HUT57206A - Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutical preparatives containing these compounds as active substance - Google Patents

Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutical preparatives containing these compounds as active substance Download PDF

Info

Publication number
HUT57206A
HUT57206A HU911295A HU129591A HUT57206A HU T57206 A HUT57206 A HU T57206A HU 911295 A HU911295 A HU 911295A HU 129591 A HU129591 A HU 129591A HU T57206 A HUT57206 A HU T57206A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
formula
ethyl
methyl
compounds
Prior art date
Application number
HU911295A
Other languages
English (en)
Other versions
HU911295D0 (en
Inventor
David Anthony Roberts
Arnold Harry Ratcliffe
Robert Hugh Bradbury
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB909008817A external-priority patent/GB9008817D0/en
Priority claimed from GB909026617A external-priority patent/GB9026617D0/en
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of HU911295D0 publication Critical patent/HU911295D0/hu
Publication of HUT57206A publication Critical patent/HUT57206A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás uj piridin-származékok és az ezoket hatóanyagként tertalmazó gyógyászati készítmények
- 2 βlőálliVására· A találmány szerint előállított uj vegyületek az angiotenzínek, elsősorban az angiotenzin II (a továbbiakban: All) egy vagy több hatását antagonizálják részben vagy teljes mértékben, ennek megfelelően melegvérüeken (köztük embereken) e magas vérnyomás, e vértolulásos sziv-rendellenességek és/vagy a hiperaldoszteronizmus kezelésére, továbbá olyan betegségek vagy rendellenességek kezelésére alkalmasak, amelyekben a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer lényeges oki szerepet játszik·
Az angiotenzínek a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kulcsfontossága mediátőrei. Ismert, hogy a renin-eugiotenzin-aldoszteron rendszer melegvérüekben (köztük βζ emberi szervezetben) a homeosztázis és a f olya dék/e lek trolit egyensúly szabályozásában vesz részt· Az angiotenzin H (Ali) angiotenzin I-ből képződik engiotenzin-konvertáz enzim (ACA) hatásárai az angiotenzin I pedig angiotenzinogénből (egy vérplazma-fehérje) képződik renin hatására. Az Ali erős görcskeltő hatást fejt ki elsősorban az érrendszerre, igy fokozza az érellenállást ée a vérnyomást. Ismert az is, hogy az angiotenzínek serkentik az eldoszteron-felszabadulást, igy nátrium- és folyadékretenciós mechanizmuson keresztül vértolulás és magas vérnyomás kialakulásához vezetnek. Addig már többféle módon megkíséreltek beavatkozni a renin-engiotenzin-aldoszteron rendszer működésébe a vérnyomás és/vagy a folyadék/elektrolit egyensúly terápiás kezelése céljából. Ilyen megoldás többek között a renin vagy az ACA működésének gátlása. A mellékhatások fellépése és/vagy az esetleges idioszinkráziás reakciók miatt változatlanul szükség van újabb megoldásokra.
A 412 848 sz. európai közzétételi irat az angiotenzin II működését gátló hatású kinolin-szármezékokat Ismertet·
Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képlett! uj piridin-származékok entagonizálják az angiotenzinek (elsősorban az Ali) egy vagy több hatását, igy melegvérüeken (köztük embereken) az angiotenzinek kedvezőtlen élettani hatásaira visszavezethető rendellenességek kezelésére használhatók fel·
A találmány szerint az (I) általános képletű piridin-sz ár mázékokat és azok gyógyászatilag alkalmazható sóit állítjuk elő - a képletben r! jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsöpört, fenilcsoport vagy egy vagy több fluoratommel vsg^y egy 3-8 szénatomos cikloalkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy fenilesöpörttel szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsöpört, 3-8 szénatomos cikloalkil-(1-4 szénatomos alkll)-esoport, karboxilesöpört, (1-4 szénatomos alkoxi)-kerbonil-csöpört, (3-6 szénatomos alkenil-oxi)-karbon!l-csoport, cianocsoport, nitrocsoport, fenilcsoport vagy fenil-(l-4 szénatomos elkil)-csoport,
R^ jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos slkoxicsöpört, aminocsoport vagy legföljebb 6 szénatomos alkil-amino- vagy diZ Ί alkil-amino-csoport, vagy R^ az R csoport jelentésénél felsorolt csoportokat jelenti,
R^ jelentése hidrogénatom, adott esetben amino-, (1-4 szjnstomos alkanoil)-emino-t fenil-karbonil-amino-, hidroxil- vagy
1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, karboxilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csöpört, (3-6 szénatomos alkenil-oxi)-karbonil-csoport, cianocsoport, nitrocsoport,kerbamoilcsoport, 1-4 szénatomos alkenoilcsöpört, legföljebb 7 szénatomos N-alkil-karbamoilvagy Ν,Κ-dialkil-karbamoil-csoport, halogénatom, aminocsoport, legföljebb 6 szénotomos alkil-amino- vagy dialkil-aminc-csöpört, 1-4 szénatomos slkil-ureldo-csoport vagy 1-4 szénatomos alkanoil-emino-csoport, vagy
12
R -A —A -B általános képletü csoportot jelent, amelyben
A ksrbonil-oxi-csoportot jelent,
A 1-6 szénatomos alkiléncsoportot jelent, és
B jelentése hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fenoxicsoport, fenil-(l-4 szénatomos 8Ikoxi)-csoport, pi~ ridil-(l-4 Gzénatomos aIkoxi)-csoport, 4-morfolinó-(1-4 szénatomos alkoxl)-csoport, fe ni l-atnino-c söpört, eminocsoport, legföljebb 6 szénatomos alkil-amino- vagy dlalkil-amino-csöpört, 1-4 szénatomos alkenoil-emino-csoport, 1-4 szénatomos alkll-szulfonil-amino-csöpört, fenil-szulfonil-amino-csoport, szüli amoil-emino-csoport (-NH-oOg-NHg), karboxamido-metil-amino-csöpört (-NL-CHg-CO-NHg), 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, fenil-karbonll-oxi-csoport, amino-karbonil-oxi-csöpört (-O-CO-NHg), 1-4 szénetomos alkil-amino-kerbonll-oxi-csoport, ksrboxilcsoport, (1-4 szénatomos 81koxi)-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, legföljebb 7 szénatomos hi-elkil-karbemoil- vagy NjN-dialkil-karbamoll-csoport, 1-4 szénatomos elkanollcsoport, 4-morfölino-csöpört, 1-imidazolil-csoport vagy azukcinimido-csoport, vagy χ Ί
B egy -A -B áltslános képletü csoportot jel-nt, amelyben
A^ oxi-, oxi-karbonil- vegy iminocsoportot jelent és ugyanakkor
5
B egy vegy két nitrogénatomot tértéImazó, az A^ csoporthoz gyürütag-szénetomon keresztül kepcsolódó öt- vagy hattagú, telített vagy telítetlen heterociklusos gyűrűt jelent, vagy
A^ oxi-kerbonil-csöpörtót jelent, és ugyanakkor
B az csoporthoz nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, egy vegy két nitrogénatomot tartalmazó, adott esetben 1-4 szénatomos elkilcsoporttal szubsztituált öt- vagy hattagú telített heterociklusos gyűrűt vegy 4-morfolino-csoportot jelent, vagy r3 és R4 együtt 5-6 szénatomos alkeniléncsoportot vagy olyan
5-6 szénatomos alkiléncsoportot alkot, amelyben az egyik metiléncsoport helyén adott esetben karbonilcsoport lehet,
R^ hidrogénatomot jelent, g
R hidrogénétomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R? hidrogénétomot, halogénatomot, 1-4 szénatomos elkilcsoportot, 1-4 szénatomos 81 koxic söpör tót, triíluor-inetil-csoportot, cianocsoportot vagy nltrocsoportot jelent, :· adott esetben 1-4 szénetomos alkil-, 1-4 szénatomos elkoxl-, halogén-, 1-4 szénatomos alkanoil-, trifluor-metil-, cianeve gy nitro-szubsztituenst hordozó feniléncsoportot jelent, vagy á a szomszédos feni 1c söpör tót és az Ry és R csoportot hordozó szénatomot összekötő vegyértékkötést jelent, és
Z lH-tetrazol-5-il-c söpör tót, -CO-íííi-(lH-tetrazol-5-il) -cső portot vagy -C00R3 vagy -COHHöOgR^ általános képletü csoportot jelent, amelyekben
R hidrogénatomot vagy egy gyógyászatilag alkalmazható alkohol vagy fenol nem toxikus, biológiailag lebontható meradókát jelenti, és ΐΡ 1-6 széna tomos alkilcsoportot, 5-8 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy fenilcsöpörtót jelent, és e felsorolt szubsztituensekben szereplő bármely fenilcsoporthoz adott esetben egy vagy két 1-4 szénetomos alkil-, 1-4 szénétomos alkoxi-, halogén-, ciano- és/vagy trifluor-metil-szubsztituens kapcsolódhat.
A találmány szerint az (I) általános képletü vegyületek jj-oxidjait is előállítjuk·
Az (I) általános képletü vegyületek a jelenlévő szubsztituensek jellegétől függően esetenként egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmazhatnak, ennek megfelelően racemátok, diasztereoizomer elegyek, illetve optikailag aktiv vegyületek formájában képződhetnek és különíthetők el· Oltalmi igényünk az (I) általános képletü vegyületek összes olyan enantiomerjének és ensntiomer-elegyének előállítására kiterjed, amelyek a fent ismertetett farm&kológiai aktivitással rendelkeznek· Az optikailag aktiv vegyületeket ismert módon, optikailag aktiv kiindulási anyagok felhasználásával vagy a racemátok rezolválásával állíthatjuk elő, és az egyedi izomerek fsrmakológi8i tulajdonságait e későbbiekben ismertetendő módszerekkel vizsgálhatjuk.
az általános alkilcsoport” megjelölésen és 8 hasonló megjelöléseken sz egyenes és elágazó láncú csoportokat egyaránt értjük} az egyedi csoportok megnevezésénél ezonban külön utalunk 8 lancelágazásra (igy például a propil megjelölés esek 82 egyenesláncú csoportot, sz izopropil megjelölés esek az elágazó láncú csoportot jelenti)· ίο X
R , R vagy R·7 alkilcsoportként például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, pentil- vagy hexilcsöpörtót, cikloslkilcsoportként pedig például ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoportot jelenthet.
xz R1 vegy R^ helyén álló, egy vagy több fluoratom□al szubsztituált alkilcsoport például fluor-metil-, trifluor-metil-, 2,2,2-trifluor-etil- vagy pentafluor-etil-csoport, míg a cikloalkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy fenilcsoporttel szubsztituált alkilcsoport például ciklopropil-metil-, ciklopsntil-metil-, ciklohexil-metil-, 2-raetoxi-etil-, 2-etoxi-etil-, bsnzil-, l-fenil-etil- vegy 2-fenil-etil-csoport lehet.
p
R cikloslkil-alkil-csoportként például ciklopropil -metil-, ciklopentil-metil-, ciklohexil-metil- vagy 2-ciklopentil-etll-csöpörtót, fenil-alkil-csoportként pedig például ben il-, 1-fonil-etil- vagy 2-fenil-etil-csoportot jelenthet.
4
R vegy R alkoxl-ksrbonil-csoportkér.t például metoxi-karbonil-, etoxi-ksrbonil- vagy propoxi-karbonil-csoportot, míg elkenil-exi-karbonil-csoportként például ellil-oxi-karbonil-, 2-setil-2-propenil-oxi-karbonil- vagy 3-®etil-5-butenil-oxi-karbonil-csoportot jelenthet.
6 7
Az P , R vagy ir helyén álló, vagy az X jelentésében szereplő feniléncsovorthoz adott esétben szubsztituensként kepcsolódó alkilcsoport például metil- vagy etilcsoport le he t · x 4 7
Az R·, R vagy R' helyén álló, vagy εζ X jelentésében szereplő feniléncsoporthoz adott esetben szubsztituensként kapcsolódó halogénetom például fluor-, klór-, bróm- vagy
- 8 jódatóm lehet·
Az vsgy R? helyén álló, vegy sz 1 jelentésében szereplő feniléncsoporthoz edott esetben szubsztituensként kapcsolódó alkoxicsoport például metoxi- vsgy etoxicsoport lehet.
X 4
Pr vagy R slkil-amino-csoportként például metil-ami.no-, etil-amino- vagy butil-emino-csoportot, dialkil-amino-csoportként pedig például dirnetil-emino-, dietil-amino- vagy dipropil-emino-csoportot jelenthet.
1L
R alkanoil-amino-csoportként például formamido-, acetamido- vsgy propionamido-csoportot, alkanoilcsoportként például fór mii-, scetil- vagy bútirilcsoportot, N-elkil-kerbamoil-csoportként például N-metil- vagy N-etil-karbamoil-csoportot, E,N-dialkil-ksrbemoil-csoportként például Ν,Η-dimetil-karbamoil- vsgy Ν,Ν-dietil-karbemoil-csoportot, 5-81ki1-ureIdo-csöpört ként például 5-seti1-ureidő-, 3-etil-ureido- vsgy 5-propil-ureido-csoportot, míg amino-, alkanőil-eminő-, fenll-kerboni1-8minő-, hidroxil- vsgy alkoxicsoporttsl szubsztituált alkilcsoportként például amino-met11-, 2-8mino-etil-, acetil-amino-matil-, acetil-smino-etil-, propionil-amino-metil-, propionil-amino-ctil-, fenil-karbonil-amino-metil-, fenil-karbonil-amino-etil-, hidroxi-metil-, 1-hidroxi-etil-, 2-hidroxi-etil-, metoxi-metil-, 2-metoxi-etil- vsgy 2-etoxi-etil-csoportot jelenthet.
7. /1
Az és R áltel alkotott 5“θ szónstomoe alkiléncsoport például tri .jetiién-, tetrametilén- vagy pentemetiléncsoport, a 5-6 szénstomos alkeniléncsooort például 1-propenilén-,
2-propenilén-, 1-butenilén-, 2-butenilén- vagy 5-butenilén-csoport, mig az egyik metiléncsoport helyén ksrbonilcsoportot tartalmazó 5-6 szénatomos alkiléncsoport például 1-oxo-propilidén-, 5-o^o-propilidén-, 1-oxo-butilidén- vagy 4-oxo-butili• ·
- 9 dén-csöpört lehet· á helyén álló feniléucsoporthoz alkanoil-szubeztituensként például formil-, acetil- vagy propionilcsoport kapcsolódhat· ο
λ például metilén-, etilén-, trimetilén- vagy tetrametilén-csoport lehet, amelyek agy vagy két metil-szubsztituenst hordozhatnak·
B alkoxicsoportként például metoxi-, etoxi- vagy izopropoxicsoportot, fenil-alkoxi-csoportként például benzil-oxivagy íenil-etoxi-csoportot, piridil-alkoxi-csoportként például 2-piridil-metoxi-, 5-piridil-me toxi-, 4-piridil-nietoxivagy 5-piridil-etoxi-csoportot, 4-taoríolino-alkoxi-csoportként például 4-moríölino-metoxi- vagy 4-morfolino-etoxi-csoportot, alkil-amino-csoportként például metil-amino-, etil-aminovegy butil-amino-csoportot, dialkii-amino-csoportkínt például dimetil-amino-, dietil-amino- vagy dipropil-amino-csoportoü, alkanoil-amino-ceoportként például formamido-, acetamidovegy propionamido-csoportot, alkil-szulfonil-amlno-csoportként például matil-szulfonil-amino- vagy etil-ezuLfonil-amino-csoportot, elkanoil-oxi-csoportként például acetoxi- vagy propionil-oxi-csoportót, slkil-amino-karbonil-oxi-csoportként például metil-aminő-karbonil-oxi-csopor tót vagy etil-emino-karbonil-oxi-csoportot, alkoxi-K.arbonil-csoportként például metoxi-karbonil-, etoxi-xarbonil- vagy propoxi-karbonil-csoportot, ii-slkil-karbamóil-cspporckéűt például N-metil- vagy •K-etil-kerbamoil-csoportot, N,K-dialkii-karbamoil-csoportként például i;jh-rdimötil-karbamoil- vagy ii,h-dieüil-k8rbemoil-csoportot, mig slkenoilcsoportkánt például formíl-, acetilvegy propionilcsoportot jelenthet· ·«·
- 10 Α L·1 helyén álló Öt- vegy hettegu, egy vegy két nitrogéné tömőt tertalmezó telítetlen heterociklusos gyűrű például pirrolil-, imidazolil-, pirszolil-, piridil-, pirazinil-, piri.iid.inil- vegy pír ide zini lesöpört, mig az öt- vagy héttagú, egy vegy két nitrogénétomot tartelmszó telített heterociklusos gyűrű például pirrclidinil-, imidazolidinil-, pirazolinil-, piperidinil- vegy piperazinilcsoport lehet·
A B1 helyén álló öt- vegy hattagú telített heterociklusos gyűrűhöz alkil-szubsztituensként például metil- vegy etilosoport képetolódhet.
θ
Az 2 helyén álló, gyógyászttileg elkalmazhetó alkoholból vagy fenolból levezethető nem toxikus, biológieileg lebontható csoport például 1-6 szjoatomos slksnol (igy metanol vegy etsnol), fenol vagy glicerin maradéka lehat·
Q
R7 alkilcsoportként például metil-, etil-, prop11-, izopropil-, butil- vagy pontilesöpörtót, cikijalkilcsoportként pedig például ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoportot jelenthet.
Λ fenilcsopcrtokhoz adott esetben szabsztituensként kapcsolódó hslogónetom például fluor-, klór- vagy brómetom, ez a kilcsoport például metil- vagy etilcsoport, mig az alkoxiesoport például metoxi- vagy etoxiesoport lehet·
á. előnyösen p-f enilén-csöpörtót Jelenthet.
3
R és PZ jelentése előnyösen például metil- vagy etilcsoport lehet.
p
R előnyösen például hidrogénatomot, fcnilcsoportot vagy egy vagy két metil-, etil-, ta^toxi-, etoxi-, fluor-, klór», bróm-, jód-, ciano- és/vagy trifluor-metil-szubsztituenst hordozó fenilesöpörtót jelenthet.
« · · · · • · · · · · 4 « · · · · «· ·· · ·· ·
- 11 jelentése előnyösen például hidrogéné tóm, alkoxi-kerbonil-ceoport (különösen matoxi-karbonil- vagy atoxi-ksrbonil-c söpört) vagy slkanil-oxi-kerbonil-csoport (különösen allil-oxi-kerbonil-csoport) lehet· f>z és R által alkotott alkiléncsoport előnyösen trimatilén vagy tetrametiléncsoport, különösen előnyösen tetremetiléncsöpört lehet·
R , R/ és R előnyösen például hidrogénatomot jelenthet· Z jelentése előnyösen például lH-tetraz 1-5-il-csoport lehet, amely különösen előnyösen εζ X csoport kapcsolódási helyéhez képest orto-helyzetben kapcsolódhat ε banzolgyürühöz.
ügy különösen előnyös szubsztituans-kombináció szerint és egyaránt slkilcsoportot jelent (például R1 metilvegy etilcsoportot és metil- vagy etilcsoportot képvisel), vagy R alkilcsoportot (igy ©etil- vagy etilcsoportot) jelent, és ugye Sekkor és R együtt elkilénccoportot (például trimstilén-, tetrametilén- vegy pentametiléncsoportot) alkot· Különösen előnyös az s szubsztituens-kombináció is,
2 amikor R hidrogénatomot és ugyenekkor R fenilceoportot jelent, amelyhez adott esetben egy vegy két azonos vagy eltérő szubsztituens, igy 1-4 szénatomon alkilcsoport (például metil-, etil- vagy propíle söpört), 1-4 szénatomos elkoxiesoport (például metoxí- vegy etoxiesoport), halogéné tóm (például fluor-, klór-, bróm- vagy jódetom), cianocsoport és/vagy trifluor-metil-csoport kapcsolódik·
Végül az e szubsztituens-rkombináció is különösen elő-
4 nyös, he R hidrogénatomot és R ugyanekkor alkoxi-karbonil-csoportot (igy metoxi-karbonil- vegy etoxi-karbonil-csöpörtök) vagy slkenil-oxi-karbonil-csoportot (igy allii-oxi-kar- 12 ·4· · 4 ·« • · · · * • ♦ ·· 4 · 4« bobil-csoportot) jelent.
Az (I) általános képletü vegyületek értékes csoportját képezik azok e származékok és gyógyászatlleg alkalmazható sóik, amelyekben r\ R2, ??t r.5, R6, 5?, X és Z jelentése ε fenti és R -A -A -B általános képletü csoportot jelent, amelyben -A\ A és 3 jelentése a fenti.
Az (I) általános képletü vegyületek előnyös csoportját alkotják azok a származékok és gyógyászatilag alkalmaz ható sóik, amelyekben X p-fenilén-csöpörtót és Z lH-tetrazol-5-il-csoportot jelent, l1, R2, A, ©5^ ι?6 jelentése pedig a fenti. Izek közül kiemelkedően előnyösek azok a vegyületek, amelyekben a 'Δ csoport az Z csoporthoz viszonyítva orto-helyzetbsn helyezkedik el.
Az (I) általános képletü vegyületek különösen előnyös csoportját alkotják azok a származékok és gyógyászetileg alkalmazható sóik, amelyekben r\ R2, 3$ t r5 ^7 jelentése a fenti, R^ (1-4 szénatomos alkoxi)-kerbonil- vég;/ (3-6 szénatomos alkenil-oxi)-karbon!1-csoportot jelent, R hidrogénatomot jelent, és Z ksrboxilcsoportot vagy 1H-tatrazol-5-il-csoportot képvisel. _zek közül kiemelkedően előnyösek azok a vegyÖletek, amelyekben a Z csoport ez X csoporthoz viszonyítva orto-helyzetben helyezkedik élj elsősorban azok, amelyekben Z lH-tetrazol-5-Íl-csoportot jelent.
óz (I) általános képletü vegyületek további különösen előnyös csoportját alkotják azok & származékok és gyógyászatiig alkalmazható sóik, e melyek. o ez (le) általános képletnek felelnek meg - a képletben n értéke 1, 2 vagy J, Rz hidrogénatomot, halogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szónatomos alkenoil-, trifluor13 metil-, ciano- vagy nitrocsoportct Jelent, Ze lh-tetrazol-5-
7
-il- vagy karboxilcsoportot Jelent, és R , R és Rf jelentése a fenti. ..zek közül kiemelkedően előnyösek a Ze helyén
1H-tetrezol-^-il-csöpörtet tartalmazó vegyületek.
Az (I) általános képletű vegyületek további különösen előnyös csoportját alkotják az (Ib) általános képletű származékok - ε képletben R1, i?3, és R? jelentése a fenti, 2a hidrogénatomot, halogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkenoil-, trifluor-aetil-, ciano- vagy nitrocsoportot jelent, Rx és Ry jelentése egymástól függetlenül hidrogén-tox, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, ciano- vagy trifluor-metil-csoport, és Zb lü-tetrazol-5-il- vagy kerboxilcsoportot jelent. xzek közül kiemelkedően előnyösek a Zb helyén Ld-tetra zol-5-il-csöpörtót tartalmazó származékok.
Az (1) általános képletű vegyületek kiemelkedően előnyös képviselői a 2«, ρ·, 6·, ^·, 10·, 11·, 12·, 13·, 14. és
41. példában leirt származékok és azok nem toxikus sói.
Az (I) általános képletű vegyületek mindegyike képezhet savakkal sókat, ózok az (1) általános képletű vegyületek, amelyekben. Z jelentése észtercsoporttól eltérő, illetve emel..ékben 2 és/vagy R karboxilesöpörtót tartalmaz, bázisokkal is képezhetnek sókat. Az (1) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói ennek megfelelően gyógyászatilag alkalmazható anient szolgáltató savakkal, igy ásványi savakkal, például hidrogón-helogenidekkel (igy sósavval vagy hidrogén-bromiddal), kénsavval és íoszfőrsewal, vagy erős szerves savakkal, például p-tolucl-szulfonsawal vagy metán-szulfonsavval képezett sók, továbbá adott esetben gyógyá• ·
- 14 szatilag alkalmaznató kationt ssolgáLtetó bázisokkal, igy alkálifém-, alkaliföldfém-, alumínium- és ammónium-bázisokkal képezett sók (például nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium-, alumínium- és amaóniumsók), valamint megfelelő szerves bázisokkal, például etanol-aminnal, met il-aminnal, dietil-aminnsl vagy Vriatil-aminnal képezett sók lehetnek.
Az (I) általános képletű vegyületeket a rokonszerkezetü származékok előállitására alkalmas, ismert szerves kémiai módszerekkel állíthatjuk elő. zz (I) általános képletű ve— gyületc-k előállítását a következőkben ismertetjük. Amennyiben mást nem közlünk, a felsorolandó képletekben az általános szimbólumok jelentése a fenti.
a) h helyén karboxilcsoportot (-CÜCR^ általános □
képletű csoportot, amelyben R hidrogénatomot jelent) tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására a (II) általános képletű vegyületek - a Képletben q védett karboxilcsoportot, éspedig 1-6 szonatoiaoo alkoxi-karbonil-csoportot (el onyösen metoxi—, etoxi-, propoxi— vagy tere—butoxi—karbo— nil-csoporüot), fenoxi-karbonil-csoportob, beuzil-oxi-ksrbonil-csoportot vagy kírbamoilcsoportot jelent - -ó csoportját karboxilcsöpörttu ül: éltjük.
.. karboxilcsoportot például hidrolízissel alakíthatjuk ki. hidrolízist rendszerint bázis, például alkalifém-hidroxid, igy lítium-, nátrium- vagy kálium-hidroxid jelenlétében végezzük, z reakció közegeként rendszerint vizes oldószert vágj aititószert, például vizes 1-4 szénatomos a1kenőit, igy vizes metanolt vagy vizes· etenolt használunk, n reakciót azonban vizes és nemvizes oldószer, igy viz és toluol keverékében is végrehajthatjuk megfelelő fázisátvivő katali4 · ·» ·
zator, például kvaterner ammónium-vegyület jelenlétében. A hidrolízist 8 r csoport reskciókészségétől függően például υ-12υ°0-οη végeztük. He <ύ karbemoilcsoportot jelent, a hidrolízist ált©lábén a magasabb hőmérséklet-tartományben - igy 40-12O°C-on - hajtjuk végre.
A b helyén álló benzil-oxi-karbonil-csoportot hidrogenolizissel is le hasíthatjuk, eljárná tünk, például úgy, hogy a benzil-oxi-karbonil-szarmazékot katalizátor, igy csontszénre vagy kalcium-szulfátra felvitt palládium jelenlétében, megfelelő oldószerben vagy higitószerben, például 1-4 szénatomos alkanolban {rendszerint etanolban vagy 2-propanolban) ü-4O°C hőmérsékleten, 1-5 bar nyomáson hidrogénezzük.
A helyén álló terc-butoxi-karbonil-csoportot erős savas katalizátor, például trifluor-ecetsav jelenlétében végzett hidrolízissel is lehasithatjuk, a reakció hőmérséklete például ü-10ó°v lehet. Reakcióköz égként a sav fölöslegét is felhasználhatjuk, azonban a reakcióelegyhez közömbös higitószert, igy tetrahidroíuránt, terc-butil-aetil-étert vagy
1,2-dimetoxi-ettunt is í-dhetunk.
b) nelyén tetx’azolilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü. vegyületek előállitásáx’a a (III) általános ixépletü vegyületek - a képletben u a tetrazolgyürü egyik nitrogénétómjuhoz kapcsolódó védöcsoportot, igy tritilcsoportot, benzhidrilc so portot;, trialicii-ón-csoportot (igy trimeüil-ón- vegy tributil-ón-Ccoportot) vagy trifcni1-ón-csoportod jelent - L védőcsoportját lehelitjük.
A reakciókörülmények nyilvánvalóan az L csoport jellegétől függően változnak. Példaként közöljük, hogy a tritil-, oenzhidril-, trialkil-ón- vagy trifenil-ón-csoportót savkatalizált nidrolizissei hasitaatjuk Is* a reakcióhoz például ásványi savat (igy vizes sóeavoldatot) h-sználhatunk. és & reakciót rendszerint vizes oldószerben (igy vizes dioxánban vagy vizes 2-propanolban) végezzük. <..ás megoldás szerint a tritil- vagy bcnzhidrilcsoportot hidrogenolizissei hsaitjuk le. ív reakciót például a banzil-oxi-karboni1-csoport eltávolításánál leire körülmények kozott végezhetjük.
Az L nelyén trialkil-ón- vagy triíenil-ón-csoportot tartalmazó (111) általános képletü vegyülőte ket például agy állíthatjuk elő, hogy a (1£) általános képletü vegyületeket trialkil-ón-aziddal (igy tribatil-ón-eziddal) vagy trifenil-ón-aziddal reagáltatjak. « reakciót rendszerint oldószerben vagy higitószerben, igy toluolbon vagy xilolban, például 5ö-15O°G-on végezzük. « Z helyén tetrazolilcsopartot tartalmazó (I) általános képletü vegyüle tokét sz igy képződött (III) általános képletü vegyületek előzetes elkülönítése nélkül is eloállitnatjuk például úgy, hogy a fenti reakció után a reakcióéiegyhez hidrog -u-klurid gazt vagy ásványi sav vizes oldatát adjuk, a (La.) általános képletü nitrileket például úgy allichatjuk ölő, hogy a (ív') általános képletü piridon1 7j
-származékokat - a Képletben R és jelentése hidrogénatómtól eltérő - GJ «Általános képletü nitrilekkel reegáltatjuk - a képletben oal kilopó csoportot, igy klór-, bróm- vagy jódetomou vagy metun-szulíonil-oxi- vagy p-toluol-szulfonil-oxi-csoportot jelent, a reakciót például a találmány szerinti c; eljárás változatnál közlendőkhöz nesonló körülmények között végezhetjük, a (Z) általános képletü vegyülőte két lémért módszerekkel állíthatjuk elő. Az a helyén feniléncsoportot tartalmazó (.·.) általános képletü vegyületek egy lehet··«
- 17 séges előálliüásmódját az 1. reakcióvázlaton szemlélte tjük· a (.<) általános képletü vegyületeket (a!) általános képletü vegyülecekböl is kialakíthatjuk ismert szerves kémiai módszerekkel. A (I.J általános képletü nitrileket ogy is előállíthatjuk, hogy 8 Ά helyén -COOR3 csoportot tartalmazó (I) áltelános képletü vegyületekben a -CüuR^ csoportot nitrilcsoporttá alakítjuk, λ (Ia) általunós képletü nitrileket a (VII) általános képletü piridin-származékok - a képletben x1 kilépő csoportot, igy klór-, bróra- vagy jódatomot vagy metán-szulfonil-, xetán-szulfonil-oxi-, p-toluol-szulfonil-oxi- vagy trifluor-metan-szulíonil-oxi-csoportot jelent - (hl) általános képletü alkoholokkal reagáltatjuk. a reakciót 8 találmány ezerinti d) eljárásváltozatnál köelöiidőkhőz hasonló körülmények között végezhetjük. A (áI) általános képletü alkoholokat ismert; módszerekkel állíthatjuk elő. az .... helyén feniléucsoportot tartalmazó ( .1) általános képiéta alkoholok egy lehetséges előállitásmódját az 1, roakcióvázlaton mutatjus bej a (XI) általános képletü alkoholokat azonban a II. reakcióvazlaton bemutatottakhoz hasonlóan is kialakíthatjuk. A (Ik) általános L:épl-tü uicrileket a ÍV. r-.e.kcióvuzlatón szemléltetett eljárás .-al is előállíthatjuk - itt á helyén feniléncsoportot tartalmazó vegyületek előállítusát mutatjuk be. A trialkil-ón-azidok és a trifenil-ón-azid ismert vegyület, illetve szex ismert módszerekkel, péld ml a megfelelő trialkil-ón-h&logenid és alkálidém-azid reakciójával állíthatók elő.
*>zz I-1V. reakció váz la thoz a következő megjegyzéseket íiizzük:
-18£«jrcekcbóvúzlstho£:
n képletekben ' rövidszénláncu alkil-, benzil- vagy fenilcsopurtot, dr pedig trifenil-metil- (tritil-) csoportot jelent. :.z egy-cs betűjelzések ε következő reagenseket, illet ve reakciókörülményeket je-V-ntik:
a) áu-ui/'xxix j .(·η</1^/t^d) 2(1( /11^-)^
b) Bu^-in.lb/toluolj IlCl/toluol
c) Tr-Cl/dt^it/CHpGlp
d) h-bróc-ezukcinimid/azo-bis(izobutironitriD/C
a) K^lium-acsirát, hexaoxa-ciklooktadakán, P5U, forralás
f) Litium-bórhidvid, riül, 0-25°C . jreskcípv nz,le,thöz:
á képletekben 2r tritilc.oportot, de 1-4 szónstoaos olkilcsoportot jelent. *z egye b - tüjalzések a következő ree genseket, illetve reakciókörülmények·: t Jelentik <) aliun-scetét, h· x^ox^-ciklooktsdekúri, forralás
b) , v-25°C
c) , szobahőmércéklst
d) _ 1 , . Irt bv s < es :r jelentőse azon adott esetben j ;· nlé fsnilc oportot jelent, és .?· pyec betűjelzések következő r?cp;?ns..-kct, illetve reakciókörülményeket jelentik:
a) ilSvdí, metcnol, viz, forralás
b) d-zublimálo..'i 2>C°G-on
c) Jód, Lr·. d, viz * ο · V · ♦ «· · « ·· • · · · · •Υ ·· · ··«
d) G^CH^Cl, ΠδΕ, /Φ, 5ö°G
θ) A d) műveletben képződött terméket (3x) (Ry)i-'hCHgZnBr képle tü. vegjülethez fedjük tetrahidrof uránban (s vegyületet /Rx/Py/ 1κό-2-·Γ és aktív cink tetrahidrofuránban végzett reakciójával alakítjuk ki), majd (Ph^P)^Pd-t adagolunk be
f) hidrog^nezés palládiuo/csontszén katalizátor jelenlétében, metanolban
g) (Ph^P)^Pdt metanol, vizes RaHCO^ oldat, toluol, forralás
h) ámmónium-formiát, 10 tömeg k-os palládium/csontsáón katalizátor, metanol
i) t-Bu-Li/pentán; trime til-borát/lűÜ'/-78°C| vizes sósavoldat iieu 3S£XZ e kje ΑΧ · -,Γ1ε ^ció £ az la th 0 z:
«. képletekben brómatóműt vagy GF^hOgO- csoportot, Rz pedig adott esetben jelenlévő szubsztituenet jelöl, óz egyes betűjelzések s következő reagenseket, illetve reakció körülményeket jelentik:
a) λεΙί,ΙΜ·» szobahőmérséklet
b) (Phy?) ^rd, toluol, etanol, ItegGO^ vagy át^h, 90-120°C a (III) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hegy a (VII) általános képletű piriditi-szármozékokst - 8 képletben 1^ jelentése 0 fenti - (aII) általános képletű alkoholokkal reagált at juk. .> reakciót e találmány szerinti d) eljárásváltozatnál ismertetendő körülmények között végezhetjük, .-i (/.11) általános képletű vegyületeket például a megfelelő bróm-metil-vegyületökből alakíthatjuk ki ismert módszerekkel, igy a II. raakcióvázlaton bemutatott eljárással.
a (III) általános képletű vegyületeket a jelenlévő egyes rcfikcióképes csoportok átalakításával vagy cseréjével más (III) általános képletű vegyülő tekké alakíthatjuk. ^zek • · · 0 9
900 0 9 00
0 9 9 9 ·· 99 · ···
- 20 az átalakítások e szakirodalomból jól ismertek. így például az iÉ helyén alüoxi-karbonil-csoporüog tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket lúgos hidrolízissel a megfelelő, ιΛ helyén karboxilesöpörtót tartalmazó (III) általános képletü vegyülő tekké, redukcióval (például alkálifém—cia no—bórhidZi rides redukcióval) pedig a megfelelő, R helyén hidroxi-metil· -csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületekké a18kithatjuk. A hidroxi-metil-csoportot azután például elkálifém-hidriddel reagáltatve alkálifémsóvá alakíthatjuk, és az alkálifémsót például alkil-helogeniddel (így metil-jodiddal)
A alkilezve a megfelelő, R helyén alkoxi-metil-csoportot tartalmazó (111) általános képletű vegyületeket állít na tjük elő. ιλ hidroxi-metil-csoportot helogén-metil-csoperttá is átalakíthatjuk (reagensként e klór-metil-csoporc előállítására például aetun-szulfouil-kloridot használhatunk ürietil-amin jelenlétében), majd a halogén-metil-csoportot magas hőmérsékleten, autoklavbaa végzett ammóniás kezeléssel amino-metil-csoporttá sl-kithatjuk. ile R helyén alkenoil-amino-, fenil-karbonil-amino- vagy >-alkil-oreido-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületekre van szükségünk, ezeket például a megfelelő, R helyén amino-αβtil-csoportoú tartalmazó (XII) általános képletű vegyületek acilezésé vei, benzoilezesével, illetve alkil-izocienatos reakciójával alakíthatjuk ki. 4iz utóbbi reakciókat ismert módon végezzük.
c) Az (1) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (IV) általános képletű piridon-származékokat - a képletben d1 és jelentése hidrogénatomtól eltérő - (V) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a képletben hal kilépő csoportot, például klór-, bróm- vagy jód· atomot vagy metán-szulfonil-oxi- vagy p-toluol-szulfonil-oxi-csoportot jelent· e reakciót rendszerint bázis, például alkálifém-alkoxid (igy nátrium-metoxid vegy nátrium-étoxid), alkálifém-hid rid (igy nátrium- vagy kálium-hidrid), alkálifém-karbonát (igy nátrium- vegy kálium-karbonát) vagy szerves bázis (igy diizopropil-etil-emin) jelenlétében, megfelelő oldószerben vagy higitószerben, például 1-4 szénatomos alkanolban (igy metanolban vagy etanolbsnj ez az oldószer akkor előnyös, ha bázisként alkálifém-slkoxidot használunk) vegy poláros oldószerben, igy á,ii-dimetil-íormáraidban vagy N-metil-pirrolidonban végezhetjük. a reakció hőmérséklete például 10-lűu°G lehet· Reakcióközegként vizes oldószer és vízzel nem elegyedő oldószer, igy viz és diklór-metán keverékét is használhatjuk kvsterner ammónium-hidroxid jelenléteben. Ha a c) eljáráeban Z helyén savas csoportot tartalmazó kiindulási anyagokat alkalmazunk, rendszerint két mólekvivalens bázisra van szükség, mig ha a Z csoport nem savjellegü, egy mólekvivalens bázis rendszerint már elegendő.
A c) eljárással különösen előnyösen állíthatunk elő olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben Z -COOR^ csoportot és ebben hidrogénatomtól eltérő szubsztituenst, például 1-6 szénatomos alkil-, benzil- vegy fenilcsoportot jelent, uzek a vegyületek sz a) eljárás szerinti (II) általános kepletü kiindulási anyagokként is felhasználhatók. A
c) eljárásnál közöltekhez hasonlóan, a (VI) általános képletü halogénmetil-teirezolil-származékokból kiindulva alakíthatjuk ki a b) eljárásban kiindulási anyagként felhasznált (III) általános képletü vegyületeket.
- 22 A (ÍV) altalános képletű. piridon-vegyületek számos képviselője ismert, a továbbiak pedig ismert módszerekkel állíthatók elő· A vegyületeket például a Monatshefte für Chemie 100. 152 (1969), J. Chem. íuoo. (B) 866 (1968), Liebigs Ann. Chem. 1656 (1932) és 571 (1979), Heterocycles ]£, 259 (1982) közleményben vagy a 177 965 sz. európai közzétételi iratban leírt eljárásokkal vagy azokhoz hasonlóan alakíthatjuk ki. Az R2 helyén szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil- vagy fenil-alkil-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű piridon-szármezékokat a III. reakcióvázla tón bemutatott eljárással (vagy azzal analóg eljárással) is előállíthatjuk; a III. reakcióvázlat olyan vegyületek előállítását szemlélteti, amelyekben R és tr azonos és metil- vagy etilcsoZl portot jelentenek, és R nidrogénatomot képvisel. Az (V) és (VI) általános képletű kiindulási anyagokat például az I. retkei óváz le tón bemutatott eljárással állíthatjuk elő; a reakcióvázlaton a helyén feniléncsoportot tartalmazó vegyületek szintézisét szemléltetjük. Az (V) vagy (VI) általános képiétíi vegyületeket azonban a Z helyén -GüüR általános képletű csoportot tartalmazó (Vili) általános képletű vegyületekből vagy a (XII) általános képletű vegyületekből is előállíthatjuk ismert szerves kémiai módszerekkel.
c g
Az X helyén feniléncsoportot és Ft és R helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyüleüeket a következőképpen is előállíthatjuk: a megfelelően szubsztituált 4-bró m-toluol-származékból készített Grignerd reagenst trialkil-ón-halogeniddel, például tributil-ón-kloridael reagálhatjuk, a kapott (szubszüituált)-fenil-trialkil-ón-vegyületet palládium(O) katalizátor, például tetre— kisz(trifenil-foszfin)-palládium jelenlétében a megfelelő bróm-benzonitriliel és azo-bisz(izobutironitril)-lel reagálhatjuk, majd a kapott (szubsztituáltJ^-metil-bifenil-karbonitrilt az I· reakcióva.zlaton bemutatott (b), (c) és (d) lépés szerint a kívánt (VI) általános képletű vegyjiletté alakítjuk· A megfelelően szubsztituált 4*-metil-biferiil-karbonitrilexet úgy is előállíthatjuk, hogy 4-metil-feni1-bórsavat a megfelelően szubsztituált bróm-benzonibrillel reagálhatunk palladiumtartalmú katalizátor, igy paHadiam(II)-klorid vegy tecrakisa(trifenil-foszfin)-palládium és azo-bisz(izobutironitril) jelenlétében.
d) sz (I) altalaíws képletű vegyületeket úgy ia előállíthatjuk, hogy a (VII) általános képletű. piridis-ssármazékokat - a képletben X1 kilépő csoportot, igy klór-, brómvagy jódatomot vagy metán-szulfonil-, matán-szulfonil-oxi-, p-1őUol-sz uIf oni1-oxi- va gy triílu or-metán-sz ulf oni1-oxi-csoportot jelent - (Vili) általános képletű alkoholokkal reagálta, tjük· reakciót rendszerint bázis, például &lkálifém-alkoxid (igy nutriuaa-metoxid vagy -etoxid) vagy alkálifém-hidv rid, igy nátrium-hibrid jelenlétében, megfelelő oldószerben vegy iaigi tószerben végezzük. Ha bázisként alkálifém-alkoxidot használunk, a reakciókőzeg például 1-4 szénatomos alkanol, igy metanol vág;/ etanol lehet, reakciókőzegként azonban poláros oldószeretat, igy ^,η-dimetil-íűrmamidot is felhasználhatunk, ...ás megoldás szerint a (Vili) általános képletű alkoholokat előre elkészített elkálifémsóik (illetve ha Z savas csoportot jelent, di-alkálifémsóik) formájában használjuk a reakcióban. .. reakciót rendszerint 4ú-120°C-on végezzük·
..gy előnyős megoldás szerint; a (Vili) általános képletű vegyülő Ide t buzikas körülmények helyett sevas katalizátor, például p-toiuok-szulíonfiav jelenlétében, közömbös oldószerben vágj nigitószerben (igy toluolban) reagáltatjuk e (Vll) általános képletű piridin-szái’mazékokkal. eljárhatunk úgy is, hogy a (Vll) és (Vili) általános képletű vegyületeket magas hőmérsékleten (igy 12ó-löd°C-on) reagáltatjuk} e reakciót oldószer távoliétében vagy magas forraspontu oldószer vagy higitószer, például difenil-éter jelenlétében végezzük.
az x1 helyén halogénétomot tartalmazó (VII) általános képletű píridia-származékokat például a megfelelő (IV) általános képletű pír időn-vagy öletek aalogénezésével állíthatjuk elő. (IV) általános itépletü vegyületeket például íoszfor-oxi-kloriddal reagáltathatjuk oldószer cávollétében vágj közömbös oldószer vagy higitószer, igy toluol vagy dioxán ο 1
Jel jelétében, 6 J-11G%-on. áz j. helyén motán-szulf onil-oxi-, p-toluol-szulfonil-oxi- vagy trifluor-metán-szulfonil-oxi-csoportot és 2 és JA helyén hidrogénatomtól eltérő szubsztituenst tartalmazó (Vll) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, nogy a megfelelő (IV) általános képié tű pirodou-szőrmezékokat ismert körülmények között a megfelelő szulfouii-kloridokkal acilezzük. Az x^ helyén metán-szulfonil-csoportot tartalmazó (Vll) általános képletű vegyületeket a megfelelő inerkapto-piridinek alkilezésével és a kapott eLkil-szormazés-ok oxidaIzsóval állíthatjuk elő. A (Vili) általános képletű alkoholok ismertek vagy jól ismert módszerekkel, például a II. reakcióvuzlaton bemutatott eljárással vagy a megfelelő védett vegyületek védőcsoportjának lehasitásaval állíthatók elő.
rt ζ» aelyéc lH-tetrazol-^-il-cseportot tartalmazó (1) általános képletű vegyülő teke t □ megfelelő, 2 helyén f*7
-CüuB° általános képletű csoportot törtein® zó (I) általános képletű vegyületekből a la ki the tt juk ki úgy, bőgj’ a karbont 1 vegyület eket ismert módon a megfelelő nitrilekké alakítjuk, és a nitrileket aziávegyülettel, például alkálifém-aziddal reagáltatjuk. -íz utóbbi reakciót előnyösen arxjónium-helogenid jelenlétében, poláros oldószerben igy á^-dimetíl-f ormamidbsn, >O-16ü°G-on végezzük· h melyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegy életeket, illetve azok reakcióképes származéQ kait 5-8minű-tetrazollal, általános képleté szulfonaóiddal vagy alkálifémsójávaj. vagy más sójával, vagy HCáltalános képleté hinroxilvegyület.el vagy sójával (például alkálifémsójával) reagáltatva a megfelelő, Z helyén -Cü-I.h—(in—tetrazol—5—il) —, —C·.-—íüí—mági-i' , illetve — Gv-Oii általános képleté csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület ékké alakíthatjuk. .·< kiinuulási karbonsavak reakcióképp s származékai például a megfelelő savkloridok, savbromidok, ssvczidok, sevanhidridek és hangya savval vagy ecetsavval képezett vegyes anhidridek lehetnek, f.eagensként a szabad (1) általános uét>latű karbonsavakat is felhasználhatjuk megfelelő vizelvonószer, igy diciklohexil-karbodiimid vagy 5-(>-/dimetil-amino/-propil)-l-etil-karbodiimid és bázis, igy trietil-amin, piriuin vagy 4-(dimetil-öaino)-piridin jelenlétében. Ha az (1) általános képleté vegyületek fenti átalakítása során reakcióképes karbonsev-szarmazékokból indulunk ki, a reakciói rendszerint bázis (például a korábban felsorolt bázisok) jelenlétében végezzük, vagy u helyén vagy
-ΟυυίΆ általános képletü vegyülőtek előállításékor a szulfon3mid- vagy* üidroxí-röagenst sója,például alkalifémsója (előny.sen lítium-, nátrium- vagy káliumsója) formájában haszuáljuü. reakciót rennszeri;.t megfelelő higitóezer vagy oldószer, például üioxán, terc-butil-metil-éter vagy tetrehidrofurán jelenléc;ben, p.Idául v-Gv·'·^ hoaérsékleten végezzük.
<.z (1) általános képletü vegyületeket oxidációval a megfelelő ..-oxiuokka alakítást jut.. üxidálószerekként e nitrogéntartalmú neterociklusos vegyületek K-oxinjainak előállítására általanosjon alxaimesott, ismert reagenseket használhatjuk, igy például hidrogéu-peroxidot vagy szerves persavasat; (például a-klór-perbenzoesavet vagy perecetsavat) alkalnezhatank, itz oxidációt í'enuszeri^t ez ilyen reakciókhoz szokásosan felhasznált oldószer vagy higitószer, például diklór-netán, kloroform vagy ecetsav jelenlétében végezzük, á reakció nucérséüiet.: például ü»oCuG lehet.
.•z (1) általános képletü vagy öletekét ismert módszerekkel, például a megfelelj, gyógyászatilag alkoÍmezható iont szolgáltató bu.zicor;k81 vagy savakkal reagáltatva alakíthatjuk át gyógyászatilíg alkalmaznató sóikká.
άε i.-z (1) általános képletü vegyületeket optikailag
... ktiv izomerek formájában kívánjuk előállítani, a korábban isméi betett el^urusokoan optikailag aktív kiindulási anyagokat s lka lassúnk. ..ás megoldás szerint 8 Z helyén se vés csoportot tartalmazó (1) általános £..pletü vegyületek racemátjeiból rezolvulussal különíthetjük el az egyedi optikailag aktív izomereket, a rscematot például optikailag aktív szerves bázissal, igy efedrinnel, o,A,A-trimetil-(l-fenil-etil)-ommónlum-hidroxiddal vagy 1-fenil-etil-aminnal reegáltatjuk, • « ·
- 2? majd e kapott diasztereoizomer sópár egyedi komponenseit elkülönítjük (erre például franci onált Kristályosítást a lka Íme ziwtunii megfelelő oldószer, igy 1-4 sz .cutomos alkanol felhasznalusüval), és ez optikailag aktív (1) általános képletü vqgyületet savas (például vizes ásványi savas, igy hig vizes sósavoldatos) kezeléssel felszabaditjuk a sóból.
az (1) általános képletü vegyületek előállításában felhasznált egyes kiindulási anyagok és közbenső termékek - igy a (II), (Ili), (IV) és (Iá) általános képletü vegyületek ujsk. oltalmi igényünk az uj kiindulási anyagok, illetve közbenső termékek előállítására is kiterjed.
Miként nar közöltük, az (I) általános képletü. vegyületek melegvérüeken (köztük embereken) olyan betegségek és rendellenes Állapotok kezelésére használhatók, ahol a renin-azigiutanzin-aldoszteron rendszer érösszehuzó és folyadékviszszatartó hatásainak visszaszorításéra ven szükség az e-.II egy vagy több élettani hatásának legalább részleges entegonizálása révén. _.nnek megfelelően az (1) általános képletü vegyületeket melegvérueken (köztük embereken) a megás vérnyomás, a vértolulásom szív-rendellenességek és/vegy a hiperaldoszteronizmus kezelésére, továbbá olyan betegségek vagy rendellenességek kezelésére használhatjuk, amelyekben a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer lényeges oki szerepet játszik.
Az 4iII eg.z vagy több élettani hatasanak antagonizáláoát, különösen az aII—nek a hatást közvetítő receptorokkal való kölcsönhatásinak gátlását a következő farmakológiai módszerekkel vizsgáltuk:
• ·
viz^· ;ulc t;
.·. Vizsgáin tűt iu vitro körülmények köz ott végeztük
ir.y, -‘•ügy 3 v xz sgult- űuó veg„. dia ta1 Ιολ. oirsrónclos (vegy kisebb)
kezdeti koncentx'úcióbuu i .:r.ert mennyiségű, raúioc x ti van jel-
ss ct nlx-t 'o t ági o te uzinrc reagáló szövetből készített felületi se jt hártya-xrakci ót tart elüt· zó püfl..rolt elv gy ben im:utáltuk· .. felületi aejthuriya-frökciót tengerimoloc-xellékveeéből különicettűk el, amiről ismert, hogy áll he tusára jól ágúi. radiuokcivan jelzet ír· alx bölcső aha tus -xt & receptorral (éráit úgy tatarozunk ctg, hegy a meg ne3 kövött radioaktivan jelzett anyagot gyors szűréssel i~-..crt módon eltávolítjun, majd mérjü?· 0 jtdurtyábau kötött radioaktívon jelzett anyag í?‘-nnyiségét) υλ.7·-ί. anyogcr. íu.tegoni .láljúk, amelyek a ·. or.brán receptor-helyeiiisz képesek kötődni . ,..zek az anyagok < vizsgálat körűlm-uyei között .szorítják a membránról a radioekti v?n vel-?. tt· x.ix-t. outxgonizulus mért-két e..y szerűen megu. taroziímtjue ugv , no_y u vizsgált v?._yü.lete t ismert koncentrációh u tsx'tolcozo oluattnl végzett inkubá|;xs utun a membruhbon mór·; r·. uioaktivitast .sszeássonlitjak o vizsgált vegyű le üst bor tolmözó cxacbcel vógzocc inkubálus után mert éx’tékáéi· x.zoudt a νε-gy üleuo kot, a mely ·-?; a fenti kísérletben _λ
1·.; mól kvacöntrucióban legal-ubo T ,--kal visszu/zoritottuk r· di-j8k.tivt'u jelzett 4» 11 kötődését, kisebb koncentrációkban újból ví;;sou1üua iiatxi érté kel.'.se céljából, ^z χόérték (a rouioaktivaa jelzete .11 kötődését 5 : -kai visszaszorító ha tóany-őg-koncantróció) □·- ghu tár ozása során a hs tóanyagot i'enisz.riat Uugy nagyságrenaet magában foglaló koncentrúció-tartouunybsn vizsgáltuk, amelynek közepén he'iyezisdett 8;
Vcirt lot-.-x >v
- 29 vissza szorítást a koncentráció füg. -vényében ábrázoló grafikonból határoztuk meg·
Λ Z helyén savas csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek az A‘ vizsgalat körülményei között rendszerint 5θ mikromólos vagy lényegesen kisebb koncentrációban fejtettek ki jelentős gátló hatást·
I vizsgáié tót in vi^ro körülmények között végeztük, fiziológiás sóoldatban 37°C-on tartott izolált nyúl aortán. Vizsgáltuk, hogy ez adott vegyület milyen mértékben gátolja az Ali által előidézett szervösszehuzódást. Annak ellenőrzésére, hogy az észlelt hatás az ^11 specifikus gátlásán alapul, azonos körülmények között azt is megvizsgáltak, hogy az adott vegyület gátolja-β a noradrenaUnnál előidézett szervösszehuzódást.
A Z helyin savas csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek s ”B ‘ vizsgálat körülményei között rendszerint 5ü mikromólos vagy lényegesen kisebb koncentrációban fejtettek ki jelentős gátló hatást, megjegyezzük, hogy azok az (I) általános? képletü vegyületek, amelyekben Z -COOR^ általános képletü c-oportot jelent, és ebben jelentése hidrogénatomtól eltérő, sz in vitro körülmények között végzett ”A” és MB’· vizsgálatban rendszerint csak gyenge aktivitást fejtettek ki.
HCn vizsgálat:
A vizsgálatot in vivő körülmények között végeztük, terminálisán altatott vagy éber patkányokon. A vizsgálatot megelőzően az Allétokba altatás közben érka tétért építettünk be a vérnyomás változásánál mérése céljából. A vizsgált vegyüle-
♦ • · • · · tét orálisai.: vagy parenfcerálisan adtuk be az allétoknak, majd megvizsgáltuk, üugy a hatóanyag milyen mércékben képes Kivédeni az .->11 vérnyomásnőve lő hatását· ^nna - elxenörzésérc, hogy bz. észlelt hatás sz ,>Ii specifikus gátlásán alapul-e, azonos körülmények között azt is megvizsgáltuk, hogy a hatóanyag viszazaszoritjs-e a vszoprasszínnel kiváltott vórnyomásnövakedést· Az (I) altalános képletű vegyületek a C vizsgálatben általában >0 mg/tosetömeg kg-os vagy sai.ál lényegesen kiseb □ dózisban fejtettek ki specifikus .11 antagonista hatást. Toxikus tünetek vegy más nemkívánt farmakológiái hatások fel lépését ne;íi észleltük·
B vizsgalat:
vizsgálatokat ín vivő körülmények kczjfcü végeztük natriumtórtülmu dtunk ba. .jz zel ez előkészítéssel sz az ,-.l± bioszintózisét.
állatok testébe narkózisban érke tétért épített ónk be a vérnyomás változásainak mérésére, majd az allatuknax vrulisen vsgp perenterálisan beadtuk a vizsgálandó vegyületet, és mértük sz allétok vérnyomásanak változását· λζ (1) általános képletű vegyületek a b vizsgalat körülményei kozott általában jb) mg/testtömeg kg-os vagy annál lényegesen kisebb dózisban fejtettek ki oel<ntös νύ-rnyomáscsökkentő -stást, atni ΰ vs^yiilQZ^h < II antagoniste hatását jelzi· Toxikus tünetek vagy más ntmkivánt farmakológiái hetasok fellépését nem észleltük·
a. 2· p.láe szerint előállított vegyület jellemző far···
- 31 makológisi adatai az A és ”0” vizsgálatban a következők voltak:
”A vizsgálat: ΙΟ5θ Saio8 mól “C” vizsgálat: i.v. 0,1 mg/kg
Az (I) általános képletű vegyületeket, azok gyógyászatiig alkalmazható sóit és L-oxidjait gyógyászati készítmények formájában adjuk be a gyógyító vagy megelőző kezelést igénylő betegeknek. A gyógyászati készítmények a hatóanyagon kivül szokásos gyógyszerészeti hígító- vagy hordozóanyagot és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmaznak. A gyógyászati készítmények például orálisan adagolható kompozíciók (igy tabletták, kapszulák, oldatok, szuszpenziók vagy emulziók) vagy parenterálisan adagolható készítmények (igy injektálható vizes vagy olajos oldatok vagy injektálható emulziók) lehetnek.
Az (I) általános képletű vegyületeket a korábbiakban felsorolt betegségek vagy rendellenességek kezelésében szokásosan alkalmazott egy vagy több ismert gyógyhatású anyaggal együtt is adagolhatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászat ilag alkalmazhat.tó sóit vagy N-oxidjait a humán gyógyászatban rendszerint legföljebb napi 50 mg/testtömeg kg-os (előnyösen legföljebb 10 mg/testtömeg kg-os) orális dózisban vagy legföljebb napi 5 mg/testtömeg kg-os (előnyösen legföljebb 1 mg/testtömeg kg-os) parenterális dózisban adjuk be, esetenként napi több részdózisra elosztva. Nyilvánvaló, hogy a kezeléshez azukséges pontos dózis a beteg testtömegétől, nemétől és korától, valamint 8 kezelendő rendellenességtől és 8 kezelés módjától függően változik.
Aa (I) általános képletű vegyületeket az állatgyógyászatban is felhasználhatjuk melegvérüek, például kutyák, • · ·
- 32 macskák, lovak és szarvasmarhák kezelésére. Állatgyógyászati célokra az (X) általános képletű vegyületeket általában a fent ismertetett készítmények formájában és a fent ismertetett dózisokban használjuk fel. Az (I) általános képletű vegyületeket farmakológiái célokra is felhasználhatjuk az Ali hatásainak vizsgálatára alkalmas módszerek kidolgozására és stendardizállására laboratóriumi állatokon, igy macskákon, kutyákon, nyulekon, majmokon, patkányokon és egereken.
A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Amennyiben a példákban mást nem közlünk, (i) b bepárlást csökkentett nyomáson, forgó bepárlókészülékben végeztük) (ii) s műveleteket szobahőmérsékleten (18-26 °C—on) végeztük) (iii) az oszlopkromatografáláshoz Merek Kleselgel 60 (Art. Lo. 9535) minőségű szilikagélt használtunk (gyártja az
Merek cég, Dsrmstadt, Németország)) (iv) a közöt hozam-adatok csak tájékoztató jellegűek, mert nem törekedtünk maximális hozsm elérésére) (v) a NMR spektrumokat 100 MHz frekvencián, CDCly -ban vagy hexadeutero-dimetil-szulfoxidban (űMSU-dg) vettük fel, belső standardként az oldószer vonalait használtuk, és a kémiai eltolódás-értékeket delta skálán adtuk meg ppm egységekben, tetrametil-szilánre vonatkoztatva) (vi) az IíMR spektrumokat 200 MHz frekvencián, deuterokloroformban (CDCl^) vettük fel, a kémiai eltolódás-értékeket delta skálán adtuk meg ppm egységekben, tetrametil-szilán belső standardra vonatkoztatva) • »· (vii) 8 tömegspektrúrnőkkel kapcsolatban használt
-FAB jelölés negatív gyors atom-bombázást, a +FAB jelölés pozitív gyors atom-bombázást, a G^Y jelölés glicerint jelenti (vili) a mikroelemzé&ek adatai minden esetben alátámasztották a várt szerkezeteket!
(ix) ez nlH-tetrazol-5-ll-“ megjelölésen 1H-1,2,5,4-tetrazol-5-il-csoportot értünk.
.U .Példa
600 mg 2,6-dimetil-4-^T2*-/2-(trifeuil-metil)-2H-tetrazol-ő-il/-bifenil-4-il)-metoxi7-piridin-5-karbons8v-etíl-észter (•‘A*’ vegyület) 15 ml dioxánnal készített oldatához 10 ml 6 N vizes sósevoldatot adunk, és ez elegyet 5 órán át keverjük.
az illékony anyagokat lepároljuk, a maradékhoz 20 ml 1:5 térfogatarányu etanol - éter elegyet adunk, és ez elegyet keverjük.
perces keverés után ez oldhetotlan szilárd anyagot kiszűrjük, és 1:1 térfoga taranyu etanol - metanol elügyből átkristályosit juk. Fehér, porszcrü anyagként 270 mg 2,6-dimetil-4-/T2’-/lH-te trazol-5-il/-bifenil-4-il)-metoxjl7,“’PÍridin-5-kerbons8v-etil-észter-hidrokloridot kapunkj op.: 205°C.
IC® spektrum adatai (DC’SO-dg, CDjCOOD): 1,2 (t, 5H) ,
2,6 (s, 5H), 2,7 (s, 5H), 4,4 (q, 2H), 5,5 (s, 2H), 7,2 (d, 2H),
7,4 (d, 2H), 7,55-7,65 (m, 5«), 7,67-7,75 (m, 2H).
Töme^gspektrum csúcsértéke (-FáS, í&ISC/GLY): 428 (t.I—>.H)”. elemzés a c 25^24¾ °5,űcl képlet alapján:
számított: G: 61,9 %, H: 5,2 7, N: 15,0 talált: C: 61,7 %, ff:>5,0 %, N: 14,9 %.
A kiindulási anyagként felhasznált ”A vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
1,0 g l,4-dihidro-2,6-dimetil-4~oxo-piridin-5-karbon··· • ·«
-54sav-etil-észter (a I.’onetshefte far Chemie 100. 152 /1969/ közleményben leírtak szerint kapott termék) 25 ni E,ü-dimetil-formsmiddal készített oldatához keverés közben 206 mg 60 tömeg %-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót adunk. Λ reakcióelegyet a hidrogénfejlődés megszűnéséig 50°G-on keverjük, majd 2,86 g 5-^3‘-(4,-/bróm-matil/-bifenililj<7-2-(trifenil-metil)-2Ií-tetrazolt (a 291 969 sz. európai szabadalmi leírás szerint előállított vegyület) adunk. Az oldatot 5θ percig 50°0-on, majd 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot 50 ®1 etil-acetát és 50 ml víz között megoszlatjuk.A szerves fázist elválasztjuk, 5'0 ml telített vizes nátriom-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert lepároljak, és a maradékot gyorskróm©tografálással tisztítjuk, úluálószerként 1:1-től 9»l-ig növekvő térfogatarányu etil-acetát - hexán elegyeket használunk. Hafaszert! termékként 2,58 g 2,6-diaetil-4-/>T2*-/2-(trifenil-aatil)-2H-t?trazol-5-il/-bifenil-4-il)-metoxi7-piridin-5-karbons3 v-etil-észtert kapunk.
NMR spektrum adatai (DUSO-dg, CD^COOD): 1,2 (t, 5%) ,
2,4 (s, 5H), 2,45 (s, 5H), 4,5 (q, 2H), 5,2 (s, 211), 6,85-6,95 (ra, 6H), 7,0 (S, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,25-7,4 (komplex m, 11Π), 7,45-7,75 (komplex m, 5K), 7,85 (dd, 1H).
X*C íUffi spektrum jellemző vonala (KlöO-dg) í 69,0 (benzíl CHg)· ^Tér^ldg,
Az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő a megfelelő, L helyén trifenil-metil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületekből a következő (I) általános képletü vegyületeket. A termékeket 50-80 %-os hozammal kapjuk.
w · ··· ·* ·· «•4
2P^,lds£ 2,6-Dime til-4-^T2•-/lH-tetrazol-5—il/-bife— nil-4-il)-metoxíT-piridio-J-kcrbonsev-hidroklorid; op.: 157-140°C.
NMR spektrum adatai (DMiC-d^, CD^cOOD): 2,6 (s, 5H),
2,7 (a, 5H), 5,9 (ε, 5H), 5,4 (s, 2H), 7,2 (d, 2íl), 7,4 (d, 2H), 7,45-7,75 (komplex m, 5H) ·
Tömegspektrum csúcsértéke (-FAB, DESO/GLx): 414 (M-H).
Elemzés s CgjHgjN^Oj.HCl.HgO képlet alapján:
számított: C: 58,8 .··., II: 5,1 É, II: 14,9 M
C: 58,9 >, H: 4,8%, N: 14,8%.
X 2,6-Dime t Í1-4-/J2 ’ -/ ΙΗ-t e t ra z ol-5-i l/-bifenil-4-il)-metoxj17-piridin-hidroklürid; op.: 225°C.
NL1R spektrum adatai ( L>IdSQ·» d6, CD^COOD): 2,6
5,4 (s, 210, 7,2 (d, 2K), 7,5 (s, 211), 7,45 (d, 2E), (komplex m, 411)
Tömegspektrum csúcsértéke (-FAB, Di£O/GLI):
Elemzés a Cg^H^gK^O.ECl képlet alapján:
számított: C: 64,2 %, H: 4,8 0, talált:
(s, 611),
7,55-7,8
N: 17,8 ;
1. * 18, ü ,<.· .
4.jpé Ida: 2-í.'e 111-5, 6,7,8-te tra hí dro-4-/f2 ·-/ 1H-te trezol-5-il/-bifenil-4-il)-^etoxi/’-kinolin-hidroklcrid, cp.: 222-225°C.
talált:
C: 65,7 %, II: 5,2 0,
NMR spektrum
-2,7 (m, 211), 2,7 (s, (d, 2H), 7,2 (d, 2H),
12,9 (széles, 1H).
Törnegspektrum csúcsértéke (-FAB, DMSO/GaY): 596 (M-H)*.
adatai (DMÖOvdg): 1,7-1,9 (m, 411), 2,555H), 2,95-5,05 (rn, 2H), 5,4 (s, 211), 7,4
7,45 (a, 111), 7,5-7,8 (komplex m, 4H),
Elemzés a Cg^Hg^N^O.HCl.O,<5 HgO képlet alapján: számított: C: 66,0 H: 5,6 %, ö: 16,1 %, IlgO: 0,6 %;
C: 65,9 %, H: 5,7 λ, N: 16,C %, 10,0: 0,5 %.
talált:
·*·
- 56 ^.•_péld8£ 2-E111-5,6,7,3-t e tra hl dr 0-4-/J2 * -/ 1H- te trazol-5-il/-bifenil-4—il)-metoxi7-kinolin-hidroklorld, op.: 232-235°C.
NT5R spektrum adatai (D- áC-d^): 1,3 (t, 32), 1,7-1,9 (m, 43), 2,6-2,7 (m, 23), 2,9-3,0 (a, 43), 5,5 (s, 2H) , 7,2 (d, 23), 7,4 (s, 12), 7,45 (d, 23), 7,55-7,3 (komplex m, 4H).
Tömegppkktrum csúcsértéke (-FAL·, DiíáO/GLi): 410 (ί-Η)*.
elemzés & G^Hg-N^O.HCl képlet slapján:
számított: C: 67,0 3, H: 5,9 t Ns 15,6 3, Cl: 7,9 Π talált: C: 66,9 ‘Λ, II: 6,0 F, 3: 15,3 %, Cl: 3,2 x.
6«_PÍlásl 6,7-Dihidro-2-etil-4-/iT2»-/lH-tetrezol-5-il/-bifenil-4-il) ,αβ toxi7-5H-c ikl openta/K^Zpirid in-hidroklorid, op.: 210-212°C.
NiAR spektrum adatai (’< δ 3-άθ): 2,1-2,3 (m, 211), 2,65 (s, 3H), 2,9 (t, 211), 3,2 (m, 2H) , 5,4 (s, 2H), 7,2 (d, 2H),
7,4 (d, 2H), 7,45 (s, 13), 7,55-7,75 (komplex s, 4x1).
Tömegspektrum csúcsértéke (-FÁB, DaC-j/CLI): J32 (1.1-d)”, 2J4, 143.
Elemzés a C^HgjN^O.HCl képlet alapján:
számított: C: 65,3 II: 5,5 0-·, Π: 16,8 .4 talált: C: 65,7 -<-» 2: 5,4 >··, N: 16,8 ,a.
λ 2-6. példában kiindulási anyagokként felhasznált (III) általános képletü vegyületeket az 1. példában e kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint állítjuk elő 50-7-1 %-os hozammal. A következő kiindulási anyagokat állítjuk elő:
2A_. £0.108,: l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-oxo-piridin-3-kerbonsav-me ti -észtérből (3-siníno-krotonsav-me t il-észtér és diketén reakciójával, s Monetshefte für Chemie 100. 132 /1969/ közleményben 1,4—dihídro-2,6-dimetil-4—oχο-ρírídin-3-ksrbonsev-etll-észter előállításánál leírtakhoz hasonlóan előállított vegyület, op.: 218-219°O 2,6-dimetil-4-/T2’-/2-(trifenil-metil)-2H-tetrazol-5-il/-bifenil-4-il)-meϋοχ17-ρ1ridin-J-karbonsGv-metil-észtert állítunk elő habszerü termék formájában.
líMR spektrum adatéi (D&30-άθ, CD^COOD) : 2,4 (s, 3H) ,
2»45 (s, 5E), 3,7 (s, Η), 5,1 (s, 2Η), 6,9 (dd, 611), 7,0 (s,
1H), 7,05 (d, 2H), 7,15-7,3 (komplex m, 11H), 7,6-7,8 (komplex m, JH), 7,8 (dd, 1H).
£AX joélds,: 2,6-üiaetil-4(lH)-piridonból (a J. Chem. soc. /3/ 866 /1963/ közleményben leírt vegyület) 2,6-dimetll-4-/T2’-/2-(trifanil-me til)-2H-tetrazol-5-il/-bifenil-4-il)-metoxi7-piridint állítunk elő habszerü termék formájában.
NME spektrum adatai (DMSO-dg, CD^COOD): 2,5 (s, 6H),
5,2 (s, 2d), 6,35-6,95 (ο, 611), 7,0 (s, 2H), 7,15 (d, 2H) , 7,25-7,4 (komplex m, 11H), 7,45-7,7 (komplex m, JH), 7,85 (dd, 1H).
4Λα példa.: 2-ííetil-i5,6,7,8-te trs hidro-4( 1H) -kinolonból (a Liebigs ληη. Chem. 1656 /1932/ közleményben leírtak szerint előállított vegyület) 2-metil-5,6,7,8-tstr8hidro-4-/r2*-/2-(trifenil-metil)-2H-tatrazol-5-Íl/-bifehil-4-il)-metoxXi7-kinolint állítunk elő; op.s 156-156,5°C.
M® spektrum adatai (DíiSO-d^) : 1,6-1,85 (komplex m, 4Ií),
2,4 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 3H), 5,1 (a, 3H),
6,7 (s, Ili), 6,9 (dd, 6H), 7,1 (d, 2H), 7,2-7,4 (komplex m, UH), 7,4-7,65 (komplex a, JH), 7,8 (dd, Id).
£A_. ^éldaj 2-h'til-5,6,7,8-tetrehidro-4(lIi)-kinolon és
2-etil-4(llI)-kinolon 9*1 tőmegerányu elegyéből (a Liebigs Ann. Chem. 1656 /1982/ közleményben 2-metÍl-5,6,7»8-tetrahidro-4/lH/-kinolon előállítására ismertetett módszerrel 2-etil-4/lH/-klnolonból előállított anyagkeverék) 2-etil-5,6,7,8-tetrahidro-4-><T2,-/2-(trifenil-!űetil)-2H-tetr8ZoL-5-il/-bi-
- 33 f enil-4-il)-me üox^7-kinolint állitank. elő. A terméket gyorskrom tografálussal tisztítjuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányu etil-aoetát - hexán elegyet használunk. lll-115°C-on olvsdó anyagot kapunk.
spektrum adatai (ΰ.^ό-άθ): 1,2 (t, 3H), 1,6-1,8 (m, 4a), 2,5-2,8 (komplex m, 6H), 5,1 (s, 2n), 6,75 (β, 1H) , 6,8-6,9 (a, 68), 7,1 (d, 28), 7,25-7,4 (komplex u, UH), 7,45-7,7 (komplex -m, 3^), 7,3 (dd, 18).
£Αλ j^lda,: 2-ú>etil-l,5,6,7-tetrehidro-4(lH)-ciklopenta^E^/piridon és 3-(metoxi-karbünil)-2-aetil-l,5,6,7-tetrahidro-4(lH) —ciklopQiita/’^/pirláon 85:15 tosaegaranyu elegyéből (a xíetarocycles 13. 239 /1982/ közleményben leírttal analóg módon előállított anyagkeverék) 6,7-dididro-2-iaetil-4-£T2,-/2- (tr if e n i 1 -me t i 1) -2 ii-t e tra ζ o 1-5-i 1/ -b i f e xii 1-4- i 1) -me t oxjj-58-c iklopenta/Tb7piridint állítunk elő habszerü anyag formájában. Λ terméket gyorskromatograféléssel tisztítjuk, eluálóeserkent etiil-acetátot használunk.
A.Hi spuAtruüi adatai (DímöO-dg): 1,9-2,1 (m, 2H) , 2,4 (s, 3K), 2,7 (t, 28), 2,8 (t, 2a), 5,1 (s, 28), 6,75 (s, 1H), 6,8-6,9 (m, 68), 7,1 (d, 2a), 7,25-7,4 (komplex m, UH), 7,45-7,7 (komplex m, 38), 7,8 (du, 18)·
Z.t ·Μ2·&2.
240 mg 2,6-dimetil-4—/Γ2’—/IH-tetrazol-ő-ilZ-bifenil-4—il) -me toxi7-pír id in-3-karbonsa v-e t i L-ész ter-hidroklorid 5 ml 2 n vizes uutrium-hidroxid oldattal készített oldatát 2 órán át vissza!' olya tás közben forx’aljuk. x.z oldatot lehűtjük, és 6 8 vizes sóssvoldattal pH 3-X'a savanyítjuk. kivált szilárd anyagot kiszórjuk, és forró metanollal eldörzsöljük.
mg fehér, porszerü 2,6-dimetil-4—/j2*-/lH-tefcrazol-5-il/-blfenil-4—il)-metox|7-piridin-3-karbonsavat kapunk) op.x 237°C.
NMR spektrum adatai (BíSO-dg, CD^COOD)x 2,45 (s, 3-0,
2,55 (a, 3*0, 5,5 (s, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,4-7,75 (komplex m, 4H).
Tömegspektrum csúcsértéke (DMOO/GLX): 400 (M-E)“, 166. elemzés a C22H19^5°3*O,5 H2° ^plet alapjául
számított: C: 64,5 lí: 4,9 >i>, h: 17,1 %)
talált: C: 64,5 %, H: 4,5 %, N: 17,0 %.
.példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de 2,6-dime-
ti 1-3- (hidrox i-me t il) -4—£j2 ’-/2- (tr if enil_me t il) -2H-1e tra zol-5-il/-bifenil-4—il)-metoxi7-piridinből (”am vegyület) indulunk ki. 224°C-on olvadó szilárd anyagként 2,6-dimetil-3-(hidroxi-me til) -4-£T2 *-/lH-te trsz ol-5-il/-bif enil-4-il) -me tox^-piridin-hidrokloridot kapunk.
NMR spektrum adatai (iBöu-d^, CD^COOD)x 2,55 (s, 3*0,
2,6 (s, 3*0, 4,6 (s, 2II) , 5,4 (s, 2H) , 7,2 (d, 2H), 7,45 (s+d, 3*0, 7,55-7,65 (m, 2H), 7,6-7,65 (a, 211).
Tömegspektrum csúcsértéke (DháSO/GLY): 386 (Li-H)“.
3'lemzés a C^Hg^Og.HCl.O^ HgO .0,1 C^OH képlet alapján:
sz >mitott: C: 60,5 %, H: 5,3 %, N: 16,0 %) talált: C: 60,9%, Η: 4,9%» N: 15,8%.
A kiindulási anyagként felhasznált ”AM vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
800 mg 2,6-dimetil-4-£j,2’-/2-(trifenil-metil)-2H-tetrazol-5-il/-bif enil-4-il)-me toxi7-piridin-3-karbons8 v-etil-észter 25 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához argon atmoszférában, keverés közben, 0°G-on, 10 perc alatt 66 mg litium-bórhidridet adunk. Az oldatot 16 órán át szobahőmérsékleted ke verj ük, majd O°C-ra hütjük, és 100 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet kétszer 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot gyorskromatografálássa1 tisztítjuk, eluálószerként 1:9 térfogatarányu metanol - diklór-metán elegyet használunk. 246 mg 2,6-dimetil-J-(hidroxi-metil)-4-/J2 ·-/2-(trifen i1-me 111)-2H-1e traz o1-5-i 1/- b if e ni1-4-i1)-metoxi7-piridint (A vegyület) kapunk habszerü anyag formájában.
2,65 (β, 3H), 4,7 (s, 2H), 5,4 (s, 2M), 6,9-7,0 (m, 6H), 7,2 (d, 2H), 7,25—7,45 (komplex m, 12n), 7,45-7,8 (komplex m, JK),
7,9 (dd, 1H).
9—14, példa
Az 1. példában leirt eljárással állítjuk elő e megfelelő, L helyén trifeni1-metil-csöpörtót tartalmazó (III) általános képletű vegyületekböl a következő (I) altalános képletű vegyületeket 76-91 %-ob hozammal:
^•-PÁ1·^a j, 2-h ti 1-6-me ti 1-4-/J2»-/ Ili-te tna zol-5-il/-bifeni1-4-í1)-metoxi7-piridin-3-karbonsav-ueti1-észter-hidrokiorid, op.t 189-190°C.
NMR spektrum adatai (ϋ^ου-άθ + CL^vOOl): 1,5 (t, JE),
2,7 (β, JH), 2,9 (q, 2H), 3,9 (s, 3ii), 5,5 (s, 2H), 7,2 (d, 2H),
7,4 (d, 2H), 7,55-7,8 (komplex m, 5n)·
Tömegspektrum csúcsértékei (♦iAL·, DU/J/uitro-benzil—alkohol): 859 (2M+H)*, 4?o (M+n)+.
elemzés 8 képlet alapjául számított: Cx 61,9 Hx 5,2 N: 15,0 λ) talált: Cx 61,8 ii: 4,9 %, K: 14,9 %.
ipj, fiéidfí,: 6--ti 1-2-36ti l-4-/j2’-/lH-tetrszo 1-5-11/-bi· fenil-4-il)-me toxi7“piridin-5-karbonsav-ae ti 1-é szter-hid.ro klorid, op.: 152-154°G.
1WR spektrum
2,6 (a, 3--), 3,0 (q,
7,4 (d, 2H), 7,5-7,3
Tömegspektrum csúcsértéke (+EAB, űMúü/m-nitro-beiizil-31 kohol): 430 (iA+ii) + , adatai (dg, ^ι^ΟύΟη) 1 1,35 (t, ,
2H), 3,9 (s, 3-d) , 5,5 (s, 211), 7,2 (d, 2n), (komplex m, 5H)· elemzés ε Cg^Hgy^Oj.UCl képlet alapján:
számított: o: 61,9 '·, Hx 5,2 ,0, hx 15,0 /») talált: ·>: 61,6 ρ, H: ^,,4 _ix 14,6 >j.
XU £élda: 2,6-Tietil- 4-ΖΓ2 *-/Hí-1 e t re z 01-5-i 1/-b if enil-4-il)-qü:oxi7-piridia-3-karboasav-aetil-észter-hidroklorid, op.: 174-175%.
NliR spektrum adatai (DMGO-dg, CD^COOD)1 1,2-1,4 (m, 6H), 2,85-3,1 (□, 4ii), 5,9 (s, 30), 5,5 (s, 2H), 7,2 (d, 2h), 7,4 (d, 211), 7,55-7,3 (komplex m, 5^)·
Tömegspektrum csucsértéke (+id>B, UTGO/m-nitro-benzil-alkohol): 444 (i_+n) + ·
Elemzés c. CgtjHg^l^O^.hCl képlet alapján:
sznmitu11: : 62,5 z>> 3: 5,4 í»x 14,5 talált: Cx 62, Ii: p,4 / , nx 14,4 /<.»
12λ jjéldö,: 6,7-lihidro-2~etil-4-/j2’-/lH-tetrazol-5-il/-bifenil-4-il) -metox.|7-5H-ciklopenta£*t7pÍridin-hidroklorid, op.x 212-214% (bomlás).
idd? spektrum adatai (DllöG-dg, GL^GGOn) 1 1,3 (t, 5H), £,1—2,3 (□, 2χ), 2,3—3,(®, 4Η), 3,2 (t, 2χί) , 5,45 (β, 24),
7,2 (d, 2Η), 7,4-7,5 (3. 5Κ), 7,5-7,75 (m, 4η).
Tömegspektrum csúcsértéke (+FAB, Dl.3O/m-nitro-benzil-a lkohol): 398 (%+H)+.
elemzés 8 Cg^Hg^N^O.IICl képlet slepján:
számított: C: 66,4%, II: 5,5 %, talált:
Χ3λ 2,6-Dimetil-3-fenil-4-/T2’-/lH-tetra301-5-il/-bifenil-4-il)-metox£7-piridÍn-hidroklorid, op.: 144°d (bomlás)·
HM? spektrum edetai (%%30-άθ, CDjOOüB): 2,4 (s, JH),
2,7 (s, 3H), 5,4 (s, Síi), 7,1 (d, 2%), 7,2 (d, 2ii), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,4-7,3 (komplex m, 3H).
Tömegspektrum csúcsértékei: (+FA3, 1 .’Sϋ/m-nitro-benzil-31kohol): 363 (2%+II) + , 434 (m+H)+.
álemze^ a ^27^23^5^ -utgo· ö,p HgU képiét alapján:
számított: C: 67,$ %, II: 5,8 3, H: 13,5 %i HgQ: 1,9 talált: 6: 66,9 %, H: 6,6 %, II: 13,3 xlgO: 2,0 %·
VU £élda,: 2,6-Dimetil-4-/T2*-/lii-te trazol-5-il/-bifenil-4—il)-ms toxi7-piridiu-3-karbonsö v-allil-észter-hidroklorid, op.: 177-179°C.
EÜR spektrum adatai (0^3Ό-άθ): 2,6 (s, 3%), 2,7 (s, 3%),
4,3-4,85 (d, 2H), 5,2-5,4 (m, 2H), 5,45 (s, 2H), 5,3-6,0 (m, 1Π),
7,1-7,2 (d, 2ií), 7,3-7,9 (d, 2H), 7,5-7,3 (komplex m, 5H) .
Tömegspektrum csúcsértéke (+0 ü/m-nitro-b s nz il-alkohol): 442 (%+Il) + .
á 9-14. példában kiindulási anyagokként felhasznált (III) általános képletű vegyületeket az 1. példábar. a kiindu lási anyag előállításánál leírtak szerint -illitjuk elő 63-81 .S-oc hozammal. .·. kővetkező (ΠΙ) általános képletü vegyületeket állítjuk elő:
^élda,: l,4-rihidro-2-etil-6—metil-4-οχο—piridin-3— karbonsav-metil-észtérből 2-etll-6-me til-4-/T2’-/2-(trifani1-met11)-24-trtrahol-5-il/-bifenil-4-il)-metoxjL7-piridín-3“ -kεΓbonsεv-metil-és'Z tért állítunk előj ου.: 157-15θ°ν (bomlás).
ΚΑΈ spektrum adatai (ΟΓΟΙ^): 1,3 (t, JK), 2,5 (s, 5^),
2,8 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 5,0 (s, 211), 6,6 (s, 1H), 6,85-7,C (komplex a, 64), 7,15 (s, 44), 7,2-7,5 (komplex m, 12H), 7,9-8,0 (e, HL).
Tönogspöktrum csúcsértéke (+14B, Ll*3O/m-nitro-benzil—alkohol): 6?2 ( ,+ÍI) + .
kz 1,4-dihidro-2-et il-6-me t il-4—oxo-piridin^-kerbonss v-cetil-észtért 3-emino-2-penténkarbonsev-metil-észtérből és diketénből állítjuk elő s 24. példában leírt eljárással. \ termék 148-150°0-οη olvad.
ni? spektrum adatai (CLCl^): 1,25 (t, 3u), 2,3 (s, JH),
2,7 (q, 2l·) , p,8 (s, pl*) , 6,7 (s, l;0 ·
Tomegspektrum csúcsértéke (kémiai ionizáció, ammónia): 196 (?’+b) + .
1·^.·—1* ihidro-6-eüil-2-meti 1-4-oxo-piridin-5-karbonssv-mc til-ész térből 6-etil-2-:etil-4-/T2’-/2-(trlfenil-se ti1)-24-tetrazol-5-il/-bifenil-4-il)-metoxi7-piridin-5-karbousav-metil-észtért állítunk e lőj op.: 6?-70°C.
IklR spektrum adatai (CDCl^) : 1,25 (t, 3Ií) , 2,5 (s, 311),
2,75 (q, 24), 3,85 (s, 3H), 5,05 (s, 21), 6,1 (s, 111), 6,9-7,0 (komplex m, 64) , 7,1-7,5 (komplex m, 22Π), 7,9-3,0 (m, Ili)
Tömegspektrum csúcsértéke (+143, DikJO/m-nitrbenzil-alkohol): 672 (M+li)+.
··· l,4-dihidro-6-etil-2-xetÍl-4-oxo-piridir.-3-karbonsav-meüll-észtert a követkéz óképpen állítjuk elő:
S jj-emino-krotonsev-metil-észter és 10 g 5-(l-hidroxi-propilidén)-2,2-dicetil-l,3-dioxán-4,6-dion (s J. Org. Chem.
43. 2087 /197V közleményben leírtak szerint előállított vegyület) elegyét 1 órán át 12C°C-on tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, 35 ml 1:6 térfogatarányu éter - hexán elegyet adunk hozzá, és 18 órán át állni hagyjuk. Az oldószert leöntjük, és ez oldhstitlan maradékot gyorskrometogrsfálással tisztítjuk. iiluálóezerként 1:9 térfogatarányu metanol - diklór-nctán elegyet használunk. 1 g sárga, szilárd l,4-dihidro-6-etil-2-E;etil-4-oxo-piridin-3-kerbonsav-metil-észtért kapunk} op.: l?6-18OoC.
L1IR spektrum adatai (COCl^) : 1,2 (t, 3-0, 2,45 (s, 311), 2,63 (1, 2H), 3,8 (s, 3H), 6,3 (s, Hí).
Tömegspektrum csúcsértéke (kémiai ionizáció, ammónia): 196 (M+H)+.
2#6-Dietil-l,4-dihidro-4-oxo-pirldin-3-kerbonsav-metíl-észtérből 2,6-di^til-4-/i?’-(2-/trifenil-,rK til/-2h-te trez ol-5-íl/ -bifeni 1-4-11)-ma toxÁ7-piridin-3-k8rbons8v-rastil-észtert állítunk elő} op.: 39-64-°C.
21.Π spektrum adatai (CDGl^): 1,2-1,4 (□, 6H), 2,5-2,9 (m, 4h), 3,85 (s, 3x0, 5,05 (a, , 6,6 (s, Iá), 6,9-7,0 (komplex -, 611), 7,1-7,55 (komplex π, 1611), 7,9-8,0 (m, IN).
Tömegspaktrum csúcsértéke (+F/.B, D:'3O/m-nitro-benzil-alkohol): 636 ( í+H)+.
A 2,6-die til-1,4—d ihidro-4-oxo-pirid in-3-karboné a v-□eti1-észtért 3-3mlno-2-pentén7arbοnsav-metil-észterből és 5-(1-hidroxi-propilidín)-2,2-dime t i1-1,3-di oxán-4,6-d ionból • · · ··· · • « · ·♦ · ·
- 45 állítjuk elő ε- 10/.. példabeli leirt eljárással. .· t-rmék 127-150%-on olvad.
spektrum adatéi (CLCl^): 1,2-1,55 (m, 6H), 2,4-2,9 U, M, 5,3 (3, 3á), 6,5 (ε, 10).
Tomegspektrum csúcsértéke (kémiai ionizáció, ammónia):
21. (k/t-k) + .
A^S.·—P&1ÚPJL 2--1 i 1-1,5,6,7-te trs hidr o-4(1·') -ci klope nta/7h7piridomból 6,7-dihidro-2-etil-4-/>T2’-/2-(trifenil-metil)-2íi-tetr£Zol-5-il/-bifenil-4-il)-metoxj7’-51I-ciklopent8/7Í7pi’ ridint állítunk elő amorf szilárd anyag formájában,
Κ1Ή spektrum adatai (ilbc-d^): 1,19 (t, 51), 1,92-2,08 (m, 2h), 2,57-2,77 (m, 4E), 2,84 (t, 2n), 5,15 (s, 2E), 6,77 (e, L ), 6,83-6,92 (komplex m, 61:), 7,11 (d, 211), 7,25-7,40 (komplex m, 1L.), 7,43-7,63 (m, 3á), 7,82 (dd, 11').
.ulenzée a C^H^yi^O.c,53 m' képlet alapján: számított: 0: 79,6 il: 5,9 , 7: 11,5 7| talált: 79,9 7, Π: 5,6 0, 11: 10,8 7.
á 2-et-1-1,5,6,7-tetrahidro-4(ILj-ciklopente^b/piridont a következőképpen állítjuk elő:
7,7 c 4- (l-ciklopenten-l-il)-morfolin és 20 g 5-(l-hidx‘oxi-propiliGin^2,2-di.'X'til-l,3-dioxá:.-4,6-diun (a J. ürg. éhem. 43. 2087 /1973/ közleményben leírtak szerint előállított vegyület) elegyét 1 órán át 120°<-/η tartjuk, a kapott anyagot szobahőmérsékletre hütjük, és gyorskromatografálással tisztítjuk. »luálószerként 1:19 térfogatarányu metanol - diklór-metán eLegyet li eználunk. 6,7-1 ihidro-2-etil-ciklopenta ZVpiran-4(5x)-on és 4-(l,3-dioxo-butil)-aorfolin elegyét kapjuk, .-.ζ elégyhez 150 mi tömény vizes ammónia -oldatot adunk, és az -legyet 15 órán át 120°.-on tartjuk. ;>z elegyet sz jbohőmér sékletre hütjük, az illékony anyagot lapároljuk, és a maradékot 300 ml 1:1 térfogatarányu éter- etil-acetát elegy és 200 ml 2 η vizes nátrium—hidroxid oldat között megoszlatjuk· A vizes fázist elválasztjuk, tömény vizes sósavoldattsl pH 6-ra savanyítjuk, é-· háromszor 1JU ml e til-acetáttál, majd háromszor lvO ni klorof urmms1 extraháljuk. a szerves extraktumokat egyesítjük, >0 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött száritjuk,majd az oldószert lepároljuk· A maradékot gyorskromatografálás sel tisztítjuk, eluálószarkéut 1:9 térfogataranyu etil-acetát - metanol elegyet használunk. 2,2 g halványsárga, szilárd 2-etil-l,5»6,7-tetrahidro-4(ln)-ciklopenta£^7piridont kapunk^ op.: 212-214°0 (bomlás).
xv.dR spektrum adatai (Ddüu-dg): 1,5 (t, 311), 1,83-2,04 (m, 24), 2,35-2,6u uí, 41i), 2,7ó (t, 2xi), 11,53 (széles a, 1H) · 'fömegspektrum csúcsértéke (kémiai ionizáció, ammónia): 164 ( isi+ii) ·
1>ϋ·_ρό1α0£ 2,6-Limetil-5-fenil-4(ln)-piridonból 2,6-dimetil-3“fünil-4-/j2,-/2-(trif6nll-ffietil)-2H-üetrazol-5-il/-bifenil-4-il)-cietoxi7-piriaint állítunk elő) op·: 82-Ö4°Q.
háii spektrum adatai (OhOlx):
(s, 3H), 2,5 (s, 5H),
4,55 (a, 2h), 6,6 (s, In), 6,9 (komplex m, öli), 7,05 (d, 2H),
7,1-7,5 (komplex m, 1711), 7,9 (m, 14) ·
Töuegspektrum csúcsértéke (+FaB, L ^o/m-nitro-benzil—alkohol) · 676 (A;+xi) + .
A 2,6-diastil-3-íenil-4(lii)-piridont 2,6-dimetil-3-fenil-4n-pir£n-4-onból és ammóniából állítjuk elő a J. Am. Chem. doc. 96. 1152 (1974) közleményben leírttal analóg eljárással·
A termék 233-235°..-on olvad bomlás közben.
ΰ p β t£ C X* lilU Sdl&tiSL (vbv : 2,1 (s, Ju) • ·
- 47 (s, 5ή), 7,1-7,2 (komplex m, pH)·
Tömegspektrum csúcsértékei (elektron-ütközéses ionizáció)* 199 U)+, 170, 12b, 115.
·_ρόlda£ 1,4-L i hidro-2 , 6-dime t i 1-4-ox o-piri d i n -5-karbonssv-aIlii-ész térből 2,6-dima1Í1-4-/JÍ2’-/2-(trifenil-meti1)-2m-tetra zol-5-il/-bifeni1-4-il)-metoxi7-pirldin-5-karbonsav-aIli1-észtért állítunk elő; op.: 65-7O°C (bomlás).
Atiti spektrum adatai (Ώ.ΐόΟ-άθ)» 2,5-2,4 (2β, 6H), 4,7-4,8 (□, 2H), 5,1-5,4 (m, 4H), 5,8-6,0 (m, 1H), 6,8-7,05 (komplex ra, 2411) ·
Tömeg spektrum csúcsértéke (+lfAB,LM80/m-ni tro-benzil-alkohol): 684 (M+il)'r.
az 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-oxo-piridin-5-karbonsav^ -allil-észtert p-amino-krotoneav-allil-észterből és diketénbol nllxtjuk elő a 2a. példában leírttal analóg eljárással. » kapott vegyület 155-141°C-on olvad.
ndt spektrum adatai (ΰΜΟυ-ύθ)t 2,1-2,25 (s, 6H), 4,65—4,75 (s, 2u) , p,^—2,2 (m, 2H), 5,^-6,1 (m, 211), 11,2—11,4 (széles s, In).
&&-££l&L hZ 1< példában leírtak szerint járunk el, de 2-klór-6-me t i 1—4—^1*2 · -/ 2- (t rií enil-rae t il) -2H-t e tra z ol-5-il/-bif enil-4-il)-metoxi7-piridin-5-karbonssv-metil-észtérből (A vegyület) indulunk ki. ledér, porszerü anyagként 2-klór-6-metil-4-ZT2 ’-/lU-tetrözol-5-il/-bifenil-4-il)-metox<i7,-piridin-5-karbonaav-metíl-észcert kapunk 50 .-os hozammal; op.: 2u4—207°G.
Ηώιβ spektrum adatai (Ix^O-dg, CD^GGOD) : 2,45 (s, 5H), 5,ö5 (s, 511), 5,5 (s, 2h), 7,2-7,8 (komplex m, 9H).
iömegspektrum csúcsértéke (+i‘AB, fluoo/m-nitro-benzil-
- 48 -alkohol): 436 (λί+η) ·
Á kiindulási anyagként felhasznált ”«*' vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
(i) 50 q 5-£5’-(4,-/bróm-m<?til/-bifenilll}7-2-(trifenil-metil)-21i-tetrazol (s 291 9θ9 sz. európai közzétételi iratban ismertetett eljárással előállított vegyület) és 1C0 mg 1,4,7,10,15,16-hexaoxs-ciklooktadekán 600 ml l,2-dimetoxi-etannal készített oldatához 17,5 S porított kálium-acetátot adunk, és az elegyet 2 c érán at vieszaíolyaüás közben forraljuk· Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a maradékot etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányu elegyével eldörzsöljük. 41,8 g 5-/2-(4*-/ecetoxi-metil/-bifenilil}7-2-(trifenil-metil)-2H-tetrazolt (”B*‘ vegyület) kapunk 119-121 °G-on olvadó krémszínű por formájában.
hűi? spektrum adatai (CLCl^)í 2,1 (s, 3H), 6,8-6,95 (komplex m, ön), 7,2-7,55 (komplex m, 14H), 7,9-δ,Ο (m, 111).
(ii) 4,1 g litium-bórhidrid 400 ml tetra^hidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben, 0°0-on, argon atmoszférában, 40 perc alatt 41,8 g ”B” vegyület 200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk, A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0°C-ra hütjük· Az elegyhez 40 ml 2 , tömeg L-os vizes citroms8v oldatot adunk, majd 60c ml telített vizes nátrium-klorid oldattal hígítjuk· az elegyet kétszer 500 ml etil-acetáttal extraháljak. Az extraktumokat 50v ml vízzel és 500 ml teli tett vizes nátrium-klorid oldattal mossak,majd egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és a: illékony anyagokat lepároljuk. A maradékot gyorskromatografálassal tisztítjuk, eluálószerként 2:5 térfogatarányu etil-acetát - hexán elegyet használunk. 17,4 g
- 4> 5-Ζ.?-(4> -/ hidr oxi-me t i 1/ -b if en Ili 1.17-2-(t r if e ni 1-me t i 1) -2n-t e trazolt (C vegyület) képünk; ε szilárd anyag 1:$ térfogatarányú etil-acetát - hexán elegyből át kristályosítva 168-169°0-on olvad.
KÉR spektrum adatéi (GIClj): 4,6 (s, 2h), 6,85-7,υ (m, 6x1), 7,2-7,5 (komplex m, 16H) , 7,9-8,<* (m, lil).
(iii) 1,>8 g ”G ' vegyület, ?·)Ο ag 2,4-diKlór-6-metil-piridin-3-karbonsav-metil-észtér (a oynthesis 479 /1988/ közleményben leirt eljárással előállított vegyület), 400 mg kálium- terc-butoxid, 10 mg kálium-fluorid, ló mg 1,4,7,1^,13,16-hexaoxe-ciklooktadekán és 5 acetonitril elegyét 24 órán át 60°C-on tartjuk, az illékony anyagokat lepácoljuk, és a maradékot 20 ml viz és 20 ml diklór-metán között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 20 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és ez illékony anyagot leporoljuk, a maradékot gyorskrometogrefálással tisztítjuk, elualószerként etil-ecetátot használunk.
1,26 g 2-klór-6-meüil-4-/j2’-/2-(trifenil-üietil/-2H-t6trazol-5 - i 1)-b ií e ni 1-4-i 1 j —se t οχ^7-ρ ir i di n-3-ke r b ons a v-me t i 1-é β z t e r t (a vegyület) kapunk habszerü anyag formájában.
NMR spektrum adatai (0^01^) : 2,45 (b, 34), 3,9 (s, 34), 5,05 (e, 2n), 6,6—7,95 (komplex m, 244) ·
Az 1. példában leirt eljárással állítjuk elő a megfelelő, L helyén úrifenll-metil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű kiindulási anyagokból 3 kővetkező (1) általános képletű vegyületeket 75-91 ,.-03 hozammal:
ásóidat 2-( Metoxi-metil)-6-aetil-4-/j2*-/lH-tetra— zol-5-il/-biíenil-4-il)-metoxj7-piridin-3-karbonsav-aetil-ész5C * · ·*· · • · · • ♦ ·· ter-hidroklorid, op.: 158-169°C·
BOR spektrum adatai (ΟηΟΟ-άθ, CBj/OOO): 2,7 (e, 3H) ,
3,4 (s, 3ü), 3,85 (s, 3H)t 4,7 (s, 2H), 5,5 (s, 211), 7,2 (d, 2H), 7,4 (d, 2h), 7,5-7,3 (komplex □ , 5d).
Tömegspektrum csúcsértéke (+FAB, B<ioO/m-ni tro-benzil-elkohol): 446 (ü+ü)+.
űlemzés a képlet alapján:
számított: C: 59,8 >., E: 4,8 B: 14,5 -J talált: 60,0 5·, H: 4,9 . .j, 1·: 14,5 %··
17χ £élda: 2-(2-idetoxi-etil)-6-metil-4-^T2»-/lH-tetrezol-5-il/~bii'enil-4-il)-öetoxi7-piridin-3-k8rbonsav-metil-észter-hidroklorid, op.: 134-135°c.
mi spektrum adatai (Ιλ’.^υ-άθ): 2,7 (s, 3H), 3,1-3,25 (m, 5h), 3,65 (t, 211), 3,9 (s, 3%), 3,45 (s, 2íi), 7,15 (d, 2H), 7,35 (d, 211), 7,5-7,7 (α, 5H).
Tömegspektrum csúcsértéke (+14B, B4o0/m-nitro-benzil-alkohol): 460 (k+xi)+.
képlet alapján:
számított: C: 60,5 „·, h: 5,2 N: 14,1 ,4 talált: 0: 60,8 %, H: 5,5 %, N: 14,1 %.
λ8Λ .példa: 6-ijetil-2-íeaii-4-^T2,-/ld-tetrazol-5-il/-bifeail-4-il)-a6 toxi7-piridin-5-ka rbonsev-etil-észter-hidroklorid, op.: 149-151°G.
M spektrum adatai (D όϋ-<1θ): 1,0 (t, 3H) , 2,7 (a, 3H), 4,1 (q, 2n), 5,5 (s, 2xi), 7,2 (d, 24), ?,4 (d, 211), 7,5-7,8 (komplex m, lúd).
Tömeg spektrum csúcsértéke (+141, BéujO/GLí): 492 (.>H)\
- 51 Elemzés a C^Hg^Oj.HCl •H20 képlet alapján: számított: G: 63,7 H: 5,1 >», x: 12,8 á, H2ü: 2,3 -4 talált: C: 63,5 x, H: 5,0 %, ϊί: 12,4 %, H20: 3,9 %.
19χ példa: 2-lzopropil-6-metil-4-/T2,-/lH-tetrezol-t-il/-bifenil-4-il)-metoxi7-piridin-3-kerbonsav-etil-észter, op.: 158-16O°C.
Νί.Φ spektrum adatéi (Báuü-dg): 1,2 (t, 311), 1,4 (d, 6H), 2,8 (s, 3H), 3,1-3,3 (m, 1H), 4,3 (q, 2H), 7,2 (d, 211),
7,4 (d, 2H), 7,5-7,8 (komplex m, 5H).
Tömagspektrum csúcsértéke (+1ΆΒ, DiZöO/m-nitro-benzil-elkohol): 458 (M+H)+.
ilemzés s
.HCl.HgO képlet alapján:
számított: C: 60,9 %, H: 5,9 %, 13,7 H^O: 3,5 ;;-j talált: C: 61,1 %, H: 6,2 ?, K: 13,3 /, H20: 3,7 z.
20. példe: 6-Meti1-2-(2-fenil-etil)-4-/T2»-/lH-tetrazol-5-il/-bifenil-4—il)-me toxi7-piridin-3-kerbonsev-metil-észtar-hidroklorid, op.: 180-181°0.
N '.R spektrum adatai (D^SO-dg, CD^COOD) 1 2,7 (s, 3H),
3,0 (dd, 210, 3,2 (dd, 2IÍ), 3,9 (e, 3H), 5,5 (s, 2H), 6,9-7,4 (komplex m, 9H), 7,5-7,75 (komplex m, 5H)·
Törne^spektrum csúcsértéke (+FAB, DakJO/m-nitro-benzil-alkohol): 506 (M+H)+.
-.lemzés a C^qH^Ií^Ű^.HCI képlet alapján:
számított: G: 66,5 £, H: 5,0 X, k: 12,9 talált: G: 66,5 'X, H: 5,3 ,··, h: 12,9 %·
21a példa: 6-i>letil-2-propil- 4-/Τ2* -/lH-tetrszol-5-il/-bifenil-4-il)-metoxi7-piridin-3-karbons8v-etil-észter-hldroklorld, op.: 137-139°0>
MAR spektrum edetei (DüGO-dg)» 0,9 (t, Jx), 1,2 (t, 31.),
1,6-1,8 (m, 2L), 2,7 (s, 54), 2,8-2,95 (», 24), 4,5 (q, 24),
5,4 (s, 211), 7,15 (d, 24), 7,4 (d, 24), 7,5-7,3 komplex m, 54).
Tömeg-spektrum csúcsértéke (+FáB, 4hB0/m-nitro-benzil-alkobol): 45o (i..+4)*e hlemzés a CggHg^tjO.HC 1.0,55 420 képlet alapján:
számított: 0: 62,p H: 5,7 A: 14,u %, H^O: 1,2 7u| talált: <,: 62,2 /c, n: 6,o 4: 15,3 B^O: 1,2 7«.
22x ^élda: 6-4etil-2-propil-^-/T2’-/14-tetrazol-5-il/-bifenil-4-il)-aetoxj(7-piridia-5-karbonsav-ffietil-észter-hidroklorid, op.: 162-165°C.
iCii.' spektrum adatai (DűiGO-dg, GDyJOOD): 0,95 (t, 54),
1,6-1,8 U, 2x4, 2,7 (s, 54), 2,85 (t, 24), 5,7 (a, 54), 5,5 (s, 24), 7,2 (d, 24), 7,4 (d, 24), 7,5-7,3 (m, 54).
Tömegspektrum csúcsértéke (+FAB, IZiSG/m-nitro-benzil-alkoiiol): 444 (4+H) + .
elemzés e képlet alapján:
számított: C: 62,5 .·<>, 4: 5,4 ü: 14,6 Zj telalt: · 62,5 ··', 4: p,6 7-, x>: 14,2 /*» λ E-22. példában felhasznált (ΪΠ) általános képletü kiindulási anyagokat az 1. példában a kiindulási anyag elŐálliCétsanál leírtak szerint állítjuk elő 57-37 ^-os búzámmal, a kivetkező vegyületeket állítjuk elő:
Í6&·_£·£.l<laJL l,4-Lihidro-2-(metoxi-metil)-6-me til-4-oxu-piridin-5-karbonsev-metil-észtérből 2-(metoxi-metil)-6-me ti l-4-£?2»-/2-(trif e ni 1-me t i 1) -14-1 e tra zo 1-5-i l/-b if e ni 1-4-il) -metoxi/-piridín-5-karbonsav-.setil-észtért állítunk elő, ορ·: 69-7ü°C.
MíR spektrum adatéi (CDCl^): 2,5 (s, 54), 5,4- (s, 54),
5,35 (a, 54), 4,6 (s, 24), 5,05 (a, 24), 6,65 (s, 14), 6,85···
- 55 —7,ο (κι, 611), 7,1-5 (s, 4*i), 7,2—7,5 (komplex m, 12n), 7,9—8,0 (m, 13).
Az l,4-dihidro-2-(ae toxi-metil)-6-xetil-4-oxo-piridin-3-karbonsav-metií-észtert a 2A. példában leírtak szerint állítjuk elő 3-9fflino-4-metoxi-2-buténiiarbonsav-metil-észter (a 177 965 sz. európai közzétételi iratban közöltek szerint előállított vegyület) és diketén reakciójával, n gumiszerü anyagot 25 x-os hozammal kapjuk.
Ntóá spektrum adatai (CJClj) s 2,4 (s, ja), 3,5 (s, 3H),
5,z (s, 3á), 4,6 (s, 211) , 6,4 (s, lii) · l,4-Dihidro-2-(2-metoxi-etil)-6-metil-4-oxo-piridii--3-k.arbonscv-metil-észtérből 2-(2-metoxi-e111)-6-me ti1-4-/Γ2»-/2- (trif e nil-cie til) -2H-t etrezol-5-il/-bifenil-4-11)-metoxiT'-piridin-J-kerbonsav-metil-észtért állítunk elő, op.s 65-67%.
lv-.< spektrum adatai (CDClj): 2,5 (s, 33), 3,1 (t, 20),
5,5 (s, 33), 3,75 (t, 2xi), 3,05 (s, 53), 5,0 (s, 23), 6,6 (s, 13), 6,85-7,0 (m, 63), 7,1-7,5 (komplexe in, 163), 7,9-3,0 (m, 111).
az 1,4-dihldro-2-(2-me tox i-etil)-6-met il-4—oxo-piridin-3-kerbonsav-metil-észtert a 2a. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő 3-amiuo-4—(2-aetoxi-eti1)-2-buténkarbonsav-aetil-észterből és dike tériből. A 153-161°C-on olvadó szilárd anyagot 17 ,v-os hozammal kapjuk.
NÍ.1R spektrum adatai (ChCl^) : 2,3 (s, 33), 3,1 (t, 23),
5,4 (s, 33), 3,7 (t, 23), 3,9 (s, 33), 6,4 (s, 13).
13M._péld&£ l,4-Oihidro-6-metil-4-oxo-2-fenil-piridin-J-karbonsev-etil-észtérből 6-me til-2-íenil-4-^T2’-/2-(tri£enil-xetil)-2á-tetrazol-5-il/-bifenil-4—il)-metoxi/r-piridin-3-karbonsav-etil-észtert állítunk elő, op.» 106%.
- 34 r. ···: ·'»' ....
... · .* * • « · . *·.
·· ·· · .·,* hmiR spektrum adatéi (UUUlj) : l,u (t, JH) , 2,55 (s, JH),
4,1 (q, 2x1), J,1 (s, 2h) , 6,7 (s, In), 6,9-7,0 (m, 6H) , 7,15-7,5 (komplex n, 2üh), 7,6-7,7 (□, ld), 7,0-8,0 (m, In).
az l,4-dihidro-6-metil-4-oxo-2-fenil-piridin-J-kerbonaav-etil-észcert J-amino-J-fenil-propéukarbousav-etil-észtérből éa di két énből állítjuk elő s 2a. példában közölthöz hasonló eljárással. .·. 192-195°ó-on olvadó szilárd anyagot 52 λ-oa hozammal kapjuk.
iá.R spektrum adatai (CL’Uly'ől^OüuJ) j 0,9 (t, Jii) , 2,4 (s, Jh) , 4,n (q, 2ii) , 6,45 (s, lh) , 7,4 (s, 5H) ·
Χ5ί.·_ρ^1άδ£ 1,4-L»ihidro-2-í z opropil-6-metil-4-oxo-pirídiLí-J-karbonssv-etil-é ez térből 2-izopropil-6-me ti 1-4-/5^-/2-( trifGnil-metil)-2u-tetr8zol-5-il/-bi£enil-4-íl)-n»toxj;jZ-pirídiu-J-kcrbonsav-etil-éaztert állítunk elő, op.: 71-72%.
i.LK spektrum aaatei (GDtl^): 1,2-1,35 (®, 9h), 2,5 (s, Jn), 2,>—>,1 (m, n·), 4,J5 (q, 2Η), 5,0 (s, 2n), 6,5 (s,
In), 6,65— /, o (m, 6n), /, 1—7, > (komplex m, 16H), 7,9—8, n (m, L ).
az 1,4-dihidro-2-ízcpropi1-6-me t i 1-4—oxo-pir id, i n-J-karbonsov-etil-észtert & 2a. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő J-8mino-4-metil-2-penténkarbons8V-étil-észter ée diketén reakciójával. 163-165%-on olvadó szilárd anyagot 4v . —os be se mmt 1. ka p j uk.
i,r.. . spektrum adatéi (CHól^) : 1,2-1,4 (ta, 9a), 2,J (s, Ja) , 2,9—P ,1 (m, m), 4,J (q, 21.) , 6,2 (sz e le s s, In) , 11,3 ( S , i o ) ·
2p£.._pólde£ 1,4-Hididro-6-cetil-4-ox o-2-( 2-í‘enil-etil)- pír idi X.-J- ut.>rb c usa v-me 111-ész tar b Öl 6-tae t i 1-2- (2-f e ni 1-e til) -4-/J*2 * -/ 2 - (t r i £ c a il-me t i 1) -2a -1 a t re z ol-5 - i l/-b ií e n i 1 -4- i 1) ···
- 55 -metoxi7-piridin-3-karbons8v-cetil-észtert állítunk elő; op.x 69—72°C.
NO spektrum adatai (CDCL^): 2,5 (e, 5H), 3,0 (s, 411),
5.8 (s, 5H), 5,1 (s, 2ri), 6,6 (a, Ili), 6,9-7,0 (m, 6H), 7,1-7,6 (komplex tn, 21H), 7,9-8,0 (m, 1H) ·
Λζ 1,4—dihidro-6-metil-4-oxo-2-(2-fenil-etil)-piridin-5-karbonsav—metil-észtert é 2a. példában leírtak szerint állítjuk elő 5—6mino-5-fenil-2-penténkarbonsav-metil-észter és diketén reakciójával. A 201-210°z-on olvadó szilárd anyagot 8 %-os hozammal kapjuk.
NO spektrum adatai (B uj'-dg) : 2,55 (s, Jíi) 9 5,0 (s, 4H) ,
3.9 (s, >-O, 6,5 (s, 111), 7,15-7,4 (m, 5H), 7,5 (s, W ·
21A._példe£ l,4-úihidro-6-metil-4-oxo-2-propil-piridín-5-karbon83v-etil-észterből 6-metil-2-propil-4-/T2*-/2-(trifenil-metil)-2H-tetrazol-5-il/-bifenil-4-il)-metoxi7-piridin-3-karbonsGv-ecil-észtert állítunk elő; op.x 135-13θ°0.
Ii® spektrum adatai (CDUl^)x 1,0 (t, 5H), 1,5 (t, 3’E),
1,6-1,8 (m, 2ri), 2,5 (s, 310, 2,7—a,8 (m, 2íi), 4,3 (q, 21i) , 5,0 (s, 2h), 6,55 (e, 18), 6,1-7,-.· (tn, 6h), 7,1-7,5 (komplex ra, 16rij, 7,9-ó,o (ffi, 1H),
Az l,4-dihidro-6-metil-4-oxo-2-propil-piridin-3-karbonsev-etil-észtert & 2A. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő 5-smir.o-2-hexénkarbons8v-etil-észterbol és diketénből. A 108-112ο0-οη olvadó szilárd anyagot 28 j3-os hozammal kapjuk.
ríliR spektrum adatai (CDClx)x 0,9 (t, 38), 1,3 (t, 38),
1,6-1,8 (m, 2?0, 2,5 (s, 38), 2,6-2,7 (m, 211), 4,3 (q, 211),
6,2 (s, In)·
22k._példa£ l,4-Dihidro-6-metil-4-oxo-2-propil-pirid i η-3-ka rbo nsev-me t il-é·z térből 6-meti1-2-propi1-4-/T2 *-/2- 56 -(trifenil-meti1)-2H-tötrazol-5-il/-bifení1-4-i1)-metoxi7-piridin-3-karbonsav-sietil-észtert ullitunk elő) op.: 66-71°C.
Nhlti spektrum adatéi (0001^): 1,0 (t, 3-0, 1,7-1,9 (θι 2H), 2,5 (s, 3-), 2,65-2,8 (m, 210, 3,9 (a, 3-), 5,2 (s, 2H),
6,6 (s, 1-0, 6,8-6,95 (m, 62), 7,1-7,6 (komplex m, 16x1), 7,9—8, 0 (Ώ , ni) ·
Az 1,4-dihidro-6-metil-4-oxo-2-propil-piridin-3-kerbonsav-metil-észtert a 2A. példabeli leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő 3-aaiuo-2-hexén£arbc>nsav-ű.etil-észterből és diketénoől. λ 142-144°C-on olvadó szilárd anyagot 46 2—os hozammal kepjuk.
IUk spektrum adatai (CDCl^): 0,9 (t, 3H), 1,6-1,8 (□, 210, 2,J (s, >0, 2,65 (t, 2χ0, 3,8 (s, 3*0, 6,2 (s, lxí), 12,0 (széles, la).
25t-.féld?.
Az 1. példaben leirt eljárással, 2,6-dimetil-3-(oetoxi-metil)-4-£T2*-/2-(trifenil-metil)-2H-tetrazol-5-il/-bifenil-4—il)-metoxi7Piridinből vegyület) kiindulva 2,6-dimeti1-3-(me to x i-re t i1)-4-£l2»-/ Ui-tefara z ol-5-il/-bif eni1-4-i1)-metoxi7-piridix.-hidrokl.ridot állítunk elő. « porszerü, fehér, 193°0-on olvadó anyagot 81 ,.-os hozamáéi kepjuk.
í\x.:R spektrum adatai (LBü-d^/CLi^COOD) x 2,7 (s, 6xi) , 3,3 (s, pH), 4,? (s, 211), 5,45 (s, 2h), 7,2-7,8 (komplex m, 9*0·
Tömegspektrum csúcsértéke (+?AB, DoáC/m-nitro-benzil-alkohol) x 402 (i.i+H)+.
A kiindulási anyagként felhasznált *’a vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
l,o g 2,6-dimetil-3-(hidroxi-metil)-4-£.T2’-/2-(trifenil-metil)—2H-tetrazol-5-il/—bifenil—4—il)—metox iZ-x iridin ml dimctil-főrse middel készített oldatához 115 mg nátrium-hidridet adunk, és az elegyet 1< percig keverjük. Az elégyhez \,3 ml mrtil-jodidot adunk, és az elegyet 18 órán át keverjük, .íz elegyhez 1 ; < ml vizet adunk, és kétszer 50 ml etil-acetáttel extraháljuk. ;.z extraktumokat egyesítjük, 5u ml telitett vizes nátriurc-kl >rid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert letároljuk. <- maradékot gyorskrooatografalusí-al tisztítjuk, elualószerként 1:50-től 1:20-ig változó térfogat: rányu metanol - diklór-met.n elegyeket használunk. ó,74 g 2,6-dime ti1-3-(se toxi-met i 1)-4-/J2 ’ -/ 2- (trifeni1-metil)-2H-tetrezol-5-il/-'bÍfenil-4—il) -ne toxi/’-piridint (λ vegyület) kapunk) op.: 133-135°C· íüi spektrum adatai (ííl^-d^/CDjCvOh): 2,55 (s, 611),
3,2 (s, 3h), 4,45 (s, 211), o,25 (ο, 2-1), 6,8-7,9 (komplex m, 24H) .
24. példa λζ 1. példában le irt eljárással, 2,3»6-trimetil-4-/,T2*-/2-( trif eni l-ffio til)-2Li-tetrazol-5-’il/-’oiíenil-4-il)-metoxX7-piridinből (*’ .” vegyület) kiindulva 2,3,6-triietil-4-/j2*-/lli-üetr6zol-5-il/-pifenil-4-il)-me üox^-piridin-hidrokloridot állítunk aló >0 ,.-os hozammal, s fehér, porszerü termék 212°C-on olvad.
Nbüí spektrum adatai (1)JdÓ-dg/CD^COOD): 2,2 (s, JH),
2,6 (s, 3H), 2,7 (s, 3ű), 5,45 (s, 2H), 7,2-7,8 (komplex m, 9H). 1' omegspektrutn csúcsértéke (+Λ.Β, J L ./m-nitro-benzil-alkohol): 372 (^+Η)+.
elemzés a ^22^21^5^·Ιϊΰ^ képlet alapján:
számított: u: 64,8 hs 5,4 0: 17,2 %t Cl: 3,7 ,.<,) te lalt: C: 64,2 , h: 6,1 ·., - * · 17, v ✓<>, ..· 1 · c> ,4 , .
a kiindulási anyagként felhasznált A” vegyületet e következőképpen állítjuk elő:
(i) 10,0 g 2,6-dimetil-3-(hidroxi-metil)-4-/j2l'-/2-(trifenil-ae til)-2H-tetrazol-5-il/-bifenil-4-il)-me toxi7-piridin 150 □! diklór-metánnal készített oldatához 2,2 ml trietil—amint és 1,24 ml metán-szulfonil-kloridot adunk· Az oldatot 20 órán át állni hagyjak, majd IjiO ml vízzel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 150 cl telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. az illékony anyagokat lepároljuk, és a maradékot gyorskrómé tografálás sál tisztítjuk, eluálószerként 1:9 térfogatarányu metanol - diklór-mctán elegyet használunk. 8,5 g 3-(klór-metil)-2,6-dimetil-4-/T2,-/2-(trifenil-metil)-2H-tetrazol-5-il/-bifenil-4-il)-metoxi^pirióint (Bn vegyület) kapunk 110_112°C-on olvadó fehér szilárd anyagként·
MíR spektrum adatéi (bécO-d^/CDjCOOD): 2,5 (s, 3íi),
2,65 (s, 3E), 4,75 (s, 2H), 5,45 (s, 2n), 6,9-7,9 (komplex a, 24H) .
(ii) 1, ’ g vegyület és 232 g nátrium-jódid 20 ml ecetonnal k szítétt oldatát 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk, ;.z illékony snysgoktfc Ispároljuk, és a maradékot ml diklór-oetán és 20 ml viz között megoszlatjuk. A szarvas fázist elválasztjuk, 20 ml telitett vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfát fölött szárítjuk, Az oldószert Lepároljuk, és s maradékot 25 ml dimeti1-formaminban oldjuk. az oldathoz 221 mg nátrium-ciano-bórhidridet adunk, és az elegyet 3 órán át keverjük, -z illékony anyagot lepároljuk, és e mersdékot 20 ml diklór-metán és 20 ml viz között megoszlatjuk, á szerves fázist elválasztjuk, 20 ml telített
- 59 vizes nátrium-klurid oldat tel mossuk, és megnézium-szulfát fölött szárítjuk. x>z oldószert leporoljuk, és a maredékot gyorskromatograialussel tisztítjuk, ^luálószerként 1:19 térfogatarányú metanol/diklór-setan elegyet használunk, ^,65 g 2,3,6-trimetil-4-/j2*-/2-(trifenil-xetil)-2x-tetrezol-5-il/-bifenil-4-il)-uietoxi7-piridint (A” vegyület) képünk; op.: 136-13S°C.
M.R spektrum adatéi ( xZw*>«/ _, ) · ( ** > y
2,5 (s, 3H), 2,0 (s, 3xí), 5,3 (s, 2m), 6,8-7,0 (el, 6hl), 7,2-7,35 (komplex m, loH).
25. példa
Az 1. példában leirt eljárással 3-(amino-cetil)-2,G-dimötil-4-/T2 *-/2-(trifenil-metil)-2ii-tetrazol-5-il/-bifenil-4— -il)-®etoxi7-piridinből (’«” vegyület) 3-(anino-aetil)-2,6-dimetll -4-^T2 > -/lü-tecx'azol-5-il/-bif enil-4-il) -me toxiA-piridin-dihidrokloridot állítunk elő 60 í -os hozammal; op.: 147-150%.
Ν..Ώ spektrum adatai (J.x^-dg/tf^GOOD): 2,7 (s, 3%),
2,35 (s, 3xi), 4,15 (s, 2n), 5,5 (s, 211) , 7,2-7,3 (komplex m, 9H).
Tömeg-spektrum csúcsértéke (tidl, 0.00 j/m-nitro-benzil-elkohol): >37 (· +--) \
A kiindulási anyagként felhasznált ”a” vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
1,0 >-( klór-mötil)-2,6-diae ti l-4-./T2,-/2-(trlfβnil-íne til)-211-cg tre z ol-5-il/-bifenil-4-il) -metoxi7-piridin 1c ml dioxánnsl kíszitett oldatát ammóniagázzal telítjük, és ez elegyet autóklánban 3 órán át 35°C-oa tartjuk, az illékony anyagokat lepároljuk, és e maradékot gyorskromatogrsféléssel tisztítjuk. .uluálószorkónt 1:9 térfogatarányu metanol - diklór-metán elegyet használunk. 320 mg 3-(amino-üetil)-2,6-dimetil-4-/T2 ’ -/2- (t r if e n i 1-me t il) -211- te t re z 0 l-Jj-i l/-b il 6 r i 1 -4- il) 60 -metoxij/^piridint kapunk hebszerú anyagként.
ALÓ* spektrum adatai (DHAU-d^/GH^COOD): 2,4 (s, 6H), 4,05 (s, 28), 5,2 (s, 28), 6,9-7,8 (komplex m, 248).
26. példa .-.z 1. példában leirt eljárással, 2,6-dimetil-3-formil-4-£T2*-/2-(trifenil -me t i1) -2H-tetrazol-5-i1/-b if e ni1-4— -il)-matox^7-piridinbői (a” vegyület) Kiindulva 2,6-dimetil-5-fürmi1-4-/Γ2*-/18-tetraζo1-5-il/-bifeni1-4-i1)-metox£7-piridin-hidrokloridot állítunk elő 95 —os hozammal; oo.j 124_13O°C.
aüűR spektrum adatai (íλ.ωυ-άθ): 2,7 (s, 38), 2,9 (s, 38), 5,5 U, 2\.), 7,2 (d, 28), 7,5-7,8 (komplex m, 7o), 10,4 (ε, 18).
Töaegspektrum csúcsértéke (-rub, DmuaVíh.x): 384 (M-E)“. jlenzés 0 6228^9^02.1101.0,75 Kg0 képlet alapján:
számított: 0: óu,7 ., li: 4,9 l, 8: 16,0 /<> t ®Iá 11: v · 6 u, 8 /v, 1.1 · , 1 ά , W: 15,9 · a kiindulási anyagként felhasznált A vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
(i) 6,2 g 2,6-dimstil-4-(lx)-piriuon 112 ml 4 8 vizes nátrium-aidroxid oldattal készített oldatához forralás közben, 2 óra elatt, 1 ml-es részletekben 12 ml kloroformot adunk. Az eh. gyet meg 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk,majd lehűtjük, és ecetsawal pH 6 értékre savanyítjuk, «ζ illékony auyagokat le pároljuk, és a raeradékot háromszor loO ml metauüllz-1 ex tra háljuk. í.z ex traktusokat be pároljuk, ás a maradékot g„· őrs kro csat ografállasai tisztítjuk, aluálószerként 1:9 térfogat a. runyu metanol - cliklór-metán elegyet nseználunk.
2,1 g 2,6-dimetil-3-formi1-4(1K)-píridőnt (8 vegyület) ka-
- 61 punkj ορ·ι } 100°C (bomlás)· spektrum adatéi (L.’GO-dg): 2,2 (a, 3H) , 2,5 (s, 3H),
6.1 (s, Iii), 10,25 (s, 1H).
(ii) A ”B” vegyületből ez 1. példában 8 kiindulási anyag előállításánál leirt módon 2,6-dimetil-3-f ογώ11-4-/ιΓ2’-/2-(trifenil-metil)-2H-tetrazol-5-il/“bifenil-4-il)-metoxi7-piridint (*/> vegyület) áLlitunk elő 67 -os hozammal. A vegyület 160-162°0-on olvad·
NMR spektrum ödatai (CDClj): 2,5 (s, 3H), 2,8 (s, Jh),
5.1 (s, 2H), 6,7 (s, Iii), 6,85-6,95 (®, 6H), 7,1-7,5 (komplex m, 16H), 7,95-0,0 (a, 1H), 10,6 (s, 1H).
27-28· példa
Az 1. példában leirt eljárással állítjuk elő a megfelelő, L helyén trifenil-metil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületekből a következp (I) általános képle tü vegyületeket 53-93 ; —os hozammal:
27x fiélda: 3-Acetil-2,6-dimetil-4-/j2»-/lH-tetr8zol-5-il/-bifenil-4-il)-metoxjT-piridinvhidroklorid, op.t 138-141°C.
NMR spektrum adatai (DidSO-dg): 2,4-2,6 (m, 6H), 2,7 (s, 3H), 5,4 (s, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,5-7,8 (m, 5H).
Töaegspektrum csúcsértéke (-FAB, DMEO/GL'x): 39θ (M-H)“.
Elemzés a C23H21K5Ü2eHC1·0»17 H2° kéPlet ö19pááa« számított: C: 62,9 H: 5,1 7, N: 15,9 %, HgO: 0,7 tslált: C: 62,5 0, Ii: 5,0 %, N: 15,6 %, HgO: 0,7 %.
28a joélds: 6-Etil-2-metil-3-propanoil-4-/J‘2,-/lH-tetr8zol-5-il/-bifeni1-4-i1)-me tox-piridin-hidroklorid, οp.: 160-162°C.
NLíR spektrum adatéi (DMOO-dg/CD^COOD): 1,0 (t, 3H),
1,25 (t, 3H)t 2,7 (m, 4fi), 5,4 (»» 2H), 7,2 (d, 2H), 7,4 (d, 2H),
7,5-7,8 (komplex m, 5H).
Tömegspektrum csúcsértéke (-FaB, ΙΑΑώΟ/m-nitro-benzil-81 kohol) x 428 (d+II)*.
ülemzés a Cg^Hg^N^Og.IÍCl képlet alapján: számított: C: 64,7 %, H: 5,6 %, 15,1 .«i talált: C: 64,4%, H: 5,7%, N: 15,0%.
A kiindulási anyagokként felhasznált (III) általános képletü vagy üle tekét az 1. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint állitjuk elő 53-77 %-os hozammal. A következő vegyületeket állitjuk elő:
2.7A·_pél^aj. 3-Acetil-2,6-dlme111-4(1H)-piridonbó 1 (a Liebigs Ann. Chem. 371 /1979/ közleményben leírtak szerint előállított vegyület) 3-ecetil-2,6-dimQtil-4—</T2,-/2-(trifenil-me ti1/-2H-1 e tra zol-5-il/~bifeni1-4-i1)-metoxi7-piridint állítunk elő| op.: 79-82°C.
BÍH spektrum adatai (CDCl^)i 2,4-2,5 (®, 9H), 5,0 (s, 211), 6,6 (s, 1H), 6,9-7,0 (m, 6H), 7,1-7,55 (komplex m, 16H), 7,9-8,0 (m, 111).
28A._példa£ 6-Ltil-2-metil-3-propanoil-4(lH)-piridonból (a Liebigs Ann. Chem. 371 /1979/ közleményben leírtak szerint előállított vegyület) 6-etil-2-matil-3-propanoil-4-/T2’-/2-(trifeni1-me til)-2H-tetrazol-5-il/-bifanil-4-ll)-metox^T-piridint állítunk elő, op.: 123-124°C.
NilR spektrum adatai (CDCl^): 1,1 (t, 3H), 1,3 (t, 3H),
2,5 (a, 3H), 2,65 (q, 2H), 2,8 (q, 2H), 5,0 (s, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,9-7,0 (m, 6H), 7,0-7,5 (komplex m, 16H), 7,9-8,0 (m, 1H).
3-0 iano-2,6-dimet11-4-/Γ2 *-/2-( trife ni1-me t i1)-2H-
-tetrazol-5-il/-bifeni 1-4— iD-metoxijr-piridinbŐl (”A” vegyület)
- 63 ez 1. példában leirt eljárással 3-ciano-2,6-diffietil-4-£T2’-/ΙΗ-tβtreζo1-5-il/-bifβni1-4-i1)-ffletqxí7“Piridin-hidrokionidót állítunk elő 41 ,ű-os hozammal, A fehér szilárd termék 147-149°c-on olvad.
Ni«3? spektrum adatai (B&oO-dg/CDjUOOO) t 2,7 (s, JH),
2,8 (s, 3H), 5»5 (s, 2H), 7,2t7,7 (komplex m, 9H).
Tömegspektrum csúcsértéke (+?AS, Dl«í30/m-nitro-benzil-alkohol): 383 elemzés a θ22Η19ίί6°·Ηζί1·θ*^ **2° képlet alapján:
számított: C: 61,8 %, H: 4,7 %, N: 19,6 '7 ;
talált! C: 61,7 %, H: 4,6 %, N: 18,9 %.
A kiindulási anyagként felhasznált A vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
A 15· példa (iii) pontjában leírtak szerint járunk el, de 4-klór-3—ciano-2,6-dimetil-piridinből (a 104 876 sz. európai közzétételi irat szerint előállított vegyület) indulunk ki. Habszerü anyag formájában 3-ciano-2,6-dimetil-4-£T2·-/2-(trifenil-metil)-2H-tetrszol-5-il/-bifenil-4-il)-metoxXZ-piridint (A vegyület) kapunk 25 >i-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CDCl^): 2,5 (s, JH), 2,7 (s, 3H), 5,1 (s, 2H), 6,6-8,0 (komplex m, 24H).
Az 1. példában leirt eljárással állítjuk elő a megfelelő, L helyén trifenil-metil-csoportot tartalmazó (Hl) általános képletű vegyületekből a következő (I) általános képletű vegyületeket 40-46 >os hozammal:
2,6-Dietil-4-£T2»-/lH-tetrazol-5-il/-bifenil-4-il)-inetoxjj7-PÍridin-3-karboxamid, op.: 235-255°C (bomlás)·
- 64 spektrum adatai (DMSO-cig) * 1,5-1,4 (m, 6H) , 2,95-3,05 (m, 4H), 5,5 (s, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,5-7,8 (m, 5H), 7,9 (θ, 1H), 8,1 (s, 1H).
Tömegspektrum csúcsértéke (+FAB, Dí.iOO/m-nitro-benzil-alkohol): 429 (m+H)+, álemzés a C^üg^MgOg.HCl számított: C: 62,0 ő, H: 5,4 képle t .ö, K:
alapján»
13,1
17,7 % talált: 0» 61,9%, H: 5,1 ^1Λ £éXds: 2,6-Dimetil-4-/iT2’-/lH-tetr8zol-5-il/-bif6nil-4— il)-metox^7-piridi’.-5-k8rbox8iaid, op.: 179-185°C,
NMR spektrum adatéi (i)kSO-d^/CDjCOOD): 2,65 (s, 3H), 2,7 (s, 5H), 7,15-7,75 (komplex m, 9H).
Tömegspektrum csúcsértéke (+FAB, J’íöú/m-nitro-benzil-81kohol): 401 (M+H)+.
A kiindulási anyegokként felhasznált (III) általános képletü vegyületeket az 1. példában a kiindulási anyag előál litásánál leírtak szerint állítjuk elő 55-41 á-os hozammal.
A következő vegyületeket állítjuk elő:
j£OA .-.púlda.·, 2,6-Dietil-l,4— dihidro—4— oxo-piridin-5-karboxamidból hí?b3zerü anyag formájában 2,6-dietil- 4-Z.T2·-/2-( trifeiiil-8ietíil)-2H-tetrazol-5-il/-bif eni 1-4-i 1) -met oxi/~ -piridin-5-karboxamidot állítunk elő.
NMR spektrum adatai (DMüO-dg): 1,2-1,5 (m, 6H), 2,6-2,7 (m, 4H), 5,1 (s, 2H), 6,8-7,0 (m, 611), 7,1 (d, 2H), 7,3-7,9 (komplex m, 16H)·
A 2,6-dietil-l,4—dihidro—4-oxo-piridin-5-karboxemidot a következőképpen állítjuk elő:
1,05 g 2,6-dietil-l,4-dihidro-4-oxo-piridin-5-karbonsav-metil-észter 50 ml diklór-metannal készített oldatához
7,8 ml 1,5 mólos diklór-metános ömino-dimetil-81uminiulD • · t»í
- 65 oldatot (a Tetrahedrou Lettere 490? /1979/ közleményben leírtak szerint előállított reagens) adunk, és az oldatot 20 órán át állni hagyjuk. Az elegyhez 5 ml metanolt adunk, és az elegyGt 1 órán át keverjük. A kivált szilárd anyagot diatómaföldön keresztül kiszűrjük. A szürletet bepároljuk, és a maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk. <luálószérként 1:9 térfogataranyu metanol - diklór-metán elegyet használunk.
0,5 g 2,6-dietil-l,4-dihidro-4-oxo-piridin-3-karboxamidot kapunk) op.: 254°C.
lEffl spektrum sdatai (ιλ/ήύ-αθ): 1,15-1,25 (m, 6H), 2,5 (q, 2H), J,0 (q, 2H), 6,1 (s, Ili), 7,0 (széles s, 1H), 9,6 (széles s, Ili), 11,3 (széles s, 1H).
£1A ·_p£,lda_£ 1,4—D ihidro-2,6-dime til-4-oxo-piridiu-3-karboxemidból habszerii anyagként 2,6-dimetil-4—/J2’-/2-(tri£ e ni 1-me til) -2H-1 e tra z o 1-5- i l/-bi f e ni 1-4—i l)-aőüoxi/r-piridin-3-karboxamidot állítunk elő.
NMR spektrum adatai (
5,15 (θ, 2H), 6,8-7,85 (komplex m, 24L), «3 1,4—dihidro-2,6-dimetil-4-oxo-piridin-3-karboxamidot a 3°A. példaben leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő 1,4-dihidro-2,6-dime cil-4-αχ o-pir id ln-3-karbotisa v-me ti 1-ész térből i Habszerü anyagot kapunk.
2,6 (a, 3H), 6,2 (s, 1H).
32, példa
2,6-Dime t il-3-(4-íluor-íenil)-4—/J2’-/2-(trifenil-metil)-2ii-tetrazol-5-il/-bii,enil-4-il)-metox^7-piridinbői (A vegyület) az 1. példában leírt eljárasssl 2,6-dimetil-3-(4-fluor-f e ni 1) -4-/^2 * -/ lH-t etrazol-5-i l/-b if e ni 1-4—i 1) -me t ox- elemzés a CgyKggFNcü.HCl.O^ HgO. 0,5 (Cg
- 66 -píridin-hidrokloridot állítunk elő 38 /í-os hozammal.
HMR spektrum adatéi (DMOO-dg/CDjCOOD)» 2,4 (s, Jn) ,
2,75 (β, 5H), 5,4 (s, 2H), 7,1 (d, 211), 7,2-7,5 (m, 7H), 7,5-7,8 (m, 4H).
Tősegspektrum csúcsértéke (♦üíAB, hMoó/GLX)» 4p2 (M+H ^5^2θ ^6p— let alapján* számított: c* 65,7 H: 5,4 %, N* 15,2 %; talált: C* 65,8 %, H: 5,4 ή, N: 12,8%.
A kiindulási anyagként felhasznált A vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
(i) 4 g (4-fluor-fenil)-propánon, 2C ml ecetsav és 50 g polifoszforsav elegyét 2,5 órán át 160°C-on tartjuk. Az elegyet 80°C-ra hütaük, 500 g zúzott jégre öntjük, és nátrium-karbonáttal semlegesítjük. A kapott elegyet kétszer 150 ml etil-acetáttál extraháljuk. Az extráktusokat egyesítjük, 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfát fölött szárítjuk, áz oldószert lepároljuk, és e maradékot gyorskromatogrefálússsl tisztítjuk, nluálószerként 1:1 térfogétarányu etil-acetát - hexán elegyet használunk. 2,85 g 2,6-dimetil-5-(4-fluor-fenil)-4H-piran-4—ont (BM vegyület) kapunk; op.: 114-115°C·
NMR spektrum adatai (DáoO-dg): 2,15 (s, 5H), 2,5 (3, 5H), 6,2 (s, 18), 7,15-7,5 (ο, 4H).
(ii) a “B” vegyületből a 15A. példában leírt eljárással 2,6-dimetil-5-(4-fluor-íenil)-4(Iii)-piridont (ü” vegyület) állítunk elő 74 o-os hozammal; op.: > 250°C.
NMR spektrum adatai (ΙίώΟ-άθ): 2,1 (s, 5h), 2,2 (s, 5H), 5,9 (s, 1H), 7,1-7,5 (m, 4H).
·· ·
- 67 (ül) xi '*C” vegyülőtbŐl az 1, példában e kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint 2,6-dimebil-3-(4-fluor-fenil)-4-/r2*-/2-(trifenil-íQstil)-2H-tetr8zol-5-il/-bifenil-4-il)-me üoxi7-piridínt (”AH vegyület) állítunk elő. ü habszerű anyagot 94 ,.-«os hozammal kapjuk.
Ü,'R spektrum adatai (CLGl^)s 2,5 (s, JH), 2,7 (a, 3H) , 5,0 (s, 211), 6,6 (s, Ili), 6,35-7,1 (n, lOíi), 7,05—7,6 (komplex m, 16H), 7,9-8,0 (m, 1H).
2·?? P4W,
2-Me ti 1-6-prop11-4-/^2 ·-/2-(t r if e ni 1-ae ti 1) -2H-te tra zol-5-il/-bifenil-4-il)-metoxi7-piridin-3-karbonssv-metil-észtérből (”?,” vegyület) az 1. példában leírt eljárással 2-me til-6-propi1-4-/J2 ’-/14-1 e trε ζ o1-5-i1/-b1fe ni 1-4-11)-me toxX7-piridin-3-karbonsav-metil-észter-hidrokloridot állítunk elő 95 λ-os hozammal} op.: Iü5-110°o.
UER spektrum adatai (ΏχΟΟ-άθ/ΟΙ^ΟΟΟΒ): 0,95 (t, 3H),
1,7-1,9 (m, 24), 2,6 (s, 3H), 2,95 (t, 2xx), 3,9 (s, Jli),
5,5 (s, 2íx) , /,2 (d, <ál), 7,4 (d, 2a), 7,5>—7,8 (□, 58)·
Tömegspektrum csúcsértéke (+EA4, D^SO/m-nitro-benzil-alkohol): 444 (,4+11) lulemzes c oi^Oj^*401.0,6 számított: 0: 61,3 •ό 8: 5,6 a, képlet alapján:
talált:
13,9 iigOs 2,1 4
HgC: 2,1 4·.
á kiindulási anyagként felhasznált A vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
(i) 5-(l-Hidroxi-butilidén)-2,2-dimetil-l,3-dioxán-4,6-diüüból (a J. Org. chem. 43. 2087 /1978/ közleményben leírtak szerint előállított vegyület) e 104. példában közölt elj<árássál l,4-dihidro-2-üietil-6-propil-4-oxo-piridin-3• · · « · · · • · · · ·· · · · ·· ·
- 63 -karbonsav-metil-észtert (B vegyület) állítunk elő 42 %-os hozammal} op.: 132-136°C.
NHR spektrum adatai (DKüO-dg): 0,9 (¢, 3H), 1,5-1,7 (a, 2il), 2,2 (s, 3H), 2,4 (t, 2H), 3,7 (s, JH) , 5,9 (s, 1H),
11,2 (széles s, ül) · (ii) A BM vegyülőtből az 1· példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint 2-metil-6-propil-4-^T2’-/2-(trifsnil-Εgtil)-2H-tatrazol-5*il/-bifenil-4-il)-met0x^7 -piridin-3-karbonsav-metil-észtert (“A” vegyület) állítunk elő 90 %-os hozammal} op.: 61-64°C·
NílR spektrum adatéi (CDCl^): 0,95 (t, 3H), 1,6-1,8 (m, 2H), 2,5 (s, 3«), 2,7 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 5,05 (s, 2H),
6,6 (s, 111), 6,9-7,0 (m, 6H), 7,1-7,5 (komplex m, 1611), 7,9-3,0 (m, Hí).
5,6,7,8-Tetrehidro-2-(trifluor-metil)-4-/iT2*-/2-(trifonil-metil)-2h-tetrazol-5-il/-bifenil-4-il)-metoxi7’-kinolinból (A” vegyület) az 1. példában leírtak szerint 5,6,7,8-tetrahidro-2-(trifluor-metil)-4-/T2,-/lE-tetrazol-5-il/-bifenil-4-il)-metoxi7-kinolint állítunk elő 45 %-os hozammal} opu 213-21 > °C.
NáR spektrum adatai (%ώ3ϋ-άθ): 1,7-1,9 (m, 4H), 2,6-2,7 (m, 2H), 2,3-2,9 (m, 2H), 5,3 (s, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,3-7,5 (m, $H), 7,55-7,75 (m, 4H).
Tömegspektrum csúcsértéke (+FAB, DlSO/m-nitro-benzil-alkohol): 452 (d+l)*·
Elemzés s Cg^Hg^í'^N^O.CH^OH.Ojő HgO képlet alapján:
számított: C: 61,5 %, H: 5,0 %, N: 14,5 >.} talált:
0: 61,3 :, Π: 4,9 ·· , • · · · · ··· · · ·· • · · · · ·· ·· « ···
- 69 /> kiindulási anyagként felhasznált A” vegyületet a következőképpen állitjuk elő:
(i) 440 mg 2-(trifluor-metil)-4(lfí)-kinolon (a J. Hat· „hem. £, 115 /1965/ közleményben leírtak szerint előállított vegyület) 5 ml ecetsavval készített oldatát 50 mg platina-oxid katalizátor jelenlétében, 1 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort distómsföldön keresztül kiszűrjük. A szürletet be töményitjük, a koncentrátumhoz 10 ml toluolt adunk, és az oldatot bepároljuk. ;· maradékot 10 ml 1:5 térfoga tar anyu éter - hexán elegygyel eldörzsöljük. 312 mg 5,6,7,3-tetrahidro-2-(trlfluor-metil)-4(LH)-kinolint kapunk; op.: 171-1?2°C.
NMR spektrum adatai (OMSC-d^): 1,7-1,95 (m, 4H), 2,7 (m, 2x), 2,9 (m, 24), 7,o (s, lxi) · (ii) A ”B” vegyülőtből az 1. példában a kiindulási anyag előállításánál közölt módon 5,6,7,8-tetrahidro-2-(trif luor-me t il) -4-£Γ2 ’-/2-( trif enil-me til) -21I-tetrazol-5-il/-bifenil-4-il)-metoxi7-kinolint (A vegyület) állítunk elő 53 0-os hozammal; op.: 141-143°C.
E.1R spektrum adatai (CDC1?): 1,7-1,95 (s, 44), 2,65-2,75 (m, 211), 2,9-3,0 (m, 2H), 5,0 (s, 211), 6,35-6,95 (m, 54), 7,0 (s, 14), 7,15-7,55 (komplex m, 16H), 8,0 (dd, 14).
0,5 3 4,-/>T2-etil-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-4-il-oxi)-metil7-bifenil-2-kerbonsav-metil-észter 20 ml metanollal készített oldatához 0,5 g nátrium-hidroxidot adunk. Az oldatot 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk,majd sz illékony anyegot lepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, és az oldatot ecetsavval megsavsnyitjuk. Az oldatból 220 mg 4*-/T2-etil-5,6,7,8-66 ti-ahidro-kinoUn-4_u_0ííl)_.:letll?-_blfenli_2_
- 70 -karbonsav válik kij op.: 222°G (dimetil-szulfoxid és viz elcgyéből át kristályosítva)·
Ni.'® spektrum adatai (D í8.)-d^): 1,2 (t, 3-0, 1,65-1,85 (m, 4H), 2,55-2,8 (n, 6H), 5,7 (a, 2H), 6,8 (s, 111), 7,3-7,6 (komplex m, 7H), 7,7 (dd, ÍR).
Tömegspektrum csúcsértéke (+I''AE, DTSO/m-nitro-bsnzil-alkohol) : 533 (ll+á) + .
Llemzés a C26H27HÜ5·0»5 **2° kéPleb slapján:
számított! 0: 75,7 0, H: 6,6 %, N: 5,5 '3 talált! C: 76,0 %, H: 6,4 7', · N: 5,8 %.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(i) 6,0 g 4-bróm-toluol 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatába keverés közben, argon atmoszférában, -73°C-on 24,0 ml 1,6 mólos hexános butil-litium oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 20 percig -78°C-on tartjuk, majd az elegybe 5'3,6 ml 1 mólos éteres vízmentes cink-klorid oldatot csepegtetünk. Az oldatot 15 percig -73°C-on tartjuk, ezután 60 mg tetrekisz(trifeníl-foszfin)-palládium és 5 ml tetrahidrofurán elegyét, majd 6,1 g 2-jód-benzoesav-meüil-észter és 10 ml tetrahidrofurán elegyét adjuk hozzá. Az ol datot 1 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, ezután 5 órán át visszéfolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és ? mar· dékot 150 níl kloroformban oldjuk. Az oldatot 10 g eúllén-diamin-tetrsecetsav 100 ml vízzel készített oldatával mossuk, és a vizes fázist 100 ml kloroformmal extraháljuk. . szerves oldatokat egyesitjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd ez oldószert lepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:9 térfogatarányú etil-acetát - hexán el-gyet használunk. Szín telen olaj formájában 4,4 g 4’-metil-bifenil-2-k8rbonsav-metil ·
• · ·
- 71 -észtert (Bn vegyület) kapunk,
Ni.® spektrum adatai: 2,4 (s, 3a), 3,65 (s, JH), 7,2 (s, 411), 7,35 (^, 3Ií), 7,5 (□, ID, 7,8 (d, LE).
(ii) 9,J g B“ vegyület 300 ml szén-tetrskloriddal készített oldatához 8,1 g K-tróm-szukcinimidet és 130 mg azo-bisz(izobutironitril)-t adunk. Az elegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hütjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szürletet bepároljuk, a maradékot gyorskromatografálássel tisztítjuk, eluálószerként 1:9 térfogétarányu etil-ecetát - hexán elegyet használunk.
10,9 g 4*-(brón-metil)-bifenil-2-karbonsav-metil-észtért (”C” vegyület) kapunk) op.: 48-5O°G.
N’IR spektrum adatai (CDCl^): 3,65 (s, 3H), 4,55 (s, 28), 7,25-7,63 (komplex m, 78), 7,85 (d, lh).
(Ili) Az 1. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint járunk el, de C” vegyületből és 2-etil-5,6,7,8-tetrahidro-4(lB)-kinolonból indulunk ki, 4’-/T2-8til-5 »2,7,8-tetrahidro-kinolin-4-il-oxi)-metils7-bif enil-2-k2rbonsav-metil-ósztert (A vegyület) kapunk 62 C—os hozammal) op.: 86-88°G.
18E spektrum adatai (G'DCl^): 1,3 (t, Ja), 1,7-1,95 (a, 48), 2,65-2,9 h, 6a), 5,65 (s, 38), 5,15 (s, 28), 6,55 (s, 18), 7,2-7,6 (komplex m, 78), 7,75 (dd, 1E).
A 2-etil-5,6,7,8-tetrahidro-4(l:I)-kinolont a ^iebigs z.nn, Chem. 1656-1658 (1982) közleményben 2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-4(lh)-kínaion előállításúra közölt módszer szerint állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy a 2-etil-4(lH)-kinolon közbenső terméket (op.: 178-lol°C) ecetsevas közegben, platina-oxid katalizátor jelenlétében, 1 atmoszféra nyomáson • ·· • · «
- 72 végzett; hidrogénézéssel redukáljuk. A kapott vegyület 226— -227°0-on olvad.
HiáR spektrum adatai (J-OJ-dg): 1,15 (t, 3H), 1,55-1,75 4m, 4íi), 2,25 (t, 2H), 2,4 (q, 2H), 2,45-2,55 (®, 2H), 5,3 (s, 1H).
X^...p,é.k4£
J06 mg 4-/(4 ·-ki ór-2’-ci ano—bifenil-4—11)—metoxj^Z— -2-etil-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin (*’An vegyület), 800 mg tributil-ón-azid és 1,5 ml xilol elegyét argon atmpszférában 6u órán át 13ű°O-on tartjuk· az Így kapott 4-/.T4,-klór-2*-/2-(tributil-sztannil)-2ii-tetrazGl-5-il/-bifenil-4-il)-me tox 1/-2-6 ti1 -5,6,7,3-tecrahidro-kinolin xilolos oldatába 30 percig hidrogén-kloridőt vezetünk, az illékony anyagokat lepároljux, és a maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, ^luálószerként 1:9 térfogatarányú metanol - etil-acetát elegyet használunk. 176 mg 4-/T4’-klór-2’-/lH-te trszol-5-il/-bifenil-4-il)-uetoxi7-2-etil-5>6,7,8-tetrahidro-kinolin-hidrokloridot kapunál op.: 217-218°C (etanol ée etil-acetát elagyéből átkristályositva).
nl.R spektrum adatai (Βκ^ύ-άθ): 1,3 (t, 3H), 1,7-1,9 (m, 4ii), 2,57—2,65 (m, 2n), 2,85—3,0 (m, 411), 5,45 (s, 2H),
7,2 (d, 2H), 7,4 (s, In), 7,45 (d, 2H), 7,6 (d, Iii), 7,3 (dd, 1H), 7,3 (d, In)*
Tömegspektrum csúcsértéke (+inB, Lánu/m-nitro-benzil-alkohol) : 446 (lú+h)** ,|G lx% £^0 ® *iG X · 0 $ 2 ü^O képlet alapján:
számított: 0: 61,2 a, ii: 5,3 lú 14,3 talált: 61,0 /.·, ii: 5,3 /v, 1*! 14,u z.·
A kiindulási anyagként felhasznált A” vegyületet a ··« · · ·· • · · · ® • · ·· · ·· ·
-73köveüközőképpen állítjuk elő:
(1) 660 mg 2-etil-5,6,7,8-tatrahidro-4(lh)-kinolon, óOO mg 4—(bróií-me til)-fenil-bórsa v (a J. -m, chem· ooc. 80. 635 /1958/ közleményben leírtak szerint előállított vegyület) és 12 ml dimatil-íormemid argon atnpszféráben tartott elegyéhez 18u ug 60 tömeg %-os olajos aátrium-hidrid diszperziót adunk, a reakcióelögyet 40 órán át keverjük, majd 0,2 ml vizet adunk, hozzá, λζ illékony anyagokat lepároljuk, és a maradékot 10d meleg 0,5 % vizes nátrium-hidroxia oldatban oldjuk. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szürletet 20 tömeg /--os vizes citromsav oldattal pH 4 értékre savanyítjuk. m kivált szilárd anyagot kiszűrjük, 20 ml vízzel mossuk, éa igen kis nyomáson szárítjuk. 1,15 g 4—£j2-etil-5,6,7,8-tetrahidro-kinoliii—4-il)-oxi-metijJZ-feuil-bórssvat (”0” vegyület) kapunk) up.: 22'9-231°0.
K.tR spektrum adatai (ü^ju-d^) í 1,3 (t, 3-n), 1,6-1,9 (m, 4ii) , 2,p—η,'/ (m, 2n), 2,77—2,95 (m, 4íi) , 5,4 (s, <^H) , ?9? (8, 2n), /,4 (s, In) , /,5 (d, 2ii) · (ii) 2,55 g 2-bróm-5-klór-benzoeaav és 1,3 ml piridin 5 ml diklór-metánnal készített oldatához argon atmoszfé i-ábsn 0,85 ml metán-szulfonil-kloridou adunk, λζ elegyet másfél órán at Keverjük, majd az elegybe 5 percig amrcóniagázt vezetünk.Az illékony anyagokat lepároljuk, ás a maradékot 5 ml kloroformban szuszpendáljuk. A szuszpenzíóhoz 3 ml tionil-kloridot aüiiiik, és az elegyet 20 órán at viaszai olyat ás közben forraljuk, oz illékony anyagot lepároljuk, és s maradékot 50 ml diklór-metán és 3<> sl viz között megoszlatjuk. A szex vés fázist elválasztjuk, 38 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk, a ma• «
- 74 rsdékot 1:1 tériogatarányu etil-acetát - hexán elégyből at kristúlyősit jak. 1,64 g 2-bróm-5-klór-benzonitrilt (’’BM vögyület) kapunk) cp.: 135-157% · hidl spektrum adatai (CLGl^): 7,4 (dd, lü) , 7,6 (d,
In),7,65 (3, Ui).
(iii) 5 ml toluol, 1 el etanol és 1,5 ml 2 mólos vi zes nátrium-karbonát oldat elegyében 317 mg '*ΒΠ vegyületet és 500 mg G” vegyületet szaszpeadóiunk. Az elégyhez 35 mg tetrak sz(trifenil-foszfin)-palladiumot adunk, és az elegybul argon bevezetésével kiűzzük t- levegőt. A reakcióelegyet 13 órán át 120%-on tartjuk argon atmoszférában. Ezután az elögyhez ni diklór-metánt és 1< ml vizet adunk, Λ szerves fázist elválasztjuk, és magnézium-szulfát fölött szárítjuk.
i.z illékony anyagokat Lepároljuk, ée a maradékot gyorskroraatogrefálussEl tisztítjuk, -luálószerként 3:1 térfogatarányu etil-acetát - hexán elegyet használunk. 310 mg 4-ZT4*-k lór-2*-ciano-bifenil-4-il)-netoxi7-2-6ti 1-5, 6,7,8-te trahidro-kinolint (”«” vegyület) kapunk) op.: 145-147% (éter és hexán elcgyével eldörzsölve)·
Idái spektrum adatai (GDGl^): 1,3 (t, 3H), 1,7-1,95 (in, 4ri), 2,65-2,75 (m, 211), 2,8 (<^, 2u), 2,>—3,k-' (m, 2n),
5,2 (s, 211), 6,6 (s, Ili), 7,5 (a, In), 7,6 (s, 4H), 7,65 (dd, In), /,75 (3-, In).
13a
4-/>T2,-ciano-4*-metoxi-bifeail-4-il)-metoxjs7-2-etil-5,6,7,3-tetrahidro-kinoliaból (a vegyület) a 36· példában leírtak szerint xilolos 2-etil- 4-/(*4’ -metoxi-2’-/2- (tr i b u t i 1-s z ts nn i 1) -2Ií-t e tra z ol-5-il/-b Lf e ni 1-4-i 1) -me t oxi7 -5,6,7,8-tetreliidro-kinolin oldatot állítunk elő, és ezt a • * ♦ ♦ · ··· · · ·* • · · · * «· ·· · ·· ·
- 75 vegyületet e 36· példában leírtak szerint reagáltatjuk tovább. 2-otil-4—/Já’-me toxi-2 *-/líi-tetrazol-5-il/-bíf Gnil-4-il)-aetoxjJ7-5,6,7»8-tetrahidro-kinolin-hÍdrokloridot kapunk. 45 %-os hozammal) op·: 207-208%.
iifcR spektrum adatai (L-.OO-d^): 1,3 (t, 311), 1,7-1,9 (ei, 4h), 2,55-2,7 (m, 2h), 2,85-3,05 (m, 411), 3,9 (s, 3H),
5,4 (s, 2U), 7,1 (d, 2h), 7,2-7,3 (m, 2h), 7,35-7,55 (m, 4ü).
Tömegspektrum csúcsértéke (+íab, likóo/m-nitro-benzil-alkohol) : 442 (...+h) + · .ulemzés <— xzg^iig^iM ^óg. χίΟ 1 · ο, ρ iigO képiét axcspycui: számított: ν» 64,1 xis 6,0 >y, hí 14,4 j) talált: 0: 03,8 .j, íí. 6,v a-, 1·· 14,1 ?<>.
á kiindulási anyagként felhasznált i vegyületet a következőképpen állítjuk elő 37 ,-os hozammal:
2-óróai-5-metoxi-benzüesavból a 36· példa (ii) pontjában leírtak szerint 2-bróa-5-metoxi-benzonitrilt állítunk elő 55 /-—és Hozammal) op.: 135-137%.
xikiíl spektrum adatai (ODol^) : 3,8 (s, 3-), 7,0 (dd,
14), 7,15 (d, Ixi), (,5 (d, In)· őzt a vegyületet a 36. példa (iii) lépésében leirt eljárással alakítjuk át 4-^Ϊ2· —cia ao-4’-me tox i-bifeuil-4-il)-metoxj7-2-etil-5,6,7,8-tetrahidro-kinolinná. Habszerü anyagot kapunk.
Nlui spektrum adatai (óból^): 1,3 (t, 3-ü), 1,7-1,9 (□, 411), 2,65-2,75 (m, 2H) , 2,8 (q, 2ít) , 2,85-2,95 (m, 2U),
3,9 (s, 34), 5,2 (s, 2-1), 6,6 (s, lu), 7,2 (dd, l-i), 7,25 (d, 111), 7,4 (d, in), /,45—7,p5 (m, 4--)· ♦ · • ·· ··· ··· • < · ·· ··
38. példa
4—£(2 ’ —G iano-5 ’ -me t ox i-bif e ni 1-4-i 1) -me fcox.17-2-e t i 1-5,6,7,8-tetrehidro-kinolinból (a vegyület) a 56· példában leírtak ezerint 4-£r5*-oetoxi-2’-/2-(tributil-sztannil)-2H- te tra zol-5-il/-bífenil-4-il) ~me tox ff-2-et11-5 * 6,7,8-t® trahidro-kinolint állítunk elő xilolos oldatban, és ezt a vegyületet & 56. példában leírt módon tovább reagáltatjuk. 2-ht11-4-/Γ5 *-me toxi-2 ’-/lli-te tra zol-5-il/-b iíeni 1-4- il) -ma t oxff-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-hidrokloridot kapunk 42 %-os hozammal; op.: 257-258°C.
NMR spektrum adatai (DMOO-dg) t 1,5 (t, 58), 1,7-1,9 (m, 48), 2,55-2,65 (m, 28), 2,85-5,0 (m, 4H), 5,9 (a, 58), 5,45 (s, 2ií), 7,05 (d, 18), 7,1—7,25 58), 7,4-7,5 58),
7,6 (d, 111).
Tömegspektrum csúcsértéke (+i?'AB, m-nítro-benzil-a1kohol) : 442 (..+n) + .
elemzés számított:
C:
a GggHgi^ix^Og.HC 1.0,5 HgO képien alapján:
64,0 ii: 6,0 /i, N: 14,4 %| talált: 0: 65,8 8: 6,0 %, N: 14,1 %.
Az '‘A” vegyületet a kővetkezőképpen állítjuk elő:
(i) l,ú g 2-ciano-5-metoxi-fenol 20 ml vízmentes piridinnel készített oldatába O°O-on, argon atmoszférában
2,06 g trifluor-metán-szulfonsav-anhidridet csepegtetünk. Az illékony anyagot lepároljuk, és e maradékot 50 ml etil
-acetátban oldjuk, az oldatot 60 ml vízzel és 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, és e maradékot gyorskromatográfalássa1 tisztítjuk. lualószerként 1»5 tér fogetarányú etil-acetát - hexán elegyet használunk. 1,55 8 ··· · · ·· • * · · · ·· · ···
- 77 (2-ciano-5-aetoxi-fenil)-trifluor-metán-szulfonátot kapunk olaj formájában· li«iR spektrum adatai (CBül^) t 3,9 (ε, 3H), 6,95 (d, 111), 7,0 (d, lh), 7,7 (d,lH)· (ii) azután e >6. példa (iii) pontjában leírtak szerint járunk el, de ez ott megadott B vegyület helyett (2-ciano-5-metoxi-feni1)-trifluor-metán-szulfonátot használunk· 4-ΖΓ2’ -diano-5*-metoxi-bifenil-4—il)-metoxiT-2-etil-5,6,7,0-tetrahidro-kinoliüt (A” vegyület) kapunk 49 %-os hozammalj op·» 156-137%·
A3R spektrum adatai (ClXzl^)t 1,3 (t, 3H), 1,7-1,95 (m, 43), 2,65-2,75 (m, 2H), 2,8 (q, 23), 2,85-2,95 (m, 2H),
3,7 (a, 34), 5,2 (s, 23), 6,6 (s, 13), 6,9-7,05 (m, 2H), 7,5-7,6 (m, 43), 7,7 (d, Ili)·
A 36· példában leirt eljárással állítjuk elő a megfelelő, o nelyén tributil-sztannil-csoportot tartalmazó (III) általános xépletü vegyületekből a következő (I) általános képletü vegyületeket 16-69 ,υ-os hozammal» fiáidéi 2-otil-4-/T4,-Jietil-2’-/lH-tetrazol-5— -il/-bif enil-4—i1) -me t ox i/-5,6,7,8-te trahidro-kinolin-hidroklorid, op.: 219-221%.
Mid spektrum adatai (Dáóü-dg)» 1,3 (t, 3H), 1,7-1,9 (m, 43), 2,4 (s, 33), 2,55—2,65 (m, 23), 2,85—3,05 (®, 43), 5,4 (s, 23), 7,1 (d, 23), 7,4-7,6 (m, 6H).
lomegspektrum csúcsértéke (+FAB, MibO/m-nitro-benzil-alkohol): 426 (11+3)*·
40λ £élda» 2-Atil-4-/J‘6,-metil-2’-/lH-tetrazol-5-il/ -bifenil-4-il)-me tox^7-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-hidroklo- 78 rid; op.: 218-220%.
NMR spektrum adetai (Líi80-d6): 1,3 (t, 38), 1,7-1,9 (m, 4H), 2,1 (a, 38), 2,6-2,7 (m, 28), 2,95 (q, 2H), 3,0-3,1 (m, 28), 5,5 (s, 28), 7,1 (d, 2H), 7,3-7,6 (komplex m, 68).
Tömegspektrum csúcsértéke (+í‘AB, DMSO/m-nitro-benzil-alkohol)s 426 (tó+H)+.
1101.0,5 HgO képlet alapján:
számított: 0: 66,2 a, H: 6,2 %, N: 14,9 4 talált: 0: 65,9 7*, 8: 6,1 %, 8: 14,8 %·
A kiindulási anyagokként felhasznált, 8 helyén -tributil-sztennil-csoportot tarcalmazó (III) általános képletű vegyületeket a 36. példában le irt eljáras_sal állítjuk elő xilolos oldatok formájában a megfelelő nitrilekből. A nitrileket a 38. példa (ii) pontjában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő 43-57 a—os hozammal. A következő vegyületeket állítjuk elő:
3,9^, ...pé Ida £ (2-0iano-4-met il-fenil)-trifluor-metán-ezulfonátból 4-£r2,-ciano-4’-metil-bifenil-4-il)-metoxj7-2-etil-5,6,7,8-tetrahidro-kinolint állítunk elő, op.: 161-162°C.
8MR spektrum adatai (GDCl^): 1,3 (t, 38), 1,7-1,95 (m, 48), 2,4 (s, 3n), 2,7 (t, 28), 2,8 (q, 28), 2,9 (t, 2H),
5,2 (s, 28), 6,6 (a, 18), 7,35-7,6 (komplex m, 78).
A (2-ciano-4-metil-fenil)-trif luor-me tán«»Bzulfonátot a 38. példa (i) pontjában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő 2-ciano-4-metil-fenolból. az olajos anyagot 55 %-os hozammal kapjuk.
NMR spektrum adatai (CDCl^): 2,4 (a, 38), 7,4 (d, 18),
7,45-7,6 (m, 28).
- 79 ít9á«-.Pá.^s£ (2-Ciano-6-metil-fenilj-trif luor-me üán-szulfonátból 4—/.T2’—ciano—6’-meti 1-bifeni 1-4-i 1) -rne t oxj/-2- e t i 1-5,6,7,8-tetrehidro-kinolinü állítunk elő; op.: 146-148°0.
Ntófi spektrum adatai (CDCl^): 1,3 (t, 38), 1,73-1,95 (m, 48), 2,2 (s, 3H), 2,65-2,35 (m, 48), 2,8-2,9 (m, 28),
5,2 (β, 28), 6,6 (s, 18), 7,2-7,65 (komplex m, 7H) ·
A (2-cián0-6-met il-f en i1)-triflu0 r-me tán-sz ulfonát01 a 38. példa (ii) pontjában leirt eljárással állítjuk elő 2-ciano-6-metil-fenolból. Az olajos anyagot 80 %-os hozammal kapjuk.
I&iR spektrum adatai (0X1^): 2,5 (a, 38), 7,4 (t, In), 7,55-7,65 (m, 28).
'fi. példa
4-ΖΓ2* -oiano-2-f luor-bifenil-4—il) -me toxj/-2-e til-5,6,7,ö-tetr8hidro-kinolinból (λ vegyület) a 36. példában leírtak szerint 4-/>T2-fluor-2,-/2-( tributil-szüanniJ) -28-te tra z ol-5-il/-b if en il-4-i1)-met ox^7-2-e 111-5,6,7,8-te trahidro-kinolint állitunsc elő xilolos oldat formájában, amit a
36. példában megadott módon resgáltatunk tovább. 2-Atil-4-£T2-f1u or-2 *-/18-1e tre z 01-5-il/-bifeni1-4-i1)-me 10-5,6,7,3-tetrahidro-kinolin-hidrokloridot kapunk 41 os hozammal j op.: 206-208°0.
NMR spektrum adatai (DíOX— de). 1,5 (t, 38), 1,65-1,9 (m, 48), 2,6 (q, 28), 2,9-3,05 (m, 48), 5,5 (a, 28), 6,95 (1H, dd), 7,1 (18, dd), 7,5-7,3 (komplex m, 68).
Tömegspektrum csúcsértéke (xoo/m-nitro-bönzil-alkohol): 430 (M+H)*.
Az ”A” vegyületet 8 következőképpen állítjuk elő:
(i) 364 mg 60 tömeg á-os olajos nátrium-hidrád disz-
- 80 perizó és 10 ml dimetil-formamid elegyéhez argon atmoszférában 1,06 g 2-etil-5,6,7,8-te trahidro-4( 111) .kinő Ion 10 ml óimét il-f orma midcial készített szuszpenzióját adjuk. Az elegyet 30 percig ke verj ük, majd 1,6 g 4—bróm-2-fluor-benzil-bromid 5 ml dimetil-formamiddel készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet még 18 órán át keverjük, majd ez illékony anyagot lepároljuk. A maradékot 30 ml etil-acetát és 30 ml viz kozott megoszlatjuk· a szerves fázist elválasztjuk, 30 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert leporoljuk, és a maradékot gyorskromatografálassal tisztítjuk, nluálószárként lil térfoga terányu etil-acetát - hexán elegyet használunk. 1,7 g (4-bróm-2-f luor-f eni 1) -ma t oxi7-2-e ti 1-5,6,7,8-te trahidro-kinolint (“B” vegyület) kapunk olaj formájúban.
HivlR spektrum adatai (CLOl^): 1,3 (t, 3H), 1,7-1,9 (a, 4H), 2,6-2,9 (a, 6íi), 5,1 (a, 2h), 6,5 (s, 1H), 7,25-7,4 (m, 3xi).
(ii) 1,46 g ”B vegyület, 0,62 g 2-cisno-fenil-bórsav (2-bróm-benzonitrilböl az 55· példa /ii/ pontjában leírtak szarint előállított vegyület| op.: 220°0j iófi /D v» 7,4-7,9 /komplex m/), tetrakiszttrifenil-íoszfiaj-palládium, 10 ml trietil-amin és 20 ml dimetil-formamid elegyét 20 órán át 9O°O-on keverjük, az illékony anyagot lepároljuk, és a maradékot 30 ml etil-acetát és 30 ml viz között megoszlatjuk· λ szerves fázist elválasztjuk, 30 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, xiluálószerként 3*2 térfogaterányu etil-acetát - hexán elegyet használunk. 325 mg 4-£[2*-ciano- 81 -2-fluor-bifsnil-4-il)-mβtoxjs7-2-βtil-5,6,7,8-tβtr8hidΓO-kinoliΓit (“a vegyület) kapunk olaj formájában.
R..R spektrum adatai: 1,3 (t, 3-d), 1,8-1,9 (m, 4H),
2,7-2,9 (m, 611), 5,2 (s, 2H), 6,6 (s, Ili), 7,2-7,9 (komplex m, 7H) .
42, Példa
4—£T’3-Alór-2,-ciano-bifenil-4-ll)-aetoxjs7',-2-etil-5,6,7,3-tetrahidro-kinolinból (A vegyület) a J6. példában leírtak szerint 4-^T5-klór-2’-/2-(tributil-sztannil)-2H-tetraz01-5-1l/-bifeni1-4-11)-metoxi7-2-etil-5,6,7,8-tetrahidro-kinolint állítunk elő xilolos oldat formájában, és ezt sz anyagot s J6. ^Idában leírtak szerlntrreag^ltstjuk tovább. 2-xj ti l-4-4J-klór-2 *-/lH-t & tra zol-5-il/-b if e ni 1-4-11) -me t ox£7-5,6,7,0-tetrahidro-kinolin-hidrokloridot kapunk 60 ,^-os hozammal! op.: 194-197% ·
NMR spektrum adatai (DE60-d6): 1,3 (t, 3H), 1,75-1,35 (m, 4xi), 2,6-2,7 (m, 211), 2,9-5,05 (m, 4H), 5,5 (s, 2H), 7,35-7,75 (komplex m, ?H), 7,35-7,95 (m, 1H).
lömegspektruia csúcsértéke (+1ΆΒ, AMbű/m-nitro-benzil-alkohol) : 416 (iü+H)% elemzés b C^^ii^^CU.^O.HCl képlet alapján:
számított: C: 62,2 H: 5,2 %, h: 14,5 M talált: 0: 61,7 ·«, H: 5,5 %, í»: 14,1 /<?·
Az vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
(1) 2-Klór-4-metil-fenolból 8 J8. példe (1) pontjában leirt eljárással (2-klór-4-metil-fenil)-trlfluor-metán-szulfonátct (Ο” vegyület) állítunk elő 87 >S-os hozammal, nz a vegyület olajos anyag· hkii? spektrum adetai (CDCl^): 2,4 (s, 3H), 7,1-7,35
- 82 (m 3h).
(ii) h ”1?’ vegyületből a 41. példa (ii) pontjában leirt eljárással (2*-klór-4*-nietil)-oifenil-2-karbonitrilt (“C” vegyület) állituuK elő 55 %-os hozemmsl.' .¼ termék olajos anyag.
KMR spektrum adatai: 2,4 (s, 34), 7,15-7,8 (komplex m, 6x1) · (iii) η C*' vegyületből a 35· példa (ii) pontjában leirt el járassál (4*-/brom-setil/-2,-klór) -bif enil-2-karbonitri.lt (’'bH vegyület) állítunk elő 67 %-os hozammal, a termék olajos anyag.
44R spektrum adatai (uGGl^): 4,5 (a, 24), 7,3-7,8 (komplex m, 74)· (iv) Az 1. példában a kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint járunk el, de ”B’· vegyületből és 2-etil-5,6,7,8-tetraaidro-4(14)-kinőIontól indulunk ki. Habszerü anyag formájába n 4-^2 *-cián ο-3-klór-bife ni 1-4-i 1) -ma toxj/-2-e til-5,6,7,8-tetranidro-kinolint (“a” vegyület) kapunk 56 4-os hozammal.
lEiR spektrum adatai (CBGl^): 1,3 (t, 34), 1,7-1,95 (m, 44), 2,7-2,7 (m, 64), 5,1 (a, £0, 6,5 (s, In), 7,35-7,8 (komplex m, Ά.) .
az 1. példában leírtak szerint járunk el, de 2-etil-6,7,8,9-1 e t ra h i d ro-4—£f2 ’-/2-(trif e ni1-me t i1)-24-te tra z 01-5-il/-biíenil-G-il)-metoxi7-5H-ciklohapt6/7b7piI,i<iinbŐl (a” vegyület) indslunn ki. 2-Jitil-6,7,8,9-tetrahidro-4-£T2’-/14-t e t ra z 01-5-i 1/-b i± eni 1-4-i 1)-me ü ox j/-5-c i iű. ohe pt a^Qj/pir idi n-hidrokloridot kapunk 69 z^-os hozammal) op.: 20ö-211°G.
i<.,4 spektrum adatai (DL.bü-dg): 1,3 (t, 3H) , 1,45-1,75 (-, 4ii), 1,8—1,> (u, hu), 2,8-2,9 (m, án) , 3,0 (ζΐ, 2xi), 5,2— -3,35 U, 2a), 5,4 (s, 2x0, 7,3 (d, cií), 7,4-7,3 (komplex a, 7H)
Törne^spektrum csucsércéke (+Ε^η, O.nO/m-nitro-banzil-
-Elkoaol): 426 (..;+d) + •
a le κ zés 5 026ii 7^*5 ^3- ρ X© b alapján:
számított: 0: 67,6 a y í 1 · C 1 | Λ · lp,2
talált: C: 67,8 ' } Xi $ (5 j £? 1 ?< · 15,1 -
\ kiindulási anyagként felhasznált *'* vegyületet a kov· 'kezűképpen állítjuk elő:
(i) 4-(l-oiklohepten-l-il)-morfolinból a 12a. példában eirt e 1Járas .·a 1 2-e ti 1-1,5,0,7,8, >-hexahidro-4( In) -c iklohept^Z.’Vpirióont (:'n!‘ vegydleg) állítunk elő 9 ,>-08 hozammal;
cp.: 196—1>-> o·
Edd? spektrum adatai ( <. oo-d^): l,l(t, 3:1), 1,3-1,5 (m,
0, 1,5-1,65 (m, 2a), 1,7-1,85 (m, 2.0, 2,4 (q, 2x0, 2,55-2,6 (□, 2il), 2,Gp-2,ü> (m, 2a), 5,8 (s, Iá), 10,8 (széles s, 110 · (ii) .. vegyületböl az 1. példában 3 kiindulási
8;<a>6 elóáliitac a.al leírtak szerint 2-e til-6,7,8,9-tetrahidro-4-j2’-/á-( ül* if 3u 11—m-i til) -211-te Gr a zol-5-il/-bifeni ι-4-il) -uetoxi7-5i--ciklohcpta£',-t27piridint (rfá vegyület) állítunk elő 76 ..--ős hazeurxl; a -termék habszerJ anyag.
lá;R spektrum adatai (CDClj): 1,3 (t, 3-0, 1,5-1,6 (in,
2a) , 1,65—1,?> (m, ^.Li) , 1,8—1,9 (m, 2xí) , 2,75 (1, 21:) , 2,8—2,9 (m, 210, 3,‘v~d,l ( -, án), 5,0 (s, 2a), 6,6 (s, In), 6,9—6,95 (□, 610, 7,15-7,55 (komplex □, 1610 , 7,9-8,v (m, la).
44, példa az 1. példában leírtak szerint járunk el, de 6,7-dinidro-3- (Sr tox i-ktrboni 1) -2 -z.e t i 1-4-^72 ’-/2- (trif c ni l-.ae til) -2xi-tetrezol-5-il/-bifeni1-4-il)-ne 10X17-53-0iklopenta£~b7piridin• · ·
bői (A” vegyület) indulunk ki. 6,7-l>ihidro-5-(metoxikarbonil)-2- me t Í1-4-/T2 * -/ ΙΗ-t e tra zol -5- i l/-b if 3 ni 1-4-i 1) -me t ox i/-5H-ciklopenta/,%7piridin-hidrokloridot képünk 53 ?x-os hozammal} op.: 165-164%.
A':.R spektrum a de tai (LáíiO-dg): 2,1-2,2 (m, 2H), 2,5 (s, 3H), 5,1 (t, 2H), 5,4 (t, 2H), 5,8 (s, JH), 5,6 (a, 2H),
7,1 (dd, 2H), 7,5 (d, 211), 7,45-7,55 (m, 4xi).
Törnegepektrum csúcsértéke (¥1?áB, BHóC/m-nitro-benzil-alkohol) : 442 (..·<·+Η) + .
jilemzés a
képlet alapján» számított» Cj 60,5 ο, Hí 5,3 a, Κ» 14,1 %, HpÜ» 5,6 áj talált: (1: 60,5 %, Hl 5,2 Ni 14,2 HgOi 5,8 %· a kiindulási anyagként felhasznált ’’A” vegyületet az
1. példában a kiindulási enyag előállításánál le irt eljárással állítjuk elő 5-(metoxi-k3rbonil)-2-.úetil-l,5,6,7-tetrahidro-4(Líi)-ciklopent'3/,~ö7piridonból (a Heterocycles 13« 259 /1982/ közleményben leírtak szerint előállított vegyület) kiindulva, az a vegyületet 66 a-os hozammal kapjuk habszerü anyagként.
HAS spektrum adatai (CldŐlj)» 2,05-2,15 (m, 2xi), 2,5 (s, In), 2,95—3,1 (η, 4-i), 3,8 (s, 3H), 5,1 (s, 2Ii), 6,85—6,95 (m, GH), 7,25-7,55 (kompié?: a, 16H), 7,?-»/^5 (m, In) ·
45» példa
222 mg o-toluol-szulíonamid, 159 mg 4-(dimetil-amiuo)-piridin és 250 mg l-(5-/dimetil-amino/-propil)-5-etil-kerbo diimid-hidroKlorid 20 mi diklór-metannal készített oldatához
4Üo mg 4-Z.T2 -gtil-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-4-il-oxi)-met 117-benzoesavat í7 vegyület) adunk, a reakcióelegyet 20 órán át keverjük, majd 2ü ml dlkiór-setannal hígítjuk. kapott ol datot háromszor le ml vízzel mossuk, és ma^gnézium-szulfát
— 85 — fölött szárítjuk· Az oldószert lepároljuk, és a maradékot ml telített natrium-hidrogén-kerbonát oldat, 20 ml víz és ml etenol forró elegyében oldjuk, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, ós a forró oldatot 1 mólos vizes citromsav oldattal pH 4 értékre savanyítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük·
4-/(2-4tí1-5,6,7,3-be trahidro-kinolin-4—il-oxi)-me t 117-N-(2-metil-fenil)-szulfonil-benzamidot kapunkj op·: 266-268°C· xí.?. spektrum adstai (IláSO-d^): 1,2 (t, JH), 1,7-1,8 (m, 44), 2,5 (s, 54), 2,55-2,65 (m, 2H), 2,75 (q, 24), 2,8-2,9 (tn, 2H), 5,4 (s, 24), 7,2-7,4 (m, 44), 7,45 (d, 2H), 7,85 (s, hl), 7,95 (d, 2k).
Tömegspektrum csúcsértéke (-FAB, iTíSO/CtUOH/m-nitro-benzil-alkohol)t 465 (U-H)'· elemzés a képlet alapján:
számított: 0: 67,2 ,<.·, H: 6,1 7>t N: 6,0 %| talalt: 0· *37,2 >, ns 6,2 , in 6,0 /-. ·
A kiindulási anyagként felhasznált MA” vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
(i) »z 1. példában & kiindulási anyag előállításánál leírtak szerint; járunk el, de 2-etil-5,b,7,8-tetrahídro-4(lH)-kinolonból indulunk ki, reagensként 4-(bróm-retil)-benzoesav-metil-éczuert Használunk, és e terméket gyorskromatiografélés sel tisztítjuk, eluálószerkent 1:49 térfogatarányu metán- diklór-metun elegyet használva· 4-/T2-4til-5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-4-il-oxi)-inetil7-benzoesav-metil-észtert (B” vegyület) kapunk 67
A (m, 4H) (s, 24) λ—os hozammalj op·: 79-3u°C, adatai (CDCl^): 1,5 (t, 54), 1,75-1,95
44), 2,85-2,95 (m, 44), 5,9 (s, 5tl), 5,2
7,5 (d, 24), 8,1 (d, 24)·
2,65-2,8 (□,
6,5 (3, In),
- 86 (11) 640 sg rtB” vegyület 10 ml etenollal készített oldatához 6 ml 1 4 vizes nátrium-hióroxid oldatot adunk. Az elegyet 4 órán át kegyen jük, majd az illékony anyagot lepároljuk. a maradékot 20 ml vizben oldjuk, éa az oldatot 1 mólos vizes citroma®v oldattal pH 4 értékre savanyítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük. 463 mg 4—/T2-e til-5,6,7,3-tetrahidro-kinolin-4-il-oxi)-aeCil7-benzoesavat kapunk} op.: 246-249°C.
MiR spektrum adatai (Β460-άθ )» 1,2 (t, 3ri), 1,65-1,95 (m, 4h), 2,55-2,75 (m, 6H), 5,25 (s, 2H), 6,7 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,95 (d, 2H).
46. példa a 45· példaben leírtak szerint járunk el, de 4-ZT2,6-d1e ti1-5-/me t οχ1-karbo nil/-pÍrid iη-4-i1-oxi)-rae t i17-be nz oesavból (Ά*1 vegyület) indulunk ki. 4-/T2,6-Bietil-5-/metoxi-ka rbonil/-pirid .in-4-il-oxi)-se ti 17-^-( 2-metil-íenil) -szüli onil-benzamidot kapunk 27 x>-08 hozammal» op.: 175-176°0.
feü spektrum adatai (L^G-d^): 1,15 (t, 34), 1,2 (t, 3H), 2,55-2,75 (m, 7H), 5,5 (s, 2h), 7,0 (s, 1H), 7,35-7,6 (κ·, 5H), 7,9 (d, 2ii), 3,05 (dd, In), 12,7 (széles s, 111).
Tömegspektrum csúcsértéke (+ΚΛΒ, Ch^OH/m-nitro-benzil-alkohol): 497 (4+H)+.
elemzés s ^26^28^2^6^ képlet alapján:
számított: 0: 62,9 z9 H: 5,7 4: 5,6 >4 t a la.lt: : 62,4 1 < , xí : 5,3 zv, x^: 5,5 ·
A kiindulási anyagként felhasznált A” vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
(i) r 45. példa (i) pontjában leírt eljárással, 2,6-dietil-l,4-dihidro-4(In)-oxo-piridin-karbonsav-metil-észtérből kiindulva 4-£Ϊ2,6-dietil-3-/®eto.<i-karbonil/-piridin-4—il-
- 8?
-oxi)-aet117-benzoesav-metil-észtert (”B vegyület) állítunk elő 75 '--ős hozamúéi; op.: 56-57°O.
mi spektrum adatai (OOCl^): 1,25 (t, 34), 1,3 (t, 34),
2,7-2,8 (a, 44), 3,9 (a, 34), 3,95 (s, 34), 5»2 (s, 24), 6,6 (s, lii), 7,45 (8, 24) , 8,05 (d, 2n) · (ii) í: 1’· vegyületből a 45. példa (ii) pontjában leírt eljárással 4-/j2,6-dietll-3-/matoxi-karbonil/-piridw-4— -il-oxi)-meti27-benzo6S3vat (a” vegyület) állítunk elő 9-u j-os hozammal; op.: 226-228°0.
NLIR spektrum adatai (DVEü-dg): 1,15 (t, 34), 1,2 (t, 3n), 2,5-2,7? (m, 4H), 3,4 (s, 3n), 5,3 (s, c:4), 7»5 (d, 211), 8,0 (ci, 2ii) ·
47-43, példa
A 35· példában leírt eljárással állítjuk elő a megfelelő, helyén meüoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vcgyülelekből & következő (1) általános képié üü vegyüle 10 ke t 35-60 .^-os hozammal:
A 2élxia: 4*-^T2,6-oietil-3-/metoxí-karbonil/-piridin-4—ί1-οχί)-αοüil7-bifenil-2-karbonsav, op.: 181-L82°C.
Niiid spektrum adatai (I Εϋ-άθ): 1,4 (t, 34), 1,5 (t, 3Ό, 2,55-2,65 (□, 4il), 3,8 (s, 34), 5,3 (s, 24), 7,0 (s, 14), 7,55-7,6 (komplex m, 74), 7,8 (dd, 14).
tömeg spektrum csúcsértéke («;ώ, ji^c/m-nitro-bansil-alkohol): 42v (.,+n) + .
elemzés a vg^Hg^áO^ képlet alapján: számított: : 71,6 ii: 6,1 ,.·, i·.: 3,2 j talált: 0: /1,1 xi: 6,1 zu, ι·· 3,2 o.
48x £éloa: 4’-/j2,6-oimetil-3-fenil-piridin-4-il-oxi)-□eti27-bifenil-2-k£rbonssν, op.: 231-2J4°C.
— h;.íR spektrum adatai (útin CML^/CD^C 001)): 2,1 (s, 3I1) ,
2,35 (s, 3’1), 5,1 (s, 2H), 6,95 (s, Iii), 7,15-7,45 (komplex m, 12H), 7,6 (dd, L·.).
Tömegspektrum csúcsértéke (+ι·χΒ, d. bü/m-nitro-benzil-alkohol): 410 (O-j-ií)*.
elemzés a Cgr^Hg^íiü^.OjG GHjülí képlet alapján: számított: 0: 76,3 il: 5,9 0: 3,2 talált: G: 76,6 ii: 6,1 x, ii: 3,2 / .
A kiindulási anyagokként felhasznált (II) általános képletü vegyületeket a 35· példa (iii) pontjában le irt eljárással állítjuk elő 61-74 ,.-os hozammal, ή következő vegyületeket állítjuk elő:
4/1 · -ΐϊθ £ 2,6-Lle t il-1,4-d ihidrο-4-οχ o-pirid ín-3— -karbonsav-netil-é»ztérből 4^£T2,6-dietil-3-/metoxi-karbonil/-piridin-4—il-oxi)-meti^Z-bifenil-2-kerbonsav-metil-észtert állítunk elő) op.: 8--90°C .
ihld spektrum adatai (CLCl^): 1,3 (2t, 6 ti), 2,7-2,8 (m, 4ii), 3,6 (s, 5-n) , 3,9 (θ, 3%, 3,2 (s, 20), 6,6 (s, In.) ,
7,2-7,55 (komplex m, 7%), 7,8 (dd, In).
48A._példs2 2,6-Dimet 11-3-1’2nil-4(In)-piridomból 4’-/T2,6-dimet íl-3-fenil-piridin-4-il-oxi)-metÍX7-bifenil-2-kerbonsav-xettil-észtert állítunk elő; op.: 118-120%.
i'kH spektrum adatai (GOClj): 2,3 (s, pH), 2,55 (s, 3H),
3,6 (s, 3H), 5,1 (s, 2n), 6,7 (s, 12), 7,15-7,5 (komplex m, 12áí) , 7,8 (du, Iíí) ·
49-51, példa j>.z 1. példában leírt eljárással állítjuk elő e megfelelő, -u helyén trifenil-metil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületekből a következő (1) általános képle• · ·
- 39 tü vegyületeket 79-87 -os aozamcial (a termékeket izopropanol és éter elegyéből átkristályositjuk):
49·, 3-( cebömi.do-m6til)-2,6-dimetil-4-£T2’-/1.8-tetrazol-5-ilZ-biíenil-4-íl)-metoxi7-piridio-bidrokloridj op.x 208-210% (150%-tól lágyul).
IOiR spektrum adatai (DrOu-dg): 1,8 (s, 38), 2,65 (b,
38), 2,75 (s, 58), 4,3 (széles d, 28), 5,5 (s, 28), 7,15 (d, 2n), 7,4-7y75 (komplex m, /-), 3,2 (széles t, 18).
Tömegspektrum csúcsértéke (-*-r. B, DDBü/m-nitro-benzil-elkohol)x 429 (^-t-ix)*.
/ •HC1 képlet elepján:
59,7 úx 6,3 x·· 15,3 ta lal t : v : tj'~, x .· · ix: 6,1 . , - - : 1 p, 7 .· > ·
ΣθΛ 1 d£: 3-(Benzamido-me üil)-2,6-dimetÍ1-4-/T2»-/18-tetr£zol-5-il/-bil’etiil-4—il)-ne üoxiZ-piridin-hidro klorid;
op.: 22J—221%.
íví-.S spektrum adatai (±λ ..Ό-dg) : 2,7 (s, 3*8), 2,8 (a, 38),
4,y (d, 2a), 3,3 (s, 2a), 7,-‘3 (d, 2a), /,4-7,7 (komplex m,
Ka), 7,o (d, 2. ).
a ^29^^6^6^2*801 ·o,6 képiét a lapjánx
65,6 i-· 5,6 , a· 14,9
H: 5.4
Törnegspc Ktrum csúcsértéke (+Κβ, ·?..Αθ/ει-η1ϋΓθ-03ηζί1-slkohol): 49, a 1cmcé számított: :
talált: :
21. példát 2,6-I;ime til-3-(e til-amino-kerbonil-amino)-
-i.?o til -4-/.T2 ’ -/1:1-te trazol->-il/-bifenil-4-il)-me toxi7-piridin-uidi’oklorid; op.: 1/.-190%.
Eí.3. spektrum adatai (j-.O-dg) : 0,93 (t, 38), 2,65 (s, 58),
2,8 (s, 38), 2,9-3,. (a, 28), 4,25 (széles d, 18), 5,5 (s, 28), (6,15 (széles t, 14), 6,25 (széles t, 14), 7,15 (d, 24), 7,45-7,75 (komplex s, 7-).
Tömegspektrua csúcsértéke ( 1‘ X* . .kJ'·. /a-nitro-benzíl-clkohol): 456 (:+Ii) + .
A kiindulási euyagokkéct felhasznált, L helyén trifeni1-Eetil-csoportot tartalmazó (III) áltslános képletű. vegyületeket e következőképpen állítjuk elő:
49ü_.__példtí£ 62o mg 3-(amino-aetil)-2,6-dinetil-4-/(T2’-/2-( trifenil-rl·; ti 1)-211-te tr&zol-5-il/-bifenil-4-il)-ae toxi7-piridin és 1· 1 trietil-aiűin 15 ml diklór-metánnal készített oldatához 7> mg acetil-klorid 1 ml diklór-metannal készített oldatát; adjuk. »z oldatot 1 órán át állni hagyjuk, majd 15 ml vizet adunk hozzá. szerves fázist elválasztjuk, 15 ml telített vizes nátrium-klorid oldat tel mossuk, és megnézi utn-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert lepároljuk, és a neraöékot gyors la·.matografalassal tisztítjuk, bluálószerként 1:19 térfoga tar .uju tznol - diklór-ra tán elegyet használunk, habszerü anyagként 594· cg 3-(acetsmido-zetil)-2,6-diaetil-4-Z.T2 ’ -/2- (t r i f r η i 1- ne t i 1) -2x1-te tr a z ol-5-i l/-bif e nil-4-i 1) -ae toxi7-piridint -.apunk.
2.6 (s, 5-x), 4,4p (u, 2h) , 5,ό (s, 2il), 5,6 (széles t, 1H),
6.6 (s, 14), 6,9-7,6 (a, GH), 7,25-7,6 (komplex m, 16x1),
7,95 (dd, 11).
Xm?._pé.lda£ χ 49a. példában leírtak szerint járunk el, de scetiL-klorid helyett ekvivalens mennyiségű benzoil-kloridot h; sznalunk. áabszerü sajogként 3-(benzaniidű-me til)-2,6-dirae *-/2-( trifenil-me til)-2n-te tr8zol-5-il/-bifenil-4-il) —.se t ο x í j7— piridint kapunk 9v -os hozammel.
·· • · ♦ · · •»· · · · · • · · · ·· ·· · ·♦·
- 91 spektrum adet-ai (GLCl^): 2,5 (s, 35), 2,8 (s, 54),
4, / (u, iíi.) , á t ~ j (s, 2-0 , 6,4 (sz é1& s t, 1-0, 6,65 (m, 1-0 ,
6, >— /, ‘ ~ , t, lp—7»6ρ (komplex m , 21.0 , 7,95 (dd, l.i) .
ΪΚώ·—71 Og etil-izucianát és 628 mg 3-(saiao-r · t i 1) --2, G-di je t i 1-4-/T2 ♦ -/ 2 - (tr if e ni 1-me 111) -24-1 e tr s z o 1-5-il/-bif e ni 1-4-il) -ne t oxj^-p midin lp ml di vlor—ne tunnál Részitett oldaté: 2 ormi át állni hagyjuk. λζ oldószert leporoljuk, sarc '31Π·1-ί£Γύ'.’ 31
g.yorskrone togr:?f dl ássál tisztítjuk.
mer -metÍ1-4-/T2’-/2-( trifenil-mtil)-2íl·
ClmcZ l-p-il/-bif enil-4-il)-m·:·toxi7-piridint sápunk
R./á spektrum adatai (0X1^): 1,0 (t, 3‘0, 5,^-3,1 ( 2n), 4,1 (szeles t, z l. példában X írtak íj zűr int járunk el, de 2,6-di.>. ti 1— ,-pro;>i 1—'1—/72*-/2-(trifeni 1-mjt ii) -211-t e trazo 1-5-i 1/-bifenil-4—il)-m ^.^-piridii^-kúmtoxamidból (”i.” vagyülat) indulun.: i. 2,0-1 ímetil-.-propil- 4-/T2 »-/14-tötrez O1-5-Í1/-bif eni 1-4-11) -m toxi,7-2i-idia-5-!-:c-rboxaciidot kapunk 73 .^-os Η . ύίΠί.κΊ ) .>y · * 1 >6—196 G ·
5.4., spektrum adatai (1 <^-άθ) : u,8 (t, 3-0» 1,4-1,5 ' --» 21i), 2,t (c, 5-0, 2,7 (s, 3-0, 5,1—3,5 (m, 2n) , 5,4 (s, cii), 7,15 (dd, cn.), 7,4 (ou, <m) , 7,5-7,0 (komplex m, 5-0, 0,65 (t, 14).
•l’ómegsp'. ktru:.. csúcsértéke (mm^u/i-niüro-benzil—exkohol)» 4'+p ( Fi ) .
ul .tíiuZíjS 3 Üq.’-í .éplet alapjé in:
számított: ü: 62,4 ,, -’· 5,5 , ” · 17, p -, v1í 7,4
1
talált: .: 62,3 •x: 5,9 , 17,0 1 . r u . , V X . Ό , J - -»
ί·. kiindulási anyagként felhasznált ’Ά” vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
(i) 12,5 ml 2 mólos fcoluoios trimetll-alucinium oldstbe argon atiin&zféráben 1,43 g propil-ssint csepegtetünk. ó metánfejlőués megezunése után ez oldatot fecskendővel 1,95 g l,4-dihidrc-2,6-díme til-4-oxo-piridia->-korbonsav-etil-észter 25 ol toluollal kxoszitett, átvert szusi >ei.ziójába Mi góljuk. <. kapott sarga oldatot 2 órán át lv^°6-or- tértjük, Mjd 0°0-r3 hütjük, z.z oldatba lo ni metanolt Cfp g.etünk, az elegyet diklór-metannal uigitjuk, és 1 ör;jó. ut >.?v-.;rjik. . z cl-gyet üietÓ£Q8földon átszűrJük, es a szürőlapé.xy t 1 K) ml metanollal mossuk. -! cóáX\í.%í; a musóf oly Műkőt ogyesitjük, bepuroljuk, ée 8 mt-rMMat gyorskroúntagraf.Hassal tisztítjuk. Auá1-szerkínt >:!/ térfoga tiruuyu ..xtotiel· - diklór-netun elegyet használunk· v,7p g 1,4—diíiidro-2,6-dimatil-H-propil-4—oxo-pi-
ridin-p-karon xamidot ( ”n vegyület) úc- £ U.Ü. £ £ 0 £> · ♦ • r- o 0<x—op 0·
14,K spe ktrum adatai (OMl^ ): ,>5 (t, 3·- 0, 1,1-1,7
(m, 2ii) , 2,p (s, pxx) , 2,ó (s, p-0 , 7,7—7,4 (m, 0, 6,3 (s, Li),
10,55 (széles c, 1-0, 11,5 (széles S, 1x0.
(ii) -· *mí” vegyuletből az 1. példában a kiindulási
snyag el ua 11 i v ..η .aa 1 leírtak szerint 2,6-dimetil-n-propil-4— -£,T2*-/2-( trifenil-me til · -2ii-te tri-zox-5-il/-bifenil-4-il)-me tQ.xi7-piriaiii-3-kerbox3E időt (!η.” vegyület; állítunk elő 71 -os hozammal. tcepctt termék habszeM anyag.
ICI 9 · · »
- 93 η. x pc χ* ur u-~* -* utx (ά -G1^) · -, > (t j p... / , i, 4—1 f'j (rí , '—0 ,
2,3 (s, >.-i) , 2,b ( S , , 5,53 (q, d.-) , 5,0 (s, <n.) , 6,e (s,
Iii), 6,3— / , <- k ->, υ-*) , ( ,2- (, 5 b (kompié'.. ii:, x6n) , / , j (ad, 1 ;) ·
2^u-£il£ő az 1. példában leirt3k szerint járunk el, de 2,6-diactil-5-jód-4-/T2” —/ <»— (ca. xltiax li. υ --1)s-i—te .Luzο 1 —ρ—11/**ο x χ on 11— -4-il)-36tOKi7-pix^idiuböl (”n” vegyület) indulunk ki· 2,6-Lxme til-3-Jód-4-/T2 ’-/lil-tetrezol-5-il/-bif<? ni 1 -4-il) -ae cixi/-piridint xGgunk 42 —os h-,zr rámol j op.: 237-245%, bomlás·
i.-.xí xp- aíjX’U . sdntai (η. x-v—dg) : V , u (i, p*··), v, 3 (s, 3*1), b, b i fe, 2n), / (d, 2u), / ,4—71 op (kompleχ χ, 7~- ),
x -χβ,. η. !<<.' .-;cru.t c.juc:.értébe (t-x .., /ii-nitro-be _zil
—al&oiiol) : '-r-vx ( ·κ7) + ·
i. . 'nl^lő1'5'* •-Ol—2^ képlet slepján:
ezárni tót t: <·: 4€, > .. .., η: 3, b . i : Lp,.. j
ti lilt; : a / ,1 , .i: 3»!- - , . : In,7 .
n kxi.xáv ·» — » —· -V d- «., p J tx‘4- X X tj *»· JL t·». V- f— znúlt vegyületet ez
1 · ρ j Ida bt C- ~ ;%iudula£i J llitiSxxüál leírtén szer
állítjuk elv ti 1-3-jód—+(1.-)-pírLdonból (ε Ghex. xbsra.
null. ^4, 2/l> /19->6·/ közlemény bei. eg<··. óott módon előállított vegyület). .-.z ”.·:' vegyületet 62 ,.-ο: hozemm&l i&pjuk; op.: 149-152%.
xi—xl\ íz pC r*» t -V Ux c.‘ de- tel ( G .-.η 1 } · íi , p ( S , pi -) } íl , b ( S , px χ) ,
5,1 (s, 2u), é,4 (o, In), 6,5-7,b (ώ, 6...), 7,1-7,6 (komplex m, lő;.), 7,9-6,·. (. , 1.).
i.z 1. pé Ívűben leintek szerint Jűrünk el, de 2,6-dxetil-3-jód-4—/T2’-/2-( trifcnil—.nt 11) -2.1-U trezol-5-íl/-oii‘eriil-4-il)-me toxi7-piridiiibül ' “x-” vegyület) indulunk ki. 2,6-i)i94 - ·· · e til-J-Jód-4-/j2 ’-/! l-'rst rí -·?η 11 —il) -ne 10::1/-*.iridiut kapunk Jo ,.-os h.st-tusai) op.: 2O1-245°C (bomlás).
sps .<ti‘U. o is-to i (1 Í v. - όθ)í 1,2—1,3 (m, 611), 2,9
(q, 2n) t 3', Ό (sí, , 5,5 (s, **· \ , 7,2 (d, 2.3 , 7,4 (s, 111)
7,5 (d, <· \ r; r - - f—; rn co*} > / — í > í3 U, 4i.) •
l-megspektrum csucsort Ó K6 (+s..B, s .ÜO/m -nitro-benzil
-elkoho 1) : 511 (..+ ü + .
i ·*' ’..iZ éj C1 0 * 2p- 5 — 61 k cy-let alapján
szuniitott: ·.; > ,4 ., 4,2 > ú: 12,n j
telalt: 3: a »5 -, 4,y 1 12,8 r: .
i „ 4 *.· , Λ ,.·\ ,. 4 ,·. íi *-X Jb elír X * '-L -^A «1* *— «&« nysgk nt f V 1 használt k” vegyület·'t a
köve b.-i.e lük1; Uklltj ulc elő;
( i) 2,6-...:·is til-1,4—dihidru-4-ο<o-piridin-3-k?rbonsav-metiι-ée?trr 6o ml aetouvllel kíczite't oldatához 3 3 ml 2 K vizes nátriUa.-niüro.;id oldatot od ás az oldatot 43 órán át vieszoxoly;. C-.S közben forralja <· ..z illésony anyagot lepárvljus, és .r·.iákat >*.- ..! vízben oldjuk, ’.z oldatot etil-acetáteal mu, óz 1 móló a vizes citrcmsav oldattal pb 4 értékre sév-xitju.-;· 1. kivált cs<-p-'dékot leszűrj ik, 2,1 g
2,6-dieti 1-1,4—u iái írν-4-oxo-piridiu-J-karbonsevot (3 vegyület) kapun?*) v,y· ϊ 24·*' s (bori s.s) ·
Núk spektrum tdstoi (áílj: 1,3 (t, 611), 2,7 (c, 28),
5,5 (4» g , 4> (s, 1*..) , 1ώ, 1 ( s z s le s s, i í *) .
(ii) l,c g i> vegyülő tv t szublimáló készülékben 25O°C
-on tartu.A. .. szublimútumot os*. ζ-..g.yüjt Jük, és gyorskromatoei £i líj.s s < 1 t x c ό u i t <j u c* ·
*. s u ul oε z c r iio n t i térf’osc tmrúuyu metanol - dl klór- .etan elegyet ncsználunk. 8,58 g 2,6-dietil-4( iiij-piridont (ó vegyület) sokunk; cy,: l-ó5-110°C.
m.ü cpsutriix adatai (61.61^): 1,5 (t, 61.3 , 2,7 ( 1, 4H), • ·
6,2 (s , 2í*) , 1 <_, ρ—Χζ- > -·’ (t: z ·_ le i.- i ) · (iii) 4>u mg ’V vöoydlet óo 12t c.g nátrium-hidroxiá ml vxzzel t.jszxtet ~ oxaut .naa /aJoliot .iuzk, co elegyet 1 ór ,u át rk.ver* jak. .·'. kivált szilárd anyagot kiszűrjük, és gyorsKTom-'t v ja. X ο* X Li Xo. i5 *pc- 1 tisztitjuk. .Xúálószerként 1:19 térfogéterányu m·. tanul - diklór-ms tón elő gyet használunk.
xg 2,b-oi,::tix-g—jód-4( lii)-pir idont (1” vegyület) kapunk)
0 0 · í dC. <- / Ό · o): 1.,19 (t, C.3, 2,5 2
i«...d ..p' ktrui. j a at ti..· i (.... —dj
x»8 (q, 2--) , 5, > 1 l í, i—), 11,4 (£ ki V X C < - y - * - / ♦
(ív) : L. i jóla.-xüx u c k 11na ..1.-: i ' api-ρ z leállít...cúnál
le Írték szerint j. írunk <1, de '7.·'’ v.-.gydlc tcől irdalunk ki.
2,6—J ie ti 1—p—űou—4—/1*2 ’—/ o — (tr ix ·- n xl— .’.e t il) -2.3-te zre zol—5—il/— -bifenil-4-i^)-.:.c coxi7-piridiíit v-.'gyulet) kapunk 32 ;-os hozamúéi> op.: x32-136%.
4-4 spcúurum cdstji (Cvlj): (t, 3 .) , 2,3 (q, 2a),
5,1 (q, 2-) , >, i. (£, cl . •)» c, > (~» i 1 ι 6 > 3— / > P, 5 1), 7,1-
-7,C > ( Χιά .·.: - U* L X- J 1, / , >— -7 , ' ( · , 1. .%
J 9 · P £ i4a
Ζ 1. jíf i-'-> AÜ-- Í1 X - X x ű co í . nÓ x %' X X L x L /.ránk ni, de 3-(4-cU->z
-f e n i 1) -2,2 -ai ne t i 1-4-/T2 ’ -/ 2 - (t r if c í- i 1 -<..' t i 1) -2 K-1 ε t r a z c 1-5-il/-biíenix-4-il)-ueto>.i7-pirial-uböl vegyület) indulunk iii · 3- (4-C in ao-x y ni1)-2,6—di ac t i 1-4-/J2 *-/ Ik-t e tra z o 1-5-i 1/-bifenil-4-il)—;.c coxj7'“v^riai'“'-4-drokloriáot kopunk 7- .-os Π0Ζ8ΠΙΒ181) uy.: 142-146%.
ILk: spektrum edetai (j. νθ): 2,15 (o, >k), 2,45 (<> 3&) *
5,1 (e, 2;i), /, ·—/, x ( m, p--), 7, x (d, s J , 7,o—717 (kompi·· x u, 6-1), 7,9 (d, 2-.).
2utaegspektrum csúcsértéke (-- -.r, .•.xa/m-nii;ro-benzilelkoaol): 45/ (κ.-η) számítót t találtí
C : íj í; , 1 kiindulási pptn. állítjuk slo:
··
Λ ··· ·· használt ”A“ ve gyűlését β (i) l,v4 y olajmentes nátrium-hidrid 35 ml diaetil lyjazüt:ése uümu az e legéhez 3,5 d tunzin-k'luridot adunk, λζ elegyet 3 órun ac ;bOv-ux· tartjuk, majd 2<; órás at állni ne
Juk. hz elegyít 15* ml vízhez sajua, kiszűrjük. 5,7 o 2,c-diuie til-3-Jód-4-(íenil-~etoxi)-piricLint
Irt,.
spektrum adatéi (GLcl^): 2,45 (s, >n) , 2,75 (s, u,45 (s, u-), /»>p—/,45 (m, pü) · rmnai κ
1,7 móló
3<> perei hozza· i. z (ii)
p.üí.us torc-butil-litiua vluotűt túlink, Az oldatot torzjuk, maja 2,pl j óriástil-borátot adunk v?xa.u* v a őra at amlsi •**'^iy jun, e-a szótan ls</ ml luu ml eüli—·cetoltál cxlraháljud. .-s extraktumot mígnóziumtozulíác i.á'Sx ritJuk, tü illékony anyagokat lepároljuk.
nrtd. kot 1:1 t . rogí L·, ran;. u etil-acetát - hexán eléggyel eidörzsöljük. 2, > b kapunk) op.:
(4-cianc-x'tuil)-bórsavét (C vegyület)
P< κuruij udt uc i (va. 1 ) · /,o (d, 2 χχ) , o,ρ (d, z*·) « « ♦
j7
-r, i . . , ;
' > >
i
7*3 '2 köp
c ki 3,1*1 i. u - ti .- · ' · · a /, 2 » • . ·
bzLalt: k> * O / , t2 » .» * ♦
(i •ή S \ Ί ; /J . -/ 11 a” v
**x 0 K* ίί x J« lí y ****£· x χ ......... άχ., 2 c.
o Idő t cs X. -w X É Ü 1 .-. - 1 j 1· _j3
tsnollsl / ·.;. t/ ti oi :/.. t /Λ ;
Ipctás Kv>zö .-. χ·.·.'Γ :lf. : > 1
0,1 t31 5 l / -Oa v.i. x C ;
- Ο 1 _..; ' j > ' fercip V rj
Óó káCSZer <_p ..fi üil· /“< j ^ > V >J X.Á
Χλ- j Ű .>v. > S X j JA.., ... J..·.. /j L ,1 u.j ··· :
X X KO .zp ’J . ./j u ./A ...ró ij u.,· .
;.ual<
e J >
t adjuk..
-hói.
u ’cl tiszt f*
4:1
Cl v
1.
duax
X-UÜK űw J? 11.J ./ u.
ag
1?/ Π
1Λ· í” y á» 1
U, íí (3, (3) 'o zz .<
4.,
X ív/
La oo
U <3 ÚÜ 1.
ai xJ U
1·.. al viz aarors^zar 1 tűm okot eg • · ··· « • k <31 12 órán óJ u• · «· • •4 óii (j U lí ·
i.
re dókot w ·.· vUÓü
ΧΓ V·;
oldtto állja.., r» £al..xstor^nya etil
j. X ( 3, >o), t:.lizátor £X CT uxtröháljuk. Az extrák· és o..· oldószert letaroljuk· xJ «·«· rm ··♦· • * » • · ·· » <-2 (s, 3--) , szilárd anysg x rmajábsa.
J.·.
6,2 ti «I sor ·· • · ·*· ·· • * • ·* e · • ··· (v) 1. pélnub~n leírtak sz- rint Járunk el, de sz vegyülőtből indulunk κί s Kiindulási anyag előáll itass án· debszerü anyag X-rákjában 5-(4-ci8no-£enil)-2,6-dimetil-4-£j2 *-/2-( úrii’η í 1 i 1) -2 ti-1 e t ra ζ o 1-5- í l/-bif en i 1 -4-11) éetoxi7-piri-iat (vegyület;
—O S 110 Z & QS 8 1.
3-)♦ 2,5 (
7,1 .j ÜL' j. „ í tpektruLi j (bsnrregfela nos u v-υν^ülsL>. £oo- a knv·-1:··.6’Ζο (x^ áltolnne< όζρίε— te trazol-5-il/-bii’'.'nii-4-ii)-u to~i/ —ρΐϊ· idiE- h.idr okloríd;
op.: 131-132°o.
ΙάΝ spektrum ado-t.i (η.·.~>.·-άθ) :
i (c, ) , 2,1 (a, <ά-) , 6, > —/, 1 (m, ZJ, 7,12-7,25 (m,
4-8, 7,5-7,7 (m, +..)
Cáiuc^órté :<e , CH^üH/m-nífcro-benzil alkohol.>:
>.. . T v ti X <
számított;:
talált o: 6/,6 n: 2,o
13,8 ,<»·
2,tα 2, ó— - ine ϊ xl—p— (4— xs ti 1—x s ai 1) —4—/J2 * — /In—
-se ‘,aa ζz 1-5“ il/-b ife r.i 1-4-ii) -.; ε i j-<17-pii’idia-üldroülorid, úy.: I>4—ip'/'· · adotei (.,·.~k-J6) s 2,4 (2s, Gu) , 2,7 (s, p- J, v - , , ?,í (n, d-i), /,ip—/,3p (m, Λι), 7,0-/,75 (s, 4x1) .
i; :.. _.-.ρΐ.. ..tru.. csúcsértéke (-t-x.n, Cil^cli/ű-nitrc-ber'xZil-slk.hol): -rr._ ( ).
7-^ .LU1-^ » ϊ~ 9 — - Í - xX —‘ r—/ * —/1- i—ti 1 txO z u ι —p— x x/— o Üt —
rál-é-xL) - e ι·ύ.ν ΐ7->-(ζί—/trillaor-.: ’.· b 1 X/ ~-u v tll 1 J X-u* i Cl X í.x | 0 £? · s
1/2—1/3 o·
- - . uu.xt'-‘i -- — J6 ' ’ * X1*), o ,4p (s, 5ü ) ,
>,Lp (s, 2.. , ,,-/,! k-., x·-) , 7,o (u, cxl) , /,p—/,/ (m, 6a),
/ , ö (d , o .' «
r.a?,x._ ·;fttru·, csucxértÓKa ( ne c< nol/m-nitro-ben-
1c ’ ^26^22-3 - . . · '> · L· · > X Lr·. k.· p · »x e. Ü.é p 16 t ό- 1 ... _ - (j ál·* • •
y, z> »x.d 9. t# 0 C Ή · - · -χ, » ·* · •L,p 1 -Í 4·Χ,0 «
UlalU - · -'X , X 1 -xi 4, i ··, - Χχ , / «
- - “ <...» 1 <· 4 .Jj ΐί·^ 0 ÍV ti -/ * 4 U -X> G* X *- i*. .ό ii al υ (xxx) a .X t C- 1 .Lll-J «5
K i; j .· 1 ti G Iá V< , ,‘ „ .X ö G ii<3 t U2 X · uC Ad %_lL· »- 11 ο- Lili IxdUX&k i. 'á i.4^y ^6
lic..x£áüixl L· ix·;;./^ <.;·.: rí ut. ullicjui. cl 67-8>.· -cs nczeamal.
. k.. vet kéz . νxi ceke t xxllitjux elő:
2%·— x£J-xi.' £ 2,o-.. χο·; ti 1-3-(4—í.'íű to..:i-f enil) -4—/T2’-/2-( oriiVűil-...·? ú;. 1) -á.L-leti^zcl-p-ijy Jdif-nil-4~il)-c:e tokj/-piridin, -c zcx.. anyag.
4.2?.’ruu adatai (Ο.α,Ι^): 2,5 (s, pxj, 2,7 (s, 3u),
4,'<· ( s , , j , lp (- , - b,d ( o , xι. ) , /,<—/, 2 (ii, ρι») , / ,2p ( u, 2xx), / ,p— / ,P (m, 121;) , / ,5 P— / , “ \x» 1*1) , / , óp— 7 , ? (m, cui),
100 -
3,1-8,15 (m, UH .
5.71 · xi1!0 £ 2,6-T ie t i1-3-(4-me 111-fa η i1) -4-/T2’-/2-(trif enil-metll) -21I-te traz<)1-5-11 ./-bifenil-4—il)-r.e coxi7-pi ridin, habszeri? anyag· üt spektrum adatai (C;C17): 2,3 (o, 3'0, 2,4 (s, 3'0,
2,6 (s, 3H), 4,95 (s, 2H), 6,6 (ε, III), 6,8-7,0 (m, 3H), 7,05 (d, 2H), 7,1-7,3 b, 1410, 7,4-7,5 (m, 2'0, 7,9-8,0 (c, 10).
_példp£ 2,6-1 ÍTetil-3-(4-/trifluor-met il/-fenilzol-5-il/-bifenil-4-il) •metoxlT-pirldin, habszerü anyag· »»♦ l·
J V .
, 3in,
4,95 (?, ·*·· r
Y (s, lo), 6,8-7
7,1-7,3
1) ·'. Idába r hoz f
L.
i t e 11 * '0 ” ve gy ül e t ne k portjában la irtok szerint állítjuk elő
J-72 -o?
X- x ·
Ilitjük elő:
s, 30), 6,7 (d,
2’0.
ο · Xtruir
7,6
11Ί ó r·'· •Á X· >»A *.· nys~ elő mit s faIhaczrolt,
55. póló-bán ülcttel : n.
lóy (iii) por
- lul írtak szerint ullicjuk elő 4u-ó4 , -os hozammal. .·. következő w gy üle t <; ke t állítjuk elő:
Χδά.^όΐάβχ 2,G-oinetil-5-(4-metoxi-fenil)-4-(f enil-netoxi)-pirlüiu, viaszos szilárd Kaysg.
i··.:4 spektrum adatai (Cúvl^): 2,5 (a, 54), 2,5 (s, 54), P,8p (a, y—j , P,1 (a, 2 i) , o,p (a, lil), 6,93 (d, 2x1) , 7,1— — 7,4 ( ;2 , 7 ) ·
27£·d?i. 2, δ-a ime ti 1 -5- (4—me t i 1-fenil) -4- (fenil—íústOxíi) —pix‘i.diLi, olajos anyag.
xi . il u-ptóc.brum vonalai (Caol^) : 2,5 (a, 3H), 2,4 (s, 54), a ,pp (s, >-j, >, 1 (s, *x..), o, p (a, í; j , 7,1 (d, 2xi), 7,2—/ ,4 ( 21, ?-x) ·
2üi>» ptf 1 ua2,u—xJiue til-4-(me üoxi-fenil)-5-(4-/trífluur-.>-til/-í-nil)-piridiu, olajos anyag.
,x ade· cai {0iÁ/a*2j) : 2, ρ (a, ^>ix) , 2,6 (s, Pj -), (a, .), -,/ (a, xii), /,1-7,2 (u, 24), 7,25—7,4 (ni, pH), / , 7 (d , c ; ·
x.z p' ->J. példában a kiindulási anyag előállít isához fülűt sziláit, tz >>, példában szerepl .· vegyülettel analóg szvrkízecü (-Λ) -ittlanoe képletü vegyületeket az 55· példa (ív) pontjában Is írtak szerint állítjuk elő 65-77 -os hozammal. .. köve ekezö vegyülő te kát állítjuk elő:
V
2θχ·- u 1 : 2, ó—; ime ti 1—ρ— (ne e oxi— f enil) —4( ixi) —piri— íiu j luiiX X ·.- *j a1 _· * <' o i~> ilúrd anyag, a lopott vegyületet tisztítói és ezjíxu-ii®.·.· nélkül használjuk fel.
2’7 -._pé xda£ 2,6-x>íme ti l-ρ -(4-ne ti 1-fe ni 1) -4(In) -piridon, ne.ukri-ói szilárd anyag.
x...:i spektrum adatai (4...^ν-άθ): 2,υ (s, 5^), 2,2 (s, 34),
2,p (a, >.x; , p, > (a, In; , 7,a (d, üh) , 7,35 (d, 2n), 11,0 — 1 υ 2 — (szeles s, χ.. ) ·
JckH 2,6-.1-ΐηη 111-5-(4-/triiluar-ut üil/-fonil)-4( 1-1)-piridon, nemkristályos szilárd anyeg.
In.'d? spektrum adatéi (L;....a,-άθ): 2,ö5 (s, 34), 2,2 (s, >--) , 6,0 ( fc , 1») , / , J (”, 2u) , ,· , t: ( Cl, 2ii) , 11,2 ( S ZS16 S £ , i- ) ·
59. esIda az 1. példában leírtak szerint járunk el, ds 2,6-dimecil-3-(fcni -se til)-4-/T2’-/2-( trifenil-metil)-2ii-te trazol-5-íl/-bif enil-4-il) -netoxiT-piridinbÖl (A'· vegyület) indulunk R.X · <— y X .ull «.· ί j»· >-(í* enil-..; etil) -4-Ζ.Ϊ2’ —/l íl— t -3 tr& λ ol —5—ι l/—bi— lenil-4-il)-i.Cüu.<X7-piridin-hidrokl.;ridot képünk 51· ,.,-os hozamnál; 01 .: 211-214°., (boái i-S / ·
Ϊ sp-:..4trum adatai ('.- ^u-d6) : 2,65 (c, 54), 2,7 (s, , 4, .· (j, l .), 5,4 (a, 2n), /,>— /,> (ej, 9li) , 7,5—7,75 (®· 4H) ·
x.:p.- .tru.;: csúcsértéke (+4.-,.3, ,. ..dVm-nitro-beazil— ί. .1 0 .10 1 ) · 443 (...-.-:1)·
..ic 7,.;...· · χz 1 ·,2p '.igj képlet alapján:
lü z jeli itató: -j · -- o, ) , .. i: y, 4 ., .u: 14,5.;
u jlíiit· -· ..., ,:.i: y,p -< · 14,4.. .
- kiindulási anyagként faln-sznált vegyületet a köv ckazŐaÁypen illőt juk elő:
(i) 2'/. ..u aktivált cink, 76l mg benzil-bromid és 15 ml t ? trahidroiur eii .. l--g 1 ór m út k-.v-.rjük· az elngyhez 50 e 1.3 a,o-di ulti u X Ι-,P(J 4-(f . nll-n?-to.·:2) -pír id int, majd 5θ sg tetrekiszí trii‘:nil-£o :zf in)-pa lládiunot adunk, a reá keidé le gyet 2 órárját vi-a .. Lolyetas k.^ben forraljuk, majd az illékony anyagokét letárol jak. a ara-dékhoz 2 g etilé .-diamia-te trsecetscv 2-ú ...1 vi.-sel díszített o-J tu . xja. , as sz elegyet 1: er .j sszor
-:u -,1 e oil-acatov tál extra anlju.., ..z e... traktusokét egyesítjük,
1:1
4u
s uátrius-k'.rbünát
J-. .··
J >- .5 4- ♦
V ‘-.Z u U ru:
juoen
-yirid
3zűriújuk, z
- cctá:
nt (” . -1 <i· tűi (
K>.<un · L-gy. t használunk.
ulet) Képünk..
'· b ml se ti? no Ibim rp u» lizácor jelenlétében ω!
.derű , xolvétjl :jq
0;Π.; ju
Keresztül Kiszúrjak. .. sz őrletet; be párol
Juk, x3 •^1 .-.rként
1:>
nyu elegpat hasz ζ .</ il
191 (a, run.< j ,8 (c, it ír
4- . ’ · v< IX '•V (· >- > It · L· . '..i J. U4 l- -?c üi 1) -4 (1.i) -p ir időnt .-.0..
síp
2,2 (23, óh),
3,9 (s,
1a) de s Ό vegy·-'létből indulunk májúban '- ,7-dim.s t i 1-3-( l'eriil-ne til) -4—
I ' ( , i
104
3,6,7,6-t< ti? ; hidro-kinsli riból vegyület) o 36. példában l,irtí-k. szeri: t 2-eL-ll-4-£T2-rieto:·: l-2’-/2-( tributi l-sztannil) o;;j7-5,6,7,3-tetr8hidro· kinolir.t o.H ltunk el:> xilolos oldat . pclá -.Lan leirt módoi.
ε ezt 8 ve tovább. 2-r.tÍlpl (t, un?
, -os liozsm, 1,65-1,9 (m,
4:.) , 2,5>-2
2.J
3,3 (s,
5-), 5,45 (0,
7» (d, in),
TO kt ru i'l’
.)
Ί . . .í á, · 'J ki .‘let a la i.jáns liláit
14,2 k‘: v. t kénpen (i· ; ϋ Ο Λ Í —4— .7 β t
r.n:l (2-.?e til-fönil)-trifluor-me tán.i ve g., ülőt ol:
-,73 (d, ljnr uedt t·· (2»-úM.
(a, 16), % · 1^) :
7,1 (1,1 )
2,55
-· Λ 1 r y 4· i. U-O (ii) , , 5,9 (st ontjában ksrbonitrilt (”C irt
I!
t) ele f
ii) η · n
.-. > -, - τ Π ΓΛ 'V ·
r.trU.'.
(iii) vogyuletből ·.- 35. pél-a (xi) pontjában le ld’-/ brórn-m- ti 1/ ctcxi )-bifecil-2-kerboíiit;· áll! tűni os huzi-mrel
Λ*.
V ·7/)-7,3 , 7·’).
(Ív) ruu.k el do ? 4>- L· kl.it 4-/*T2*-c 0 n.-2-:.e ^oxi-bif-.niii-4-.il)-me toxj/-2-etilkiixc-int ( ” vegyület) képünk 60 >-os homaiéi.
Ok nrir, <üvtEi (G.-M^í 1,3 (t, ?d), 1,73-1,95 (> Ό-) , (m, 4. J , c., 'J (es a 16 ;3 t, 2xi), 5,35 (s=, 5!i) , >, 1> (x-, «-1.; , -.,·. ( e, 1- J , , , 1 (o, 2k), 7,5 (d, i- χ) , 7,45 (d, 2 - ·) , 7 j 2 > (^, - . , : i 7 j (ο --ί, x. x-) ·
61. kólán
-. cc ü ':l-2’-ci£nc-bil'cnll-4-il)-:iietűx<£/r-2-etil-5,C,7,8-t· tr/h:úro-kii>.JÍLból (·'. '' vetületi e 56. pólódban 1-: irt aljún c . 1 4-/T2-ace til-2’χ/2-( trlbutil-sztannil)-2E-t trazcl-5-il/-bifenil-4—il)-.: 3 tuxi7-2-etil-5,6,7,3-tetrahidro-k * nolint Ilit.. %. elő xiloloa oldmt formájában, és ezt az anyagot í 36. .keikben leire ·'< sz.-ri.xt reagáltatjuk tovább.
4-Ζ.Π- X. c e1 i 1 -2 ’ -/ 1;. -1 a t.·/ z 01 -p - i 1/ - o i f.? n i 1-4- il)—_·’ϋθ X i7-2-etil-5»1 » /, ' thídro-kinjlin-xd-ixvxloridoi; .upuim 30 ,-os hoznia 1; 1> ,-161%.
— 1.6 —
2 ^0^ .χχΟ 1. χ·^ 0 kupiét alapján
05,8 o, d: 5,9 ·, 13,8 ο;
bó.b , . Ii: 6 : 16.8 iv... spentruuj adatéi (iáaX—dg, 120%-on) : 1,3 (t, 3a),
1,/5—19 ' (^» 4“) , 2,1 ( s, 3xt) , 2,65—2, /5 (m, 2xi) , 2,9—3,1 (® ,
4a), 2,55 {s, 2x0, 7,2-/,9 (komplex a, ón).
fomegspeaerűm csúcsértéke (+χ·ηή, 1). oo/m-űitro-benzil-alkohol): 4>4
..lenza.
számított:
teláxt: G :
i-.z ‘x.” vegyületet e köve v kéz óképpen állítjuk elöl (í) 2-acetil-4-metil-fenolból e 60. pólus (i) pontjában leirt eljárás.1 (2-acetil-4-cetil-fenil)-trifluor-metán-szulfonatot ('‘J v.-gyület) állítunk elő olejoa anyag formájában 8d λ-os hazammal.
tó spektrum adatéi (CÍKll^): 2,4 (s, 3ü) , 2,6 (s, 311), /»2 (d, la), 7,55 (dd, In), 7,6 (d, la) · (ii) , v* vegyületből ε 60. példa (ii) pontjában leírt eljárással (2’-bcetil^’-metiD-bif enil-k-karbonitrilt (C” vegyület) áilituax elő >1 a-os hozammal, as e vegyület nemkristájxy jc c Ζ í 1 c%ra b nyög .
a..-χί spektrum adatai (GaGl^): 2,4 (s, 3xi), 2,5 (s, 30), /»2 (á, la), /,5-7,5 (m, 5--), 7,55-7,/2 (m, 33).
(iii) . ;,υ vegyületből a 6v. példa (iíi) pontjában leírt el Jár-ássál (2,-acetil-4,-/bróm-metilz I-bifenil-2-ktrbonierixt (“L·** vegyület) állítunk elő 80 ;.-os hozammal. az e vegyület oltjús anyag.
χύ.·ΐΛ spektrum adatai (ClÁJlj): 2,45 (s, 33), 4,55 (s, 2x1), 6,/—Ö,u (... , 2xi).
(iv) a “i, vegyületből a 60. példa (iv) pontjában leírt elj-xraesal 4-áTd-ccetil-2’-cieno-bifenil-á-il)-metoxi/'·”2'
-etil-5,6,7,u-f5trahidro-kinolint (A” vegyület) állítunk elő fi.) zi,-os hozammal. - vegyület olajos anyag.
NmR spektrum adatai (o_Xlx): 1,3 (t, » , 1,7-1,95 (m, 4m ) , 2,4 (s, fii) , 2,65-0,8 (m, 2/1) , 2,7> (q, 2h), 2,85—2,95 (□, 24), 5,2 (s, 2íí), 6,6 (s, 14), 7,35-7,55 (m, 34), 7,6-7,3 (m, 3^), /, op (d, In)· . jó Ida
Jolcgvérüek (köztük emberek) kezelésére a következő összetételű humán- vagv, állatgyógyászati készítményeket állítjuk elő, amelyek Hatóanyagként például a 2., 5·, 6., 9., 10., 11., 12·, 13., 14. és 41. példa szériát előállított (I) általános kepletü vegyületeket vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit t; rύ 1 .ezzak:
a) Orálisán aaagolható kapszulák:
üa tóanyag 20 törnegrész
. őritótt laktóz 570,5 u
.‘vagnéziun-sztaerát 1,5 Bt
b) orálisán adagolnató tabletták:
netóanyag 50 törnegrész
Mikrokristályos cellulóz 400 tt
ülőzselatináIt kanényitő 47,5 ti
La gné z i ura- s z t e 0 r á t 2,5 ft
c) -4- lre vénásan adagolható injektáld/tó o/dat:
hatóanyag 0,05-1, <- tömeg
xú? 0 ρ i lé n-g 1 ί κ 01 5,0
x;oli( etilóü-glikol; (500) 3,0-5,u ’’
Tisztított viz ad 10;/, 0 — 1υ3 »
d) Intx'aauso-Kulárisan adagolható injektálható szuszpenziói
Hatóanyag υ , v p—1,0 tömeg ..
Metil-cellulóz 0,5 11
Tween 20 ó,üp íl
Benzil-εlkohol n,9 H
B e nza 1 kón i un- k 1 or i d 0,1 n
Tisztított: víz au 100,0 íl
Hatóanyagokként előnyösön az (1) általános kspletü
vegyületek gyógyászatiig g sikálta© zható savadaicióa sóit, ig,
e megfelelő uidroáLoriuükat he s ziláljuk. .··. tablettákra vagy kapszulákra 0 hatóanyag kioldódás ~nak módosítása vtgy késleltetése céljábóll megfelelő bevonatot, p-Idául bélben oldódó bevonatot viha viiua fel.

Claims (2)

^zsbayalci igénypontok
1 p z Zjképletben .·? , R , :r és R jelentése az 1. igénypontban megadott és ιΛ kilépő csoportot jelent - (Vili) általános képle-
5 6 7 tü vegyület-kíel reagáltatjuk - a képletben R , R , R , X és Z jelentése az 1. igénypontban megadott -j majd kívánt esetben (i) Z helyén lll-tetrezol-5-il-csoportot tartalmazó t9 ·*·4 ··♦· «··· • · · · » ··· * · ·· • ♦ · · · *· ·· · «··
121 (I) általános keyletü vegyületek előállítására a Z helyén -COOR0 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket ismert aó-ion nitrillé alakítjuk, és a kapott nitrilek.ee azidőkkel reagáltat jak) (ii) 4U melyén csoportot vagy karboxilcsoporttól eltérő -éüOíí0 általános képletű csoportot tartalmazó (1) általunus képletű vegyületek előállítására a Z melyén karboxilcsoportot tarteImazó (1) általános képlet! vegyületeket vagy azok r<·akcióképes származékait általános képletü szulfcnemidokkal vagy íuíx'' általános képletű alkoholokkal vagy azok sóival reagáltatjukj (iii) a j. kai mez ne tó sóik előállít-sáré az (I) általános kóplecü vegyületeket a megíaleiö, gyógyászatiig alka lmazón tó iont szoLjáltató savval vagy bázissal rea gáltat jak vagy más ismert módon sóvá alakitjuk| és/vagy (ív) optikailag aktív (1) általános képletű vegyületek alőállic~ra az a)-d) eljárások bármelyikét a uegieleiö öv-s csoportot tartalmazó (1) általános kép letü vegyületek reagáltatjuk, a
r.. cérnátjait optika íiag ;·. ktiv szerves oázissal diasztereoizomerok alegyéböl elkülönítjük sz egyedi diasz tureo izoméra ke t, és e- legott sókból savas kezeléssel felszabadítjuk ez optikailag aktív (I) álts laU'Jü kép letü vegyületsxet· ellem ve, hogy setóén·.ágként (1), (le) vagy (lb) általános kér>
letü vegyületet vagy azok gyógyászétilag alkalmazható sóit tartalmazza, szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- ns/vagy egyéb segédanyagokkal együtt· képletben
i. , ,
12.
melyikében
14.
122 (111) álteláno o ,-.o » » dott, es adott
15.
··· · • <
·· ·<
L védőcaoportot jelent áltiluncs áópleüü nitrilek ·* ··· igénypontok & képletben
7 , , 3 es n jelentőse az 1-7. igénypontok gsuott.
(Ív) általános képletű piridonok - a képletben * X tj <Ζλ·Χ < X Ό Ολ S íJ ti bárigénypontok bármelyikében meg<
ez zal elöaxiitott (i) hogy e la. igénypont szerint lse lano e képletű. vegyül eteket - e képletben
1 κ 4
-5-il-csoportot vagy ksrboxilcscportot jelent, és 1 , r, 1 és ír jelent./se· ?.z 1-4. igc:ivpontok bármelyikében megadott·
8 , 2,6-... ia·., c i 1-4-/C2 ’ -/1 u-1e t r a ζ a 1 -5 -i 1/ - b if e n i 1-4- i 1) -me t ox/Z-p ir id i u-3- ka r b o xic a v-m e t i 1-é s z t e r, 2-etil-5,6,7,u-tetrahidro- 4-ΖΓ2’ -/1-i-te trözol-5-il/-bifenil-4-il)-rne tGxi7-kmolin,
6,7-dihidr 0-2- ne ti 1-4-/J2 * -/la-1 e t ra ζ ο 1 ->-il/-bif enil-4-il) -met oxi7-5a-cikiop6 nta/^7piridin,
2-etil-6-me ti 1-4-/T2· -/la- te trazol-5-il/~biíenil-4-il)-uetox^7·
-piridin-3-itarbonsa v-tnü t il-észtor,
6_etil-2-oö til—4-/(2*-/Ui-t;etr;jZü-->-il/-bif enil-4-il)-me to .V
-pir idin->- ke rbous a v- '26 t il—ész te*!*,
2.6- di e t i 1-4-/ (2 * -/ In-1 e t r a z □ 1 -5 -i 1/ - b i f e n i 1-4- i 1) -me t axff-
-p iri diu-3-ka rb o na « v-»me t i1-é s z t e r,
6.7- diniaro-2-etil-4-/T2’-/lH-tetrazul-5-il/-bifenil-4-il)-se t ox ff-pa-ci K1 ο ρε nta/”b/p ixi id in,
2.6- di aet i1-p-l,n i1-4v/T2 *-/ΙΗ-t e t ra ζ ο1->-i1/-b if e ni 1-4-i1)-ma t ox ff-p ir idi η,
2.6- dimetil-4-£C2*-/la-tetrazol->-il/-bifönil-4-il)-metox/7-pir idin-jj-ka rb u ns a v-11lil-és a t-r,
2-etil-4-/C2-lluor-2>-/lií-tebrazol-5-il/-bifenil-4-il) -ae to- 17 -5,6,7,3-te cx’öhidro-kinolin, és a felsorolt
9. xo előző igénypontok bármelyike szerinti (I) ál- talános kupi;· tű vegyületek gyógyász-- tilag a lka Ima zna tó anionokat szolgáltató savakital képezett sói, valamint a savas (I) altaluncs képletű vegyületek alkálifémekkel, alkálif öldx'é.tűkkel, gyógyászatilag a 1 ke ima zna tó ezervee buzisokkal kop-zsje sói, ammónituasói: és aluminiuíasói·
999 · · ««
9 · · · · *· ·· » ·· — 120 —
10. eljárás ős 1. igénypont szerinti (I) általános képlett! vegyületek és gyógyászatileg alkelmaznató sóik előállítására, azzal j e llemezve, hogy
a) Z helyén narboxilcsöpört Λ nos képletá vegyületek előállítására , 1 x vegyületek - a képletben R , R , R-, tartalmazó (I) általáa (11) általános képletű és li jelentése az 1· igény pontban gadott és 1-6 szénatomos alkoxi
-karbonil-, xénoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil- vagy karbamoilcsoporto& jelent - Q csoportját karboxilcsoporttá alakítjuk) vagy
b) Z helyén tetrazolilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításúra a (III) általános képletű vegyületek - a képletben R1, R*, A, i/r, R°, x/ és á jelentéee az 1. igénypontban megadott) és L e tetrazolgyürü nitrogéné tóm jához kapcsolódó védőcsoportot jelent - u csoportját leheeitjuk) vagy
c) a (IV) általános képletű piridonokat - s képletben ρΛ, R2, ϊΡ és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott, de 4 és ír csak hidrogénatomtól eltérő jelentésű lehet - (V) általános képletű. vegyülő tökkel reagáltatjuk - u képletben R^, ’θ, R , R és X. jelentése az 1· igénypontban megadott és hal kilépő csoportot Jelent vagy
d) a (Vli) általános képletű piridin-szurmazékokat - a
1 jelent.,se PiarcA aaato..; vagy etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szs.-outi 1-, ^eutil-, hexil-, ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexK-, cikiopropi 1-..3til-, cikloptntil-. til-, ciklohexil-setil-, ksrb^xil-, aetoxi-korboni 1-, v bozi-Orbonil-, propoxi-uarbonil-, allil-oxi-kúX'bonil·-, 1 .aiütil-l-^r. penil-oxi-zarbonil-, 3-me til-3-butenil-oxi-?...i’tonil-, cüuv, nitre—, fenil-, bvnz.ll-, 1-feuil-etil- v-gj 2-fsnil-otil-csoyort, . jelűiit··..-vO hKrog-anotóm vogy ..rúil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izubutil-, szez-butil-, pentil-, hexil-, ciklopropil-, cixlopentil-, ciklohexil-, fenil-, fluor-metil-, trifluor-s til-, 2,2,2-trifluür-ctil-, pentafluor-etil-, ciklopro ii-sstil-, ciklopentil---„-til-, ciklohexil-setil-, 2-metoxi-ctil-, 2-etoxi-etil-, bsuzil-, 1-fanil-etil-, 2-fenil-<átil-, fluor-, klór-, bróm-, jód-, uetoxi-, eto.-.i-, minő-, selil-miuu-, s til-amino-, butil-amino-, disst ll-s.minő-, dietil-mino- vágj dipi'opil-mino-csoport,
- 113 R jelentése hidrogéné tóm vagy metil-, etil-, amiho-metil-, 2-amino-eíi1-, ecetil-amino-metil-, acetil-amino-etil-, propionil-amino-metil-, propionil-amino-etil-, fenil-karbonil-amino-metil-, fenix-k&rbonil-amino-etil-, hidroxi-msüil-, 1-hioroxi-etil-, 2-hidroxi-etil-, metoxi-metil-, 2-metoxi-etil-, 2-etoxi-etil-, karboxil-, metoxi-karbonil-, etoxi-kerbonil-, propoxi-karbonil-, allil-oxi-karbonil-, 2-met i1-2-pro peni i-ox i-karboni1-, p-me t il-J-buteni1-oxi-karbonil-, cieno-, nitro-, karbamoil-, formii-, eceteit-, butiril-, N-metil-karbamoil-, R-etil-karbamoil-, χχ,^-dimeti 1-K.arbamoil-, Λ,Β-dietil-ksrbamoil-, fluor-, klór-, bróca-, jód-, amino-, me ti ' -amino-, etil-amino-, butil-amino-, dimetil-amino-, dietil-amino-, dipropil-amirxo-, 3-metii-ureido-, e-etil-ureido-, 3-propil-ureido-, £ormomidő-, aceteamidovagy propánamido-csoport, vagy
4 12
R -A -A -B altalános képletü csoportot jelent, amelyben
Akarbonil-oxi-csoportot jelent, me telién-, etilén-, trimcteiléu- vagy tetrameteiléncsoportot jelent, amelyekben egy metiléncsoporthoz adott esetben egy vagy két metil-szubsztituens kapcsolódhat, és
B jelentése hidroxi·, meteoxi-, etoxi-, izopropoxi-, fenil—oxi—, benzil-oxl-, feneteil-oxi-, 2-piridil-cietoxi-, 3-piridil-meteoxi—, 4-piridil-metoxi-, 3—piridix-etoxi-,
4-morfolino-metoxi-, 4-morfolino-etoxi-, fenil-aminő-, amino-, me til-amino-, etil-amino-, buti L-^eminő-, dimetil-emino-, dietil-amino-, dipropil-amino-, formaiEido-, ecetemido-, propionil-amldo-, metil-szulfonil-amino-, etil-szulfonil-amino-, fenil-szulfonil-emino-, szulí’amoil-amino-, kerboxaiaido-metil-amino-, acetoxi-, propiouil-oxi-,
114 fenil-kerbonil-oxi-, amino-karbonil-oxi-, metil-amino-karbonil-oxi-, etil-emin.j-kerbonil-oxi-, karboxil-, aetoxi-karbonil-, etoxi-kerbonil-, propoxí-ksrbonil-, karbamoil-, R-rne tii-karoanioil-, x.-etii-karböDoil-, Rsi.-diaetil-karbamoil-, x>,..-uie til-karbamoi i-, íormil-, acetil-, propionil-, 4-uorlolino-, l-imidazolíl- vagy szukcinimido-csöpört, vagy
Z Ί
B -Α-'-χΓ általános kepletü csoportot jelent, amelyben oxi-, oxL-karbonil- vagy imino-csopcrtot jelent, és ugyanakkor
1Λ az íZ csoporthoz gyürüt&g-széna-tomon keresztül kapcsolódó pirrolil-, imidazolil-, pirazolll-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, piridazinil-, pirrolidinil-, imidazolidinil-, pirazolinil-, piperidinil- vagy pipcrazinil-csoportot jelent, vagy
A? oxi-karbonil-csoportot jelent, és ugyanakkor
Bx 4—moríolino-csoportot vagy az a·'' csoporthoz gyürütag-nitrogonatömön keresztül kapcsolódó, adott esetben metil- vagy etilcsoporttal szubaztituált pirrolidinil-, imidszolidinil-, pirazolinil-, piperidinil- vagy piperazinil-cscportot jelent, vagy z 4
Rr és R együtt triűjetilén-, tetrametilún-, pőntametilon-, 1-propenilén-, 2-propeniléu-, 1-butenilár*-, 2-buteniléu-, 5-butenilén-, 1-oxo-propilidén-, p-oxo-propilidén~, 1-oxo-butilidón- vagy 4—oxo-butIlidén-csöpörtót alkot, hidrogénatomot, metilcsoportot vagy etilcsoportot jelsut,
R' jelentess hidrogén-, fluor-, klór., brom- vagy jodatom vagy metil-, etil-, metoxi-, etoxi-, trifluor-mefiil-, cianu···
- 115 vegy nitrocsoport,
X adott esetbsn metil-, etil-, metoxi-, etoxi-, fluor-., klór-, bróm-, jód-, forrni 1-, acetii-, propionil-, trifluor-ιιβtil-, ciano- vagy nicro-szubsztituenst hoi'dozó fenilóncsoportot jelent, vagy á e szomszédos le ni 1c söpör tót és sz ..P és '1° csoportot hordozó szénatomot össze kötő vagyértékötést jelent, jelentése hidrogénatom vagy egy 1-6 szsnatoraos alhanoiból, fenolból vagy glicerinből levezetne tő ε lkohol-.r.'x?radék, és
Q
R' metil-, etil-, propil-, izopropil-, outil-, pentil-, ciklobutll-, ciklopeatil-, ciklohexiv- vagy fenilcsoportot jele nt, és a felsorolt szubsztitueu^ekben szereplő bármely rrnilcooporthoz adott esetben egy vagy két sitii-, etil-, metoxi-, eto.xi-, fluor-, klór-, bróm-, ciano- és/vagy triíluor-metil-szubsztituens kapcsolódhat.
5· λζ 1· igénypont szerinti (1) áltál.mos képletű vegyületek, gyógyászatilag alkalmazható sóik és -oxidjaik - a képletben pC jelentése hidrogénatom vagy l-o ssónstomos clk.il-, 5-8 szénatomos cikloalkil-, J-8 szénatomod cikloalkil-(l-4 szénatomos alkil)-, karboxil-, (1-4 sz>u»boaos tlxoxi)-karbonil-, ciano-, nitro-, fenil- vagy leni 1-(1-4 szonstor.os slkil)-csoporb, iL
X jelentése hidrogénatom, adott esetben smino-, liidroxilvegy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, karboxilcsoport, (1-4 szénatomom Π oxi)-karbonix-csoport, cienocsoport, aitr^csuport., ixr'r-.silcsoport, 1-4 széna tomos ax ka női lesöpört, ls^xól^.'ib 7
- 116 szénatomos o-elkil-karbamoil- vagy i> ,u-dial ki 1-karba tnoil-csoport, halogéaatom, eminocsoport, legföljebb 6 szénatomos alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoport> vagy 1-4 szénatomos alkanoil-amixiü-csoport, vagy
A ír és R együtt 3-6 szénatomoe alkilénceoportot jelent, amelyben az egyik metiléncsoport uelyén adott esetben karbonilcsopurt lehet, és λ adott esetben 1-4 szénatomos alkil·-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogén-, trixluor-metil-, ciano- vagy nitro-szubsztituenst hordozó fenilóucsöpörtol jelent, vagy a szomszédos feni'lcsoportot az és Γ csoportos hordozó széna tómmal összekapcsoló vegyértékköcést jelent.
4. Az 1. igénypont szerinti (1) altaIonos képletü vegyületek, gyógyászatilag alkalmazható sóik és 4-oxidjsik - s képletben
R jelenteje aiarogénatom, adott esetben amino-, hidroxilvagy 1-4 szénatomok alkoxicsoporttaj. szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, karboxiicsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-ksrbonil-csöpört, (3-6 szénátamos £ lkenil-oxi)-karbonil-csoport, cianocsoport, nitroc«oporfct kerbamoilcsoport, 1-4 szénétomos ... l^enoilcsoport, legföljebb 7 szénatomos a-alkil-karbamoil·- vagy A,ó-dialkii-i;erb8moil-csoporc, halogénatom, eminocsoporc, legföljebb 6 szénatomos alkil-aminov vagy dielkil-emlíiu-csoport vagy 1-4 szénatomot' elkanoil-aminocsoport, vagy
4 12 á -λ -ο -L oltsionos képletü csoportot jelent, amelyben il· karbonil-oxi-CEoportot jelent, ϊ'Λ 1-6 szénatomos alkiléncsoportot jelent, ée
B jelentése hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos aIkoxicsoport,
117 fenoxicsoport, fani1-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport, piridil-(l-4 szénatomot aIkoxi)-csoport, £eni1-amino-csöpört, aminocsoport, legföljebb 6 szénatomos alkil-eminovagy dialkil-amino-csoport, 1-6 szénatomos alkanoil-amino-csoport, 1-4 szénatomos aIkil-szulf onil-amino-csoport, fanil-szuliouil-amino-csoport, szulfsmoil-amino-csoport (•ÁíH-Kjog-xdx,..), karboxamido-metil-amino—cspport (-üH-Cilg-CO· -Nivj), 1-4 szán-atomos alkanoil-oxi-csoport, fenil-karbonil -oxi-csoport, amino-kax'bonil-oxi-csoport (-0-üü-i.h9) , 1-4 szénatomos alxil-smino-karbonil-oxi-csoport, karboxilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxí)-karbonilecsoport, karbamoilcsoport, legföljebb 7 szénatomos n-alkil-kerbamoilvagy N,n—aialkil—karbamoil-csoport, 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, 1-imidszolil-esoport vngy szukcinimido-csoport, vagy
B általános képletű csoportot jelent, amelyben oxi-, oxi-karbonil- vagy iminocsoportot jelent, és ugyene kkor
B^· ez .F csoporthoz gyürütag-szén&tomon keresztül kapcsolódó öt— vagy hattagú, egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó, telített vagy telítetlen heterociklusos csoportot jelent, vagy
A3 oxi-karbonil-csoportot jelent, és ugyanakkor
B az csoporthoz gyürütag-nitrogéne tömön keresztül kapcsolódó, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttel szubsztituált, öt- vagy hattagú, egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó telített heterociklusos gyűrűt jelent, vagy
A 4
R és Ά együtt 5-6 szénatomos alkeniléncsoportot vagy olyan
118 ··*
3-6 BZiuetoíaos alkilénosoportot jelent, ©melyben ez egyik metilénceoport melyén adott esetben karbo<
nixcsoport állhat, és . edota esetben 1-
4 szénatomos elkil-, 1-4 szénétomos alkoxi*, halogén-, trifluor-iaetil-, cisno- vagy nitro-szubsztituenst hordozó i'vűilóucsoportot jelent, vegy dozó szixtüüufcl össze kapcsoló vegyérté&kötést jelent.
5· ..z 1., 2. és 4. igénypontok bármelyike szerinti (1) általános képletü vegyületek, gyógyászatilag alkalmaznató sóik vagy (3-6 szénatomos slnenil-oxi)-karbonil-csoportot jelent, x' jelentess niurogenat -·α, es A ki-rbouilcsoportoü vagy lü-tetaazol-5-il-CxCjortoü jelent, ami az . csoporthoz viszonyítva orto*helyze cbe.i aepcsolódik a benzolgyáruhoz.
6. (xaj ültalános képletü vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóia. - a képletben n értéke 1, 2 vagy 3, Rz híd* rogouatoűot, na lo^in.atömet vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos vxdoxi-, 1-4 szénatomot elkanoil-, trifluor-metil-, cíano- vagy aitr jcsüpoi’,üot jelsnt, sa l»-tetraζυΙ-5-il-csopor* tót vagy Korsosilesöpörtót jelent, és Rx, d és λ( jelentése az 1-4. igénypontok bármelyikében megadott.
7· (lb) általános képletü vegyületek és gyógyaszatilag a x kai ma aha to jóik. - a képletben Rz hidrogénatomot, halogénetomot vagy 1-4 sz«natomos alkil-, 1-4 szénatomot alkoxi-, 1-4 szén atomos alkanuil-, trifluor-ma ti1-, cieno- vagy’ nitrocsoportot jelent, Ex és Ry jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nalogéiiátóm vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, cieno- vagy trif luoi’-me til-csoport, Zb Lh-te trezol-
119
1' 1-d o xkilcsot,oruo v, >-6 szónátomos cÍKloolkilCS^pul’üOí· V. CJ 1 > ill XC 0 Jp ΟΙ’Γό u jö.· 111, e >» <- x <. i~ or j 1 —.... u oi. 11 ο ne li—. · · K be u szuruplö bzir-tit· ly icnilcso— jX*’üιxuΖ· x vj*j ü ι» βri u xβ *.j. yq\v νχ.(5V·' Ké t 1—4 sz-uatomos alkil-, 1-4 ···· ···« ···
- 112 szénatomos eikoxi-, na lógó η-, ciano- és/vagy txil’luor-metil-szubsztitueus kapcsolódhat·
2, i.z 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyülő tik, gyógyászétileg alkalmazható sóik és J-oxidjaik - a képletben
P jelentése sPirogina tóm vagy metil-, etil-, propil-, izopropil-, out; izobutil-, sze··:-butil-, pentil-, hexi.1-, ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, fenil-, fluor-metil-, trifluor-A?ti 1-, 2,2,2-tri£luoi’-é·.til-, penta fluor-etil-, ciklopro, il-'-vtil-, CLklopantil-u.·?til-, ciklohsxil-metil-, 2-t2etoxi-etil-, 2-etoxi-2til-, b-nzil-, l-fenil-etil- vagy 2-f e ni 1 - t i 1-cο i >ort,
1-4 a:Yó tu,.c·. alkauoxl-, trixluor-:ecil-, ciano vog,7 aitro-sz^Q.;zti tucnsb aordozó x’enilénc soporto t Jelent, vág..
.. a csoaeüi-x. 1. uilc,.oport .·t -Y r;z } Y fi csoportot hordozó szónotomo. .x . j-v/kotő vegw értéé.kötése Jelűnu, ás lii-te t- - z - x-y-il-c _ opurto t, -«<-*^-( ld-te erc z ol-3-il) -csöpör soü ——.Y v.;g. -·. Y alti bános képletü csoportot jelent, <- - :..χ«DvU .·, nlm Oyu. Vf~ e γ.οό ó ζ·- e i Lo i Kei .: z..<· t ο ο 1— kohol ν. X..U01 üöu üjxxkv.s, b lo i.ó^iailag lebontható ma2?ú; U G i·-··.- u -j - -.j u 1 | S
Q
1-4 szénétomos alkauoil-amino-csoport, vagy ií -RH
110 • · * · · · • · · · *· ·· » ·»· iiüroxilc söpört, 1-4 szón.atomos slkoxicsoport,
n.·.tómos aIkoxi)-csoport, 4-mori'o linó-(1-4 széna-tuhvf ..közi)-csoport, ícnil-amino-csoport, amino· csoport, legföljebb 6 szénétomos alkil-emino- vagy dialkil1-4 szl-ao turnus aLdLl-szulf .•nil-emino-csoport, faail-szul· í'enil-karbonil-oxi-cso· port, rboni1-oxi-caoport etoűo i ki l-amina-χε rboni 1-oxi-csoport, karbonilcsöpört, x>
(l~r koxi) -ka rboni 1-csopor t, kerbc-moilcso· fa
3z ..nstomos clkanoilcsoszuücxuιώχαυ-csopurt, vagy egy -'k-o1 általános üepletü csoportot jelent, amelyben l
uor
X eg,7 vegy xét nitrogi.uatomot tsrtaloitzo, sz j-4 csoport
OvY κ_< V kapcsolódó öt- vagy heterociklusos gyüy > /1 .uj az eA csoporthoz nitrogéné tömön keresztül kapcsolódó, tío.; vxkút nitrog·..íK-t ao; bartt-Ιχα zó, tdootj esetben ·»>
Γ'
- 111 ;·. tociu.; í 1 ki 1csöpörocal szubsztituált öt- vagy ííg t> -j ό.- 11 v * X -L u v .. ν i -3 u .*: X” j C x u lusos . drót· v -->..·· 4-oorfoli·
A
-í
KJ
3—6 szénatumos alkeniléncsoportot vagy olyan atomos -. Ikilóiicsopor bot alkot, emelyban az cilénc<orort helyén adott esetben karbonilcoo
U1‘
G .1
SliíiOj. , >...... L· V —* 1.·· J <jV L '· rí aio.ro ^'.n tjl.íUv Vvgv' 1—~t S Ζϋίΐ. uiorogl· -z 10...0, 11010 :Y1ÍÍ fcŰAÜ tót, 1-4 i . i·· -y rr· •A. ÍÍ C- W v LJ 1> , c koxLeo tót, Cl:.. ... x jportot vc.gj nit. dobt ec5 1-4 sz 11· t JiOS .
.tuomos alkilcsoportót Jelent, •;p t, 1-4 ezé;ioüomos a ikiLesöpör· portoc, tr ixluor-metil-Ccopor·
Ibii-, 1-4 szénatomon olkoxi-,
1-4 szénatomcs slkoxicsoporttel szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, xerboxilesöpört, (1-4 szénatomos elkox i.)-nerbonil-ct'oporc, (5-6 szénatomos a lkenil-oxi)-ksrbonil-csopurt, cianocsooort, nitroceoport, xarbamoilcsoport, 1-4 szánatomos ölkanoilcsoport, legföljebb 7 széuatomos N-elkil-karbaaoilvegy h,2.-dialkil-ksrbaHOil-csoport, halogéuatora, aminocso— nort, legföljebb 6 szénatomos alkil-amiac- vagy diáik l-amino-csoport, 3-(1-4 szénítomos ulkil)-ureido-ceoport vagy
1. (1) altalános képletü piridia-szármszékok, gyógyászatilsg slkelmazhstó sóik és n-oxiu jaii. - 8 képletben
R1 jelentése .hidrogén©tóm, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénstomoz cikloslkilcsoporü, fenilcsoport vagy egy vagy több fluor?tómmal vegy egy 5-3 szénatomos cikloelkil-, 1-4 szénatomos alKoxi- vagy fenilcsoporttál szubsztituált 1-4 szén·· tomos alkilcsoport, jelentése hidrogén© tora, 1-8 szőne-tomos alkilcsoport, 3-8 szénatomot·· cikloalkilcsoport, 3-8 szénstooos cikloalkil-(1-4 só -’cto-os alkil)-csoport, karboxilcsoport, (1-4 szénatomos 81kcoxi)-karbonil-csoport, (3-6 szónotomoe alkenil-oxi)-kerbonil-csoport, cianocsoporu, nitrocsoport, fenilcsöpört vág.,·· fen11-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, jelentése halogén©tóm, 1-4 szénatomom alkoxicsöpört, aminocsoport vagy legföljebb 6 széna tv mos a lki L-amino- vagy dislkil-amino-c--oport, vagy tP ez csoport jelentésénél felsorolt csoportokat jelenti, _ Zl ,
R jelentése hidrogéné tora, adott esetben amino-, (1-4 színatomos ©Ikenoil) -amino-, fenil-kerbonil-emino-, hicLroxil- vagy
2.
t r , 3‘, .7, .. es n jelentene az 1. igénypont· ben megadott — vagy ezok gyógyász tiltg alkelmazhetó sóit a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, nigitó- és/vegy egyéb .segéd anyegok felhasználásúval, ismert égy szer technológiai müve letekkel huuun- veg_· állatgyógyászati koszitm2nyekké alak:tjük·
..-, bejelentő helyett a mégha te imezott:
HU911295A 1990-04-19 1991-04-19 Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutical preparatives containing these compounds as active substance HUT57206A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909008817A GB9008817D0 (en) 1990-04-19 1990-04-19 Pyridine derivatives
GB909026617A GB9026617D0 (en) 1990-12-07 1990-12-07 Heterocyclic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU911295D0 HU911295D0 (en) 1991-10-28
HUT57206A true HUT57206A (en) 1991-11-28

Family

ID=26296960

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU911295A HUT57206A (en) 1990-04-19 1991-04-19 Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutical preparatives containing these compounds as active substance

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5130318A (hu)
EP (1) EP0453210A3 (hu)
JP (1) JP3120873B2 (hu)
KR (1) KR910018355A (hu)
CN (1) CN1055925A (hu)
AU (1) AU7508391A (hu)
CA (1) CA2040747A1 (hu)
CS (1) CS110591A2 (hu)
FI (1) FI911924A (hu)
GB (1) GB2244054B (hu)
HU (1) HUT57206A (hu)
IE (1) IE911298A1 (hu)
IL (1) IL97899A0 (hu)
NO (1) NO911534L (hu)
NZ (1) NZ237871A (hu)
PL (1) PL289934A1 (hu)
PT (1) PT97419A (hu)
TW (1) TW201304B (hu)
YU (1) YU69991A (hu)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9010394D0 (en) * 1990-05-09 1990-06-27 Ici Plc Heterocyclic compounds
KR100196559B1 (ko) * 1990-06-19 1999-06-15 기따사또 이찌로 안지오텐신ii 길항작용을 함유하는 피리딘 유도체
US5250548A (en) * 1990-09-10 1993-10-05 Abbott Laboratories Angiotensin II receptor antagonists
IE912956A1 (en) * 1990-09-10 1992-03-11 Abbott Lab Angiotensin ii receptor antagonists
IE914572A1 (en) * 1991-01-17 1992-07-29 Zeneca Ltd Chemical process
IE914573A1 (en) * 1991-01-17 1992-07-29 Ici Plc Boron compounds
US6004979A (en) * 1991-02-07 1999-12-21 Hoechst Marion Roussel Nitrogenous bicycles
GB9102803D0 (en) * 1991-02-11 1991-03-27 Ici Plc Pyridine compounds
GB9102804D0 (en) * 1991-02-11 1991-03-27 Ici Plc Heterocyclic derivatives
IE920175A1 (en) * 1991-02-11 1992-08-12 Zeneca Ltd Nitrogen heterocycles
IL101860A0 (en) * 1991-05-31 1992-12-30 Ici Plc Heterocyclic derivatives
GB9113626D0 (en) * 1991-06-25 1991-08-14 Ici Plc Heterocyclic compounds
GB9113628D0 (en) * 1991-06-25 1991-08-14 Ici Plc Heterocyclic derivatives
US5332750A (en) * 1991-09-04 1994-07-26 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 1,2-dihydro-2-oxopyridines
GB9121727D0 (en) * 1991-10-14 1991-11-27 Ici Plc Heterocyclic compounds
DE4319041A1 (de) * 1992-10-23 1994-04-28 Bayer Ag Trisubstituierte Biphenyle
US6638937B2 (en) 1998-07-06 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
EP2170930B3 (en) 2007-06-04 2013-10-02 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2328910B1 (en) 2008-06-04 2014-08-06 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2009158467A2 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Di-substituted phenyl compounds
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
CA2804593C (en) 2010-07-09 2015-11-24 Pfizer Limited Biphenyloxybenzensulphonamide derivatives useful as sodium channel inhibitors
WO2012007868A2 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Chemical compounds
CA2801032A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamide derivatives useful as voltage gated sodium channel inhibitors
JP2013536165A (ja) 2010-07-12 2013-09-19 ファイザー・リミテッド 痛みの処置のためのｎａｖ１．７阻害薬としてのスルホンアミド誘導体
ES2526981T3 (es) 2010-07-12 2015-01-19 Pfizer Limited N-sulfonilbenzamidas como inhibidores de canales de sodio dependientes de voltaje
JP2013532186A (ja) 2010-07-12 2013-08-15 ファイザー・リミテッド 化合物
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CN104135859B (zh) 2011-12-28 2017-06-27 全球血液疗法公司 取代的苯甲醛化合物及其用于增加组织氧合的方法
WO2013102145A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
PE20160078A1 (es) 2013-03-15 2016-03-02 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y sus usos para modular la hemoglobina
SG10201802911RA (en) 2013-03-15 2018-05-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CA2903022C (en) 2013-03-15 2021-11-09 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
AU2014235215A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US20140274961A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
BR112015030326A2 (pt) 2013-06-05 2017-08-29 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
CN114181194A (zh) 2014-02-07 2022-03-15 全球血液疗法股份有限公司 一种化合物的结晶多晶型物
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
CN108138177B9 (zh) 2015-07-23 2021-08-13 法国居里学院 Dbait分子与PARP抑制剂的组合用于治疗癌症的用途
GB201519573D0 (en) 2015-11-05 2015-12-23 King S College London Combination
SG11201804647TA (en) 2015-12-04 2018-06-28 Global Blood Therapeutics Inc Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
AR108435A1 (es) 2016-05-12 2018-08-22 Global Blood Therapeutics Inc Proceso para sintetizar 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído
TW202332423A (zh) 2016-10-12 2023-08-16 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
WO2018162439A1 (en) 2017-03-08 2018-09-13 Onxeo New predictive biomarker for the sensitivity to a treatment of cancer with a dbait molecule
KR20200130856A (ko) 2018-03-13 2020-11-20 옹쎄오 암 치료에서 획득한 내성에 대한 디베이트 분자
EP3860975B1 (en) 2018-10-01 2023-10-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2023078252A1 (en) 2021-11-02 2023-05-11 Flare Therapeutics Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU6990774A (en) * 1973-06-13 1975-12-11 Ici Ltd Herbicidal process
GB1582723A (en) * 1978-05-30 1981-01-14 Wyeth John & Brother Ltd Pyridine derivatives
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US4820843A (en) * 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
FI903966A0 (fi) * 1989-08-11 1990-08-10 Ici Plc Kvaevefoereningar.
GB2234748B (en) * 1989-08-11 1993-06-30 Ici Plc Quinoline derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
CA2037630C (en) * 1990-03-07 2001-07-03 Akira Morimoto Nitrogen-containing heterocylic compounds, their production and use
GB9005518D0 (en) * 1990-03-12 1990-05-09 Wellcome Found Heterocyclic compounds
KR100196559B1 (ko) * 1990-06-19 1999-06-15 기따사또 이찌로 안지오텐신ii 길항작용을 함유하는 피리딘 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
NO911534L (no) 1991-10-21
EP0453210A3 (en) 1993-01-13
PT97419A (pt) 1992-01-31
IL97899A0 (en) 1992-06-21
HU911295D0 (en) 1991-10-28
KR910018355A (ko) 1991-11-30
JP3120873B2 (ja) 2000-12-25
YU69991A (sh) 1994-01-20
EP0453210A2 (en) 1991-10-23
IE911298A1 (en) 1991-10-23
JPH06199796A (ja) 1994-07-19
CS110591A2 (en) 1991-11-12
FI911924A0 (fi) 1991-04-19
CA2040747A1 (en) 1991-10-20
AU7508391A (en) 1991-10-24
TW201304B (hu) 1993-03-01
NZ237871A (en) 1993-08-26
PL289934A1 (en) 1992-04-21
GB9108081D0 (en) 1991-06-05
NO911534D0 (no) 1991-04-18
US5130318A (en) 1992-07-14
FI911924A (fi) 1991-10-20
GB2244054A (en) 1991-11-20
GB2244054B (en) 1994-04-06
CN1055925A (zh) 1991-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT57206A (en) Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutical preparatives containing these compounds as active substance
CN102858765B (zh) 吡唑基喹喔啉激酶抑制剂
EP0689535B1 (en) Benzimidazole derivatives
US5656629A (en) 6-substituted pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof
WO2007055418A1 (ja) アザ置換スピロ誘導体
JP2022512779A (ja) 二環式ペプチドリガンドおよびその使用
KR20150082314A (ko) 트라이아졸로피라진
EP0475898A1 (de) Azacyclische Verbindungen
HUT70485A (en) Substituted mono- and bipyridyl-methyl-pyridone derivatives and process for producing them
NO312099B1 (no) Kinolinkarboksamider som er TNF-inhibitorer og PDA-IV inhibitorer, anvendelse av dem og farmasöytiske preparaterinneholdende dem
JP2001122803A (ja) ニューロパシーの処置
SA07280131B1 (ar) مشتقات تريازولون
AU2003235259A1 (en) Benzimidazole derivatives
JPWO2004054617A1 (ja) 中枢疾患の予防および／または治療剤
US4524146A (en) Certain -2-heterocycle substituted pyrazoloquinolines
TW201028398A (en) Quinolone compound and pharmaceutical composition
EP2234980A1 (de) Anellierte cyanopyridine und ihre verwendung
US5849765A (en) Tetrahydropyridine derivatives as dopamine receptor subtype ligands
US9034896B2 (en) N-(imidazolidin-2-ylidene)-heterocyclopenta[b]pyridine derivatives as modulators of alpha 2 adrenergic receptors
JPH0748369A (ja) 置換モノピリジルメチルおよびビピリジルメチル誘導体
CN111432820A (zh) 异染色质基因阻抑抑制剂
WO1988001270A1 (en) Pyridopyrimidinediones
KR20150132868A (ko) 우레아 유도체 및 이의 지방산 결합 단백질(fabp) 억제제로서의 용도
JP2000309585A (ja) ６−置換ヘテロキノリンカルボン酸誘導体とその付加塩及びそれらの製造方法
NO164597B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive dihydropyridinlaktoler.

Legal Events

Date Code Title Description
DFC9 Refusal of application