ル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メトキシ］キノリン（９００ｍｇ）、工業用メチル
化スピリット中メチルアミン溶液（３３％ｗ／ｖ；９ｍ
ｌ）及び水（０．９ｍｌ）の混合物を１時間撹拌した。 水（８．１ｍｌ）を加え、混合物をさらに１０分間撹拌
した。沈殿した固体を濾過によって回収し、５０％エタ
ノール水溶液（４ｍｌ）で洗浄した。次ぎに固体を五酸
化リン上で乾燥して、６−アミノエトキシー２−エチル
−４−［（２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ
］キノリン（Ａ）（６９８ｍｇ）を得た；ＮＭＲ（ｄ６
−ＤＭＳＯ）：１．２９（ｔ，３Ｈ），２．８３（ｑ，
２Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），
５．３４（ｓ，２Ｈ），６．８０−６．８５（ｍ，６Ｈ
），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７
．４０−７．７０（ｍ，１５Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ
）。
【０１２１】例２０
治療用又は予防用に本発明の化合物を用いるために適し
た薬剤学的投与形には、通常の錠剤、カプセル剤、注射
剤、エアゾール製剤がある。薬学分野で周知の通常方法
によって、次の具体的製剤が得られ、これはヒトにおい
て治療用又は予防用に適する： 錠剤Ｉ
ｍｇ／錠剤化合物Ｚ＊
５．０ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ．
８９．２５クロスカルメロース ナトリウム
４．０（Ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ ｓｏｄｉ
ｕｍ）トウモロコシ澱粉ペースト（５％ｗ／ｖ水性ペー
スト） ０．７５ ステアリ
ン酸マグネシウム
１．０錠剤ＩＩ
ｍｇ／錠剤
化合物Ｚ＊
５０ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ．
２２３
．７５クロスカルメロース ナトリウム
６．０トウ
モロコシ澱粉
１５．０
ポリビニルピロリドン（５％ｗ／ｖ水性ペースト）
２．２５ステアリン酸マグネシウム
３．０錠剤ＩＩＩ
ｍｇ／錠剤化合物Ｚ＊
１００ラクトー
スＰｈ．Ｅｕｒ．
１８２．７５クロスカ
ルメロース ナトリウム
１２．０トウモロコシ澱粉
ペースト（５％ｗ／ｖ水性ペースト） ２．
２５ ステアリン酸マグネシウム
３．０カプセル剤
ｍｇ／カプセル剤化合物Ｚ＊
１０ラクトースＰｈ
．Ｅｕｒ．
４８８．５ステアリン酸マグ
ネシウム
１．５注釈：化合物Ｚ＊はここ
で前述した特定の例の一つのような式Ｉ化合物又はその
生理的に受容される塩である。
た薬剤学的投与形には、通常の錠剤、カプセル剤、注射
剤、エアゾール製剤がある。薬学分野で周知の通常方法
によって、次の具体的製剤が得られ、これはヒトにおい
て治療用又は予防用に適する： 錠剤Ｉ
ｍｇ／錠剤化合物Ｚ＊
５．０ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ．
８９．２５クロスカルメロース ナトリウム
４．０（Ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ ｓｏｄｉ
ｕｍ）トウモロコシ澱粉ペースト（５％ｗ／ｖ水性ペー
スト） ０．７５ ステアリ
ン酸マグネシウム
１．０錠剤ＩＩ
ｍｇ／錠剤
化合物Ｚ＊
５０ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ．
２２３
．７５クロスカルメロース ナトリウム
６．０トウ
モロコシ澱粉
１５．０
ポリビニルピロリドン（５％ｗ／ｖ水性ペースト）
２．２５ステアリン酸マグネシウム
３．０錠剤ＩＩＩ
ｍｇ／錠剤化合物Ｚ＊
１００ラクトー
スＰｈ．Ｅｕｒ．
１８２．７５クロスカ
ルメロース ナトリウム
１２．０トウモロコシ澱粉
ペースト（５％ｗ／ｖ水性ペースト） ２．
２５ ステアリン酸マグネシウム
３．０カプセル剤
ｍｇ／カプセル剤化合物Ｚ＊
１０ラクトースＰｈ
．Ｅｕｒ．
４８８．５ステアリン酸マグ
ネシウム
１．５注釈：化合物Ｚ＊はここ
で前述した特定の例の一つのような式Ｉ化合物又はその
生理的に受容される塩である。
【０１２２】化学式
【０１２３】
【０１２４】化学式（続）
【０１２５】
【０１２６】スキーム１
【０１２７】
【０１２８】注釈：Ｒ＝低級アルキル、ベンジル、フェ
ニル；Ｔｒ＝トリフェニルメチル（トリチル）試薬：（
ａ）ＢｕＬｉ／ＴＨＦ；ＺｕＣｌ２／Ｅｔ２Ｏ；Ｐｄ（
Ｐｈ３Ｐ）４ （ｂ）Ｂｕ３Ｓｎ．Ｎ３／トルエン；ＨＣｌ／トルエン
（ｃ）Ｔｒ．Ｃｌ／Ｅｔ３Ｎ／ＣＨ２Ｃｌ２（ｄ）Ｎ−
ブロモスクシンイミド／アゾイソブチロニトリル／ＣＣ
ｌ （ｅ）酢酸カリウム、ヘキサオキサシクロオクタデカン
、ＤＭＥ、還流 （ｆ）ホウ水素化リチウム、ＴＨＦ、０−２５℃スキー
ム２
ニル；Ｔｒ＝トリフェニルメチル（トリチル）試薬：（
ａ）ＢｕＬｉ／ＴＨＦ；ＺｕＣｌ２／Ｅｔ２Ｏ；Ｐｄ（
Ｐｈ３Ｐ）４ （ｂ）Ｂｕ３Ｓｎ．Ｎ３／トルエン；ＨＣｌ／トルエン
（ｃ）Ｔｒ．Ｃｌ／Ｅｔ３Ｎ／ＣＨ２Ｃｌ２（ｄ）Ｎ−
ブロモスクシンイミド／アゾイソブチロニトリル／ＣＣ
ｌ （ｅ）酢酸カリウム、ヘキサオキサシクロオクタデカン
、ＤＭＥ、還流 （ｆ）ホウ水素化リチウム、ＴＨＦ、０−２５℃スキー
ム２
【０１２９】
【０１３０】注釈：ｎ＝１−６；Ｔｒ＝トリフェニルメ
チル（トリチル）；Ｙ＝酸素又は硫黄試薬：（ｉ）ｔ−
ブチルクロロジフェニルシラン、ＮａＨ、ＤＭＦ、０−
１０℃ （ｉｉ）Ｐｄ／Ｃ上で水素化 （ｉｉｉ）Ｒ１．ＣＯ．ＣＨ２．ＣＯ２ＣＨ３、ＰＴＳ
Ａ、シクロヘキサン；次ぎ に
２６０℃で加熱（ｉｖ）ＰＯＣＬ３、トルエン又はジオ
キサン、還流（ｖ）式ＶＩ化合物（Ｘ＝ｐ−フェニレン
、Ｌ＝トリチル）、ＮａＨ，ＤＭＦ
チル（トリチル）；Ｙ＝酸素又は硫黄試薬：（ｉ）ｔ−
ブチルクロロジフェニルシラン、ＮａＨ、ＤＭＦ、０−
１０℃ （ｉｉ）Ｐｄ／Ｃ上で水素化 （ｉｉｉ）Ｒ１．ＣＯ．ＣＨ２．ＣＯ２ＣＨ３、ＰＴＳ
Ａ、シクロヘキサン；次ぎ に
２６０℃で加熱（ｉｖ）ＰＯＣＬ３、トルエン又はジオ
キサン、還流（ｖ）式ＶＩ化合物（Ｘ＝ｐ−フェニレン
、Ｌ＝トリチル）、ＮａＨ，ＤＭＦ
Claims (11)
- 【請求項１】 式Ｉ： ［式中、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８
シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルーＣ１〜Ｃ
４アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキ
ル、又は１個もしくはそれ以上のフルオロ置換基を有す
るＣ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ
４アルキルであり；Ｒ３はフェノキシ、ピリジルオキシ
又は式：−Ｙ．Ａ．Ｂ｛式中、Ｙは酸素もしくは硫黄原
子であり；ＡはＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ６アル
ケニレン又は１，３−シクロペンチレンもしくは１，４
−シクロヘキシレン部分であり、後者の２つの基は任意
に１もしくは２個のＣ１〜Ｃ４アルキル基を有する；Ｂ
はヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、フェニル、フェ
ニルオキシ、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ピリ
ジル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、４−モルホリノ（Ｃ１
〜Ｃ４）アルコキシ、フェニルアミノ、アミノ、炭素数
６までのアルキルアミノとジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ
４アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル
アミノ、フェニルスルホニルアミノ、スルファモイルア
ミノ（−ＮＨ．ＳＯ２．ＮＨ２）、カルボキサミドメチ
ルアミノ（−ＮＨ．ＣＨ２．ＣＯ．ＮＨ２）、（Ｃ１〜
Ｃ４）アルカノイルオキシ、フェニルカルボニルオキシ
、アミノカルボニルオキシ（−Ｏ．ＣＯ．ＮＨ２）、（
Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノカルボニルオキシ、カルボ
キシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、カルバモ
イル、炭素数７までのＮ−アルキルカルバモイルとジ−
（Ｎ−アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイ
ル、４−モルホリノ、１−イミダゾリル、スクシンイミ
ド、チアゾリル、及びチアジアゾリルから成る群から選
択される；又はＢは式：−Ｙ１．Ｂ１（式中、Ｙ１はオ
キシ、オキシカルボニルもしくはイミノであり、Ｂ１は
窒素原子１もしくは２個を含み、環炭素原子によってＹ
１に結合した５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和の
複素環である；又はＹ１はオキシカルボニルであり、Ｂ
１は４−モルホリノ基であるかもしくは窒素原子１〜２
個を含み、任意にＣ１〜Ｃ４アルキル基を有し、環窒素
原子によってＹ１に結合した５員もしくは６員の飽和複
素環であり、Ｂ１の環原子の残りは炭素である）で示さ
れる基である｝で示される基であり；Ｒ４は水素、Ｃ１
〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、フルオロ（Ｃ
１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル
、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、炭素数６まで
のアルキルアミノとジアルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ
１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、カルバモイル及び炭素
数７までのＮ−アルキルカルバモイルとジ−（Ｎ−アル
キル）カルバモイルから成る群から選択され；Ｒ５は水
素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ
ゲノ、トリフルオロメチル、シアノ又はニトロであり；
ＸはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロ
ゲノ、トリフルオロメチル、シアノ及びニトロから成る
群から選択される置換基を任意に有するフェニレンであ
るか又はＸは隣接するフェニル基とメチレン基との間の
直接結合であり；Ｘ１はメチン（−ＣＨ＝）基又は窒素
原子であり；Ｚは１Ｈ−テトラゾル−５−イル、−ＣＯ
．ＮＨ．（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）又は式：−Ｃ
Ｏ．ＯＲ６もしくは−ＣＯ．ＮＨ．ＳＯ２．Ｒ７（式中
、Ｒ６は水素もしくは生理的に受容されるアルコールも
しくはフェノールの非毒性の生分解性残基であり、Ｒ７
はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又は
フェニルであり、前記フェニル部分は非置換であるか又
はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲ
ノ、シアノ及びトリフルオロメチルから成る群から独立
的に選択される１もしくは２個の置換基を有する）で示
される基である］で示される化合物又はその生理学的に
受容される塩。 - 【請求項２】 Ｒ１が水素、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、
ヘキシル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル
、シクロヘキシルメチル、２−シクロペンチルーエチル
、フェニル、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェ
ニルエチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、２
，２，２−トリフルオロエチル又はペンタフルオロエチ
ルであり；Ｒ２が水素、メチル又はエチルであり；Ｒ３
がフェニルオキシ、ピリジルオキシ又は式：−Ｙ．Ａ．
Ｂ［式中、Ｙは酸素又は硫黄原子であり；Ａはメチレン
、エチレン、トリメチレン又はテトラメチレン基であり
、最後の４基のいずれにおいても１個のメチレン基は１
もしくは２個のメチル置換基を有していてもよく、又は
Ａは−ＣＨ２．ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ２．ＣＨ＝
ＣＨ．ＣＨ２−であり；Ｂはヒドロキシ、メトキシ、エ
トキシ、イソプロポキシ、フェニル、フェニルオキシ、
ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、２−ピリジルメト
キシ、３−ピリジルメトキシ、４−ピリジルメトキシ、
３−ピリジルエトキシ、４−モルホリノメトキシ、４−
モルホリノエトキシ、フェニルアミノ、アミノ、メチル
アミノ、エチルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ
、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ホルムアミド、
アセトアミド、プロピオニルアミド、メチルスルホニル
アミノ、エチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニル
アミノ、スルファモイルアミノ、カルボキサミドメチル
アミノ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、フェニ
ルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、メチル
アミノカルボニルオキシ、エチルアミノカルボニルオキ
シ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−メチ
ルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、
ホルミル、アセチル、プロピオニル、４−モルホリノ、
１−イミダゾリル、スクシンイミド、チアゾリル又はチ
アジアゾリルであるか、又はＢは式：−Ｙ１．Ｂ１（式
中、Ｙ１はオキシ、オキシカルボニルもしくはイミノで
あり、Ｂ１は環炭素原子によってＹ１に結合したピロリ
ジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニ
ル、ピペラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル又はピリダジ
ニルであるか、又はＹ１はオキシカルボニルであり、Ｂ
１は４−モルホリノ、ピロリジニル、イミダゾリジニル
、ピラゾリニル、ピペリジニル又はピペラジニルであり
、環窒素原子によってＹ１に結合する）で示される基で
あり；Ｒ４が水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキ
シ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、２−フル
オロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３
，３，３−トリフルオロプロポキシ、フルオロ、クロロ
、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ、ニト
ロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ
、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ
プロピルアミノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニル、カルバモイ
ル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル
、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジエチル
カルバモイルから成る群から選択され；Ｒ５が水素、メ
チル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチ
ル、シアノ又はニトロであり；Ｘは任意にメチル、エチ
ル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、フルオロ、
クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ
及びニトロから成る群から選択される置換基を有するフ
ェニレンであるか、又は隣接するフェニル基とメチレン
基との間の直接結合であり；Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ６
アルカノール、フェノールもしくはグリセロールから誘
導された残基であり；Ｒ７がメチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、ペンチル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル又はフェニルであり；並
びに前記フェニル部分はいずれも非置換であるか又はメ
チル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ
、ブロモ、シアノ及びトリフルオロメチルから成る群か
ら独立的に選択される１もしくは２個の置換基を有して
もよい請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ３が式：−Ｙ．Ａ．Ｂ［式中、Ｙは
酸素又は硫黄原子であり；ＡはＣ１〜Ｃ６アルキレン、
Ｃ３〜Ｃ６アルケニレン又は１，３−シクロペンチレン
もしくは１，４−シクロヘキシレン部分であり、後者の
２つの基は任意に１〜２個のＣ１〜Ｃ４アルキル基を有
し；Ｂはヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、フェニル
オキシ、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ピリジル
（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、 ４−モルホリノ（Ｃ１〜
Ｃ４）アルコキシ、フェニルアミノ、アミノ、炭素数６
までのアルキルアミノとジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４
アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルア
ミノ、フェニルスルホニルアミノ、スルファモイルアミ
ノ（−ＮＨ．ＳＯ２．ＮＨ２）、カルボキサミドメチル
アミノ（−ＮＨ．ＣＨ２．ＣＯ．ＮＨ２）、（Ｃ１〜Ｃ
４）アルカノイルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、
アミノカルボニルオキシ（−Ｏ．ＣＯ．ＮＨ２）、（Ｃ
１〜Ｃ４）アルキルアミノカルボニルオキシ、カルボキ
シ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、カルバモイ
ル、炭素数７までのＮ−アルキルカルバモイルとジ−（
Ｎ−アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル
、４−モルホリノ、１−イミダゾリル及びスクシンイミ
ドから成る群から選択されるか又はＢは式：−Ｙ１．Ｂ
１（式中、Ｙ１はオキシ、オキシカルボニルもしくはイ
ミノであり、Ｂ１は窒素原子１もしくは２個を含み、環
炭素原子によってＹ１に結合した５員もしくは６員の飽
和もしくは不飽和の複素環であるか、又はＹ１はオキシ
カルボニルであり、Ｂ１は４−モルホリノ基であるかも
しくは窒素原子１〜２個を含み、任意にＣ１〜Ｃ４アル
キル基を有し、環窒素原子によってＹ１に結合した５員
もしくは６員の飽和複素環であり、Ｂ１の環原子の残り
は炭素である）で示される基である］によって示される
基である請求項１又は２記載の化合物。 - 【請求項４】 式Ｉａ： ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ及びＺは請
求項１〜３のいずれかに記載の意味を有する］で示され
るナフチリジン又はその生理的に受容される塩。 - 【請求項５】 Ｒ３が式：−Ｙ．Ａ．Ｂ［式中、Ｙは
酸素であり、ＡはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、Ｂはヒ
ドロキシである］によって示される基である請求項１〜
４のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項６】 Ｘがｐ−フェニレンであり、ＺがＸ基
に対してオルト位に結合した１Ｈ−テトラゾルー５−イ
ルである請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項７】 下記化合物： ２−エチルー６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−［
（２’−（１Ｈ−テトラゾルー５−イル）ビフェニルー
４−イル）メトキシ］ー１，５−ナフチリジン；２−エ
チル−６−（２−エチルアミノカルボニルオキシ）エト
キシ）−４−［（２’−（１Ｈ−テトラゾルー５−イル
）ビフェニルー４−イル）メトキシ］−１，５−ナフチ
リジン；２−エチルー６−（２−メトキシエトキシ）−
４−［（２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル）メトキシ］−１，５−ナフチリジン；
２−エチル−６−［２−（４−モルホリノカルボニルオ
キシ）エトキシ］−４−［（２’−（１Ｈ−テトラゾル
−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］−１，
５−ナフチリジン；６−（アミノカルボニルメトキシ）
−２−エチル−４−［（２’−（１Ｈ−テトラゾル−５
−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］−１，５−
ナフチリジン；６−［Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニ
ル）メトキシ］−２−エチル−４−［（２’−（１Ｈ−
テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキ
シ］−１，５−ナフチリジン；２−エチル−４−［（２
’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−
イル）メトキシ］−６−［（チアゾル−４−イル）メト
キシ］−１，５−ナフチリジン；２−エチル−６−（２
−ヒドロキシ−２−メチル−１−プロポキシ）−４−［
（２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−
４−イル）メトキシ］−１，５−ナフチリジン；６−（
２−アミノエトキシ）−２−エチルー４［（２’−（１
Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メ
トキシ］キノリンから成る群から選択される式Ｉ化合物
及びその生理学的に受容される塩。 - 【請求項８】 生理学的に受容される陰イオンを形成
する酸による塩、酸性である式Ｉの化合物のアルカリ金
属塩、アルカリ土金属塩、アルミニウム塩及びアンモニ
ウム塩、並びに生理的に受容される陽イオンを形成する
有機塩基による塩から成る群から選択される請求項１〜
７のいずれかに記載の塩。 - 【請求項９】 請求項１、３又は７に記載の式Ｉ化合
物又はその生理学的に受容される塩の製造方法であって
、（ａ）Ｚがカルボキシである化合物に対しては、式Ｉ
Ｉ：［式中、ＱはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、フ
ェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル及びカ
ルバモイルから成る群から選択される保護カルボキシ基
である］で示されるカルボン酸誘導体をカルボキシに転
化する；（ｂ）Ｚがテトラゾリルである化合物に対して
は、式ＩＩＩ： ［式中、Ｌはテトラゾリル部分の窒素に結合した適当な
保護基である］で示される化合物を脱保護する；（ｃ）
式ＩＶ： ［式中、Ｒ１は水素以外の基である］で示される化合物
を式Ｖ： ［式中、Ｈａｌ．は適当な放出基を表す］で示される化
合物によってアルキル化する；（ｄ）式ＶＩＩ：［式中
、Ｐ１は適当な放出基を表す］で示される化合物を式Ｖ
ＩＩＩ： で示されるアルコールと反応させる；（ｅ）式ＸＩＩＩ
：で示される化合物を式：Ｐ２．Ａ．Ｂ（式中、Ｐ２は
適当な放出基である）で示される化合物と反応させる；
その後、Ｚが１Ｈ−テトラゾリル−５−イルである式Ｉ
化合物が必要である場合には、Ｚが式：−ＣＯ．ＯＲ６
で示される基である式Ｉ化合物を標準条件下で対応ニト
リルに転化した後、ニトリルをアジドと反応させる；Ｚ
が式：−ＣＯ．ＮＨ．ＳＯ２Ｒ７で示される基又は式：
−ＣＯ．ＯＲ６（式中、Ｒ６は水素以外の基である）で
示される基である式Ｉ化合物が必要である場合には、Ｚ
がカルボキシである式Ｉのカルボン酸（又は前記酸の反
応性誘導体）を式：ＮＨ２．ＳＯ２Ｒ７で示されるスル
ホンアミド又は式：ＨＯ．Ｒ６で示されるヒドロキシ化
合物又はこれらの塩と反応させる；式Ｉ化合物の生理学
的に受容される塩が必要である場合には、生理学的に受
容されるイオンを形成する適当な酸もしくは塩基との反
応又は任意の他の慣用的な塩形成方法によってこれを得
る；また式Ｉ化合物の光学活性形が必要である場合には
、上記方法（ａ）〜（ｅ）のいずれかを光学活性な出発
物質を用いて実施するか、又はＺが酸性基である式Ｉ化
合物のラセミ形を適当な有機塩基の光学活性形との反応
によって分割した後に、このようにして得られた塩のジ
アステレオマー混合物を常法により分離し、前記式Ｉ化
合物の必要な光学活性形を通常の酸処理によって単離す
る（上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、
Ｒ７、Ｘ、Ｘ１、Ｙ及びＺは他に異なる記載がないかぎ
り請求項１〜６のいずれかで定義した意味を有する）こ
とを特徴とする方法。 - 【請求項１０】 請求項１〜８のいずれかに記載の式
ＩもしくはＩａ化合物又はその生理学的に受容される塩
を薬剤学的に受容される希釈剤又はキャリヤーと共に含
む薬剤組成物。 - 【請求項１１】 式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５
、Ｘ及びＸ１が請求項１〜６のいずれかに定義した意味
を有し、Ｌが保護基である式ＩＩＩで示される化合物。
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