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Description

201304 A6 B6 經濟部中央標準局Μ工消费合作杜印t
五、發明説明（1 ) 詳细轵明： 本發明係關於新穎吡啶衍 物，其持有在拮抗至少部份 angiotensi.ns)物質，尤其 之為、、Α Π 〃）之作用的藥理 供用於治療例如：溫血動物 心臓袠竭及/或高醛固醇血 病或內科病況，Μ及其他中 醒甾 _(a.ldosterone)系統 或內科病況之治療上有用之 發明也包括此新頴化合物之 病或内科病況的用法及供用 的製法。 血管緊縮素是腎活素-血 介體（mediators)，其包含 環境穗定（homeostasis)及 已知為AI 之血管緊縮素係 素轉換酵素（ACE)的作用產 是由血漿蛋白高壓素原（ang 素（renin)的作用而產生的 spasm〇gen)特別是在血管糸 增加血管抗性及血壓。此外 酮的釋出，因此導致血管充 高血丨耍。迄今已有若干供血 WLF 生物及更特別是新穎吡啶衍生 一或多種已知為血管緊縮素（ 已知為血管緊縮素1 (下文稱 上有用之性質。本發明也關於 (包括人）之高血壓，充血性 症（h y p e r a 1 d 〇 s t e r ο n i s m)之疾 腎活素（renin)-血管緊縮素-佔一重要致病角色之其他疾病 新穎化合物的醫藥姐合物。本 製法及其在治療上述其中一疾 於此種内科治療之新穎醫藥品 管緊縮素-醛甾酮糸統之關鐽 在許多溫血動物，包括人之内 流體/電解質平衡的控制中。 由血管緊縮素I ，藉血管緊縮 生的，而血管緊縮素I本身則 iotensinogen)，藉酵素腎活 。冉1 是一種潛在致痙原（ {vasculature)中而且已知可 ，血管緊縮素已知可刺激醛甾 血及經t!T納及流體滞留機制之 壓及/或流體/電解質平衡之 本纸張尺度適川中國國家標準(.CNSMM規格（2丨0x297公發) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
C •裝· •訂…
C •線. ,01304 五、發明説明（2 ) A6 B6 治療控制包括例如：腎活素或ACE之作用的抑 素-血管緊縮素-醛甾嗣系統之藥理介入的不 是*仍然持續需求-變更研究，因為副作用及 反應（id.iosyncratic reaction)伴随著任何特 制，在聚活 同研究。可 /或特應性 定治療研究 在我們共同 412848號，描 抗劑活性。 我們目前已 審理中之歐洲專利申請茶，公告 述某些喹啉（q u ί η ο 1 ί n e )衍生物 發現本發明之 地拮抗一或多種已知為血管 血動物（包括 為本發明之基 經濟部中央標"-局員工消费合作社印製 ，因此使在溫 減到最小，此 根據本發明 下文，與其他 氫，（1 - 8 C > 烷 基，.後者含1 (1-4C)烷氧基 (3-8C)環烷基 (1-4C)烷氧羰 笨基（1-4C)烷 高達6個碳原 基；R4選自氫 醯胺基，苯羰 (1-4C)烷氧羰 係提供一種化 化學式一起藉 基，U - 8 C )環 或多個氟取代 或笨基取代基 ，（3 _ 8 C )環.院 基，（3-6C)煉 基；R3是選自 子之烷胺基及 ，（1-4C)烷基 胺基，羥基或 基，（3 - 6 C )烯 化合物（說明如下 緊縮素（尤其A D ) 人）與其存在有關 礎。 學式I之吡啶衍生 羅馬數字標示之） 烷基，苯基或經取 基或帶有（3 - 8 C )環 ;R2是氳，（1 -8C) 基-(1-4C)烷基* 氧羰基|氰基，硝 鹵基，（1 - 4 C )烷氧 二烷胺基，及R1所 視情況帶有胺基， (1 -4C)烷氧基取代 氧羰基，氰基，硝 號碼第 具有A I 拮 )令人驚訝 物質之作用 之生理作用 物（陳述於 ，其中R 1是 代（1-4C)烷 烷基， 羧基， 基，苯基或 基，胺基， 定義之任一 (1-4C)鏈烷 基，羧基， 基，胺甲醯 (請先閱讀背面之注意事項再填窵本頁) η *裝. ’訂· •線.
WLF 4- 本紙張尺度適用中囤國家標準（CNS) 規格（210父297公發) 4ο 3 iο
A B 五、發明説明（3 經 濟 部 中 夬 H1- 局. Μ 工 消 合 钍 印 製 基，（1-4C)鏈烷醢基，高達7個碳原子之1L-烷胺基甲醢基 及二-(1-烷基）胺甲睡/基，鹵基，胺基，高達6個碳原子 之烷胺基及二烷胺基，3-(l-4C)烷脲基及（1-4C)鏈烷醯胺 基；或R4是化學式-A1 . A2. B之一基，其中A1是羰氧基， A2是（1-6C)次烷基且B是選自羥基，（1-4C)烷氧基，苯氧 基，苯基（1-4C)烷氧基，吡啶基（1-4C)烷氧基，4-嗎福啉 基（1-4C)烷氧基，笨胺基，胺基，高達6個碳原子之烷胺 基及二烷胺基，（1-4C)鏈烷醢胺基，（1-4C)烷磺醯胺基， 苯磺醢胺基，胺磺醯胺基（-NH· S02· NH2)，羧醯胺甲胺 基（-NH_CH2. CO· NH2)，（1-4C)鏈烷醯氧基，苯羰氧基 ，胺羰氧基（-〇· CO· NH2)，（1-4C)烷胺羰氧基，羧基， (1-4C)烷氧羰基，胺磺醚基，高達7個碳原子之烷胺甲 醯基及二-(1L-烷基）胺甲醯基，（1-4C)鏈烷醯基，4-嗎福 啉基，卜眯唑基及琥珀醯亞胺基；或B是化學式- A3、B1 之一基，其中Aa是氧基，氧羰基或亞胺基且B1是含1或2 個氮原子並且藉一環碳原子接至A3之5或6-元飽和或不飽 和雜環；或A3是氧羰基且B1是4-嗎福啉基或含1或2個氮 原子之5或6 -元飽和雜環，視情況帶有- (1-4C)烷基並且 藉一環氮原子接至A3者；且其中B1環原子之刺餘姐份是碳 :或R3及R4 —起形成（3-6C)次烷基，其中一次甲基可視情 況被羰基取代者，或（3-6C)次烯基；R5是氫；是氫或 (1-4C)烷基；R7是選自氫，（1-4C)烷基，（1-4C)烷氧基， 鹵基，三氟甲基，氰基及硝基；X是次笨基視情況帶有一 取代基選自（1-4C)烷基，（1-4C)烷氧基，鹵基，（1-4C)鏈
WLF -5 本紙張尺度適川中國國家標準（CiNS) Μ74規格（210x297公垃) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) f •装. Γ .綠. > 01304 01304 經濟部中央標準局Μ工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（4 ) 烷醯基，三氟甲基，氰基及硝基，或X是一直接鍵介於鄰 近苯基及帶有P及1?8之碳原子之間；Z是1IL-四唑-5-基 ，-CO. NH· (in-四唑-5-基）或化學式- CO. OR8 或-C0 • · S〇2 . Re之一基，其中Ra是氫或生理上可接受醇或 笨酚之無毒，生物可分解殘基，且Re是（1-6C)烷基， (3-8C)環烷基或笨基；且其中任一前述苯基部份可為未經 取代或帶有一或多個取代基，分別選自（1-4C)烷基， (1-4C)烷氧基，鹵基，氰基及三氟甲基；或其N-氧化物； 或其無毒鹽。 將可看出，依取代基之特性，某些化學式I之化合物可 持有一或多個對掌中心並且可Μ —或多個外消旋或光學活 性形式單離之。要了解本發明係關於持有上述有用藥理性 質之化學式I之此種化合物的任何形式，習知如何製造光 學活性形式，例如藉由適宜對掌中間體合成之，及如何測 定其藥理性質，例如：藉由使用下文描述之標準試驗測定 之。 將了解一般性名詞例如 > 烷基〃 一詞當碳數容許時係包 括直鏈及分支鏈。可是，當給與特定基例如：丙基時|特 別是指直鏈者，分支鏈意圖特別命名之，例如： 異丙基 〃。相同習用法將應用於其他基。 R1，R2或R3當其為烷埜之特定基時，是為例如：甲基' 乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁埜，第二丁基，戊基或 己基；當其為環烷基時，係為例如：環丙基，環戊菡或環 己基。 yLF -6 - 本紙張尺度適川中國國家標iMCNS) f 4規格(210X297公没) {請先閃讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. .線. 201304 A6 B6 經濟部中央標-"局負工消费合作社印製
五、發明説明（5) R1或R3當其為帶有一或多個氟取代基之特定基時，係為 例如：氟甲基，三氟甲基，2,2,2 -三氟乙基或五氟乙基； 且當其烷基帶有一環烷基，（1-4C)烷氧基或笨基取代基時 ，是為例如：環丙甲基，環戊甲基，環己甲基.2 -甲氧乙 基’ 2-乙氧乙基，笮基，1-苯乙基或2 -笨乙基。 R2當其為環烷-烷基之特定基時，係為例環丙甲基，環 戊甲基，環己甲基或2-環戊-乙基；且當其為笨烷基時， 係為例如：节基，1 -苯乙基或2 -苯乙基。 R2或R 4當其為烷氧羰基之特定基時，是為例如：甲氧羰 基，乙氧羰基或丙氧羰基；當其為烯氧羰基時，係為例如 :烯丙氧羰基，2 -甲基-2-丙烯氧羰基或3 -甲基-3- 丁烯 氧羰基。 R4，1?3或1?7之特定基，或當X是次笨基，其可存在之視 情況選用之取代基，當其為烷基時，是為例如··甲基或乙 基。， R3，R4，R7之特定基或當X是次苯基時，其可存在之視 情況選用之取代基，當其為鹵基時，是為例如：氟基，氛 棊，溴基或碘基。 _. R3，R7之特定基或當X是次苯基時，其可存在之視情況 選用之取代基，當其為烷氧基時是為例如：甲氧基或乙氧 基0 、 R3或R4當其為烷胺基時之特定基是例如：甲胺基，乙胺 基或丁胺基；且當其為二烷胺基時是，例如：二甲胺基>二 乙胺基或二丙胺基。 WLF {請先Μ讀背面之注意事項再填寫本苜)
C •裝· S • ·:ν、 .線· 本紙张尺度適川中囚國家榣準（CiN'S)〒4規格（210义297公釐) ,01304 A6 B6 經濟部中央標肀局5工消费合作社印t 五、發明説明（6 ) R4之特定基Μ實例說明例如：鏈烷醯胺基：甲醯胺基， 乙醯胺基或丙醯胺基；就醯基而言例如：甲醵基，乙醯基 或丁醯基；就Ν -烷基胺甲醯基而言，例如：甲基或Ν -乙 基胺甲醯基；就二（iL_垸基）胺甲醯基而言，例如； IL 二甲基胺甲醯基或1, L-二乙基胺甲醯基；就3 -烷腙基 而言，例如：3 -甲腺基，3 -乙脲基或3 -丙脲基；就帶有胺 基，鏈烷醯胺基，苯羰胺基，羥基或烷氧基取代基之烷基 而言，例如：胺甲基，2-胺乙基，乙醯胺甲基，乙醯胺乙 基，丙醯胺甲基，丙醯胺乙基，笨羰胺甲基，苯羰胺乙基 ，羥甲基，1-羥乙基，1-羥乙基，甲氧甲基，2 -甲氧乙基 或2-乙氧乙基。 R3及R4當其一起形成（3-6C)次烷基之特定基時，是為例 如：三次甲基，四次甲基或五次甲基；當它們一起形成 (3-6C)次烯基時，是為例如：卜次丙烯基，2-次丙烯基， 卜次丁基，2 -次丁烯基或3 -次丁烯基；且當它們一起形成 (3 - 6 C )次烷基，其中一次甲基被羰基取代時，是為例如： 卜氧基亞丙基，3 -氧基亞丙基·卜氧基亞丁基或4 -氧基亞 丁基。 當其為次笨基時，在X上之視情況選用之取代基的特定 基，當其為鏈烷藤基時，是例如：甲醯基，乙醯基或丙_ 基。 、 A 2之特定基是例如：次甲基，次乙基，三次甲基或四次 甲基，在其中任一基中一次甲基可帶有1或2個甲基取代 基。 WLF - 8 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页)
C ’裝. •線. 本纸張尺度適川中國國家標準（CNSVP4規格（210x297公釐） A6 B6 ,01304 五、發明説明（7 ) B之特定基包括例如：烷氧基，諸如，甲氧基，乙氧基 及異丙氧基；例如：苯烷氧基，諸如：节氧基及苯乙氧基 ，•例如：吡啶烷氧基諸如：2-吡啶甲氧基，3-吡啶甲氧基 ，4 -吡啶甲氧基及3 -吡啶乙氧基；例如：嗎福啉烷氧基諸 如：4 -嗎福咐甲氧基及4 -嗎福咐乙_氧基；例如：烷胺基， 諸如：甲胺基’乙胺基及丁胺基；例如：二燒胺基諸如： 二甲胺基，二乙胺基及二丙胺基；例如：烷磺醯胺基，諸 如：甲磺醯胺基及乙磺醯胺基；例如：鏈烧醯氧基諸如： 乙醯氧基及丙醯氧基；例如：烷胺羰氧基諸如：甲胺羰氧 基及乙胺羰氧基；例如：烷氧羰基諸如：甲氧羰基，乙氧 羰基及丙氧羰基；例如：bL-烷基胺甲醯基諸如：甲基及 乙基胺甲醯基；例如：二（H_-烷基）胺甲醯基諸如： 二甲基胺甲醯基及I, 二乙基胺甲醯基；及鏈烷醯基 諸如：甲醯基，乙醯基及丙醯基。 B1當其為一 5 -或6 -元不飽和雜環包含1或2個氮原子之 特定基時是為例如：吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基， 吡畊基，嘧啶基或嗒畊基；及當其為含1或2個氮原子之 5-或6-元飽和雜環時，係為例如：吡咯啶基，咪唑啶基， 吡唑啉基，六氫吡啶基或六氫吡畊基。 ......................一：：：：f..................裝..............................訂:…h.:::: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 經濟部中央標準局55工消#合作杜印製 特 的 基 烷 之 上 其 在 存 可 時 環、 雜。 和基 飽乙 元或 6 基 或甲 - 5 : 為如 其例 當是 B1基 定 C)衍 -6物 (1合 由化 : 似 如類 例或 是醇 基三 其定丙 當特， R8之酚 時苯 或 醇 受 接 可 上 mti 理 生 為 基或 殘’ 解_ 分乙 可或 物醇 生甲 毒 ：〇 無如基 之例殘 酚醇之 苯鏈生 國 『中 ^ 度 尺 CN ✓—\ 準 格 谢
公 7 9 2 X 經濟部中央標準局W工消費合作社印製 ^01304 A6 _ B6 五'發明説明（8 ) 當其為烷基之特定基時是為例如：甲基，乙基，丙基 ，異丙基，丁基或戊基；且當其為環燒基時是例如：環丁 基，環戊基或環己基。 可存在笨基部份之視情況選用取代基的特定基Μ實例說 明包括，例如：鹵基諸如：氟一氯及溴基；例如：烷基諸 如：甲基及乙基；及烷氧基諸如：甲氧基及乙氧基。 特別有趣之X基的特定基是例如：I-次笨基。 R1或R3之較佳基是例如：甲基或乙基。 R 2之較佳基是例如：氫，未取代笨基或笨基其帶有一或 2個分別選自甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氟基，氯基 *溴基，碘基，S基及三氟甲基之取代基者。 R4之較佳基是例如：氫，烷氧羰基（尤其甲氧羰基或乙 氧羰基）或烯氧羰基（尤其烯丙氧羰基）。 R 3及R 4當它們一起形成次烷基時之較佳基是例如：三次 .甲基或四次甲基，Μ後者為特別較佳者。 R β，R 7或R 8之較佳基是例如：氫。 Ζ之較佳基是例：1H-四唑-5-基，且當接至X基之鄰 位時，其為特別較佳者。. 上述基之特定較佳姐合是例如：當R1及R3兩者都是烷基 (例如：當R1是甲基或乙基旦R3是甲基或乙基）時，或 是烷基（例如：甲基或乙基）且R3與R4 —起形成次烷基 (例如：三次甲基，四次甲基或五次甲基）。 ‘ 上述基之進一步特定較佳姐合是例如：當R4是氫且R2 是未，經取代或笨基其帶有一或2個取代基分別選自 W L F ~ 1 0 - {請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂· 線· 本張尺度適川中®國家標準（CNS)'P4規格（210x297公發） i.01304 A6 B6 五、發明説明（9 ) 經濟部中央標>11-局員工消费合作杜印製 (1-4C)燒基（例如：甲基》.乙基或丙基），（1-4C)燒氧基 例如：甲氧基或乙氧基），鹵基（例如：氟，氯，溴或碘 基）*氰基及三氟甲基。 上述基之另一特定較佳姐合是例如：當R2是氫且R4是烷 氧羰基（例如：甲氧羰基或乙氧羰基）或烯氧羰基（例如 :烯丙氧羰基）者。 一姐本發明特別感興趣之化合物包括那些化學式I之化 合物其中R1，R2，R3，R5，Re，R7，X及Z具上述任何意 義且R4是化學式A1、A2、B之一棊，其中A1，A2及B具有 上面定義之任一意義者；及其無毒鹽類。 化學式I之較佳一姐仡合物包括那些化學式I之化合物 其中X是社_-次苯基且Z是1H-四唑-5-基，且其中R1， R 2，R 3，R 4 , R s，R °及R 7具上面所定義之任一莪者；及其 無毒鹽類。在此類中特別較佳的是那些化合物中Z是位於 對X而言鄰位之位置者。 化學式I之特定較佳一類化合物包括那些化學式I之化 合物其R1，R2，R3，R5及R7具有上面所定義之任一基者， R4是（1-4C)烷氧羰基或（3.-6C)烯氧羰基，Re是氫且Z是羧 基或1Η_-四唑-5-基；及其無毒鹽類。在此類化合物中特 別較佳化合物為其中Ζ是位於對X而言鄰位位置，特別是 其中Ζ是1IJL-四唑-5-基者^ 本發明之另一特定較佳一類化合物包括化學式la之化合 物其中η是1 ，2或3之整數；Rz是氫或選自（1-4C)烷基 ，（1-4C)烷氧基，鹵棊，（1-4C)鏈烷隨基，三氟甲基，氮 WLF -11- 本纸張尺度適圯中囚國家標準（CNS) ¥4規格（210x297公發） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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X .缘· 201304 Α6 Β6 經濟部中央標準局9工消1?合作杜印製 五、發明説明（10 ) 基及硝基；Za是11L-四唑-5-基或羧基之取代基；且R1 ，R2及R7具有上面所定義之任一意義；及其無毒鹽類。在 此類化合物中特別有趣的是那些化合物中Za是1 H-四唑 -5-基。 本發明之另一特定較佳一類化合物包括化學lb之化合物 其中R1，R3，R4，及R7具有上面所定義之任一基；RZ是氫 或選自（1-4C)烷基，（1-4C)烷氧基，鹵基，（1-4C)鏈烷醯 基，三氟甲基，氰基及硝基之取代基；“及“分別選自氫 ，（1-4C)烷基，（1-4C)烷氧基，鹵基，氰基及三氟甲基； Zb是-H-四唑-5-基或羧基；及其無毒鹽類。在此類化合 物中特別較佳之化合物是那些其中Z是1HL-四唑-5-基。 本發明之化合物其特別有趣者包括例如：下文在附随之 實施例中所說明之持殊具體實例。這些實例中，描述在實 施例2， 5， 6， 9， 10， 11， 12， 13， 14及 41之化學式 I 之 化合物為特別有趣之化合物而且這些化合物，或其無毒鹽 類是Μ本發明之進一步特色提供。 雖然所有化學式I之化.合物可與適宜酸形成鹽類，將可 看出那些化學式I之化合物其中Ζ是酯基Μ外之基或其中 R 2或R 4帶有一羧基可與鹼以及與酸形成鹽類。所以此種化 合物之特別適宜之無毒鹽類也包括例如··與提供生璀上可 接受陽離子三鹼形成之鹽類，例如：鹼金屬（例如：納及 鉀），鹼土金屬（例如：鎂及鈣），鋁及銨鹽’Κ及與適 宜有機鹼例如：與乙_胺，甲胺，二乙胺或三乙胺形成之 VLF -12- (請先閱磧背面之注意事項再填寫本页)
C •裝· .訂· .線. 本紙張尺度適川中國囤家標準（CNS)T4規格（210x297公釐） ^01304 A6 B6 經濟部中央標'11-局負工消#合作社印製 五、發明説明（11 ) 鹽類，以及與形成生理上可接受陰離子之酸形成之鹽類， 例如：與礦酸，諸如：與氫鹵酸（例如：氫氯酸及氫溴酸 )*硫酸及磷酸形成之鹽類，及與強有機酸，例如：與I -甲笨確酸及甲磺酸形成之鹽類。 化學式I之化合物可由在此技藝热知，供製造構造類似 化合物之有機化學的標準方法獲得。K本發明之進一步特 色提供此種方法並且K實例說明包括，下列方法其中一般 性基圑除非另加說明，否則具有上面所給之任一基。 a) 那些化合物中Z是羧基（即其中Z是化學式-CO . 〇R8 之一基，其中Rs是氫者），化學式I之羧酸衍生物，其中 Q是一選自（1-6C)烷氧羰基（尤其甲氧羰基，乙氧羰基， 丙氧羰基或特丁氧羰基），苯氧羰基，苄氧羰基及胺甲_ 基之經保護羧基者，將其轉變成羧基。 此轉變反應可例如：藉由水解作用施行之，宜在適宜_ 例如：鹸金屬氫氧化物例如：氫氧化鋰，氫氧化納或g氧 化鉀之存在下進行。水解作用一般是於適宜水合溶劑或稀 釋劑之存在下，例如在（1 -4C)鏈醇中，諸如：甲醇或乙醇 水溶液中進行。可是，也.可能在水合及非水合溶劑之混合 液中，例如：水及甲笨之混合液中，使用習用之季鞍相轉 移催化劑施行之。水解作用依Q基之反應性而定.一般& 例如：0 - 1 2 0 t 之溫度範圍内進行。一般，當Q是胺甲臨 基時，進行水解作用所霈之溫度範圍例如：40- 120七 或變更為當Q是节氧羰基時，此轉變作用可藉氫解作用 U y d r 〇 g e n 〇丨g s i s )例如：使用氫，在適當催化劑例如：披 WLF -13- 本纸張尺度適川中國國家標毕（CNS)以規格（2]〇父297公轮） (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) Γ •裝· .線· 經濟部中央標準局員工消#合作杜印製 ς〇1304 Α6 i Β6 五、發明説明（12 ) 鈀木炭或披鈀硫酸鈣之存在下，於1-3巴氫氣壓下*在適 宜溶劑或稀釋劑例如：（1-4C)鏈醇（典型乙酵或2-丙醇） ，於例如：0-40 1C之溫度範圍下進行。 而且，當Q是特丁氧羰基時，此轉變作用也可藉水解作 用，於例如：0 - 1 0 0 t 之溫度範圍内，在強酸催化劑例如 :三氟醋酸之存在下進行。此水解作用可在過量酸中或適 宜稀釋劑例如：四氫呋喃，特丁基甲基醚或1, 2-二甲氧基 乙烷之存在下進行。 b) 那些化學式I之化合物其中Z是四唑基，化學式II之 化合物其中L是適宜保護基，例如：接至四唑基部份之氮 原子的三笨甲基，二苯甲基，三烷基錫（例如：三甲基錫 或三丁基錫）或三苯基錫，去保護。 用於進行去保護作用之反應條件必須依L基之特性而定 。作為一例解說明，當其為trity〗，benzhydry丨，三烷基 錫或三笨基鍚，分解條件包括，例如：酸催化水解作用， 在礦酸（例如：鹽酸水溶液）中，宜於水合溶劑（例如： 二唔烷或2 -丙醇水溶液）中進行。或變更為三苯甲基或二 笨甲基可藉氫解作用；例如依在上面⑻苄氧羰基轉變成羧 基所描述之方法去除。 化學式I[之化合物，其中L是三烷基錫或三笨基錫者可 例如：藉由化學式I X之腈分别與三烷基錫疊氮例如：三丁 基錫疊氮，或三苯基錫疊氮反應可獲得。此反應宜在適宜 溶劑或稀釋劑，例如：甲笨或二甲笨中，於例如；5 0 —
1501C之溫度範圍内進行。在一經修改方法中，化學式I WLF -14- 本纸張尺度適川屮丨S ®家標準（CNS) T4規格（210x297公垃） ……...··:::·:·:..…：：f..................裝..............................訂：….::::.:::-.¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5.01304 A6 B6 五、發明説明（13 ) 之化合物其中Z是四唑基者可直接藉原倥去除三烷基錫或 三笨基錫基獲得，無需先將化學式Μ之化合物單離，例如 :藉將礦酸水溶液或氣態氯化氫添.加至此反應混合物可獲 得。化學式IX之腈例如：藉由將化學式IV之吡啶酮其中 R1及R3不是氫者，用化學式X之腈其中Ha 1代表一適宜雛 去基例如：氯基，溴基，碘基，甲磺醯氧基或對甲笨磺 醯氧基者，使用那些在下文所描述之方法（〇中所使用之類 似條件烷基化可獲得。化學式X之必要化合物可藉標準方 法例如：.在流程1化合物中X是次笨基所例解說明之方法 製造之，或由化學式XI之化合物*使用在此技藝中熟知之 有機化學之方法製造之。或變更為化學式IX之腈可由化學 式I之化合物，其中Z是化學式-CO . 0R8基者，於標準條 件下逐步轉變可獲得。化學式I X之睛也可例如：由化學式 W之吡啶其中γι是適宜離去基（例如：氯基，溴基，碘基 ，甲磺醯基，甲磺醯氧基，對-甲苯磺醯氧基或三氟甲磺 醯氧基）與化學式X I之醇，使用在下文方法（d)中所描述之 類似條件反懕也可獲得。化學式X I之醇可例如：藉由在流 程1化合物中X是次苯基者所例解說明之標準方法，或與 流程2類似之方法可獲得。另一變更方法，化學式以之腈 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本瓦)
C •裝· .訂…：.. h 經濟部中央標平局Μ工消费合作·ΐ印贤 烷技 三此 0 在 得由 獲藉 法可 方或 之得 示取 所可 者上 基場 笨商 次為 是氮 X 疊 中錫 物基 合笨 化三 4 及 程氮 流疊 依錫 可基 物 啶 吡 吡 鹵 之 錫VI 基 式 烷 學 三 化 由 由 藉 ： : 如 如 例 例。可 . 之物 之備合 備製化 製應之 法反 Μ 方物式 準化學 標氮化 之盤為 知屬更 熟金變 上鹼或 藝與 本紙張尺度適川中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） •線· 201304 A6 B6 經濟部f央標iil局9工消赍合作社印踅 五、發明説明（14 ) 其中Y1如上面所定義者與化學式XII之醇，於類似下文方 • 法（d)中所描述之條件下反應可獲得。化學式X H 之醇可例 如：由適當溴甲基化合物藉由例如在流程2中所示之標準 方法獲得。 將可看出化學式I之化合物可由化學式Μ之另一先前製 備之化合物*藉由使用已經存在後面化合物之一官能基或 多個官能基之標準官能基互變作用也可獲得。此種互變作 用為在此技藝上熟知者。例如：化學式I之化合物其中 r 4是烷氧.幾基者可藉鹼水解作用轉變成化學式m之化合物 中R4是羧酸基或藉由用例如：鹼金屬氰硼氫化物還原，使 轉變成化學式II之化合物其中R4是經甲基者。然後此羥甲 基再例如：用鹼金屬氫化物將其轉變成其納鹽及用例如： 烷基鹵化物（例如：碘基甲烷）烷化，生成烷氧甲基。或 變更為此羥甲基例如：可轉變成鹵甲基（例如：用甲磺醯 氯及三乙胺使轉變成氯甲基），其再藉由與氨，在壓熱器 中，於高溫下反應，可轉變成胺甲基。·其後，若所需之化 學式Π之化合物其中R4是鏈醯胺基，笨羰胺基或3-烷脲基 時，此胺甲基可例如：於標準條件下，用適當醯化劑或笨 甲醯化劑醯化，或與異氰酸烷酯反應。 c ) 化學式IV之吡啶嗣中R 1及R 3不是氫者，是用化學式v 之化合物其中H a 1代表一適宜離去基例如：氯基，溴基， 碘基，甲磺醯氧基或對-甲苯磺醯氧基之化合物烷基.化。 此反應一般是在適宜鹼例如：鹼金屬醇鹽例如：甲醇納 WLF -16- 本纸張尺度適;f]屮國國家標準（CNS)規格（2i〇x297公货） :…:-........:-…：·*........(..................裝..............................訂…^::-:*:*:%線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標平局Η工消費合作社印製- $：013C4 A6 ___ B6 _ 五、發明説明（15) 或乙醇納或鹼金屬氫化物諸如：氫化納或鹼金屬碳酸鹽例 如：碳酸納或碳酸鉀，或有機鹼例如：二異丙基乙胺之存 在下及在適宜溶劑或稀釋劑，當使用鹼金屬醇鹽時例如： 在（1-4C)鏈醇諸如：甲醇或乙醇中，或在極性溶劑例如： N，M -二甲替甲醯胺或IL-甲基吡咯烷酮中，於例如：10-100=之溫度範圍內進行。或變更為可使用四级铵氫氧化 物，在水合及非水合溶劑之混合液，例如：水及二氯甲烷 之混合液中進行。在施行方法（c)時，當起始物質z是一酸 性基時，一般需要約2分子當量之適宜鹼，而當z是非酸 基時，存在一分子當量之適宜鹼一般是足夠的。 方法⑶特別適於製造化學式I之化合物其中z是化學式 -C0· 〇1?8之一·基，其中R8不是氫者，例如：其中Re是 (1-6C)烧基，节基或笨基，此化合物也是在供上面⑻中所 描述之反應的化學式Π之起始物質。同樣地，使用類似方 法，但用化學VI之適當鹵甲基甲唑基衍生物起始，可獲得 方法to之化學式m之起始物質。 許多化學式IV之吡啶酮的已知化合物，而刺餘者可藉類 似方法*使用在此技藝中熟知之有機化學之標準方法製造 之’例如：依在雜環化學之標準操作中所描述之方法諸如 :由E 1 d e r f i e 1 d所編著之雜環化學中描述之方法或使用在 Lur... 1 9 6 9, 1_〇〇 , 132; C h e m . (B), 1968, 866； L i Ann . Π h p n. . . 1 9 8 2·, 1656或 1979，371 ; Heter ocy c 1 982，JLi, 239 ;或歐 洲專利申請案，公告第1 7 7 9 6 5號中所描述之方法；或藉類 WLF -]7- 本紙极尺度適川中國國家標準(CNS) 規格（2i0x297公發) ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ •裝· .線， C013C4 A6 B6 五、發明説明（16 ) 經濟部中央標準局®;工消費合作杜印t 似之方 取代或 )所示 化合物 合物可 合物的 化合物 )或化 之方法 化學 也可藉 得，由 丁基錫 苯基三 (三笨 之經取 ，施行 變更為 催化劑 丁腈） 腈。 (d) 化 氯基， 隨氧基 法製造之 未取代苯 之供化合 的方法獲 由例如： 標準方法 可分別由 學式X I 獲得之。 式VI之化 由格利納 適宜經取 氯化物形 烷基錫化 膦）鈀* 代4 '-甲 步驟（b)， 藉由4 -甲 例如：氯 之存在下 。或變更為化學式IV之吡啶酮其中R2是經 基或苯烷基者，可依流程3 (藉類似方法 物中R1及R3兩者是甲基或乙基且R4是氫之 得。化學式V (以及化學式VI )之必要化 在流程1中例解化合物中X是次苯基之化 製造之。或變更為化學式V或化學式VI之 化學式W之化合物（其中Z是C0*0Re基 之化合物，使用在此技藝熟知之有機化學 合物其中X是次 試劑（Grignard 代4 - #甲笨，與 成格利納試劑· 合物與溴苯腈， 及偶氮（雙異丁 基聯笨腈再藉由 (c)及（d)，可轉變 笨菡硼酸與適當 化鈀（H )或四（ 反應，可獲得適 笨基且1?5及 reagent)之 三烷基錫鹵 隨後令所得 在鈀（0)催 腈）之存在 K類似流程 成化學式VI 經取代溴笨 三笨膦）鈀 宜經取代4 ’
Re兩者 反應合 化物例 之（經 化劑諸 下反應 1所示 之化合 腈，在 及偶氮 -甲基 是氫者 宜地獲 如：三 取代） 如：四 。所得 之方法 物。或 適宜鈀 (雙異 聯苯基 學式VI之吡啶衍生物其中γ 1是適宜離去基（例‘如： 溴基，碘基，甲磺_基，甲磺_氧基，對-甲苯磺 或三氟甲磺醯氧基）與化學式VI之醇反應。 :…...….…：^^···:··f ..................装..............................訂 h'::·::·:…:4..¾ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
WLF 18 本纸張尺度適州中@國家標準（CNS)甲4规格（2丨0 X 297公釐） ^01304 ^01304 經濟部中央標^-局巧工消#合作社卬贤 A6 B6 五、發明説明（17 ) 此反應一般是在適宜鹼例如：鹼金屬醇鹽例如··甲醇納 或乙醇納或鹼金屬氫化物諸如：氫化納之存在下，在適宜 溶劑或稀釋劑例如：當使用鹼金屬醇鹽時則用（1 - 4 C )鏈醇 諸如：甲醇或乙酵，或極性溶劑例如：Ν,Ν -二甲替甲醯胺 。或變更為化學式VI之醇可Μ其預先形成之鹼金屬鹽（當 Ζ是非酸性基時）之形式或二鹼金屬鹽（當Ζ是酸性基時 )之形式使用之。此反應通常是於40-120¾之溫度範圍内 進行。此反應較佳是用化學式W之化合物，在酸催化劑諸 如：對-甲笨磺酸之存在下，取代於鹼性條件下，在憤性 溶劑或稀釋劑諸如：甲苯中進行。還有另一種變更方法是 將化學式W之化合物與化學式\1之化合物一起，於提昇溫 度，例如：於120-180t：之溫度範圍內及在無溶劑或高沸 點溶劑或稀釋劑諸如：二笨醚之存在下加熱。 化學式W之吡啶衍生物其中Υ 1是鹵基者，可例如：藉由 化學式IV之對應吡啶嗣之鹵化作用可獲得例如：藉由與瞬 醯氯，在缺溶劑，或在惰性溶劑或稀釋劑例如：甲苯或二 腭烷之存在下，於6〇-ιιου之溫度範圍内反應可獲得。化 學式VII之化合物，其中γι是甲磺醯氧基，對-甲苯磺醯氧 基或三氟甲磺醯氧基且1^及1{3不是氫者可例如：藉由化學 式IV之對應吡啶酮與對應磺醯氯，於標準條件下醯化可獲 得。化學式W之化合物其中Υ1是甲磺醯基者可由對應之氣 硫基吡啶烷基化，隨後於標準條件下氧化可獲得。化學式 硼之醇是已知化合物或可由在此技ϋ上熟知之標準方法製 備之，例如：藉由類似流程2或由其獲得之化合物去保_ WLF -19- 本紙張尺度適川中g國家標準（CNS) ψ4規格（210x297公釐) …·>.........^……·*……·Λ...................裝..............................訂…：…：…”…:-…:^線 (請先M讀背面之注意事項再填寫本页) ,.0130^ 五、發明説明（ΐδ) 可製得。 其後，化學 由化學式I中 條件下，逐步 鹼金屬疊氮反 適宜極性溶劑 :50- 160 C 之 其後，那些 Α6 Β6 式I之化合物其中Ζ是1Η_-四唑-5-基者可 Ζ是化學式-C0 · 0R 8之一基的化合物於標準 轉變成對應腈，隨後此腈與#氮化物諸如： 應，較佳在鹵化銨之存在下反應，且較佳在 諸如：Ν,Ν -二甲替甲醯胺之存在下，於例如 溫度範圍內反應可獲得。 化學式I之化合物其中Ζ是-CO· NH(11L-四 唑-5-基.），化學式-CO. NH· S〇2Re之一基或化學式-C0 • 0R8之一基 學式I之羧酸 )與5-胺基四 經濟部中央標苹局肖工消#合作杜印t 胺或其 合物或 應性衍 及混合 。當使 如：二 碳化二 胺基吡 $是在 化學式 或化學 合物， 鹽（例 與其鹽 生物包 酐與如 用自由 環己基 亞胺之 啶之存 鹼例如 •其中R8為氫K外之基者•可例如：藉由化 其中Z是羧基者（或前述酸之反應性衍生物 唑反應可獲得，化學式N Η 2 · S 0 2 · R β之磺 如：鹼金屬鹽），或化學式Η0 · R 8之羥基化 (例如：鹼金屬鹽）反應可獲得。適宜之反 括例如：氯化物，溴化物，盤氮化物，酸野 上面所定義之化學式I之羧酸的甲酸或醋酸 態酸形式時，此反應一般是在適宜脫水劑例 碳化二亞胺或3- (3 -二甲胺丙基）-1-乙基 存在下，在鹼諸如：三乙胺•吡啶或4-二甲 在下進行。當使用反應性衍生物時|此反應 :上面提及之鹼的存在下進行*或，若製備 I之化合物中Ζ是化學式 -C 0 · Ν Η · S 0 2 R s之·一基 式-CO * 0R8之一基，則以鹽形式使用磺胺或羥基化 例如：其鹼金屬鹽（尤其其鋰，納或鉀鹽）。此反 .....»………1·:·:^f...................装..............................訂線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本页)
WLF 20 本纸張尺度適；f]中國國家標準（CNS)屮4規格（210父297公垃-) ^01304 ^01304 經濟部中央標堆局N工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（19/ 應一般是在適宜稀釋劑或溶劑諸如：二噚烷，特丁基甲基 酸或四Μ呋喃之存在下，於例如：0-601之溫度範圍内進 行。 其後，當需求化學式I之化合物的Ν-氧化物衍生物時， 則將化學式I之化合物氧化。適宜氧化劑包括那些於氮雜 環轉變成其對應Ν -氧化物衍生物之此技藝上熟知者，例如 :過氧化氫或有機過酸諸如：間_-氯過苯甲酸或過醋酸。 此氧化作用較佳是在適宜此種氧化作用之習用溶劑或稀釋 劑例如：二氯甲烷，氛彷或醋酸中，並且於例如：0-801 之一般溫度範圍内進行。 其後’當需求化學式I之化合物的無毒鹽時，例如：藉 由與提供生理上可接受陽離子之適當鹼反應可獲得，或與 提供生理上可接受陰離子之適當酸反應可獲得，或藉任何 其他習用之鹽形成方法可獲得。 此外*當需求化學式1之化合物的光學活性形式時，前 述方法其中之一可使用光學活性起始物質施行之。或變更 為化學式I中Z是酸性基之化合物的外消旋形式可加Μ解 析，例如：藉由與光學活性形式之適宜有機鹼例如：麻黃 鹼，Ν,Ν,Ν -三甲基- (1-苯乙基）銨氫氧化物或卜苯乙胺反 應，隨後將由此獲得之鹽的非對映異構混合物之習用分離 作用，例如：藉由自適宜溶劑，例如：自（1 - 4C )鏈醇之分 级结晶，其後化學式I之前述化合物的光學活性形式·使用 習用方法藉由用酸處理，例如使用礦酸水溶液諸如：稀鹽 酸處理可使釋出。 WLF -21 - 本紙張尺度適圯中g闼家標準（CNS)〒4規格（2Ϊ0Χ297公釐) :…>.·:·:.·^..................裝..............................打 A …Γ:…：·:·:··線 (請先閲讀背面之注音事項再填寫本頁) ^01304 ^01304 經濟部中央標卒局Μ工消#合作杜印製 A6 B6 五、發明説明（20 ) 本文所定義之某些中間體是新穎化合物例如：化學式π ，I ，IV及IX之化合物，並且是以本發明之另一特色提供 〇 如上面所說明者’化學式I之化合物在溫血動物（包括 人），在希望腎活素-血管緊縮素-醛留酮系統之血管緊 縮及流體保有性質之改良的疾病及内科病況，至少部份藉 由一或多個AH之生理作用之拮抗作用者具有有利之藥理 作用。本發明之化合物因此可用於治療諸如溫血動物（包 括人）之.高血壓，充血性心臟衰竭及/或高醛固醇血症 (hyperaldosteronism)之疾病及内科病況，以及其中賢活 素-血管緊縮素-醛甾酮糸统佔一重要致病角色之其他疾 病或內科病況。 AI 之一或多個生理作用的拮抗作用，尤其AE 與調節 其本身對標的姐織作用之受體的相互作用之拮抗作用，可 使用一或多個下列例行賁驗室方法評價之： 試驗A _ 此活體外方法包括將試驗化合物首先K100微克 分子（或更低）濃度，在含固定濃度之放射性標定之Α Π 及由適宜血管緊縮索標的.姐織製得之细胞表面膜部份之键 衝混合物中培養。在此試驗中，细胞表面膜之來源是天竺 鼠醫上腺，其為熟知對A E 反應者。此放射性標定A E i| 其受體之相互作用（Μ结合至粉碎膜部分之放射性標記評 價之，隨後藉快速過據方法例如：在此種研究上之標準方 法，將未结合之放射性標記去除）是受也结合至膜受體部 位之化合物的拈抗，此拮抗程度（在試驗中，以膜-结合 VLF -22- 本纸張尺度適用屮闽國家標準（CNS) f 4規格（2丨0X297公贽) :….............................:♦…f..................裴.....................‘……：訂…：s.:rrrv (請先閑讀背面之注意事項再填窝本頁) 013C4 A6 B6 經濟部中央標準局與工消費合作杜印贤 五、發明説明（21 ) 放射活性之置換觀察之）藉由試驗化合物於特殊試驗濃度 的存在下，與缺少試驗化合物所測得之對照值比較受體结 合放射活性，可容易地測得。使用此方法，化合物顯示於 10~4M濃度至少50»；放射性標定之AI 结合之置換者，再 於較低濃度再試驗，Μ測定其潛力。為了測定ICBO ( 50¾ ‘置換放射性標定之AE结合的濃度），通常選擇之試驗化 合物的濃度是令試驗超過集中在約預測大約IC5〇之至少4 倍數量级。其後百分比置換對試驗化合物之濃度作圖決定 ICB〇值。. 一般，如上面所定義之化學式I之酸性化合物在試驗A 中，於50微克分子或少很多之濃度下即顯示出顯著抑制作 用0 Μ Μ Β ： 此活體外試驗包括測量試驗化合物對單離兔子 之主動脈保持在37C生理鹽溶液中之ΑΠ 誘發收縮的桔抗 作用。為了確保化合物特異性對A Ε 之拮抗作用，·試驗化 合物對去甲腎上腺素（noradrenaline)誘發之收縮作用也 K相同標本測定之。 一般，如上面所定義之化學式I之酸性化合物，在試驗 B中，於终濃度50微克分子或低很多的濃度下即顯示出顯 著抑制作用。〔註：化學式I之化合物其中Z是化學式 -CO. 0R8之一基，其中R8不是氫者’一般在活體外試驗A 或B中只顯出弱活性〕。 ’ m C ：此活體內試驗包括使用終端麻醉或清醒大鼠’其 中已經於麻醉下植入動脈導管’供測量血壓變化。口服或 WLF - 2 3 - 本紙張尺度適;丨]中g國家標準（CNS) ψ 4規格（210x297公發） {請先聞讀背面之注意事項再填寫本页)
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經濟部中央標半局8工消#合作社印 五、發明説明（22 ) 非經腸投藥後*試驗化合物之AE 拮抗作用是對血管緊縮 素Π誘發之昇壓反應評價之。為了確保此作用是特異性， 也可K相同標本测定試驗化合物對增壓素（vasopressin) 誘發之昇壓反應的作用。 化學式I之化合物一般在試驗C中，於5 0奄克/公斤體 重或低很多的劑量下，即顯現特異性A E -拮抗劑性質，沒 有任何顯明毒性或其他難對付之藥理作用。 試驗D —： 此活體内試驗包括在各種不同物種包括大鼠* 小猿及狗中藉由給與低納含量食譜並且每天給與適當劑量 的鹽尿劑已知為速尿（frusemide)，剌激内生AE 之生合 成。此試驗化合物再經口或非經腸投藥給動物，該動物已 於麻醉下植入動脈導管，供測量血壓變化。 一般化學式I之化合物在試驗D中當於5 0毫克/公斤體 重或低很多之劑量下，由顯著血壓降低，證明其顯示AE -拮抗劑性質，沒有任何顯明毒性或其他不幸藥理作用。 以化學式I之化合物的血管緊縮素I抑制性質例解說明 ，實施例2之化合物在上述試驗A及C中|得到下列结果 在試驗A中：IC5。是5 X l〇-sM ; 在試驗C中：£05〇是0. 1毫克/公斤（靜脈投藥）。 化學式I之化合物一般是投藥給為了治療或預防目的之 溫血動物（包括人） >其需要此種以醫藥姐合物之形式， 如在製藥技藝上熟知之翳藥姐合物形式之治療者。根據本 發明之進一步特色係提供一醫藥姐合物，其包括如上面所 V L F - 2 4 - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .装· -訂- •綠. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNSMM規格（210χ297&^) ；01304 ；01304 經濟部中央標φ局肩工消#合作杜印製 A6 B6 五、發明説明（23 ) 定義之化學式I之化合物或其鹽或其N -氧化物，與醫藥上 可接受之稀釋劑或載劑—起。此種姐合物宜呈適宜口服投 藥之形式（例如：片劑，膠囊劑，溶液，懸浮液或乳劑） 或非經腸投藥（例如：可注射水溶液或油溶液，或可注射 乳劑）° 化學式I之化合物也可有利地與在一般技藝上已知在治 療一或多種涉及上述疾病或内科病情之另外藥理劑一起投 藥，供治療或預防目的。 一般化.學式I之化合物（或若適當其翳藥上可接受之鹽 )一般是K例如：每天接受高達50毫克/公斤/體重（較 佳高達10毫克/公斤）之口服劑量或每天高達5毫克/公 斤體重（較佳高達1毫克/公斤）之非經腸劑量投藥給人 ，若須要則Μ分開劑量投藥，投藥之化合物（或鹽）之精 確量及投藥之途徑及形式，依被治療之人的大小，年龄及 性別及依被治療之特定疾病或内科病情，根據在醫學技藝 上熟知之原則而定。 除了上述在人類之治療翳藥上之用途外，化學式I之化 合物在具有商業價值之溫.血動物例如：狗，貓，馬及牛之 類似情況的獸翳治療上也是有用。一般供此種治療用，化 學式I之化合物一般是κ類似上述投藥給人之量及方式投 藥，化學式I之化合物在實驗室動物諸如：貓，狗，兔子 ，猴子’大白鼠及小白鼠，作為供新及改良治療劑之部份 連續研究用之A JI之作用的評估之試驗糸統的發展及標準 化上，作為藥理工具也是有價值的。 VLF -25- 本纸张尺度適州屮國g家稃準（Q；S)肀4規格（2丨0x297公釐) ......、……..…：：c..................裝..............................訂…：」線 {請先閲讀背面之注音事項再填寫本頁) 201304 a6 經濟部中央標準局Θ工消费合作杜印製 五、發明説明（24 ) 本發明現在將藉由下列非限制性實例加K說明，其中除 非另外指明否則： (i )濃縮及蒸發係藉真空旋轉蒸發施行之； (ii )於室溫，即18— 26 υ之溫度範圍内操作； (iii)快速管柱色層分析是在由德國E. Merck, Darmstadt 獲得之Merck Kieselgel 60 (貨號：9385)上進行； (iv )其中所示之產量只是企圖幫肋讀者，藉由費心方法開 發未必可達到最大產量； (v PH N.MR光譜通常是於200MHz ，在CDC13中測定，使 用四甲基矽烷（TMS)作為内標準，並且以對TMS每百萬之 份數作為化學位稱（5值）表示之，使用習用縮寫表示主 要峰：s,單重峰；m,多重峰；t,三重峰；b「寬峰；d,雙重 峰； (vi)13C NMR光譜通常是於ΙΟΟΜΝζ，在CDCU或de-二甲 亞颯（de-DMS0)中測定，使用溶劑訊號作為内標準，Μ對 TMS每百萬之份數表示化學位稱（S值）； (vii )所有终產物具有令人滿意之微量分析；且 (viii )、、1 H-四唑-5 -基〃一詞代表、、1 H- 1 , 2，3，4 -四唑 -5 _ 基"。 啻胞例1 將6 Μ鹽酸（1 0毫升）添加至含2 , 6 -二甲基-4 -〔（ 2 ’ -( 2 -三苯甲基-21L-四唑-5-基）聯笨基-4-基）甲氧基‘〕吡 啶-3 -羧酸乙酯CA) ( 6 0 0毫克）及二曙烷（1 5毫升）之溶液 中，混合物攪拌3小時。藉蒸發去除揮發性物質’殘餘物 WLF -26- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
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X •線. 本紙張尺度適川中國國家標準（CNS) ΗΜ規格（210x297公釐) 經濟部中央標準局約工消费合作杜印製 ^0130^ A6 B6 五、發明説明（25 ) 在乙醇及乙醚（1:3體積比，20毫升）之混合液中攒拌 30分鐘。不溶固體藉過滹收集之並且以乙醇及甲醇（1:1 體積比）之混合液再結晶，得2, 6-二甲基-4-〔（2·-( 1L-四唑-5-基）聯苯基-4-基）甲氧基〕吡啶-3-羧酸 乙酯鹽酸鹽（270毫克），為白色粉末，熔點205 ; NMR(cU-DMSO,d4-醋酸）3Η), 2.6(s, 3Η), 2.7(s, 3H), 4.4(ς, 2H), 5.5(s, 2H), 7.2(d,2H), 7.4(d, 2H), 7.55-7.65 (m, 3H), 7.67-7.75 (m, 2H)； 質譜〔負快速原子撞擊（_ve FAB), DHSO/油（CLY)〕： 428(M-H)-, 234.194;微量分析，實測值：C,61.7; H,5.0; N,14H C23H24N5〇3.HCK 計算值：C，61.9; H, 5.2; N ,15.0¾° 起始物質㊇依下法獲得： 氫化納（60%懸浮液，在礦油中；206毫克）添加至含 I, 4.-二氣-2,6-二甲基-4-氧基P比嗤-3-搜酸乙酯（1.0 克）（依 tLo g.a-t-3-h .e f Ji-£- Lux_ C_h £ jn i e , , 1 9 6 9, 1 00, 1 3 2 所 描述之方法獲得）及1L, H_-二甲替甲醯胺（DMF) ( 25毫升） 之攪拌溶液中。混合物於.50 υ Μ拌直至氫氣停止放出為止 ，然後添加5-〔2- (4’-溴甲基聯苯基）]-2-三苯基甲 基-2H-四唑（2 . 86克）（依歐洲專利0291969中描述之方 法獲得）。此溶液於5〇υ揹拌30分鐘，然後於室溫搜拌 7 2小時。溶劑藉蒸發去除，殘餘物分配在乙酸乙酯（'3 0毫 升）及水（30毫升）之間。有機層分開、後，用飽和氯化納 水溶液（30毫升）洗後，乾燥（MgS04)。溶劏藉蒸發去除 WLF -27- 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS) 1丨74規格（210父297公發) I:··:::..··::.r...................装...................................訂：…「::.·:......::*.線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) 經濟部中央標準局只工消"合作社印製 1,01304 A6 B6 五、發明説明（26) ，殘餘物藉快速色層分析純化之，使用乙酸乙酯/正己烷 (1:1體積比逐漸改變至9:1體積比）溶離，得2,6-二甲 基- 4-〔（2'-(2 -三笨甲基-2H-四唑-5-基）聯笨基-4-基 )甲氧基〕-吡啶-3-羧酸乙酯㈧（2.38克），為泡沫狀 ;NMR(de-DMS0，d4-醋酸）；1.2(t, 3H), 2.4(s, 3H); 2.45(s, 3H), 4.3(ς, 2H), 5.2(s, 2H), 6.85-6.95(m, 6H), 7.0(s, 1H), 7.15(d, 2H), 7.25-7.40(複雜111， 11[〇,7.45-7.75(複雜111,3}〇,7.85“(],1}〇,130 NMK(de-DXS0): 69.0(TSCH2)。 窖life例2 - 6 使用類似在實施例1所描述之方法，但是由化學式m其 中L是三笨甲基之適當化合物起始· M 50-80¾產率獲得下 列化學式I之化合物： (啻 Wfi 例 2 ) :2,6-二甲基-4-〔（2’-(111_-四唑-5-基） 聯苯基-4 -基）甲氧基〕-吡啶-3 -羧酸甲酯鹽酸鹽，熔 點 137-1401C ; NMR(de-DMS0， d4-醋酸）：2.6(s, 3H), 2.7(s, 3H), 3.9(s, 3H), 5.4(s, 2H), 7.2(d, 2H), 7.4(0,21〇,7.45-7.75 (複雜111，51〇;質譜（16卩/\13, DMSO/GLY) :414(M-Η)—, 234;微量分析，實測值： C,58.9; H,4.8; N,14.8SK; C23H21N503.HC1.H20 計算值 :C，58.8; H,5.1; 114.9¾、； (當 _ 例 3 ) : 2,6 -二甲基-4-〔（2’- (1L-四唑-5-基） 聯笨基-4 -基）甲氧基〕吡啶鹽酸鹽，熔點 2 2 5 °C ； NMR(de-DMS0，d4-醋酸）：2.6(s, 6H), 5.4(s, 21U, WLF -28- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)肀4規格（210父297公發） I...........^…….»……^ ...................裝..............................訂：·::*.:*:…:-:·>線 (請先閃讀背面之注意事項再填寫本百) 經濟部中央標準局Μ工消赀合作社印製 L013C4 五、發明説明（27 ) 7.2(d, 2H), 7.3(s, 2H), 7.45(d, 2H), 7.55-7.8(複雜 in, 4H);質譜（-ve FAB, DMSO/GLY) : 356 (M-H)-， 234, 122;微量分析，實測值：C，63.7; N,5.2; N，18.0%; C21H10N5〇.HC1,計算值：C，64.2; H,4.8; Η ,17.8¾ ； (管施例 4 ) : 2-甲基- 5,6,7,8-四氫-4-〔（2 '- ( 1H- 四唑-5-基）聯笨基-4-基）甲氧基〕喹啉鹽酸鹽，熔點. 222 -223 Ό ： N M R (d β - D M S 0 ) ： 1 . 7 - 1 . 9 ( π , 4Η), 2 . 55-2 . 7.(m , 2Η), 2.7(s, 3Η), 2 . 9 5 - 3 . 0 5 (πι, 2Η), 5.4(s, 2H), 7.2(d, 2Η), 7.4(d, 2Η), 7.45(s, 1H), 7 · 5 - 7 · 8 (複雜 m , 4 H ) , 1 2 . 9 ( b r , 1 H );質譜（-v e F A B , DMSO/GLY) : 398(M-H)-, 234, 162;微量分析，實測值 ：C , 65 . 9 ； Η , 5 . 7 ； Ν , 1 6 . 0¾ ; Η20 , 0.3¾ ； (：24Η23Ν5〇.Η(：1.0.13Η20,計算值：C，66.0; Η,5.6; Ν.16.1； Η2〇, 0.6¾ ； (管 life 例 5 ) : 2 -乙基-5,6,7,8-四氫-4-〔（2’- (1Η-四 唑-5 -基）聯笨基-4 -基）甲氧基]喹咐鹽酸鹽，熔點 232-233 1C ; NMR (d。-DMS0 ) : 1 . 3 (t, 3Η ) ; 1 . 7 -1 . 9 (m , 4H) , 2 . 6-2 . 7 (m , 2H) , 2 . 9 - 3 . 0 ( m, 4Η) , 5 . 5 (s , 2Η), 7.2((],2[〇,7.4(3,111),7.45((^2}〇，7.55-7.8(複雜 m, 4H);質譜（-ve FAB, DMS0/GLY): 410(Μ-Η)' 234, 176;微量分析，實測值：（：，66.9;}1,6.0;115.8%;· C1, 8.2%; C25HZ5NB0.HC1 計算值：C,67.0; Η,5.9; Ν，15·6%; Cl, 7.9¾:及 WLF -29- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ •5i· ( •線· 本紙張尺度適川中國國家標準（CNS)甲4規格（210父297公發) 1,01304 A6 B6 五、發明説明（28 ) (實施例 S_) : 6.7 -二氫-2-甲基-4-〔（2,- (1 L-四唑 -5-基）聯苯基-4-基）甲氧基〕-5L-環戊駢[hJ吡啶鹽 酸鹽，熔點 210-21210 ； NMR (de-DMS0) ： 2 . 1 -2 . 3 (m , 2H), 2.65(s, 3H), 2.9(t, 2H), 3.2(m, 2H), 5.4(s, 2 H ) , 7 . 2 (d , 2 H ) , 7 . 4 (d , 2 H) , 7 . 4 5 (s , 1 H), 7.55 -7.75 (複雜 m, 4H),質譜（-ve FAB, DMSO/GLY): 382 (Μ- Η) _， 234 148 ; .微 量 分析 » Μ 測 值： C, 65 .7 ； Η , 5 . 4 ； Ν ,16. 8¾ ； C2 sW 2 1 n5 0 . HC ：1 計 算 值： C, 65 .8 ； Η , 5 . 3 ; Ν , 16 . 8¾ < > 在實 施 例2- 6所 使 用 之 化 學式 I 之 必 要起 始 物 質， 相當 於實施 例 1之 起始 物 質 A ♦ 係使 用 類 U 實施 例 1 所描 述之 方法， Μ 5 0-70¾¾ 率 獲 得 如 下： (宣_&例 2Α) :2. 6- 二 甲 蕋 ~ 4 - 〔（2， -(2-三 苯 甲 基-2IL-四 唑-5- 基 )聯 苯基 -4 - 基 ) 甲氧 基 ] 吡 啶-3 - 羧 酸甲 酯， Μ泡沫 狀 單離 出來 HMR (de -DMS0 ，d 4 一 醋酸 ) 2 . 4(s , 3Η) , 2 • 4 5 (s， 3H) > 3 . Us, 3H) 5 . l(s, 2H) > 6.9 ( d d , 6Η) , 7 .0 (S， 1H)， 7 .05 (d , 2H), 7 . 15 -7.3 (複雜m , 11Η), 7 . 6-7 . 8 (複 雜 m , 3H) ,7. 8 (dd t 1H)； 由 1 , 4-二 氫 -2,6- 二 甲基 -4 - 氧 基 吡 啶 -* 3 ~ 羧 酸 甲 酯起 始 » 其本 身係 μ固體 獲 得， 熔點 218- 219¾ ， 由 3- 胺 基丁 烯 酸 甲酸 及雙 烯嗣， 使 用在 HoJLa ii_a. Li lim. Ch ^ Ώ ]e ,1969 > LOiL, 132所描述之供製備1 ,4 -二氫-2， 6- 二甲基- 4- 氧基吡啶 -3 -後 酸 乙酯 之類 U 方 法 製 造之 0 3A) ：2. 6- 甲 基 -4 " C (2 t (2- 三 苯 甲基 經濟部中央標平局Μ工消赍合作；ϋΓΡ製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) WLF -30- 本紙張尺尺®國家標準(CNS) f 4規格(210x297公货) ,01304 Α6 Β6 經濟部中央標芈局W工消费合作枉印魁. 五、發明説明（29 ) -21L-四唑-5-基）聯苯基-.4-基）甲氧基〕吡啶，Μ泡沫 狀單離出來，NMR(de-DMSO，d4-醋酸）：2. 5(s，6H), 5.2(s, 2H), 6.85-6.95 (ιη, 6Η), 7.0(s, 2H), 7.15(d, 2}〇,7.25-7.4(複雜111,11}〇，7.45-7.7(複雜111，31〇, 7.85((1<1,11〇;自2,6-二甲基-4-(111)-吡啶起始，其本身 依.1. Ch^m. Soc, (B) , 1 968 , 866所描述之方法獲得。 (蜜瓶例 4 A ) : 2-甲基-5,6,7,8-四氫-4-〔（2，- (2 -三 笨甲基-21L-四唑-5-基）聯苯基-4-基）甲氧基〕_啉’ 熔點 1 5 6 -.1 56.5它；NMR(de-DMSO) : 1.6-1.85(複雜111， 4H), 2.4(s, 3H), 2.55-2.65(m, 2H), 2.65-2.75(m( 3H), 5.1(s, 3H), 6.7(s, 1H), 6.9(dd, 6H). 7.1(d, 2«),7.2-7.4(複雜111,1111),7.4-7.65(複雜1«,3[〇, 7.8(dd, 1H);自 2 -甲基-5,6,7,8-四氫-4-(lfcL)-喹啉起始 ，其本身依 L i h i g s Ajul. Chem. , 1982, 1656 所描述之 方法獲得。 (實施 : 2 -乙基-5 ,6,7, 8-四氫-4-〔 （2·- (2 -三 笨甲基-21L-四唑-5-基）聯苯基-4-基）甲氧基〕_咐， 熔點 111-115Ί0 ; NMR(de-DMSO) : 1.2U, 3Η), 1 . 6 - 1 . 8 (m , 4 Η ) , 2 . 5 - 2 . 8 (複雑 m , 6 Η ) , 5 , 1 (s , 2 Η ), 6.75 (s, 1H), 6.8-6.9(m, 6H), 7.1(d, 2H), 7.25-7.4(複雜 m, 11H), 7.45-7.7(複雜 m, 3H), 7.8(<^,1{〇;由2-乙基-5,6,7,8-四氫-4(11〇-喹咐及 2 -乙基-4 (1IL)-喹啉之9 : 1重量比混合物〔此混合物係使 用在 LLeJLUa— Ann. CJL&JL. , 19 82 , 16 56 中描述之供製備 WL F -31- (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •訂· •線· 本紙張尺度適川中g國家標準（CNS) T4規格（210父297公釐)
Ο 01304 A6 B6 經濟部中央標·Ηι局員工消赍合作杜印贤 五、發明説明（30 ) 2 -甲基-5,6,7,8-四氫- 4(1 HJ-喹喏嗣之類似方法，但是 由2 -乙基- 4(1 HJ-噠喏_起始〕並且藉快速色層分析純化 之，用乙酸乙酯/正己烷（1 : 1體積比）溶離。 I. (當 _ 例 6 A) : 6,7 -二氫-2-甲1 基-4-〔 （2’-（2 -三苯甲 基-.2IL-四唑-5-基）聯笨基-4-基）甲氧基J -5 H_-環戊駢 [hJ吡啶，以泡沫狀單離出楝；NMR(d6-DMS0).: 1.9-2.l(m, 2H), 2.4(s, 3H), 2.7(t, 2H), 2.8(t, 2H), 5.1(s, 2H), 6.75(s, 1H), 6 . 8 - 6.9 ( m , 6H), 7.1(〇1，2幻，7.25-7.4(複雜111,111^)，7.45-7.7(複雜111， 3 H )，7 . 8 (d d , 1 H );由 2 -甲基-1，5，6 , 7 -四氫-4 (1 H_)-環 戊駢[bJ吡啶嗣及3-甲氧羰基-2-甲基-1,5,6,7-四氬 -4(1H)-環戊駢[Id吡啶_之85:15重量比混合物起始（ 此混合物係使用在ILeJiiiiULiLULl^JL，1 9 8 2 , II，2 3 9中描述 之類似方法獲得）並且藉快速色層分析純化之，使用乙酸 乙酯作為溶離劑。 啻倫例7 將含2,6 -二甲基-4〔 （2，- (UL-四唑-5-基）聯苯基 -4-基）甲氧基〕吡啶-3-羧酸乙酯鹽酸鹽（240毫克） 及2M氫氧化納水溶液（5毫升）之溶液’於回流下加熱2 小時。此溶液冷卻後，用6H鹽酸酸化至由3 。沈殺固體藉 過滹收集之並且用熱甲醇碾製，得2,6 -二甲基-4〔 （2'-(11L-四唑-5 -基）聯笨基-4 -基）甲氧基〕吡啶—3 一梭 酸（67毫克），為白色粉末，熔點237 ¾ ’ NMR(de-DMS0， d4-醋酸）：2.45(s, 3H)， 2.55(s， 3H)， 本纸張尺度適;B屮國國家標準（CNS) f 4規格（210x297公發) …：.............·.·:...…：：C ..................装..............................訂…：^ h·:::::!線 (請先閃讀背面之注意事項再填寫本页) 經濟部中央標準局只工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（31 ) 5.3(s, 2H), 7.1(s. 1H), 7.2(d, 2H), 7.4(d, 2H), 7.4-7.75(複雜1〇,41〇,質譜（〇讨50/61^): 400 (»<-1〇_, 166;微量分析，實測值：C, 64.5; Η,4.5; Η,17.0%; C22H1BN5O3. 0.5Η：2〇§1·算值：C,64.5; Η，4.9ί Ν,17.1!8 Ο 實施例8 使用類似實施例1所描述之方法，但由2,6 -二甲基-3 -羥甲基-4-〔 （2’- (2-三苯甲基-2L-四唑-5-基）聯笨基 -4-基）甲氧基〕吡啶（Α)起始，由此獲得2, 6-二甲基-3-羥甲基-4-〔 （2·- (1H-四唑-5-基）聯笨基-4-基）甲 氧基〕吡啶鹽酸鹽，為一固體，熔點224 υ ； NMR(de-DMS0, 醋酸）：2.55(s, 3Η)，2.6(s, 3Η), 4.6(s, 2H), 5.4(s, 2H), 7.2(d, 2H), 7.45(s+d,
3H), 7.55-7.65(πι, 2H), 7.6-7.65U，2H),質譜（DMSO /GLY) :386 (M-H) —;徽量分析，賁測值：C,60.9; H，4.9; N，15.8S!; C22H21H502.HC1.0.5H20.0.1C2H50H 計 算值：C,60.5; Η,5.3; N, 16.0¾ 〇 依下法獲得起始物質㈧： Μ 10分鐘時間，將氫硼化鋰（66毫克）添加至含2, 6-二 甲基-4_〔 （2’- (2 -二苯甲基-2 四啤-5-基）聯本基 -4-基）甲氣基〕吡啶-3-羧酸乙酯（ 800毫克）及四氬 呋喃（THF)(25奄升）之溶液中，於氬氣下，在〇υ 搜拌之 。此溶液再於室溫攢拌1 6小時，冷卻至0 1C 並添加水（ 100毫升）。此混合物用二氯甲烷萃取（2X50毫升）並且 WL F - 3 3 - 本紙張尺度適;丨]中®國家標準（CNS)肀4規格（210x297公釐） …：一………:::”……·f..................裝..............................打…：線 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 1,01304 五、發明説明（32 ) 將此萃取液用飽和氯化納水溶液（50毫升）洗之並且乾燥 (MgS〇4)。溶劑藉蒸發去除，殘餘物藉快速色層分析純化 之，用甲醇/二氯甲烷（1:19體積比）溶離，得2,6 -二甲 基-3-羥甲基-4-〔 （2’-（2-三笨甲基- 2H-四唑-5-基） 聯苯基-4-基）甲氧基〕吡啶㈧（246毫克），為泡沫狀 ;NMR(de-DMS0, d4-醋酸）；2.55(s, 3H), 2.6*5(s, 3H), 4.7(s, 2H), 5.4(s, 2H), 6.9-7.0(m, 6H), 7.2(d, 2H), 7.25-7.45(複雜 m, 12H), 7.45-7.8(複雜 m, 3H), 7.9(dd, 1H)。 實嘸例9 - 1 4 使用類似賁施例1描述之方法*但是由化學式HI中L是 三笨甲基之適當化合物起始，以7 6 - 9 1 $產率，獲得下列化 學式I之化合物： (當倫例9 ) : 2 -乙基-6-甲基-4-〔 （2，-（1H-四唑 -5 -基）-聯笨基-4 -基）甲氧基〕吡啶-3 -羧酸甲酯鹽 酸鹽，熔點 189-19〇υ ; NMR(dQ-DMSO/d4-醋酸）： l. 3(t, 3H), 2.7(s, 3H), 2.9(ς, 2Η), 3.9(s, 3 Η), 5.5(s, 2H), 7.2(d, 2H)， 7.4(d, 2H), 7.55-7.8(複雜 m, 5H),質譜（正快速原子撞擊（ + ve FAB), DMSO/硝基苄 醇）：859(2M + H) + , 430(M + H) + ;微量分析，實測值： C.61.8; H，4.9; N,14.9%; e24H23NB03.HCl計算值： C.61.9; Η,5.2； Ν.15.0^; ‘ (窗瓶例〗0 ) : 6 -乙基-2 -甲基-4 -〔 （ 2 - ( 1 L-四唑 -5 -基）-聯笨基-4 -基）甲氧基〕吡啶-3 -羧酸甲酯鹽 WLF -34- 本纸張尺度適圯中國國家標準（CNS)甲4規格(2丨0乂297公發) …：..………....::…Λ..................裝..............................打::…:線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) 經濟部中央標卒局Ν工消赀合作杜印製 經濟部中夬標準局員工消費合作社印贤 謝304 A6 B6 五、發明説明（33) 酸鹽，熔點 152-1&41C ; NMR(de-DMS0/d4-醋酸）： l. 35(t, 3H), 2.6(s, 3H), 3.0(ς, 2Η), 3.9(s, 3H), 5.5(5,21〇,7.2(〇1,21〇,7.4(€1,2}〇,7.5-7.8(複雜 m, 5H);質譜卜ve FAB, DMSO/間-硝基苄醇）： 430(M + H) + ;微量分析，實測值：C,61.6; H,5.4; N，14.6!8; C24H23N5〇3.HCI 計算值：C,61.9; H.5.2; Η ,15.0¾ ； (曾胞例 1 1 ) : 2, 6 -二乙基-4-〔 （2’- (1L-四唑 - 5-基 )-聯苯基-4 -基）甲氧基〕吡啶-3 -羧酸甲酯鹽酸鹽， 熔點 174-175Ό ;關 R(de-DMS0/cU-醋酸）：1.2-1.4U， 6H), 2.85-3.1U, 4H), 3.9(s, 3H), 5.5(s, 2H), 7.2(0,2们，7.4(<^,2[〇,7.55-7.8(複雜111,5[丨）；質譜 ( + ve FAB, DMS0/間-硝基节醇）：444 (M + H) + ;微量分析 ,實測值：C , 62 . 0 ; Η , 5 . 4 ； Ν , 1 4 . 4¾ ； C2eH2BNB〇3 . HC 1 , 計算值：C,62.3; Η,5.4; N,14.5%; (甞施例 1 2 ) : 6，7 -二氫-2 -乙基-4 -〔 （ 2，- ( 1 ii-四唑 -5 -基）-聯笨基-4 -基）甲氧基〕-5 L-環戊駢[U吡啶 鹽酸鹽，熔點 212-2141 .(分解）；NMR(de-DMS0); 1.3(t, 3H), 2.1-2.3(m, 2H), 2.8-3.0(ιπ, 4Η), 3.2(t, 2Η), 5.45(s, 2H), 7.2(d, 2H), 7.4-7.5(m, 3H), 7.5-7.75U, 4H),質譜（ + ve FAB, DMSO/ 間-硝基 节醇）；398(Μ + Η)、微量分析，賁測值：C,66.0; · H,5.9; N，16.0；S; C^Ud.HCl 計算值：C.66.4; Η，5·5; H,16.2%; W L F - 3 5 - 本纸張尺度適用中國固家標準（CNS)T4規格（210x297公釐) ..........::.“ί::f ...................裝..............................訂(；:*:*:*=線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 201304 A6 B6 i 經濟部中央榣"-局"5,工消'"合作杜印製 五、發明説明（34) f 啻敝例 1 : 2 . 6-二甲基-3-笨基-4-〔 （ 2 · - ( in-四 哩-5-基）-聯笨基-4-基）甲氧基〕吡啶鹽酸鹽，熔點 144Ό (分解）；NMR(de-DMSO/d4-醋酸）：2.4(s， 3H), 2.7(s, 3H), 5.4(s, 2H), 7.1(d, 2 Η), 7.2(d, 2 Η ) , 7 . 3 - 7 , 4 (m , 2 Η ) , 7 . 4 - 7 . 8 (複雑 m , 8 Η );質譜（+ v e F A B , D M S 0 / 間-硝基节醇）：8 6 8 ( 2 M + H ) ' 4 3 4 ( M + H 广； 微量分析，實測值：C，66.9; Η,6·0; N,13.3;H2。， 2.0%; C27H23N5〇.HCl. 0.5Et20. 0.53H20 計算值： C，67.3; H，5.8; N.13.5%; H20, 1.9¾ ; (實施例」4) : 2, 6-二甲基-4-〔 （ 2，- ( 111-四唑-5-基 )-聯笨基-4 -基）甲氧基〕吡啶-3 -羧酸烯丙酷盥酸鹽 ，熔點 177-1791 ; NMR(de-DMSO): 2.6(s, 3H), 2.7(s, 3H), 4.8-4.85(d, 2H), 5.2-5.4(m, 2H), 5.45(s, 2H)，5.8-6.0(m, 1H), 7.1-7.2(d, 2H), 7.3-7.9(d, 21〇,7.5-7.8(複雜111,5丨丨）；質譜（”6卩0,0^150/硝基节 醇）：442 (M + H广。 在實施例9 - 1 4所使用之化學式I[[之必要起始物質，相當 於實施例1之起始物質，.係使用竄施例1所描述之類似方 法，以6 3 - 8 1產率獲得如下： (复施.例9.AJ : 2 -乙基-6-甲基-4-〔 （2’- (2 -三笨甲基 -2IL-四哔-5 -基）-聯笨基，4 -基）甲氧基〕吡啶-3 -羧 酸甲酯，熔點 1 5 7 - 1 5 8 °C (分解）；H M R ( C D C 1 3 ) : · 1 . 3 1 (t , 3 Η ) , 2 . 5 (s , 3 Η ) , 2 . 8 (q , 2 Η ) , 3 . 8 5 (s , 3 Η ), 5.0(3,211),6.6(5,11〇,6.85-7.0(複雜111，6[1)， LWF -36- 本紙張尺度適川中®國家標準(CNS) 规格(210x297公釐) …：..……：：:::..:…：Γ..................装..............................訂…：^ h:…：：：：線 (請先KI讀背面之注意事項再填寫本頁) ^0130^ A6 B6 i 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（35 ) 7.15(3, 41〇, 7.2-7.5(複雜111，121〇.，7.9-8.0(111,11〇; 質譜（ + ve FAB, DMS0/間-硝基苄醇）：672 (M + H广；由 1,4 -二氫-2-乙基-6-甲基-4-氧基吡啶-3-羧酸甲酯起 始，其本身以固體獲得，熔點148-150 ·〇; ΝΜ1ί(α〇(：13): 1.25(t, 3Η), 2.3(s, 3Η), 2.7(q, 2Η), 3.8(s, 3Η), 6.7(s, 1H);質譜（化學離子化，氨）：196(M + H广，由 3 -胺基-2 -戊烯酸甲酯及雙烯嗣起始，使用類似在實施例 2 A所描述之方法。 (實Jfe-例.1 0.A」:6 -乙基-2-甲基-4-〔 （2，- (2-三笨甲 基-2 Η_-四哩-5-基）-聯苯基-4-基）甲氧基〕Btt喷-3-狻酸甲酯，熔點 67-70 ； HHR (CDC 1 3) ： 1 . 25 (t , 3H), 2.5(s, 3H), 2.75(q, 2H), 3.85(s, 3H), 5.05(s, 21〇，6_1(5，1}〇，6.9-7.0(複雜111,6}〇,7.1-7.5(複雜 m，22H), 7.9-8.0(m, 1H);質譜（ + ve FAB, DMSO / 間-硝基苄醇）：672(M + H) + ;由1,4-二氫-6-乙基-2-甲基 -4 -氧基吡啶-3 -羧酸甲酯起始，本身依下法獲得： 將3 -胺基丁烯酸甲_ (5克）及5-(卜羥基亞丙基） -2,2-二甲基-i，3_二曙烷-4,6-二酮（1〇克）（依在 1· On. OiLSJL.，19 7 8，生1_，2 0 8 7中所描述之方法獲得） 之混合物於1 2 0 t：加熱1小時。殘餘物冷卻至室溫並且用 乙継及正己烷（1:6體積比、；35毫升）之混合液處理並且 会其靜置1 8小時。溶劑藉傾析去除，不溶殘餘物藉快·速色 曆分析純化之’用甲醇/二氯甲烷（丨：9體積比）溶離， 得1,4 -二氫-β_乙基-2-甲基—4_氧基吡啶_3_羧酸甲酯 {請先閃讀背面之注意事項再填寫本頁) •故· f ’線· 本纸张尺度適川屮围國家標準（ois)規格（2i〇x297公發） A6 B6 201304 五、發明說明（36 ) (1克），為黃色固體，熔點1 76-1 80 C ; NMR(CDCl3)：1.2(t, 3H), 2.45(s, 3H), 2.65(q, 2H), 3.8(s, 3H), 6.3(s, 1H),質譜（化學離子化，氨）： 196(M+H广。 (管施例1 1 A ) : 2,6-二乙基-4-〔2’- (2 -三苯甲基 -2 H-四唑-5 -基）-聯笨基-4 -基）甲氧基〕吡啶-3 -狻 酸甲酯，熔點 59-64 °C ； NMR (CDC1S) ： 1 . 2 - 1 . 4 ( ra , 6H), 2.5-2.9(ra, 4H), 3.85(s, 3 Η), 5.05(s, 2 Η), 6.6(s, 1}〇,6.9-7.0(複雜111,6叼，7.1-7.55(複雜111,1611), 7.9-8.0U, 1H);質譜（ + ve FAB, DMSO/ 間-硝基苄醇） :686(M + H)*;由 2,6 -二乙蕋-.1,4-二氫-4-氧基吡啶- 3-羧酸甲酯起始，其本身Μ固體獲得，熔點1 2 7 - 1 3 0 °C ; MMR(CDCU): 1.2-1.35U，6H), 2.4-2.9(m, 4H), 3.8(s, 3H), 6.3(s, 1H);質譜（化學離子化，氨）： 210(M + H) + ;由3 -胺基-2-戊烯酸甲酯及5- (1-羥基亞丙基 )-2 , 2 -二甲基-1 , 3 -二噚烷-4 , 6 -二嗣起始，使用類似 在實施例1 0 A所描述之方法。 (管施例 12 A ) : 6,7-二氫-2-乙基-4-〔 （2' - (2 -三苯 甲基-2IL-四唑-5 -基）-聯笨基-4 -基）甲氧基〕-5 H-環戊駢[1l]吡啶，為無定形固體；NMR(de-DMS0): 1.19(1, 3H), 1.92-2.08(ιηί 210, 2.57-2.77 (m, 411), 2.8 4(t, 2II), 5.13(s, 2H), 6.77(s, 1H), 6.83-6.^2( 複雜111,6»),7.11((],2[〇,7.25-7.40 (複雜111,11丨1), 7 . 4 3 - 7 . 6 8 (m , 3 H ) , 7 . 8 2 ( d d , 1 H );微量分析，實测值： W L F -38- 本纸張尺度適用屮國國家標準（CNS) f 4規格（210x297公發) ..:::.…：··f ...................装..............................訂…：(：·:*=:…:·:·:*線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標肀局Μ工消费合作杜卬贤 經濟部中央標·Η1-局K工消費合作社印贤 L01304 A6 i B6 五、發明説明（37) C.79.7; Η，5.6; Ν,1〇.83!; CuHadiiC). 0.33DMF計算值： (：,79.6;}]，5.9;1^,11.35：;由2-乙基-1,5,6,7-四氫 -4 - (1 HJ -環戊駢[II]吡啶起始，其本身之獲得如下： 4- U-環戊烯-1-基）嗎福啉（7.7克）及5- (1-羥基. 亞丙基-2,2-二甲基-1 , 3-二曙烷-4，6-二_ ( 20克）〔 依在《L. Οτ_β_. iLLejL. 1 973, 2087所描述之方法獲得〕 之混合物，於12〇υ加熱1小時。殘餘物冷卻至室溫並且 藉快速色層分析純化，用甲酵/二氯甲烷（1:1 9體積比） 溶離，得.6 , 7 -二氫-2 -乙基環戊駢[hJ吡喃-4 (5 HJ -酮及 4-（ 1，3-二氧基丁基）嗎福啉之混合物。此混合物用濃氨 水溶液（1 5 0毫升），於1 2 〇 "C 處理1 5小時，然後冷卻至 室溫。揮發性物質藉蒸發去除，殘留物分配在乙醚/乙酸 乙酯（1 : 1體積比，3 0 0毫升）及2 Μ1[氧化納溶液（2 0 0 毫升）之間。水層分開後，用濃鹽酸酸化至由6並且用乙 酸乙酯萃取（3X100毫升），然後用氯仿萃取（3X100毫 升）。有機萃取液用飽和氯化納溶液洗之（1 X 5 0毫升） 並且乾燥（MgS04)。溶酃藉蒸發去除，琨合殘餘物藉快速 色層分析纯化，用乙酸乙酯/甲醇（1 : 9 ，體積比）溶離 ，得2 -乙基-1 , 5,6 , 7 -四氫-4 (1 iL)-環戊駢[bJ吡啶酮（ 2.2克）’為淡黃色固體，熔點212-214¾ (分解）； HMR (de-DMSO) ： 1 . 5 (t , 3 Η ) ,^ 1 . 88 - 2 . 04 ( m , 2H), 2.35-2.60(m, 4H), 2.78(t, 2H), 11.33(bs, 1H);質譜 (化學離子化，氨）：1 6 4 (M + H)-。 (實复盤JL3JL_) : 2,6 -二甲基-3-笨基-4-〔 （2，-三笨甲 WLF -39- 本纸張尺度適川屮S國家標準(CNS) ψ 4規格(2'10 X297公釐） {請先閲讀背面之注意事項再琪寫本页) •裝· •線. 經濟部中*標苹局ΪΚ工消·;!·合作社印製 ί.0130^ Α6 Β6 五、發明説明（38 ) 基-2 Η_-四唑-5-基）聯苯基-4-茲）甲氧基〕吡啶，熔點 82-84¾ ； NHR(CDC1S)： 2.3(s, 3H), 2.5(s, 3H), 4.95(5,211),6.6(3,11^),6.9(複雜111,8[〇,7.05((^ 21〇,7.1-7.5(複雜11!,171〇,7.9(111,]^);質譜（^ ?六8，〇{150/間-硝基苄醇）：676 (^{咄）+ ;由2,6-二甲基 -3-苯基-4 (in)-吡啶酮起始，本身Μ固體獲得，熔點 231 -235 t：(分解）；NMR (CDCl3/de-DMSO) : 2. 1 (s, 3 Η ) , 2 . 3 (s , 3 Η ) , 6 , 2 (s , 1 Η ) , 7 . ：1 - 7 . 5 (複雜 m , 5 Η ); 質譜（電子撞擊離子化）：199 (Μ*), 1 70, 1 28, 1 15;由 2 , 6 -二甲基-3 -笨基-4 ϋ-吡喃-4 -酮及氨起始，使用類似 在 <L. Lbl. C h ,e m . Soc . , 1 97 4, R止（4 ), 11 52,所描述之方 法。 (置」&_@1_1^_6_):2,6-二甲基-4-〔（2’-(2-三笨甲· -2H_-四唑-5-基）聯苯基-4-基）甲氧基〕吡啶-3-羧酸 烯丙酯，熔點 65-7CTC (分解）；HMR(de-DMS0): 2.3-2.4(2xs, 6H), 4.7-4.8(ra, 2 Η), 5.1-5.4(ηι, 4H), 5 . δ - 6 . 〇 ( m，1 η ) , 6.8 - 7 · 8 5 (複雜 ，2 4 Η );質譜（+ v e FAB，DMSO/ 間-硝签苄 _) :684U +丨丨）*;由 1,4-二氫 -2，6 -二甲基_ 4 -氧基吡啶_ 3 __羧酸烯丙酯起始，其本身 Μ 固體獲得，熔點 139-141 1C ； NMR (de-DMS0)： 2-1-2.25(s, 6H), 4.65-4.75(s, 2H), 5.2 - 5.5 ( m, 2H)，5.8-6.1(m, 2H), 11.2-11.4(brs, 1H);由 3-胺.基丁 稀酸輝丙酯及雙烯_起始，使用類似實施例2 A所描述之方 法0 本紙張尺度適川中囤國家標準（CNS)T4規格（2i〇x297公及） 、：.：·“f...................裝..............................訂·::Γ 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百) 01304 A6 B6 經濟部中央標芈局Μ工消费合作f.t印1 五、發明説明（39 ) 使用類似實施例1所描述之方法，但是由2 -氯-6-甲基 -4-〔2’- (2 -三笨甲基-2 [L-四_-5-基）聯笨基_4-基） 甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯（Αί起始，M 50¾產率獲得2-氯 -6-甲基-4-〔 （2’-(lL-四唑-5-基）聯笨基_4_基）甲 氧基〕_耻唾-3-梭酸甲酯，為白色粉末，培點204-207¾ ;NMR(de-DMS0, d4-醋酸）：2,45(s, 3H), 3.85U, 3}〇，5.3(3,21〇,7.2-7.8(複雜1!1,9“；質譜（+ ;^ FAB, DMS.0/ 間-硝基节醇）：436 (M + H)*; 起始物質构之獲得如下： (i )將粉狀醋酸鉀添加至含5-〔2- (4’-溴甲基聯苯基） 〕-2-三笨甲基-2H_-四唑（50克）（依歐洲專利申請案， 公告號碼第0 2 9 1 9 6 9號所描述之方法獲得）及1 , 4 , 7 , 10，13，16 -六氧雜環十八碳烷（100毫克）在},2 -二甲 氧基乙烷（DME) ( 600毫升）之溶液中，此混合物於回流下 加熱2 0小時。不溶物質藉過滤去除，殘餘物用乙酸乙酯及 正己烷（1 : 4 ，體積比）之混合液碾製，得5 -〔 2 - ( 4，- 醋酸甲基聯苯基）〕-2-三苯甲基-2 ϋ-四唑© (41. δ克） ，為乳白色粉末，熔點119-121 C ； NMR (CDC 1 3)： 2. l(s, 3Η), 5.0(s, 2Η), 6.8-6,95(複雜 8Η), 7.2-7.55(複雑 m, 14H), 7.9-8.0(m, 1H)。 (ii )化合物® ( 41 . 8克）之THF ( 200毫升）溶液，於氬氣 下，Ot： Μ 40分鐘添加至氫硼化鋰（4. 1克）之THF ( 400毫升）懸浮液中。此混合液於室溫Μ拌20小時，然後 WLF -41 - 本紙張尺度適川中ϋ國家標準（CNS) ΜΜ珙格（210父297公犮） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. .線. A6 B6 1,01304 五、發明説明（40) 冷卻至0 t 。添加2 0 %擰様酸水溶液後，混合物用飽和氮 化納溶液（600毫升）稀釋。混合物用乙酸乙酯萃取（2 X 5 0 0毫升），萃取液用水（5 0 0毫升）及飽和氯化納溶 液（500毫升）洗之。混合萃取液乾烽（MgS04)後，藉蒸 發去除揮發性物質。殘餘物藉快速色層分析純化之•用乙 酸乙酯/正己烷（2 : 3 ，體積比）溶離，得5 -〔 2 - (4 ’ -羥 甲基聯苯基）〕-2-三苯甲基-211-四唑〇(17.4克），為 白色固體，熔點1 68 -1 69 C (K乙酸乙酯及正己烷（1 :9體 積比）之混合液再结晶後）；HMR(CDCU): 4.6(s, 2Η), 6 . 8 5 - 7 . 0 ( m , 6 Η )，7 . 2 - 7.5 (複雜 ra , 1 6 Η ) , 7.9 - 8 . 0 (in , 1Η)。 (iii)化合物Ο (1.58克），2,4 -二氯-6-甲基吡啶-3-羧 酸甲酯（ 700毫克）(依Syn.th.es ii ，：1988，479所描述 之方法獲得），特丁醇鉀（400毫克），氟化鉀（10毫克 )及1, 4, 7, 10, 13, 16-六氧雜十八碳烷（10毫克）在 氰甲烷（乙臍）（5毫升）中之混合物，於6 0 °C加熱2 4小 時。揮發性物質藉蒸發去除，殘餘物分配在水（20毫升） 及二氯甲烷（20毫升）之間。將有機相分開，用飽和氯化 納溶液（20毫升）洗後，脫水乾燥（MsS04) °揮發性物質 藉蒸發去除，殘餘物藉快速色層分析純化之’用乙酸乙酯 溶離，得2 -氯-6-甲基-4-〔、（2·-(2-三苯甲基-2Ε_-四唑 -5 -基）聯苯基-4 -基）甲氧基〕吡啶-3 -羧酸甲酯妁（ 1.26克），呈泡沫狀；NMR(CDCU): 2.45(s, 3Η), 3 . 9 ( s , 3 Η ) , 5 . 0 5 ( s，2 Η )，6 · 6 - 7 . 9 5 (複雜 m , 2 4 Η )。 WLF - 42 - 一本纸張尺度適州中K國家標準（CNS) 規格（210x297公釐) " •L.........;·.···..A ...................裝..............................訂：…、…：…:-:::-…:-線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 經濟部中央桴肀局Η工消费合作杜印製 A6 B6 1；013C4 五、發明説明（41 ) 當倫例1 fi - 2 2 使用類似實施例1所描述之方法，但是由化學式m中l 是三笨甲基之適當化合物起始，下列化學式I之化合物Μ 75-9] %的產率獲得： (富施例1 6) :2 -甲氧甲基-6-甲基- 4-〔 （2'-(lL-四 唑-5 -基）聯笨基-4 -基）甲氧基〕吡啶-3 -羧酸甲酯鹽 酸鹽，熔點 168-169¾ ; NMR(de-DMS0/d4-醋酸）： 2.7(s, 3H), 3.4(s, 3H), 3.85(s, 3H), 4.7(s, 2H), 5.5(3，2幻，7.2(8,2“，7.4((^,2}〇,7.5-7.8(複雜 ra, 5H);質譜（ + ve FAB, DMSO / 間-硝基节醇）： 4 46(M + H广；微量分析，實測值：C，60.0; H,4.9; N.14.5S：; C24H23N5〇4.HCl,計算值：C.59.8; Η,4·8; Ν,14.5¾ ； (富施例17) : 2- (2 -甲氧乙基）-6-甲基-4-〔（2’-( 11L-四唑-5-基）聯苯基-4-基）甲氧基〕吡啶-3-羧酸 甲酯鹽酸鹽，熔點 134-13510; NMR(de-DMSO): 2.7(s，3H), 3.1-3.25U, 5H), 3.65(t, 2H), 3.9(s, 3H), 5.45(s, 2H), 7.15(d, 2H), 7.35(d, 2H), 7.5-7.7(m, 5H);質譜（ + ve FAB, DMSO/ 間-硝基苄醇） :460 (M + H) + ;微量分析，實測值：C, 60.8, Η, 5.5, N，14.1!K; CwHwKU.HCl，、計算值：C，60.5; Η,5.2; Ν , 14. 1¾ ； ‘ (富施例1 8 ) : 6 -甲基-2 -苯基-4 -〔（ 2 ’ - （ 1 H-四唑 -5 -基）聯笨基-4 -基）甲氧基：！吡啶-3 -羧酸乙酯鹽酸 WLF -43- 本纸張尺度適;丨]屮國國家標準（CNS)肀4規格（2Ϊ0Χ297公货) L…：·：·=…….…：：Λ...................裝..............................打：…(...Γ:…::.·線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消赍合作杜印製 01304 A6 B6 經濟部中央標哗局員工消费合作杜印製 五、發明説明（42 ) 鹽，熔點 149-1511C; NMR(de-DMSO): l.〇(t，3H)， 2.7(s, 3H), 4.1(q, 2H), 5.5(s, 2H),?.2(d， 2H)， 7 . 4 (d , 2 H ) , 7 . 5 - 7 . 8 (複雜 m , 1 0 H );質譜（+ v e F A B， DMSO/CLY): 492(M + H) + ;微量分析，賁测值：C,6 3.5; H，5.〇; N, 12.4Si; H20, 3.9%; CzeH2sNs03.HC].H20 計算 值：C，63.7; H,5.1; N,12.8; H20, 3.3%; (實ML例—UJ : 2-異丙基-6-甲基-4-〔（2·-(1ϋ-四唑 -5-基）聯苯基-4-基）甲氧基〕吡啶-3-羧酸乙酯鹽酸 鹽，熔點 1 58-160 °C ; NMR(de-DMS0): 1.2(t, 3Η), 1.4(d, 6H), 2.8(s, 3H), 3.1-3.3(m, 1H), 4.3(q, 2H), 5.4(s, 2H), 7.2(d, 2H), 7.4(d, 2H), 7.5-7.8( 複雜m, 5H);質譜（ + ve FAB, DMSO/間-硝基节酵） :4 5 8 (Μ + H广；微量分析，實測值：C , 6 1 · 1 ; Η，6 · 2 ; 113.3;[{2〇，3.75(：;(：201^2>^5〇3.1^1.【12〇計算值： C.60.9； Η,5.9； Ν,13.7； H20, 3.5¾ ； (實倫例2 0 ) : 6 -甲基- 2- (2 -笨乙基）-4-〔（2’-(1H-四 唑-5-基）聯笨基-4-基）甲氧基〕吡啶：3-羧酸乙酯鹽 酸鹽，熔點 180-181Ό ;NMR(de-DMSO/d4-醋酸）： 2.7(s, 3H), 3.0(dd, 2H), 3.2(dd, 2H), 3.9(s, 3H), 5.5(s, 2H), 6.9-7.4(複雜 m, 9Η ), 7.5-7.75(複雑 m， 5 Η );質譜（+ v e F A B , D M S 0 間-硝基节醇） :506(^1 + 1〇'*';微量分析，實測值：C，66.5; H，5.3; ‘ N，12.9%; 計算值：C,66.5; Η,5·0; Ν,12.9¾ ； WLF -44- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本百) f •裝· •訂· .線· 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)平4規格（210x297公釐) ^01304 ^01304 經濟部中央標平局β工消赀合作社印" A6 B6 五、發明説明（43) (富施例21 ) : 6 -甲基-2-丙基-4-〔（2'-(1ϋ-四唑- 5- 基）聯苯基-4-基）甲氧基〕吡啶-3-羧酸乙酯鹽酸鹽， 熔點 137-139 °C; NMR(de-DMSO): 0.9(t, 3Η), 1.2(t, 3 Η), 1.6-1.8(m, 2H), 2.7(s, 3H), 2.8-2.95(m, 2H), 4.3(q, 2H), 5.4(s, 2H), 7.15(d, 2H), 7.4(d, 2H), 7.5- 7.8(複雜1[1,5}〇;質譜（+ 76卜68,0^130/間-硝基苄 醇）：458 (M + H) + ;微量分析，實測值：C,62.2; H,6.0; N, 13.8; H2〇, 1.2%; C2eH27N50.HCl. 0.33 H20 計算值 ：C , 6 2 . 5.; H , 5 . 7 ； N , 14.0； H20 , 1.2¾ ; (管施例22) : 6 -甲基-2 -丙基-4 -〔（ 2 ' - (1 L-四唑-5 - 基）聯苯基-4 -基）甲氧基〕吡啶-3 -羧酸甲酯鹽酸鹽， 熔點 162-163¾ ; NMR(de-DMS0，cU-醋酸）：0.95U* 3 Η ) , 1 . 6 - 1 . 8 (m , 2 Η ) , 2 . 7 (s , 3 Η ) , 2 . 8 5 (t, 21!), 3.7(s, 3H), 5.5(s, 2H), 7.2(d, 2H), 7.4(d, 2H), 7.5- 7.8U, 5H);質譜（ + ve FAB, DMSO/ 間-硝基节醇） :444(M+H)+;微量分析，簧測值：C,62.5; H,5.6; N，14.2%; C2BH2eN5〇3. HC1 計算值：C，62.5; H,5.4; N , 1 4 . 6 〇 在實施例1 6 - 2 2所使用之化學式II之必要起始物質，相 當於實施例1之起始物質A ，係使用類似在賁施例1所描 述之方法，Μ 5 7 - 8 7 %產率獲得如下： (富施例1 6 A ) : 2 -甲氧甲基-6 -甲基-4 -〔（ 2 ’ - (2，-三 笨甲基-2 IL-四唑-5 -基）聯笨基-4 -基）甲氧基〕吡啶 -3 -羧酸甲酯，熔點 6 9 - 7 0 C ; N M U C D C 1 3 ) : 2 . 5 ( s , WLF -45- 本纸張尺度適丨丨]中國國家標準（CNS) f 4規格（210x297公燈) …：.............…：：f ..................故..............................訂…「 ·:*::·線 (請先閱讀背面之注音事項再填寫本页) L012G4 A6 B6 i 經濟部中央標H1·局8 Η消t合作社印製 五、發明説明（44) 3H), 3.4(s, 3H), 3.85(s, 3H), 4.6(s, 2H), 5.05(s, 2 H ) , 6 . 6 5 (s , 1 H ) , 6 · 8 5 - 7 , 0 (m，6 H ) , 7 . 1 5 (s , 4 H )， 7 . 2 - 7 . 5 (複雜 m，1 2 H ) , 7 . 9 - 8 . 0 (m , 1 H);由 1，4 -二氫-2-甲氧甲基-6-甲基-4-氧基吡啶-3-羧酸起始，其本身Μ 樹膠狀，25¾ 產率獲得；NMR(CDCU): 2.4(s, 3Η)， 3.5(s， 3H), 3.9(s, 3H), 4.6(s, 2H)， 6.4(s, 1H),由 3 -胺基-4-甲氧基-2- 丁烯酸甲酯（依歐洲專利申請案 177965所描述之方法獲得）及雙烯酮，使用類似實施例 2A所描述之方法獲得。 . (當例1 7 A ) :2- (2 -甲氧乙基）-6- 甲基-4-〔（ 2·-三笨甲基-2 H_-四唑-5-基）聯苯基-4-基）甲氧基〕 吡啶-3-羧酸甲酯，熔點65 -67 1 ; NMR(CDCU): 2.5(s, 3H), 3.1(t, 2H), 3.5(s, 3H),. 3.75(t, 2H), 3 . 8 5 ( s , 3 H ) , 5 . 0 ( s , 2 H ) , 6 . 6 (s , 1 H ) , 6 . 8 5 - 7 · 0 ( m , 6 H ) , 7 . ：l - 7 . 5 (複雜 m , 1 6 H ) , 7 . 9 - 8 . 0 ( m , 1 H);由 1 , 4 -二 氮-2 - (2 -甲氧乙基）-6 -甲基-4 -氧基吡啶-3 -羧酸甲_ 起始，本身以固體，1 7 %產率獲得，熔點1 5 8 - 1 6 1 υ ；NMR (CDC13) ·· 2.3(s, 3H), 3.1(t, 2H), 3.4(s, 3H), 3.7 (t, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 6.4 (s，1H) ，3-胺基-4-(2- 甲氧乙基）-2- 丁烯酸甲酯及雙烯画起始*使用類似實施 例2A所描述之方法。 、 (邐) : 6-甲基-2-笨基-4-〔 （ 2’-三苯甲.基 -2 四唑-5 -基）聯笨基-4 -基）甲氧基〕吡啶-3 -羧酸 乙酯，熔點 106T： ； NMR (CDC 1 3) ： 1 . 0 (t , 3H) , 2 . 55 (s , W L F -46- 本紙張尺度適;f]中®國家標準（CNSMM規格(210x297公釐) …：·……：：....…：：C ..................裝..............................打：…L·:.…：一：、線 {請先Μ讀背面之注意事項再填寫本百)
OlSO^i A6 B6 經濟部中央標肀局員工消赀合作杜印製 五、發明説明（45) 3H), 4.1(q. 2H), 5.1(s, 2H), 6.7(s, 1H), 6.9- 7.0(111，6^,7.15-7.5(複雜1〇,2〇}〇,7.6-7.7(1!1， 1H), 7.9-8.0(m, 1H),由 1,4-二氫-6-甲基-4-氧基-2- 苯基吡啶-3-羧酸乙酯起始，其本身以52¾產率獲得’呈 固體，熔點 192-195¾ ; NMR(CDCl3/d4-醋酸）：0.9 (t， 3H), 2.4(s, 3H), 4.0(q, 2H), 6.45(s, 1H), 7.4(s, 5H),由3-胺基-3-苯基-丙烯酸乙酯及雙烯酮起始’使用 類似實施例2 A所描述之方法。 (管施例1 9 A ) :2-異丙基-6-甲基-4-〔 （2·-三苯甲基 -2H-四唑-5-基）聯苯基-4-基）甲氧基〕吡啶-3-羧酸 甲酯，熔點 71-72 °C ; N MR (CDCU): 1.2-1.35(m, 9H), 2.5(s, 3H), 2.9-3.1U, 1H), 4.35(q, 2H), 5.0(s, 2 H ) , 6 . 5 (s , 1 H )，6 . 8 5 - 7 . 0 ( m , 6 H ) , 7 . 1 - 7 . 5 (複雜 in, 1 6 H ) i 7 . 9 - 8 , 0 ( m , 1 H );由 1 , 4 -二氫-2 -異丙基-6 -甲基 -4-氧基吡啶-3-羧酸乙酯起始，其本身M 40¾產率獲得 ’呈固體，熔點 163-ltK,它；NMR(CDCl3)il.2-1.4(m, 9H), 2.3(s, 3 Η), 2.9-3.1(m, 1H), 4.3(ς, 2H), 6.2(brs, 1H), ll.8(s, 1H),由 3-胺基-4-甲基-2-戊烯 酸乙gg及雙烯酮起始，使用類似實施例2A所描述之方法。 (复_]&_@1^1_):6-甲基_2-(2-笨乙基）-4-〔（2，-(2-三苯 甲基-2 L-四唑-5-基）聯笨基-4-基）甲氧基〕吡啶- 3-羧酸甲 _ ’熔點 69-72°C ; HMiUCDC 1 3) : 2 . 5 (s , 3H) 3.0(s, 4H), 3.8(s, 3H), 5.1(s, 2H), 6.6 (s, 1H), 6.9- 7.〇(m，6H), 7.卜7 6(複雜 n，21H)，7.9_8.〇(m,
WLF 47- 本纸張尺度適财1¾國家標準邮…規格⑵攸观公如 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) >· •R. •線. -01304 A6 B6 經濟部中央標半局Μ工消赀合作杜印製 五、發明説明（46 ) 1H);由1,4-二氫-6-甲基-4-氧基-2-(2-苯乙基）-吡 .啶-3 -羧酸甲酯起始，其本身Μ 8 S!產率獲得，為一固體， 熔點 2(H-210°C; NMR(de-DMS0): 2.35(s, 3Η), 3.0(s, 4 Η ) , 3 · 9 ( s , 3 Η ) , 6 . 5 ( s , 1 Η ) , 7 . 1 5 - 7 . 4 (πι , 5 Η ), 7.5(s, 1Η),由3 -胺基-5-苯基-2-戊烯酸甲酯及雙烯嗣 ，使用類似在實施例2A所描述之方法。 (實施例2 1/\) : 6 -甲基-2-丙基-4-〔（2'-(2'-三笨甲基 -2 L-四唑-5 -基）聯苯基-4 -基）甲氧莪〕吡啶-3 -羧酸 乙酯，熔點 135-136Ί0; MMR(CDC13): 1.0(t, 3H)， 1.3(t, 3H), 1.6-1.8(m, 2H), 2.5(s, 3H), 2.7- 2.8(m, 2H), 4.3(q, 2H)，5.0(s, 2H), 6.55(s, 1“，6.9-7.0(111,6}]),7.1-7.5(複雜111,16们， 7.9-8.0U， 1H);由 1,4 -二氫-6-甲基-4-氧基-2-丙基 吡啶-3 -羧酸乙醋起始*其本身Μ 2 8 5S產率獲得，為一固 體，熔點 1 0 8 - 1 1 2 °C ; N M R ( C D C 1 3 ) : 0 . 9 (t , 3 Η ) , 1 . 3 (t , 3H)，1.6-1.8U, 2H), 2.5(s, 3H), 2.6-2.7U, 2H), 4 · 3 ( q , 2 Η ) , 6 . 2 ( s , 1 Η ),由3 -胺基-2 -己稀酸乙酯及雙 烯酮，使用類似在實胞例.2 A所描述之方法。 (當施例2 2 A) : 6 -甲基-2-丙基-4-〔（2^(2-三笨甲基 -2 [L-四唑-5 -基）聯苯基-4 -基）甲氧基〕吡啶-3 -羧酸 甲酯，熔點 6 6 - 7 1 °C ; N M R (CO C 1 3 ) : 1 . 0 (t , 3 Η )， 1.7- 1.9(ro,2H),2.5(s,3H),2.65-2‘8(ni，2H),'- 3.9(s, 3H), 5.2(s, 2H), 6.6(s, 1H), 6.8-6.95(m, 6【1),7.1-7,6(複雜111,：16}〇,7.9-8.0(111,1^〇;由1,4-二 WLF -48- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) f •裝· 打- f 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS) Τ4規格（210x297公發) 經濟部中央標唯局員工消赀合作社卬製 L013C4 a6 B6五、發明説明（47) 氫-6-甲基-4-氧基-2-丙基吡啶-3-梭酸甲酯起始，其 本身K 46 3J產率獲得，為一固體，熔點142>144<c ; NMR(CDCU): 0.9(t, 3H)，1.6-1·δ(ι«，2H)，2.3(s， 3H), 2.65(t， 2H), 3.8(s, 3H), 6.2(s， 1H). 12.0 (br, 1H),由3-胺基-2-己烯酸甲酯及雙烯嗣，使用 類似簧施例2A所描述之方法。 當施例Μ 使用類似實施例1所描述之方法，但是由2,6 —二甲基 -3-甲氧.甲基-4-〔 （2，-(2 -三苯甲基- 2HL-四唑-5-基） 聯苯基-4-基）甲氧基〕吡啶（AJ起始，M8U產率獲得 2 ,6 -二甲基-3-甲氧甲基-4-〔 （2，- (11L-四唑-5-基） 聯苯基-4-基）甲氧基〕吡啶鹽酸鹽，為白色粉末’溶點1931C ;NMR(de-DMS0/d4-醋酸）：2.7(s, 6H), 3.3(s， 3}〇,4.5(5,2们，5.45(3,2[〇,7.2-7.8(複雜111，91〇;質譜（ + ve FAB, DMSO/ 間-硝基苄醇）：402 (M + H)+° 依下法獲得起始物質妁： 於含2,6 -二甲S-3-羥甲基-4-〔 （2’-（2-三苯甲基 -2 L-四唑-5 -基）聯笨基.-4 -基）甲氧基〕吡啶（1 . 〇克 )及二甲替甲藤胺（DMF)(30毫升）之溶液添加氫化納（ 11 5毫克），混合物攒拌1 0分鐘。添加礆甲烷（〇 . 3毫升 )，混合物报拌1 8小時。添伽水（1 0 0毫升），此混合物 用乙酸乙I旨萃取（2 X 5 0螢升）。混合萃取液用飽和氯•化納 溶液（50毫升）洗之，然後乾燥（MgS(U)。溶劑藉蒸發去 除，殘餘物藉快速色層分析純化，用甲醇及二氯甲烷之混 y L F - 4 9 - (請先閲讀背面之注老事項再填寫本頁)
C -¾.. •訂· .線. 本紙張尺度適州屮®國家標準（CNS)T4規格（210x297公贽) L01304 A6 B6 i 經濟部中央標準局月工消费合作杜印製 五、發明說明（48) 合液，由1 : 5 0體積比至1 : 2 0體積比，作梯度溶離，得 2,6 -二甲基-3-甲氧甲基-4-〔 （2’- (2 -三苯甲基-2 L-四 唑-5-基）聯苯基-4-基）甲氧基]吡啶（A) (0.74克）， 熔點 1 32- 135 °C, NMR(de-DMS0/cU-醋酸）：2.55(s， 6H), 3.2(s, 3H), 4.45(s, 2H), 5.25(s, 2H), 6 . 8 - 7 . 9 (複雜 m , 2 4 H )。 窨施例2 4 使用類似實施例1所描述之方法，但是由2 , 3 , 6 -三甲基 -4 -〔（ 2 ’ -（ 2 -三苯甲基-2 H-四唑-5 -基）聯苯基-4 -基 )甲氧基〕吡啶㈧起始，以5 0 %產率獲得2 , 3 , 6 -三甲基 -4-〔 （2’-(llL-四唑-5-基）聯苯基-4-基）-甲氧基 〕吡啶鹽酸鹽，為白色粉末，熔點2 1 2 1C ; NMR(de-DMS0/d4-醋酸）：2.2(s, 3H), 2.6(s, 3H), 2.7(3,3只），5.45(5,21〇,7.2-7.8(複雜111,9|});質譜 ( + ve FAB, DMS0/間-硝基节醇）：372 (M + H) + ;微量分析 ，實測值：C,64.2; H,6.1; N, 17.0; Cl, 8·«; C22H21Ns〇.HC1 計算值：C,64.8; H,5,4; N, 17.2; C1, 8.7¾^ 起始物質（A)依下法獲得： (i)將三乙胺（2.2毫升）及甲碩酸氯（1.24毫升）添加 至含2 , 6 -二甲基-3 -羥甲基〜4 -〔（ 2 ’ - ( 2 -三苯甲基 -211-四唑-5-基）聯苯基-4-基）甲氧基]吡啶（10·. 0克 )及二氯甲烷（1 5 0毫升）之溶液中。此涪液靜置2 0小時 ，然後用水（150毫升）稀釋。將有機相分開，用飽和氮 WLF -50- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公發) :··>………、……..…：：f...................装..............................打…Γ、·：:·:·;*:..線 (請先閃讀背面之注意事項再填寫本页) 經濟部中央標肀局另工消費合作杜印製 201304 A6 _B6 五、發明説明（49) 化納溶液（150毫升）洗後，乾燥（MgS〇4)。揮發性物質 藉蒸發去除，殘餘物藉快速色層分析纯化之，用甲醇/二 氮甲烷（1 : 1 9，體積比）溶離，得3 -氯甲基-2 , 6 -二甲基 -4-〔 （2’- (2 -三苯甲基-2 四唑-5-基）聯苯基-4-基 -甲氧基〕吡啶⑭（8.5克），為白色固體，熔點 110-112Ϊ：; NMR(de-DMS0/cU-醋酸）：2.5(s, 3H), 2.65(3,310,4.75(5,2}〇,5.45(5，21〇,6.9-7.9(複 雜 m , 24H)。 (ii )化合物B (1 . 0克）及碘化納（2 3 2毫克）在丙酮（ 2 0毫升）中之溶液於回流下加熱6小時。揮發性物質藉蒸 發去除，殘餘物分配在二氯甲烷（20毫升）及水（20毫升 )之間。將有楗相分開，用飽和氯化納溶液（20毫升）洗 後，乾燥（MgS04)。藉蒸發去除溶劑，殘餘物溶於DMF ( 25毫升）。添加氰基氫硼化納（221毫克），混合物搅拌 3小時。揮發性物質藉蒸發去除，殘餘物分配在二氯甲烷 (2 0毫升）及水（2 0牽升）之間。有機相分開後，用飽和 氯化鈉溶液（20毫升）洗之並乾燥（MgSCU)。溶劑藉蒸發 去除，殘餘物藉快速色層分析純化之，用甲酵/二氯甲烷 (1 : 19，體積比）溶離，得2，3 , 6 -三甲基-4 -〔 （ 2 | -( 2 -三苯甲基-2 H-四唑-5-基）聯苯基-4-基-甲氧基〕 吡啶（A) ( 0 . 6 5 克），熔點 1 3 S - 1 3 8 ; N M R ( d β - D M S 0 / d 4 - 醋酸）：2.1 (s. 3 Η ), 2.5( s, 3 Η), 2.6( s, 3 Η), 5.3.( s, 2 Η ) , 6 . 8 - 7 . 0 (tn, 6 Η ) , 7 · 2 - 7 · 8 5 (複雜 m , 1 8 Η )。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ( •裝. •訂· .綠· 本纸張尺度適用屮國國家標準（CNS) Ψ4規格（‘2丨0x297&i£-) L01304 A6 > B6 五、發明説明（50 ) 使用類似實施例1所描述之方法，但由3-胺甲基-2,6-二甲基-4-〔 （2' - (2 -三苯甲基-2 L-四唑-5-基）聯笨基 -4-基）甲氧基〕吡啶趵起始，^60¾產率獲得3 -胺甲基 -2,6-二甲基-4-〔 （2' - (ltL_ 四唑-5·'基）聯笨基- 4-基）甲氧基〕吡啶二鹽酸鹽，熔點147-150¾ ; NMR(de-DMS0/cU-醋酸）：2‘7(s， 3H), 2.85(s， 3H), 4 . 1 5 (s , 2 Η)，5 . 5 (s , 2 Η ) , 7 . 2 - 7 . 8 (複雜 in, 9 Η);質譜 ( + ve FAB，DMS0/ 間-硝基节醇）：387(Μ + Η 广。 起始物.質㈧依下法獲得： 含3-氯甲基-2,6-二甲基-4-〔 （2’- (2-三苯甲基 -2 L-四唑-5 -基）聯苯基-4 -基）甲氧基〕吡嗤（1 . 0克 )及二吗烷（1 〇毫升）之涪液用氨氣飽和，然後於壓熱器 中，在85 °C加熱3小時。揮發性物質藉蒸發去除|殘餘物 藉快速色層分析純化之，用甲醇/二氯甲烷（1 : 9體積體 )溶離，得3 -胺甲基-2,6-二甲基-4-〔 （2’- (2 -三苯甲 基-2IL -四唑-5 -基）聯苯基-4 -基）甲氧基〕吡啶（3 2 0 毫克） > 為泡沫狀；NMR(de-DMS0/d4-醋酸）：2.4(s, 6H), 4.05(s, 2H), 5.2(s, 2H), 6.9-7.8(複雜 m, 24H) 〇 SJfe_JlL2_6_ 使用類似實施例1所描述、之方法，但由2 , 6 -二甲基 -3 -甲醯基-4 -〔（ 2 ’ - ( 2 -三笨甲基-2IL-四唑-5 -基，）聯 苯基-4 -基）甲氧基〕吡啶㈧起始，Μ 9 5 $產率獲得 2，6 -二甲基-3 -甲 _ 基-4 -〔 （ 2 ’ - ( 1 H-四唑-5 -基）聯 VLF -52- 本纸張尺度適川中國國家標準（CNS) T4規格（210父297公嫠) :…一：：·：.·...:…...::…f ..................裝..............................訂··：.:…·.:.·線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消赍合作社印製 $,0130^ $,0130^ 經濟部中央標準局H r;fi"合作社印製 A6 B6 五、發明説明（51) 笨基-4-基）甲氧基〕吡啶鹽酸鹽，熔點1 24- 1 30 t：； NMR (de-DMSO) ： 2.7(s, 3H), 2.9(s, 3H), 5.5(s, 3H), 7.2(^1,2[1),7.5-7.8(複雜111,7}〇,10.4(3,11〇;質譜 (-ve FAB, DMSO/GLY) :384 “-[〇-;微量分析，實測值： C,60.8; H,5.1; N,15.9; C22HieNB02.HCl. 0.75H20計算 值：C, 60.7; H, 4.9; N, 16.0 ; 起始物質W依下丨去獲得： (i )氯仿（12毫升）分數次於2小時期間，M每次1毫升 添加至含2 , 6 -二甲基-4 - (1 HJ -吡啶酮（6 . 2克）及4 Μ氫氧化 納水溶液（11 2毫升）之回流溶液中。此溶液於回流加熱 6小時，冷卻後，用醋酸酸化至出6 。揮發性物質藉蒸發 去除，殘餘物用甲醇萃取（3 X 1 0 0毫升）。萃取液濃縮後 ，殘餘物藉快速色層分析纯化之，用甲醇/二氯甲烷（ 1:9 ，體積比）溶雛，得2,6 -二甲基-3-甲醸基 -4-(liD-吡啶酮©(2.1克），為一固體，熔點>100t：(分 解）；NMR(ds-DMS0): 2.2(s, 3H), 2.5(s， 3H), 6 . 1 ( s , 1 Η ) , 1 0 . 2 5 ( s , 1 Η ) 〇 (ii )使用類似實施例1所描述之方法，但是由化合物®起 始，獲得67¾產率的2,6 -二甲基-3-甲醯基-4-〔（2'-( 2 -三笨甲基-2 ί-四唑-5 -基）聯苯基-4 -基）甲氧基〕吡 啶 W，烙點 160-162¾ ; NMMCDCls): 2.5(s, 3Η), 2.8(s, 3H), 5.1(s, 2H), 6.7(s, 1H), 6.85-6.95(¾. 6[1),7.卜7.5(複雜111，161〇,7.95-8.0(1«,1[〇, 10.6 (s, 1H)。 VLF -53- 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS) ψ 4規格（210 X 297公釐） .::一:··:::^:::“:·:··f..................裝..............................訂(:·:»::·線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 201304 五、發明説明（52 ) 管倫例27-28 使用類似實施例1所描述之方法，但由化學式II中L是 三苯甲基之適當化合物起始，獲得53-98¾產率的化學式I 之下列化合物： (當施例27) : 3 -乙醯基-2,6-二甲基-4-〔（2·- (1[L-四 唑-5-基）聯苯基-4-基）甲氧基〕吡啶鹽酸鹽•熔點 138-141¾ ； NMR (de-DMS0) ： 2.4 - 2.6 ( m, 6H), 2.7(s, 3 Η), 5.4(s, 2Η), 7.2(d, 2H), 7.4(d, 2H), 7.5-7.8(ηι, 5ΙΠ;質譜（-ve FAB, DMSO/GLY) :398(M-H)_;微量分析，實測值：C,62.5; H,5.0; N,15.(3; H2〇, 0.. 7%; C23H21Nb〇2.HC1. 0.17 H20 計算值 :C，62‘9; H,5.1; N.15H H2〇, 0.7¾° (當_例2 8 ) : 6 -乙基-2-甲基-3-丙醯基-4-〔（2’- (1Η_-四唑-5-基）聯笨基-4-基）甲氧基〕吡啶鹽酸鹽， 熔點 160-162 °C ; OR(de-DMSO/d4-醋酸）：1.0,（t， 3H), 1.25(t, 3H), 2.7(m, 4 Η), 5.4(s, 2Η), 7.2(d, 2“，7.4((],2}〇,7.5-7.8(複雜111,51^);質譜（-\'6 F A B , D M S 0 /間-硝基节醇）：4 2 8 (Μ + Η ) '·微量分析，實 測值：C，64H H,5.7; N,15.0%; C25H25N5〇2.HCl 計算 值：C,64.7; Η,5.6; ^,15.1¾。 在實施例2 7 - 2 8所使用之北學式ϋ之必要起始物，相當 於實施例1之起始物質A ，係Μ 3 3 - 7 7 S：之產率，使用·類似 實施例1所描述之方法獲得如下： (實朐例2 7 Μ : 3 -乙醯基-2，6 -二甲基-4 -〔（ 2 ’ - ( 2 -三 y L F -54- 本紙張尺度適川中Η國家標準（CNS)甲4規格（210父297公垃) …：..………·♦……·*……Λ..................¾..............................訂…：f 線 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 經濟部中央標準局W工消费合作杜印製 \ 01304 五、發明説明（53 ) A6 B6 經濟部中央標半局约工消齿合作社印製 苯甲基-2IL-四唑-5-基）聯苯基-4-基）甲氧基〕吡啶， 熔點 79-82 °C; NMR(CDC13): 2.4-2.5(m, 9H), 5.0(s, 2H), 6.6(s, 1H), 6·9-7·0(πι, 6H), 7.卜7.55(複雜 m, 16们，7.9-8.0(1〇,1[1),由3-乙醯基-2,6-二甲基 -4 - (1 HJ -吡啶嗣起始，其本身依 LieJ)J_ELS_ Ajul. C_iLejL., 19 7 9 , 3 71所描述之方法獲得。 (富施例？ 8 A ) : 6 -乙基-2-甲基-3-丙醯基-4-〔 (2’-(2-三苯甲基-2 H_-四唑-5-基）聯笨基）甲氧基〕吡 啶，熔點 12 3-124t： ; NMR(CDC13): l.l(t，3H), 1.3(t, 3H), 2.5(s, 3H), 2.65(ς, 2H), 2.8(ς, 3H), 5.0(s, 2 H ) , 6 . 6 (s , 1 H ) , 6 . 9 - 7 . 0 (m , 6 H) , 7 . 0 5 - 7 · 5 (複雜 m , 16H), 7.9-8.0(m, 1H),由 6 -乙基-2-甲基-3-丙醯基 -4 - (1 ID -吡啶酮起始，其本身依Ajijl. ,1979, 371所描述之方法獲得。 使用類似實施例1所描述之方法，但是由3 -氰基-2 , 6 -二甲基- 4-〔（2’_(2-三苯甲基-21L-四唑-5-基）聯苯基 - 4 -基）甲氧基〕吡啶嗣㈧起始，獲得4 1 產率的3 -氰基 -2,6~二甲基_4-〔（2'-UIL-四唑-5-基）聯苯基-4-基 )甲氧基〕吡啶鹽酸鹽，為白色固體，熔點1 47 - 1 49 10 ; NMR(de~DMS〇/d4_ 醋酸）：2.7(s, 3H), 2.8(s, 3H), 5*5(3，2}1),7.2-7.7(複雜111,91丨）；質譜（”0?冉8，關$〇 /間-硝基节醇）：3 8 3 (M + Η ) + ;微量分析，實測值：C， 61·7; H,4.6; N,18.9%; Cs^H1〇Ne0.HC1.0.5 Η2〇 計算值
WLF 55- 本纸張尺度通圯中K國家棕準（CNS)T4規格（2]0x297公垃） (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) •裝· .訂· f .線· ,01304_ ^_ ,01304_ ^_ 經濟部中央標準局Μ工消#合作社印f 五、發明説明（54 ) :C.61.8; H，4.7; N，19.6!K。 起始物質㊇依下法獲得： 使用類似實施例1 5，（ iii )部份所描述之方法，但是由 4-氯-3-氰基-2，6-二甲基吡啶（依歐洲專利申請案，.公 告號碼104876所描述之方法獲得）起始，獲得25¾產率的 3 -氰基-2 ,6-二甲基-4-〔（2’-(2 -三笨甲基-2 H-四唑 基）聯苯基-4-基）甲氧基〕吡啶（A)，為泡沫狀； NMR(CDC13)： 2.5(s, 3H), 2.7(s, 3H), 5.1(s, 2H), 6.6-8.0(複雜1«,24}〇。 SLU-M..3H1_ 使用類似實施例1所描述之方法，但是由化學式I中L·' 是三苯甲基之適當化合物，獲得40-46¾產率之下列化學式 I之化合物： (實„施...例 30) : 2，6 -二乙基-4 -〔（ 2 ’ - 11L-四唑-5 -基）聯 笨基-4-基）甲氧基〕吡啶-3-羧醯胺，熔點235-255υ (分解）；NMR(de-DMS0): 1·3-1·4(ιπ, 6Η). 2.95-3.05(m, 4H), 5.5(s, 2H), 7.2(d, 2H), 7.4(d, 2H), 7.5-7.8(m, 5H), 7.9(s, 1H), 8.1(s, 1H);質譜 ( + ve FAB, DMSO/間-硝基苄酵）：429 (M + H) + ;微量分析 ，實測值：C,61.9; H,5.1; M,17.7!K; C20H24Ns〇2.HC1 計算值：C,62.0; Η,5.4; N、, 18.1¾。 (管施例3 11 : 2,6 -二甲基-4 -〔（2 ' - 1 H_-四唑-5 -基·）聯 笨基-4 -基）甲氧基〕吡啶-3 -羧醯胺，熔點1 7 9 - 1 8 3 °C ;NMR(de-DMS0/d4-醋酸）：2.65(s, 3H), 2.7(s, 3H), WLF -56- 本紙張尺度適川中國國家標準（CNS)肀4規格（210父297公菠） …：-............……..……「..................裝..............................訂.…(.：·*.·;.…：:·::*線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 ί：01304 五、發明説明（55) 5.45U, 2H)，7·15-7·75(複雜 m, 9H);質講（ve ρΑΒ, DMS0/ 間-硝基节醇）：401(M + H)*。 在實施例30-31所使用之化學式证之必要起始物質，相 當於實施例i之起始物質A，是使用類❹㈣工所描述 之方法，M35-4U產率獲得如下： (實議W : 2,6_二乙基―4—〔（2，-(卜三苯甲基_2lL-四 唯-5-基）聯笨基-4-基）甲氧基〕％陡_3_梭醯胺；為 泡沫狀；NMR(de-DMS0): 1.2-1.3U, 6H), 2 6_2 7(m, 4H), 5.1. (s, 2H), 6.8-7.0(m，6H), 7 1(d 2H) 7.3-7.9(複雜111，1611)，由2,6-—乙基_1,4_二氣_4_氧基 吡啶-3 -羧醯胺起始，其本身依下法獲得： 將1.3M胺二甲基鋁在二氯甲烷中之溶液（依 Tetrahedron Lettex^，1 979，4907 所描述之方法獲得） 添加至2 ,6 -二乙基-1，4-二氫-4-氧基吡啶_3_羧酸甲酯 之溶液（1.05克在二氯甲踪（50奄升）中），此溶液靜置 2 0小時。然後添加甲醇（5毫升），混合物再攪拌1小時 。沈澱之固體藉由經矽藻土床過濾去除之。滤液濃縮後， 殘餘物藉快速色層分析純.化之，用甲醇/二氯甲烷（1:9 ，體積比）溶離·，得2 , 6 -二乙基-1，4 -二氫-4 -氧基吡啶 -3-羧醯胺（0.5 克），熔點 25413 ; NMR(de-DMSO): 1 . 1 5 - 1 . 2 5 ( m , 6 Η ) , 2 . 5 ( q，、2 Η )，3 . 0 U , 2 Η ) , 6 . 1 (s， Η), 7.0(brs, 1Η), 9.6(brs, 1Η), 11.3(brs, 1H)。 (置_&. JiLlilJ : 2 , 6 -二甲基-4 -〔（ 2，- (2 -三笨甲基-21L-四 唑-5 -基）聯苯基-4 -基）甲氧基〕吡啶-3 -羧醯胺，為
WLF 本纸張尺度適用屮國國家標準(CNS) f 4規格(210x297公发） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 經濟部中央#準局見工消#合作社卬製 57- ^01304 ^01304 經濟部中夬標平局負工消赍合作社印製 A6 B6 五、發明説明（56 ) 泡沫狀；KMR(de-DMS0/cU-醋酸）：2.4(s, 6H)， 5.15(3,2{〇,6.8-7.85(複雜18,241〇,由1,4-二氬 -2, 6-二甲基-4-氧基吡啶-3-羧醯胺起始，其本身K泡 沫狀獲得；NMR(de-DMSO/d4-醋酸）：2.3(s, 3H), 2.6(5,3付），6.2(5,11〇,由1,4-二氫-2,6-二甲基-4-氧基吡啶-3 -羧酸甲酯起始，使用類似實施例3 0 A所描述 之方法。 富撫例32 使用類似實施例1所描述之方法，但由2 , 6 -二甲基-3 -(4 -氟苯基）-4-〔（2’-(2 -三苯甲基-2 H-四唑-5-基）聯 苯基-4 -基）甲氧基〕吡啶（A)起始，獲得8 8 %產率的 2, 6-二甲基-3- (4-氟笨基）-4-〔（2·-(lfL-四唑-5-基） 聯笨基-4-基）甲氧基〕吡啶鹽酸鹽；NMR(de-DMSO/d4-醋酸）：2 . 4 ( s , 3 Η ) , 2 . 7 5 ( s , 3 Η ) , 5 . 4 ( s , 2 Η ), 7.l(d, 2Η), 7.2-7.5(m, 7Η), 7.5-7.8(m, 4H);質譜 (+ve FAB, DMSO/GLY) :452(M+H)+;微量分析，實測值 ：C.65.8； Η,5.4； N.12.8%； C2yH22FNB〇.H(：l. 0.2 5 H20. 0.5(C2H5)20 計算值：C, 65.7; H, 5.4; N ,13.2¾。 起始物質的依下列方法獲得： (i )將（4 -氟苯基）丙酮（4克），醋酸（2 0毫升）及多 磷酸（3 0克）之混合物於1 6 Θ °C 加熱2 , 5小時。此混合物 冷卻至8 0 t，然後倒至碎冰（3 0 0克）上並且藉添加·固體 碳酸納中和之。然後此混合物用乙酸乙酯萃取（2 X 1 5 0毫 升），混合萃取液用飽和氯化納溶液（10 0毫升）洗後， WLF -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNSVP4規格（210x297公货) …：*..........'·……一：…：f ..................裴..............................訂…：::*::«.....::·:*線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標半局只工消赍合作汰印製 ^0130^ A6 i B6 五、發明説明（57 ) 乾燥（MgS04)。溶劑藉蒸發去除，殘餘物藉快速色層分析 純化之，用乙酸乙酯/正己烷（1 : 1 ，體積比）溶離，得 2 ,6 -二甲基- 3- (4 -氟苯基）-4 H_-吡喃-4-酮® (2.85克） ，熔點 114-115°C ; NMR(de-DMS0): 2.15(s, 3H), 2.3(s, 3H), 6.2(s, 1H), 7.15-7.3U, 4H)。 (ii )使用類似實施例1 3 A所描述之方法，但是由化合物B 起始，獲得74¾產率的2,6 -二甲基-3-(4 -氟笨基） -4-UL)-吡喃酮 Ο，熔點 >250 °C ; NMR(de-DMS0): 2.1(s, 3H), 2.2(s, 3H), 5.9(s, 1H), 7.1-7.3(m, 4H) 〇 (iii )使用類似實施例1所描述之方法，但是由化合物C起 始，獲得94¾產率的2,6-二甲基- 3-(4-氟苯基）-4-〔（ 2’-(2 -三苯甲基-2 tL-四唑-5-基）聯笨基-4-基）甲氧基 ]吡啶，為泡沫狀；N M R (C D C 1 3 ) : 2 . 3 (s , 3 Η ) , 2 . 7 (s , 3H), 5.0(s, 2H), 6.6(s, 1H), 6.85-7.0(m, 10H), 7.05-7.6(複雜 m, 16H), 7.9-8.0( m, 1H)。 使用類似實施例1所描述之方法，但是由2-甲基-6-丙 基-4-〔 （2’-(2-三苯甲基-21L-四唑-5-基）聯苯基-4- 基）甲氧基〕吡啶-3 -羧酸甲酯灼起始，獲得9 5 $產率 2 -甲基-6 -丙基-4 -〔（ 2 ’ - (1 H-四唑-5 -基）聯苯基-4 -基）甲氧基〕吡啶-3 -羧酸甲酯鹽酸鹽，熔點1 0 5 - 11 0 °C ;NMR(de-DMSO/cU-醋酸）：0.95(t, 3H), 1.7-1.9(m, 2 Η ) , 2 · 6 (s , 3 Η ) , 2 · 9 5 (t, 2 Η ) , 3 · 9 (s , 3 Η ) , 5 · 5 (s , 本纸張尺度適州中S國家標準（CNS) T4规格（210x297公釐) :…>………··……····:f .................装..............................打·：：^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標肀局肖工消"合作杜印^ 201304 A6 B6 五、發明説明（58 ) 2H), 7.2(d, 2H), 7.4(d, 2H), 7.55-7.8(m, 5H);質譜 ( + ve FAB, DMS0/間-硝基苄醇）：444(M + H) + ;微蠆分析 ,實測值：C.61.0, H,5.6; N,13.6; H20, 2.1%; C25H25N5〇3.HCl. 0.6H20 計算值：C,61.3; H，5.6; N. 13.9; Hz0, 2.1¾° 起始物質（A)依下列方法獲得： (i )使用類似實施例1 0 A所描述之方法，但是由5 -(卜羥 亞丁基）-2,2-二甲基-1,3-二聘烷-4,6-二嗣（依 On iliLfiJiL. , 1 978 , 2087所描述之方法獲得）起始， 獲得4 2 %產率的1 , 4 -二氫-2 -甲基-6 -丙基-4 -氧基吡啶 -3 -羧酸甲酯®，熔點 1 3 2 - 1 3 6 υ ; N M R (ds - D M S 0 ): O. 9(t, 3 Η), 1.5-1.7(m, 2H), 2.2(s, 3H), 2.4(t, 211), 3.7(s, 3H), 5.9(s, 1H)，11.2(brs, 1H)。 (ii )使用類似實施例1所描述之方法，但是由化合物A起 始，獲得90¾產率的2-甲基-6-丙基-4-〔（ 2 ’ -（ 2-三苯 甲基-21L-四唑-5 -基）聯苯基-4 -基）甲氧基〕吡啶-3 -羧酸甲酯（A)，熔點 6 1 - 6 4 °C ; N M R ( C D C 1 3 ) : 0 . 9 5 (t , 3 Η ), 1.6-1.8(111, 2Η), 2.5(s, 3H), 2.7(t, 2 Η), 3.9(s, 3H), 5.05(s, 210, 6.6(s, 1H), 6.9-7.0(ni, 6H), g m m 3 4 、 使用類似實施例1所描述之方法，但是由5 , 6 , 7 , 8 -.四氫 -2-三氟甲基-4-〔 （2’- (2 -三笨甲基-2 1L·四啤- 5 -基） 聯苯基-4 -基）甲氧基〕喹咐趵起始，镘得4 5 %產率的 VLF -60- 本紙張尺度適州中®國家標準（CNS)甲4規格（2Ϊ0Χ297公货) :iy.........··:··..·:··:f..................装..............................訂丨、L:.r …：:·::»線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中*桴苹杓Η工消"合作：^卬" ^01304 A6 B6 五、發明説明（59〉 5,6, 7, 8 -四氫-4-〔 （2，- (1H-四唑-5-基）聯笨基- 4-基）甲氧基〕-2 -三氟甲基喹咐，熔點2 1 8 - 2 1 9 t ; NMR(de-DMS0)： 1.7-1.9(m, 4H), 2.6-2.7(m, 2H), 2.8-2.9(m, 2H), 5.3(s, 2H), 7.15(d, 2H), 7.3-7.5(m, 3H), 7.55-7.75(m, 4H);質譜（+ve FAB, DMSO/間-硝基节醇）：452(M + H) + ;微量分析，實測值： C.61.3; H,4.9; N.14.5； C24H2〇F3N5O.CH3〇H. 0.5H20 計算值：C , 6 1 · 5 ; Η , 5 . 0 ; Η，1 4 . 5 %。 起始物.質⑼依下列方法獲得： (i ) 2 -三氟甲基-4 - (1 ϋ)-喹喏酮（依 L· [i^L. C h e m ., 1965, L .113所描述之方法獲得）（440毫克）在醋酸 (5毫升）中之溶液於1大氣壓氫氣壓下，Μ氧化铂( 50毫克）催化氫化。當停止吸收氫氣時 > 藉由經矽藻土過 濾去除催化劑。滹液濃縮後，於殘餘物添加甲笨（1 0毫升 )並將溶液蒸乾。殘餘物甩乙醚/正己烷（1 : 5體積比， 1 0毫升）碾製，得5 , 6 , 7 , 8 -四氫-2 -三氟甲基-4 - (1 -喹 喏酮（Β (312 毫克）* 熔點 171-172¾ ; NMR(de-DHS0): 1.7-1.95 (in, 4H), 2.7(m, 2 Η), 2.9 (in, 211), 7.0(s,1H)。 (ii )使用類似實施例1所描述之方法，但是由化合物B起 始，獲得53¾產率的5, 6 ,7,8 -四氫-2-三氟甲基-4-〔（ 2’-（2 -三笨甲基-2 L-四唑-5-基）聯笨基-4-基）甲氣基 〕喹啉（A)，瑢點 Ή 1 - 1 4 3°C ; H M R ( C D C 1 3 ) : 1 · 7 - 1 . 9 5 ( m， 4 Η ) , 2 . 6 5 - 2 . 7 5 ( m , 2 Η )，2 ‘ 9 - 3 . 0 “1 , 2 Η ) , 5 · 0 ( s， y L F -61 - ….........>……..……·「..................裝..............................訂：……線 (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中因阐家梓準（CNS) 規格（210x297公釐) 經濟部中央標平局W工消費合作社卬製 ^0130^ A6 _ B6 五、發明説明（60) 21〇，6.85-(3.95(111,6}1)，7.0(5，1}〇，7.15-7.55(複雜 m, 16H) , 8.0 (dd, 1H) ° 將氫化納（0 . 5克）添加至4 ’ -〔（ 2 -乙基-5 , 6 , 7 , 8 -四 氫喹啉-4 -基氧基）甲基〕聯苯基-2 -羧酸甲酯妁（0 . 5 克）在甲醇（20«升）及水（2毫升）之溶液中。此溶液 於回流下加熱6小時，然後藉蒸發去除揮發性物質。殘餘 物溶於水中，此溶疲用醋酸酸化，使4 ' -〔（ 2 -乙基 -5,6,7,8.-四氫暗啉-4-基氧基）甲基〕聯笨基-2-羧酸 (2 20毫克），熔點222 \](由DMSO及水之混合液再结晶 )；NHR(de-DMSO)： 1.2(t, 3H), 1.65Ί.85(ιη, 4Η), 2.55-2.8( m, 6 Η), 5.7(s, 211), 6.8(s, 1H), 7.3-7.6( 複雜 m , 7 H ) , 7 . 7 ( d d , 1 H );質譜（+ v e F A B , D M S 0 / 間-硝基卞醇）：3 8 8 ( M + H ) + ;微量分析，實測值：C , 7 6 . 0 ; Η，6 . 4 ; N，3 . 8 % ; C 2 0 U 0 3 . 0 · 5 Η 2 0 計算俏：C，7 5 . 7 ; Η , 6 . 6 ; ^,3.5¾ 〇 起始物質（Α)依下列方法獲得： (i )將1 . 6 Μ 丁基鋰之正己烷（2 4 · 0毫升）溶液於-7 8 C 氬氣壓下滴加至在無水T H F ( 5 0毫升）中之4 -溴甲笨（6 . 0 克）之揋拌溶液。於-78 °C 溫度下維持20分鐘，然後添加 1 Μ無水氛化鋅乙醚（3 8 . 6毫升）溶液。此溶液於-7 8 t 保 存1 5分鐘，然後添加在T H F ( 5毫升）中之四（三苯膦 ')鈀 (60毫克），然後添加2 -鹇苯甲酸甲酯（6.1克）之THF (1 0毫升）溶液。令此溶液於1小時期間冋到室溫，然後 WLF -62- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 參 •訂. .線 本纸张尺度適川中S ϋ家標準（CNS) f 4規格（2】0 X 297公货） 01304 五、發明説明（61) A6 B6 濟 部 屮 夾 標 消 合 ：)ί 於回流下加熱5小時。溶劑藉蒸發去除，殘餘物溶於氮仿 (1 5 0毫升）。此溶液用乙二胺四醋酸（1 〇克）之水（ 10 0毫升）溶液洗後，水層再用氯仿（10 0毫升）萃取。 混合有機萃取液乾燥（MgS〇4)後，溶劑藉蒸發去除。殘餘 物藉快速色層分析纯化之，用乙酸乙酯/正己烷（1 : 9 ， 體積比）溶離，得4 ’ -甲基聯笨基-4 -羧酸甲酯©，為無 色油狀物（4 · 4 克）；N MR : 2 . 4 (s , 3 Η ) , 3 . 6 5 (s , 3 Η ), 7.2(s, 4Η), 7.35(m, 3Η), 7.5U, 1Η), 7.8(d, 1Η)。 (ii )於化.合物B ( 9 . 3克）之四氯化碳（3 0 0毫升）溶液中 添加溴琥珀醯亞胺（δ . 1克）及偶氮（雙異丁腈）（ 13 0毫克）。混合物於回流下加熱4小時，然後冷卻至室 溫。不溶物質藉過滹去除並將滹液濃縮。殘餘物藉快速色 層分析純化之，用乙酸乙醋/正己烷（1 : 9 ，體積比）溶 離，得4 -(溴甲莖）聯笨基-2 -羧酸甲酯Ο，為一固體（ 1 0 . 9 克），熔點 4 8 - 5 0 °C ; N M R ( C D C 1 3 ) : 3 · 6 !U s , 3 Η ), 4 . 5 5 ( s , 2 Η ) , 7 . 2 5 - 7 . 6 0 (複雜 m，7 !i) , 7 . 8 Γ) ((J, 1 Η )。 (iii )使用類似實施例1所描述之方法，但是由化合物C及 2 -乙基-5 , 6 , 7 , 8 -四氫-4 (1 HJ -喹喏銅（其本身Μ固體獲 得〔熔點 226 -227 °C ; NMR(do-DMSO): l,15(t, 3Η), 1 . 5 5 - 1 . 7 5 ( m , 4 Η ) , 2 . 5 5 (t , 2 Η ) , 2 . 4 ( q , 2 Η ), 2 . 4 5 - 2 . 5 5 (in，2 Π )，5 . 8 ( s ,、1 Η )〕起始，使用類似在 Liebigs Ann. Chei, 1982, 1656- 1 658 中描述之 2-’甲基 5,6,7,8 四 4 (11L) - B奎喏嗣之製備方法，但是中間體 2 -乙基4 (11)-崆喏_ (熔點1 78 - 1 8 1 °C )則藉由在1氣Μ
Ιί L F -63 本纸張尺度適州屮II闷家標準（CNS) f 4規格（2〗0 X 297公及) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. ，訂. •線. ^0130^ A6 _ B6 五、發明説明（62) 氫氣壓下，經氧化铂，在醋酸中催化氫化，獲得6 2 %產率 之4’ -〔（2 -乙基-5,6, 7, 8-四氫喹啉-4-基氧基）甲基〕 聯笨基-2 -羧酸甲酷㈧，熔點8 6 - 8 8 °C ; N M R ( C D C 1 3 ): 1.3(t, 3H), 1.7-1.95(ra, 4H), 2.65-2.9(m( 6H), 3‘65(3,31〇,5.15(3,2[〇,6.55(3,1[〇,7.2-7.6(複 雜 m , 7 Η ) , 7 . 7 5 ( d d , 1 Η )。 氯化氫起泡通入含4 -〔（ 4 ’ -氯-2 ' - ( 2 -三丁基甲錫烷基 -2 H-四唑-5 -基）-聯笨基-4 -基）甲氧基〕-2 -乙基 -5 , 6 , 7 , 8 _四氫喹啉之二甲苯溶液〔藉由4 -〔（ 4 ’ -氮 -2’-氰基聯笨基-4- )甲氧基〕-2-乙基-5, 6,7,8-四 氫喹咐（/V (306毫克）及三丁基錫疊氮（800毫克）在二 甲笨（1 . 5毫升）之混合物，於Μ氣壓下，在1 3 0 υ 加熱 60小時製得〕，通30分鐘後。再藉蒸發去除揮發性物質， 殘餘物藉快速色層分析纯化之，用甲醇/乙酸乙酯（1 : 9 ，體積比）溶離，得4 -〔（ 4 ’ -氯-2 ’ - ( 1 tL-四唑-5 -基） -聯笨基-4 -基）甲氧基〕-2 -乙基-5 , 6 , 7 , 8 -四氫喹咐 鹽酸鹽（176毫克），熔點217-218¾ (由乙醇/乙酸乙 醅再结晶）；N M R ( d e - D M S 0 ) : 1 . 3 (t，3 Η ) , 1 . 7 - ] . 9 (in， 經濟部中央標準局’-H工消費合作ft印¾ (請先閉讀背面之注意事項再填寫本頁) •Λ· 4H), 2.5 5 -2.65 (m, 2H), 2.85 - 3.0 ( m, 4H), 5.45(s, 2 H ) , 7 . 2 ( d , 2 H ) , 7 . 4 ( s ,、1 H ) , 7 . 4 5 (d , 2 H ) , 7 . 6 ( d， 1H), 7.8(dd, 1H), 7.8(d, 1H);質譜（ + ve FAB, D M_S 0 / 間-硝基节醇）：4 4 6 ( M + H ”；微量分析，實测值： C , 6 1 . 0 ; Η，5 . 3 ; N , 1 4 . 0 % ; C 2 s Η 2 4 Ci Ν β 0 · H C ] · 0 . 5 Η 0 計 yLF -64- 本纸張尺度適用中S B家樣準（CNS) f 4规格（2ΐ 0 X 297公發) -01304 A6 B6 經濟郎中央#擎局9工消资合作社卬製 五、發明説明（63) 算值：C，6 1 . 2 ; fi , 5 . 3 ; N , 1 4 . 3 无。 起始物質㊇依下列方法獲得： (i )將氫化納（懸浮在油中之6 0 %懸浮液；1 8 0毫克）於 Μ氣壓下添加至2 -乙基-5 , 6 , 7 , 8 -四氫-4 (1 HJ -喹喏酮（ 6 6 0毫克）及4 -溴甲苯基硼酸（8 0 0毫克）（依J_. CJlsjil. Sjh , 1958, 6_止，835 所描述之方法狻得） 在DMF (12毫升）之混合物中。混合物攒拌40小時，然後添 加水（0 . 2毫升）。揮發性物質藉蒸發去除，殘餘物溶於 溫0. 5M氫.氧化納溶液（10毫升）。不溶物質藉過滹去除， 滹液用20 $檸樣酸溶液酸化至出4 。沈澱固體藉過濾收集 之，用水（2 0毫升）洗後，於高真空下乾燥，得4 -〔( 2 -乙基-5 , 6 , 7 , 8 -四氫喹唞-4 -基）氧甲基〕苯基硼酸Ο (1 · 1 5 克），熔點 2 2 9 - 2 3 1 υ ; N M R ( d β - D M S 0 ) : 1 · 3 (t , 3Η), 1.6-1.9(m, 4Η), 2.5 - 2.7(πι, 211), 2.75-2.95U, 4H), 5.4(s, 2 Η), 7.3(d, 2H), 7.4(s, 1H), 7.5(d, 2Ii) (ii )將甲磺醯氛（0 · 8 5毫升）於氬氣壓下添加至2 -溴-5 -氮-苯甲酸（2 . 55克）及吡啶（1 · 3毫升）之二氯甲烷ί 5毫升）溶液中。混合物攪拌1 . 5小時，然後氣態氨起泡 通5分鐘。揮發性物質藉蒸發去除，殘餘物懸浮在氯彷（ 5毫升）。添加亞硫_ Μ ( 3毫升），混合物於回流下加 熱20小時。揮發性物質藉蒸發去除，殘餘物分配在二«甲 烷（5 0 €升）及水（3 0毫升）之間。有機層分開後，用水 (3 0 升）洗，然後乾燥（M g S 0 4 )。溶劑藉蒸發去除，殘 y L F -6 5 - (請先間讀背面之注意事項再填寫本百) -¾. .訂· " 本纸張尺度適川中S國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公垃) ^01304 A6 B6 經濟郎中央標平局N工消费合作·作印製 五、發明説明（64 ) 餘物K乙酸乙酯/正己烷（1 : 1體積比）再結晶，得2 -溴 -5 -氯 f 氰（B ( 1 . 6 4 克），熔點 1 3 5 - 1 3 7 °C. ; N M R (CDCU)： 7.4(dd, 1H), 7.6(d, 1H), 7.65(d, lH)〇 (iii )將化合物B ( 3 1 7毫克）及化合物C ( 5 0 0毫克）懸 浮在甲苯（5毫升），乙醇（1毫升）及2M碳酸納溶液（ 1 . 5毫升.）之混合液中。添加四（三笨膦）鈀（8 5毫克） ，混合物藉由氬氣清洗脫氣。混合物於氬氣壓下，在1 2 0 •C加熱1 8小時。添加二氯甲烷（3 0毫升）及水（1 0毫升） >有機相.分開後，乾燥（MgS04)。揮發性物質藉蒸發去除 ，殘餘物藉快速色層分析純化之，用乙酸乙酯/正己烷（ 3 : 1體積比）溶離，得4 -〔（ 4 ’ -氛-2 ’ -氛聯苯基-4 -基 )甲氧基〕-2-乙基-5,6,7,8-四氫喹啉（A? (316毫克） ，熔點1 4 5 - 1 47 t (用乙S及正己烷之混合液碾製後）； N M R ( C D C 1 3 ) ： 1 . 3 (t , 3 Η ) , 1 . 7 - 1 . 9 5 (in , 4 II ), 2.65-2.75(m, 2H), 2.8 (q, 2H), 2.9-3.0(ηι, 2H), 5 . 2 (s , 2 H ) , 6 . 6 (s , 1 H ) , 7 . 5 ( d , 1 H ) , 7 . 6 (s , 4 H ), 7 . 6 5 ( d d , 1 11)，7 . 7 5 ( d , 1 H )。 鬣一施_M—1L 使用類似在實施例3 6所描述之方法，但是由2 -乙基-4 -〔（4’-甲氧基-2' - (2 -三丁基甲錫烷基-2 !!_-四唑-5 -基 )聯笨基-4-基）甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹咐〔使用類 似在賞施例36所描述之方法，但是自4-〔 （2’-氰基· -4 1 -甲氧聯笨基-4 -基）甲氧基〕-2 -乙基-5 , 6 , 7，.-四 S喹_ 起始，製成在二甲笨中之溶液〕起始，搜得4 5 :¾ y L F -G6- 本纸張尺度適川中國®家標準（CNS)平4規格（2]0X297公货） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· .訂· •線. ^01304 A6 B6 經濟部中央標-'1十局Η工消费合仃汗卬Κ 五、發明説明（65 ) 產率之2 -乙基-4 - 〔（ 4 '-甲氧基-2 | - ( 1 [L-四唑-5 -基 )聯笨基-4 -基）甲氧基〕-5,6 , 7 , 8 -四氫喹啉鹽酸鹽， 熔點 207 - 208 °C ; NMR(de-DMS0): 1.3(t, 3H), 1.7-1.9U, 4H), 2.55-2.7U, 2H), 2.86-3.05(πι， 4Η), 3.9(s, 3 Η), 5.4(s, 2 Η), 7.1(d, 2Η), 7 . 2 - 7 . 3 U , 2 Η ) , 7 . 3 5 - 7 . 5 5 (πι , 4 Η );質譜（+ ν e F A Β , D Μ S 0 /間-硝基¥醇）：4 4 2 ( Μ + Η ) + ;微量分析，實測值： C，63.8; H,6.0; N, 14.1%; C2GUB02.HCI. 0·5Η20 計 算值：C,64.1 ; Η,6.0 ; Ν, 14.4¾。 化合物Α是使用類似實施例3 6，（ iii )部份所描述之方法 ，以37¾產率獲得如下： (复JiLlLlLl) : 4 -〔 （ 2 ’ -氰基-4 ’ -甲丨氧聯笨基-4 -基） 甲氧基〕-2-乙基-5,6,7,8-四氫喹咐，為泡沫狀； NMR(CDCU): 1.3(t, 3H), 1.7-1.9(ra, 4H), 2.65-2.?5(πι, 2 Η ), 2.8(q, 2Η), 2.85-2.9 5 (m, 2Η), 3.9(s, 3Η), 5.2(s, 2Η), 6.6(s, 1H), 7,2 (dd, 1H), 7 · 2 5 ( d , 1 H ) , 7 · 4 ( d , 1 H)，7 · 4 5 - 7 . 5 5 ( m , 4 H);由 2 -溴 -5 -甲氧基苄腈起始，其本身以5 5 %產率獲得，為一固體 ，熔點 1 3 5 - 1 3 7 °C ; N M R ( C D C ] 3 ) : 3 . 8 ( s , 3 Η ) , 7 . 0 ( d d， 1 Η ) , 7 . 1 5 ( d , 1 Η ) , 7 . 5 ( d，1 Η );使用類似實施例 3 6，（ ii )部份之方法，由2 -溴-5 -、甲氧基笨甲酸起始。 使用類似實胞例3 6所描述之方法，但是由4 -〔（ 5 '-甲氧 基-2 ' - ( 2 -三丁基甲錫烷基-2 1L-四哩-5 -基）聯苯基-4 - yLF -67- 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 •裝· .訂· •線_ 本纸張尺度適川中Η丨阐家桴準（CNS) ψ 4規格（2 ] 0 X 297公轮） Μ 01301 Α6 Β6 五、發明説明（66 基）甲氧基〕-2-乙基-5,6,7,8-四氫喹啉〔使用類似實 施例3 6所描述之方法，但由4 -〔（ 2 '-氰基-5 '-甲氧聯笨基 - 4 -基）甲氧基〕-2 -乙基-5 , 6 , 7 , 8 -四氫喹啉（A)起始， 製成在二甲笨中之溶液〕起始，獲得4 2 %產率之2 -乙基 -4 -〔（ 5 1 -甲氧基-2 ’ - ( 1 L-四唑-5 -基）聯笨基-4 -基） 甲氧基〕-5 , 6 , 7 , 8 -四氮喹咐鹽酸鹽，熔點2 3 7 - 2 3 8 υ ; Η M R ( d θ 1 D M S 0 ) ： 1 . 3 (t , 3 II) , 1 . 7 - 1 . 9 ( m , 4 Η ), 2.55-2.65(m, 2Η), 2.85-3.0(m, 4Η), 3.9(s, 3Η), 5.45(s, 2H), 7.05 (d, 1H), 7 . 1 - 7 . 25 ( m , 3H), 7 . 4 - 7 . 5 ( ra , 3 H ) , 7 · 6 ( d , 1 H );質譜（+ v e F A B ,間-硝基 苄醇）：4 4 2 ( Η + H广；微量分析，實測值：C , 6 3 . 8 , Η,6·0; H,14.1%; C2SH27Ne02.HCl, 0·5Η20 計算值： C , 6 4 . 0 ; Η , 6 . 0 ； Ν , 1 4 . 4 % 〇 化合物依Α下列方法獲得： (i )將三氟甲磺酸酐（2 . 0 6克）於S氣壓下，在0 t：滴加 至含2 -氰基-5-甲氧基笨酚（1.0克）及無水吡啶（20毫 升）之溶液中。撺發性物質藉蒸發去除，殘餘物溶於乙酸 乙酯（3 0毫升）中。此溶.液用水（6 0 '毫升）及飽和氯化納 溶液（30毫升）洗後，乾燥（MgS04)。溶劑藉蒸發去除> 殘餘物藉快速色層分析純化之，用乙酸乙酯/正己烷（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本百) .裝. .訂. 一線. 中 k 標 局 工 >>'] 合 作 ft 印 製 體積比）溶離，得（2 -氰基-5-甲氧笨 氟甲 磺酸酷（1 . 5 3 克）為油狀物；N M R ( C D C 1 3 ) : 3 . 9 ( s , 3‘H ), 6 . 9 5 ( d , 1 Η ) , 7 . 0 ( d , III), 7 . 7 ( d , 1 Η ) 〇 (ii )使用類Μ實胞例3 6，（ ίϋ )部份所描述之方法，但是由 68 本紙張尺度適川屮S困京標準（CNS) H74規格（2]Οχ297公及） 0130^ 0130^ 經濟部中央標平局：只工消费合作H-卬贤 A6 B6 五、發明説明（67 ) (2- 氰 基-5- 甲氧苯 基） _ 二氟 甲磺 酸 酯 取 代 其 中化合物 〇起 始 ，獲得49¾產 率的 4-〔（2 ’-氰 基 -5 1 _ 甲 氧 笨基-4 - 基） 甲 氧基〕 -2 - 乙 基-5 ,6,7,8 - 四 氫 «I 啉 (A) 1 熔點 136- 137¾ ； NMR (CDC 1 3 ) · 1 · 3 (t ,3Η), 1 • 7 -1 * 9 5 ( ra , 4H), 2 .65-2 .7 5 ( m , 2Η), 2 . 8 (q ,2Η), 2 .85- 2 . 9 5 ( m , 2H), 3 .7 ( s， 3 Η ) , 5 .2 ( s ,2 Η ), 6 . 6 (S > 1Η )， 6.9- 7 . 0 5 ( m , 2Η) , 7 .5-7 .6 ( m , 4Η), 7 .7 (d > 1H)。 冒确例Μ - 4 0 使用類似實施例3 6所描述之方法，但是由化學式II中L 是三丁基甲錫烷基之適當化合物起始，獲得（1 6 - 6 9》:）產 率之下列化學式I之化合物： (實施例3 9 ) ： 2 -乙基-4 -〔 （ 4，-甲基-2，-（ UL-四唑 -5-基）聯苯基-4-基）甲氧基〕-5,6,7,8-四氫喹咐13 酸鹽，熔點 2 1 9 - 2 2 1 ; N M R ( d e - D M S 0 ) : 1 . 3 (t , 3 Η ), 1.7-1.9(m, 4 Η), 2.4(s, 3Η), 2.55-2.65(ra, 2H), 2 . 8 5 - 3 · 0 5 ( m , 4 Η ) , 5 . 4 ( s , 2 Η ) , 7 . 1 ( d , 2 Η ), 7 . 4 - 7 · 6 ( m , 6 Η );質譜（+ v e F A B , D M S 0 / 間-1¾ 基苄醇） ：4 2 6 f Μ + Η ) ° (g m Μ 40) : 2 -乙基-4 -〔 （ 6 甲基-2 ’ - ( 1 tL-四唑 -5-基）聯苯基-4-基）甲氧基〕-5,6,7,8-四氫喳啉鹽 酸鹽，熔點 2 1 8 - 2 2 0 t： ; N M R X d β - D M S 0 ) : 1 . 3 (t，3 Η ), 1 . 7 - 1 . 9 ( m，4 Η ) , 2 . 1 ( s , 3 Η ) , 2 . 6 - 2 . 7 ( m , 2 Η ) , _ 2 . 9 5 ( q，2 Η ) , 3 . 0 - 3 . 1 ( m , 2 Η ) , 5 · 5 ( s , 2 Η ) , 7 · 1 ( d , 2[1),7.3-7.6(禝雜111,6!丨）；質譜（+ 76卩613,_50/問- WLF -69- 本纸張尺度適州中國闼家標準（CNS)肀4規格（2]0 X 297公货） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本百) •裝· -訂· 經濟部中夾標平局Μ工消#合作ft..印製 1:01304 A6 i B6 五、發明説明（68 ) 硝基¥醇）：426(M + H) + :微量分析，實測值：C,65.9; Η，6·1; N，14.8%; C2eH27N50.HCl. 0.5fUO 計算值： C,66 . 2 ； Η , 6 . 2 ； N,14.9¾ ^ 在實施例3 9 - 4 0所使用之化學式El之必要起始物質（L 是三丁基甲錫烷基）是使用類似實施例36所描述之方法， 由相當於實施例36之化合物A的適當腈起始，Μ在二甲笨 中之溶液獲得。腈是使用類似實施例38，（ ii )部份所描述 之方法，Μ 4 3 - 5 7 %產率獲得如下： (實施例3 9 A ) : 4 -〔（ 2 ’ -氰基-4 '-甲基聯苯基-4 -基）甲 氧基〕-2 -乙基-5 , 6 , 7 , 8 -四氫喹啉，熔點1 6 1 - 1 6 2 t ; NMRfCDCU)： 1.3(t, 3H),1.7-1.95(m, 4H), 2.4(s, 3H), 2.7(t, 2H), 2.8(q, 2H), 2.9(t, 2H), 5.2(s, 2 H ) , 6 . 6 (s , 1 H ) , 7 . 3 5 - 7 . 6 (複雜！n, 7 H );由（2 -氮基 -4-甲笨基）三氟甲磺酸酯起始，其本身M52Si產率獲得 ，為一·油狀物〔N M R ( C D C 1 3 ) : 2 . 4 ( s , 3 Η ) , 7 · 4 ( d , 1 Η )， 7 . 4 5 - 7 _ 6 ( m , 2 Η )]，使用類似實施例3 8，（ ί )部份所描 述之方法，由2-氰基-4-甲越笨_起始。 (啻瓶例4 0 A ) : 4 -〔（ 2 ^氰基-6 ’ -甲基聯苯基-4 -基）甲 氧基〕-2 -乙基-5 , 6 , 7 , 8 -四氫喹啉，熔點1 4 6 - 1 4 8 ΐ：; NMR(CDC13)： 1.3(t, 3 Η), 1.75-1.95(m, 4Η), 2.2(s, 3H), 2.65-2.85(m, 4H), 2、. 8-2.9U, 2H), 5.2(s， 2 K ) , 6 · 6 ( s , 1 H ) , 7 . 2 - 7 · 6 5 (複雜 m，7 H );由（2 -氮：S -6-甲苯基）三氟甲磺酸酷起始，其本身以80¾產率獲得 ，為一油狀物〔N M R ( C D C 1 3 ) : 2 . 5 ( s , 3 Η )，7 , 4 (t , i 1ί), W L F -70- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •^. •訂· •線. 本纸張尺度適川中國國京標準（CNS) ψ4規格（2]Οχ297公釐） L01SC4 A6 B6 五、發明説明（69) 7 · 55-7 · 65 (m, 2H)〕，使用類似實施例38，（ i )部份所描 述之方法，由2 -氰基-6-甲基笨酚起始。 啻倫例4 1 使用類似實施例3 6所描述之方法，但是由4 -〔（ 2 -氟 -2 '-(三丁基甲錫烷基-2 1L-四唑-5 _基）聯苯基_ 4 -基） 甲氧基〕-2-乙基-5,6,7 ,8-四氫暸啉〔使用類似實施例 3 6所描述之方法，但是由4 -〔（ 2 ’ -氰基-2 -氟聯笨基 -4-基）甲氧基〕-2-乙基-5,6,7,8-四氫喹咐㊇起始， 製成在二甲笨中之溶液〕起始，獲得4 1 %產率之2 -乙基 4 -〔（ 2 -氟-2 ' - ( 11L-四唑-5 -基）聯笨基-4 -基）甲氧 基〕-5 , 6 , 7 , 8 -四氫喹啉鹽酸鹽，熔點2 0 6 - 2 0 8 ; NMR(de-DMSO): l,3(t, 3Η), 1.6 5-1.9U, 4Η), 2.6(q, 2 Η ) , 2 . 9 - 3 . Ο 5 ( m , 4 Η ) , 5 . 5 ( s , 2 Η ) , 6 . 9 5 f 1 Η , d d ), 7 . 1 ( 1 Η , d d ) , 7 . Γ) - 7 . 8 (複雜 m , 6 Η );質譜（D Η S Ο / 間-硝基苄醇）：4 3 Ο ( Μ + Η ) +。 化合物Α依下列方法獲得： (i )將2 -乙基-5 ,6,7,8-四氫-4(1 L)-喹喏酮（1 . 0 6克） 之D M F (1 0毫升）懸浮液於氬氣壓下添加至在D M F (1 0毫升） 中之S化納（6 0 %油懸浮液，3 6 4窀克）。混合物攒拌 3 0分鐘，然後添加4 -溴-2 -氟节基漠（1 · 6克）之D M F ( 5毫升）溶液。繼緬报拌1 8小時，揮發性物質藉蒸發去除 。殘餘物分配在乙酸乙醅（30毫升）及水（30毫升）中， 有機層分開後|用飽和氯化納溶液（3 0毫升）洗後，乾燥 (M g S 0 4 )。溶劑藉蒸發去除，殘餘物藉快速色層分析纯化 L F -7 1 - 本纸張尺度適用屮® S家標準（CN S)〒4規格（210 X 2 97公釐) 丨、..........、……、·丨·-Γ..................装..............................訂丨X卜：：:…:·ί·、線 (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) # \ hi 01304 A6 B6 五、發明説明（70) 之，用乙酸乙酯/正己烷（1 : 1 ，體積比）溶離，得〔 4- (4 -溴-2-氟笨基）甲氧基〕-2-乙基-5,6,7,8-四氫 喹咐（B ( 1 . 7 克）為—·油狀物；N M R ( C D C 1 3 ) : 1 . 3 (t , 3 Η )，1 . 7 - 1 . 9 (m , 4 Η )，2 . 6 - 2 . 9 U , 6 Η) , 5 · 1 (s , 2 Η ), 6.5(s, 1Η), 7.2 5- 7.4U, 3Η)。 (ii )化合物Β ( 1 . 4 6克），2 - _笨基硼酸〔由2 -溴节腈， 使用類似實施例55，（ ii )部份所描述之方法製得；熔點 >220 t： ; NMR(ds-DMS0): 7.4-7.9(p 雜 m ) 〕 （0.62 克） ，四（三笨膦）鈀及三乙胺（1 0毫升）在D M F ( 2 0毫升）中 之混合物，於9 0 t'攪拌3小時。揮發性物質藉蒸發去除， 殘餘物分配在乙酸乙酯（30毫升）及水（30毫升）之間。 有機相分開後，用飽和氯化納溶液（3 0毫升）洗後，乾燥 (MgS04)。溶劑藉蒸發去除，殘餘物藉快速色層分析純化 之，用乙酸乙酯/正己烷（3:2 ，體積比）溶離•得4-〔 (2 氮基-2-氟聯笨基-4-基）甲氧基〕-2-乙基 -5 , 6 , 7 , 8 -四氫喹啉㈧（3 2 5毫克），為油狀物；N M R : 1 . 3 (t , 3 Η ) , 1 . 8 - 1 . 9 ( ra , 4 Η ) , 2 . 7 - 2 . 9 ( m , 6 H ), 5.2(s, 2II), 6.6( 蜇施例42 1们，7.2-7.9(複雜《1,7{〇 (請先聞讀背而之注意事項再填寫本頁) 訂_ 經濟部中央標f局Μ工消t合作杜印製 使用類似實施例36所描述之方法，但是由4-〔 （3-氯 2， 丁基錫烷基-211-四唑-5-基）聯笨基-.4-基） 甲氧基]-2 -乙基-5 , 6 , 7 , 8 四氫Df咐〔使用類似實施例 36所描述之方法，但足由4-〔 （3 -氯-2’-氮基聯苯基- 4- 基）甲氧基〕-2 -乙基-5 , 6 , 7 , 8 -四Μ喹啉㈧起始，製成
WLF -72 *線. 本纸張尺度適W中S闯家標準（CNS) f 4規格（2 ] 0 X 297公發) ^0130^ A6 B6 五、發明説明（71) 在二甲笨中之溶液〕起始，獲得6 0 %產率之2 -乙基-4 -( 3 -氛-2 ' - ( 1 H-四唑-5 -基）聯笨基-4 -基）甲氧基〕 -5 , 6 , 7 , 8 -四S喹啉鹽酸鹽，熔點1 9 4 - 1 9 7 °C ; N M R ( d β - D M S 0 ) ： 1 . 3 (t , 3 Η ) , 1 . 7 5 - 1 . 8 5 ( ra , 4 Η ), 2.6-2.7(ra, 2 Η), 2.9-3.05(m, 4Η), 5.5(s, 2 Η), 7 . 3 5 - 7 . 7 5 (複雜 ηι，7 Η ) , 7 . 8 5 - 7 . 9 5 (πι , 1 Η );質譜（+ ν e FAB, DMS0/間-硝基苄醇）：416(Μ + Η)—;微量分析，實 測值：C , 6 1 . 7 ; Η , 5 . 5 ; Ν , 1 4 . 1 % ; C 2 5 U 1 fU 0 . H C 1 計算 值：C，62.· 2 ; Η , 5 . 2 ; Ν，14 . 5¾。 化合物A依下列方法獲得： (i )使用類似實胞例38，（i )部份所描述之方法，但是由 2 -氯-4 -甲基笨鼢起始 > 獲得8 7 %產率之（2 -氯-4 -甲笨 基）三氟甲磺餒酷Ο，為一油狀物；N M R ( C D C 1 3 ): 2.4(s, 3Η), 7.1-7.35(ffl, 3Η)。 (ϋ )使用類似實施例4 1，（ ii )部份所描述之方法，但是由 化合物D起始，獲得55%產率之（2'-氯- 4’-甲基）聯笨 基-2 -腈 Ο，為油狀物；N M R : 2 . 4 ( s , 3 Η ) , 7 · 1 5 - 7 . 8 (複 雑！n , 6 Η ) 0 (iii )使用類似實施例3 5 < ( ii )部份描述之方法，但是由化 合物Ο起始，獲得6 7 產率之（4 ’ -溴甲蕋-2 '-氛）聯苯 基-2 -臈 Θ 為-•油狀物；NMR(CDC13): 4.5(s, 2Η)， 7 . 3 - 7 . 8 (複雜 m , 7 Η )。 ‘ (iv )使用類似實施例1描述之方法，但是由化合物Θ及 2 -乙S-5,6,7,8-四氫- 4(UL)-喹喏嗣起始，獲得56¾產 V L F -73- 本紙張尺度適川中國國家標準（CNS)平4規格（210 X 297公發） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .策· *訂. .·線· ^01304 ^01304 經濟部中央標準局^工消赍合作汰,:,,贤 A6 B6 五、發明説明（72 ) 率的4 -〔（ 3 -氛-2 ’ -氰聯笨基-4 -基）甲氧基〕-2 -乙基 -5 , 6 , 7 , 8 -四氫喹啉（A)，為泡沫狀；N M R ( C D C 1 3 ): 1 . 3 (t , 3 Η ) , 1 . 7 - 1 . 9 5 ( m , 4 Η ) , 2 . 7 - 2 . 9 (in , 6 Η ), 5.1(5,2丨]),6.5(3,1叼，7.35-7.8(複雜1^，7}〇。 鬣直111 使用類M實施例1描述之方法，但是由2 -乙基 -6, 7, 8, 9-四氫-4-〔2’-（2 -三苯甲基-2 IL-四唑-5-基） 聯苯基-4 -基）甲氧基〕-5 ϋ-環庚駢[bJ吡啶㈧起始，獲 得6 9 %產率的2 -乙基-6，7，8 , 9 -四氫-4 -〔（ 2 ’ _ ( 1 }L-四唑 -5 -基）聯苯基-4 -基）甲氧基〕-5 -環庚駢[hJ吡啶Μ 酸鹽，熔點 2 0 8 - 2 1 1 °C ; N M R ( d e - D M S 0 ) : 1 . 3 (t , 3 Η ), 1 . 4 5 - 1 . 7 5 ( m , 4 Η ) , 1 . 8 - 1 . 9 ( m , 2 Η ) , 2 . 8 - 2 . 9 ( m , 2 Η ), 3 . 0 ( ς , 2 Η ) , 3 . 2 ~ 3 . 3 5 ( m , 2 Η ) , 5 . 4 ( s , 2 Η ) , 7 . 3 ( d , 2 Η ) , 7 . 4 - 7 . 8 (複雜 ra , 7 Η );質譜（+ ν e F A Β , I) Μ S 0 / 間- 硝基苄醇）：426(Μ + Η) + ;微量分析，賞测值：C,67.8; Η，6 . 2 ; Ν , 1 5 . 1 % ; C 2 « Π 2 ., Η β 0 . 11 C 1 計算值：（：，6 7 . 6 ; Η，6.2 ; Ν,15.2¾ ° 起始物質Α依下法獲得.： (i )使用類似實施冽1 2 A描逑之方法，但是由4 - ( 1 -環庚 稀基）嗎福咐起始，獲得9¾產率之2 -乙基 -1,5,6,7,8,9-六氫- 4(1 、環庚駢[bJ吡啶_ Θ，熔點 1 96 - 1 98 ¾ ； NMR (da -DMS0 ) ： 1.1 (t, 3H), 1 . 3 - 1 . 5 (nr, 2 Η ) , 1 . 5 - 1 . ί) 5 ( m , 2 H) , 1 . 7 - 1 . 8 5 ( m , 2 II ) , 2 . 4 (ς , 2 Η ) , 2 . 5 5 - 2 . 6 (in , 2 I !) , 2 . 6 5 - 2 . 8 5 (： tr, , 2 Η ) , 5 . 8 ( s , -74 本纸張尺度適川中S S來標準（)〒4规格（210χ 297公發） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，3^· .訂. 1；〇13〇4 A6 B6 五、發明説明（73 1 Η ) , 1 Ο . 8 ( b r s , 1 H ) 〇 (ii )使用類似實施例1描述之方法，但是由化合物B起始 ，獲得76¾產率之2 -乙基-6,7,8,9-四氫-4-〔（2’-(2 -三 苯甲基-2 I-四唑-5 -基）聯苯基-4 -基）甲氧基〕-5 H-環 庚駢[U 吡啶（A)，為泡沫狀；Ν Μ M C D C 1 3 ) : 1 . 3 (t , 3 Η ), 1.5-1. 6 (in, 2H), 1.65-1.75(m, 2H), 1.8-1.9(ni, 2H), 2.75(q, 2H), 2.8-2.9(m, 2H), 3·0-3.1(πι, 2H), 5.0(s, 2H), 6.6(s, 1H), 6.9-6.95(m, 6H), 7. 15-7. 5.5(複雜 m，161!)，7.9-S.0(m, 1H)。 管搁例44 使用類似實施例1所描述之方法，但是由β , 7 -二氫-3 -甲氧羰基-2 -甲基-〔（2 ’ -（ 2 -三笨甲基-2 H-四唑-5 -基） 聯笨基-4 -基）甲氧基 53¾ 二氫-3-甲氧羰基-2-甲越-4-〔 (2 ' - (1 ϋ-四唑-5 -基）聯笨基-4 -基）甲氧甚〕-5 11-環戊 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂· .植 濟 ^郎 屮 央 標 準 工 消 合 h ft 印 .¾ 熔點 1 6 3 - 1 6 4 Ό ; N M R ( d « - D M S 0 ): 5(s, 3Η)， 3.1(t, 2Η), 3‘4(t， .6 ( s , 2 H ) , 7 . 1 ( d d , 2 11) , 7 . 3 ( d , 4H);質譜（ + ve FAB, DHSO / 間-硝基 微量分析，實测值：[,60.5; H,5.2; N，14.2; H2〇, 3.8¾) (^!』23^503.11(:1』2〇計算值 :C,60.5; H,5.3; N,14.1; !U0, 3.6%。 起始物質A是使用類似晋施例1描述之方法，但由3 -甲 氧羰基-2 -甲基-],5 , 6 , 7 -四氫-4 ([L)-環戊骈[b J I肚啶麵 駢[tL]吡啶鹽酸鹽 2.1-2.2U, 2H), 2 Η ) , 3 . 8 ( s , 3 Η ), 2Η), 7.45-7.55(m 苄醇）：4 4 2 ( Μ + Η )
UF 75 本紙張尺度適川中國國家標準（CNS)〒4規格（2丨0 X 297公货) •線· A6 B6 L01304 五、發明說明（74 ) (依 H e t^-r .Q.c.YC !£.&-, 1 9 8 2 , ϋ 2 3 9 所描述之方法獲得） 起始，為泡沫狀，66¾產率；NMR(CDC13): 2.05-2. 15(m, 2 Η), 2.5(s, 1H), 2.95-3.1(m, 4H), 3.8(s, 3H), 5.1(s, 2H), 6.85-6..95U, 6H), 7.25-7.55(複雜111,16[〇,7.9-7.95(111,1们。 冒倫例45 - 將4 -〔 （ 2 -乙：甚-5 , 6 , 7 , 8 -四氫喹啉-4 -基氧基）甲基 〕-笨甲酸（A) ( 4 0 0毫克）添加至含鄰-甲笨磺藤胺（ 2 2 2毫克.），4 -二甲胺基吡啶（1 5 9毫克）及1 -〔 3 -(二 甲胺基）丙基〕-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（250毫克） 之二氯甲烷（2 0毫升）溶液中。混合物揋拌2 0小時，然後 用二氯甲烷（20毫升）稀釋。此溶液用水洗（3X10毫升） 後，乾燥（M g S )。溶劑藉蒸發去除，殘餘物溶於飽和碳 酸氫納溶液（2 0毫升），水（2 0毫升）及乙醇（5毫升） 之熱混合液中。不溶物質賴過滹去除，熱溶液用1 Μ檸樣酸 溶液酸化至pH 4 。所得之沈·殺物藉過漶收集之•得4-〔( 2 -乙基-5,6,7,8-四氫丨丨S咐-4-基氧基）甲基〕-N_-( 2 -甲'笨基）磺醯基笨臨胺，熔點2 6 6 - 2 6 8 °C ; N M R ( d B - D M S 0 ) ： 1 . 2 (t , 3 ) , 1 . 7 - 1 . 8 (m , 4 Η ) , 2 . 5 ( s , 3H), 2.5 5 - 2.65(m, 2Η), 2.75(q, 2 Η), 2.8-2.9(ηι, 2 Η ) , 5 . 4 ( s , 2 Η ) , 7 . 2 - 7 . 4 ( ιτ, , 4 Η ) , 7 . 4 5 ((! , 2 Η ), 7 . 8 5 ( s , 1 H ) , 7 . 9 5 ( d , 2 Η );質譜（-ν e F Λ Β , D Μ S 0 / 甲醇 /間-硝基节醇）：4 6 3 ( Μ - Η )-;微1分析，實測值：C , 67.2; Η,6.2; N,6.0:S; CmIUsHS 計算值：C，67,2; 本纸張尺度適圯屮园囡家標準（CNS) ψ 4規格（2 i0 X 297公浼) {請先閲讀背面之注意事項再填寫本百) •裝· •訂· 經濟部中央標準局9工消"合作社印" A6 B6 1,01304 五、發明説明（75 Η，6 . 1 ; N，6 . 0 纟 〇 起始物質Α依下法獲得： ^ (i )使用類似實施例1所描述之方法，但是由2 -乙基 -5，6 , 7，8 -四氫-4 (1 HJ -喹喏酮及4 -(溴甲基）笨甲酸甲 醅起始，生成物藉快速色層分析純化之，用甲醇/二氯甲 烷（1:49，體積比）溶離，獲得67¾產率的4-〔 （2-乙基 -5 , 6 , 7 , S -四氫喹啉-4 -基氧基〕笨甲酸甲酯（B，熔點 79-801G ; NMR(CDC13): 1.3(t, 3H), 1.75-1.95U, 4 Η), 2.6.5-2.8(m, 4Η), 2.8 5 -2.95(ra, 4 Η), 3.9(s, (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 3H) , 5·2 (s, 2H) ° (ii )將1 M氫氧 毫克）之乙醇 後藉蒸發去除 溶液用1 Μ檸檬 2H), 6.5(s, 1H), 7.5(d, 2H), 8.1(d, 化納溶液（6毫升）添加至化合物B ( 640 (10毫升）溶液中。混合物撥拌4小時，然 揮發性物質。殘餘物溶於水（2 0毫升），此 酸溶液酸化至li f 4 。所得之沈澱物藉過滹收 •裝. •訂_ 部 中 央 標 準 消 合 杜 印 集之，得4 -〔（ 2 -乙基-5 , 6 , 7 , 8 -四氫喹啉-4 -基氧基） 甲基〕笨甲酸 N Η R ( d 〇 - D M S 0 ) 2 . 55 -2 . 75 (m, 7 . 5 5 ( d , 2 Η )， 管瓶例46 ㈧（463毫克），熔點246 -249 υ ; ：1 . 2 (t. , 3 Η ) , 1 . 6 5 - 1 . 9 5 ( m , 4 Η ), 6 Η), 5.25(s, 2Η), 6.7(s, 1Η), 7 . 9 5 ( d , 2 H 卜 使用類似實施例4 5所描述之方法，但是由4 -〔 （ 2 , 6 -二 乙甚-3 -甲氧羰基吡啶-4 -基氧基）甲基〕苯甲酸㈧起始 ，獲得27%產率之4-〔 （2,6 -二乙莊-3 _甲氧羰基吡啶
W L F -77- •線· 本纸張尺度適州+ Κ國家標準（CNS) Μ74規格（210x297公澄） A6 B6 L013G4 五、發明說明（76 ) -4 -基氧基）甲基〕-( 2 -甲基苯基）-磺醯笨醯胺，熔 點 1 75 - 1 76。。； NMR(de-DMSO): 1.15(t, 3H), 1.2(t, 3H), 2.55-2.75(m, 7H), 5.3(s, 2H), 7.0(s, 1H)， 7.35-7.6(m, 5H), 7.9(d, 2H), 8.05(dd, 1H), 12.7(br s, 1H);質譜（ + ve FAB, DMSO/ 間-硝基节醇） :4 9 7 (Μ + Η ) + ;微量分析，實測值：C , 6 2 . 4 ; Π , 5 . 8 ; N，5 5 % ; C 2 e U 2 0 〇 S 計算值：C , 6 2 . 9 ; li，5 . 7 ; N , 5 · 6 %
O 起始物質A依下列方法獲得： (ί )使用類似實施例4 5，（ i )部份所描述之方法，但是由 2 , 6 -二乙基-1 , 4 -二氫-4 -氧基吡啶羧酸甲酯起始，獲得 7 5 %產率之4 -〔（ 2，6 -二乙基-3 -甲氧羰基吡啶-4 -基氧 基）甲基〕笨甲SS甲酷©，熔點56-57C ; NMR(CDCla) ：1.25(t, 3 Η), 1.3(t, 3 Η), 2.7-2.8(m, 4Η), 3.9(s, 3 Η), 3.95(s, 3H), 5.2(s, 2H), 6.6(s, 1H), 7.4 5(d, 2 H ) , 8 · 0 5 ((j，2 1Π。 (ii )使用類似實施例45，（ ii )部份所描述之方法，但是由 此實施例之U )部份的化合物B起始，獲得9 0 ；«產率之 4-〔 （2,6-二乙基-3-甲氧羰基吡啶-4-基氧甚）甲基〕 苯甲酸㈧，熔點 2 2 6 - 2 2 8 ； N M R ( d β - D M S 0 ) : 1 . 1 5 (t， 3 Η ) , 1 . 2 (t , 3 Η ) , 2 ‘ 5 - 2 . 7 5 ( m , 4 Η )，3 . 8 ( s , 3 Η )， 5 · 3 ( s , 2 Η ) , 7 . 5 ( d , 2 Η ) , 8 . 0 ( d , 2 Η )。 . 赏直倒」.1二_41 使用類IM實砲例3 5所描述之方法，但是由化學式I [中Q VLF -78- 本纸張尺度適；!]屮阁围家標準（CNS)'iM规格（210x297公釐） ……^............……”…….(.................故..............................訂………:*」綠 (請先閲讀背面之注意事項再填筠本頁) L01304 A6 B6 經濟部中央標平局工消赀合作«>卬質 五、發明説明（77 ) I 是甲氧羰基之適當化合物起始，獲得3 5 - 6 0 %產率之下列化 學式I之化合物： (實施倒"47) : 4 ' -〔（ 2 , 6 -二乙基-3 -甲氧羰基吡啶 -4 -基氧基）-甲基〕聯笨基-2 -羧酸，熔點1 8 1 - 1 8 2 °C ；N M R (d 〇 - D M S 0 ) ： 1 . 4 (t , 3 Η ) , 1 . 5 (t , 3 Η ), 2 . 5 5 - 2 . 6 5 ( m , 4 Η ) , 3 . 8 (s , 3 Η ) , 5 . 3 ( s , 2 Η ) , 7 · Ο (s , 1Η), 7.35-7·6(複雜 m，7Η), 7.8(dd，1H);質譜（ + ve F A B , D M S Ο /間-基节醇）·· 4 2 Ο ( Μ + Η ) + ;微量分析，實測 值：C , 7 1 . 1 ; Η , 6 . 1 ; N，3 . 2 Sli ; C 2 5 Η 2 5 N 0 5 計算值： C , 7 1 . 6 ； Η,6. 1 ； Η ,3 .2% 〇 (窨倫例4 8 ) : 4 ’ -〔（ 2，6 -二甲基-3 -苯基吡啶-4 -基 氧基）甲基]-聯笨基-2-羧酸，熔點23 1 -23 4 υ ; N M R ( d e - D M S 0，d -醋酸）：2 ‘ 1 ( s , 3 Η ) , 2 ‘ 3 5 ( s , 3 Η ), 5 . 1 ( s , 2 Η ) , 6 . 9 5 ( s , 1 Η ) , 7 . 1 5 - 7 . 4 5 (複雜 m，1 2 Η ), 7.6(dd, 1H);質譜（ + ve FAB, DMSO/ 間-硝基苄醇） :4 10以+丨])+ ;微量分析，實測值：（：，76.6;!丨，6.1; N , 3 . 2 % ; C 2 7 Η 2 3 N 0 3 . 0 . 6 C Η 3 Ο Η 計算值：C , 7 6 . 8 ; Η , 5 . 9 ; Ν , 3 2 . 2 %。 在實施例47-48所使用之化學式II之必要起始物質是Μ 類Μ實施洌3 5，（ iii )部份所描述之方法，獲得6 1 - 7 4 ίϋ產率 ，描述如下： 、 (宵_例4 7 A ) :4’ -〔 （2,β-二乙莖-3-甲氧羰基吡啶 -4 -基氧甚）甲基]聯苯基-2 -羧酸甲酷，熔點8 9 - 9 Ο Τ: ；N M R ( C D C 1 3 ) ： 1 . 3 ( 2 X t , 6 Η ) , 2 . 7 - 2 . 8 ( m , 4 Η ), (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •装. •打· •線· 本紙張尺度適川中S國家標準（CNS) T 4規格（2] 0X 297公釐) 0130 4 A6 B6 五、發明說明（78) 3.6(s, 3H), 3.9(s, 3H), 5.2(s, 2H), 6.6(s, 1H), 7.2-7.55(複雜111,710,7,8((^,1}〇;由2,6-二乙基 -1 , 4 -二氫-4 -氧基吡啶-3 -羧酸酯起始。 (: 4 ' -〔 （ 2 , 6 -二甲基-3 -笨基吡啶-4 -基 氧基）甲基〕聯苯基-2 -羧酸甲酯，熔點1 1 8 - 1 2 0 °C ; li Η R ( C D C 1 a ) ： 2 . 3 ( s , 3 Η ) , 2 . 5 5 ( s , 3 Η ) , 3 . 6 ( s , 3 11), 5 . 1 (s , 2 Η ) , 6 . 7 (s , 1 Η ) , 7 . 1 5 - 7 . 5 (複雜 ω，1 2 Η )， 7 · 8 (d d , 1 Η );由2 , (3 -二甲基-3 -苯基-4 - (1 ID -吡啶醒I起始 ο 管砲例4 m 使用類似實施例1所描述之方法I但是由化學式I中L 是三笨甲甚之適當化合物起始，生成物Μ異丙醇及乙醚之 混合液再结晶，獲得7 9 - 8 7 $產率之下列化學式I之化合物 (复JiLJJLiQJ : 3 -乙醯胺甲基-2，6 -二甲基-4 -〔（ 2 '-( 1IL-四唑-5 _基）聯苯基-4 -基）甲氧基〕吡啶鹽酸·， 熔點 2 0 8 - 2 1 (Π Μ 由 1 5 0 υ 開始軟化）；N !.丨 R ( d 0 - D M S 0 ) ：1 . 8 ( s , 3 Η ) , 2 . 6 5 ( s , 3 fl) , 2 . 7 5 ( s , 3 Η ) , 4 . 3 ( b r s , 2 Η ) , 5，5 ( s , 2 Η ) , 7 · 1 5 ( d , 2 Η ) , 7 . 4 - 7 . 7 5 (複雜 m， 7Η), 8.2(br t, 1H);質譜（+ve FAB， DMS0/ 間-硝基苄 _ ) : 4 2 9 ( Μ + ji) + ;徽量分析；實测值：C , G 0 . 1 ; Η , 6 . 1 ; Ν，1 5 . 7 % ; C 2 4 U 〇 0 2 . Η (: 1 計算值：C，5 0 . 7 ; Η，6 . 3 ; ‘ Ν , 1 5 . 8 % ◦ (宮施例5 0 ) : 3 --笨·胺甲基-2，6 -二甲基-4 -〔（ 2 1 -( y L F -80- 本纸張尺度適用中國K家標準（CNS) T4規格（210X297公垃) ...........................^......>.··:.Γ ..................裝..............................訂…：:- .-1*線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟郎中央®卒局灼工消"合作汗卬切 經濟部中央標準局Η工消#合.. 01304 A6 B6 五、發明説明（79) UL-四唑-5 -基）聯笨基-4 -基）甲氧基〕吡啶鹽酸鹽， 熔點 220-221Ό ; NMR(ds-DMS0): 2.7(s, 3H), 2.8(s， 3H), 4.5(d, 2H), 5.5(s, 2 Η), 7.0 5(d, 2H), 7.4-7.7 (複雜丨η , 1 0 Η )，7 8 ( d , 2 Η );質譜（+ v e F A B , D M S 0 / 間- 硝基苄醇）：4 9 1 ( M + H ) + ;微量分析，實測值：C，6 5 . 9 ; Η，5 . 4 ; N，1 5 . 1 % ; C 2 〇 H a (i Ν β 0 2 · H C I . 0 . 6 C 3 Η 7 0 Η ϊΐ十算-{b : C , 6 5 . 6 ; Η , 5 . 6 ; Η , 1 4 . 9 ° (g施例5 1 ) : 2 , 6 -二甲基-3 -(乙胺羧胺基）甲基-Α- ίΡ ' - ( .1 {I- 四唑 - 5 - 基） 聯笨基 - 4 - 基） 甲 氧基〕 吡啶 鹽酸鹽，熔點 1 7 0 - 1 9 0 °C ; N M R ( d e - D M S 0) : 0 . 9 5 (t , 3 Η ), 2.65(s, 3Η), 2.8(s, 3H), 2.9-3.0(m, 2H), 4.25(br d , H ) , 5 . 5 (s , 2 H ) , 6 . 1 5 (b r t, 1 H ) , 6 . 2 5 (b r t, 1幵），7.15((^,2[]),7.45-7.75(複雜^,7 1〇;質譜（”6 F A B , D M S 0 / 間-硝基苄醇）：4 5 8 ( M + H ) +。 在賞施例4 9 — 51所使用之化學式I[(其中L是三笨甲基 )之必要起始物質依下列方法獲得： (置:將乙_氯（7 9毫克）之二氯甲烷（1毫升 )溶液添加至3 -胺甲基-2,6-二甲基-4-〔（2' - (2-三苯 基_ 2 [L-四唑-5-基）聯苯基-4-基）甲氧基〕吡啶（6 2 8 毫克）及三乙胺（101毫克）之二氛甲烷（15毫克）溶液 中。此溶液靜置〗小時，然後添加水。將有機相分開，然 後用飽和氯化納溶液（1 5毫升）洗後，乾燥（M g S 0 4 ) ‘。溶 劑緖蒸發去除，殘餘物藉快速色層分析純化之，用Φ醇/ 二铽甲烷（1 : 1 9，體積比）溶離，得3 -乙磕胺甲基-2，6 - y L F -8 1- 本纸张尺度適)丨）中固國家標準（CNS) Τ 4規格（210 X 297公贤) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. •線· 01304 A6 B6 甲 五、發明説明（80 ) 二甲基-4 -〔（ 2 ’ - (2 -三苯甲基-2 H_-四唑-5 -基）聯苯基 -4 -基）甲氧基〕吡啶（5 9 4毫克），為泡沫狀； N Η R ( C D C 1 a ) ： 1 . 8 ( s , 3 Η ) , 2 . 5 ( s , 3 Η ) , 2 . 6 ( s , 3 Η ), 4.45(d, 2Η), 5.0(s, 2Η), 5.6(br t, 1H), 6.6(s. 1 H )，6 · 9 - 7 . 0 ( m , 6 H ) , 7 . 2 5 - 7 . 6 (複雜 η , 1 6 H ), 7 . 9 5 (d d , 1 H ) 〇 (置_施....例！10..A.):使用類似實施例49A所描述之方法，但是 以等克分子量的节基氯取代乙醯氯，獲得9 0 產率的3 -苯 醯胺甲基-2 , 6 -二甲基-4 -〔（ 2 ' - ( 2 -三笨甲基-2 四唑 - 5-基）聯笨基-4-基）甲氧基〕吡啶，為泡沫泡； Μ H R (C D C 1 3 ) ： 2 . 5 ( s , 3 Η ) , 2 . 8 ( s , 3 Η ) , 4 . 7 ( d , 2 Η ), 5.05(s, 2 Η), 6.4(br t, 1Η), 6.65(s, 1H), 6 . . 9 - 7 · 0 (in，6 H ) , 7 · 1 5 - 7 . 6 5 (複雜 m , 2 1 H ) , 7 . 9 5 ( d .d， 1H)。 (實施例ίΠ A ):異氰酸乙酷（7 1毫克）及3 -胺甲基-2,6- 甲基-2 L-四唑-5 -基）聯笨基 -4 -基）甲氧S〕吡啶（6 2 8毫克）之二氛Φ烷（1 5毫升 )溶液靜置2小時。溶劑藉蒸發去除，殘餘物藉快速色層 分析纯化，用甲酵/二氯甲烷（7 : 9 3，體積比）溶離，得 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 參 ’打· 經 濟 部 屮 央 標 工 消 合iv 卬 ,6 甲 3-(乙胺羰胺基）甲基-4- [(2'-(2-三苯甲基 - 2 L-四唑-5 -基）聯笨基-4 τ $ )甲氧S〕吡啶（6 0 2毫 克），為泡沫狀；N M R ( C D C 1 3 ) : 1 . 0 (t , 3 Η ) , 2 . 5 ( s，‘ 3 Η ) , 2 . 6 5 ( s , 3 ID , 3 . 0 - 3 . 1 ( m , 2 Η ) , 4 . 1. ( h r t , 1 Η ), 4 . 4 ( d , 2 Η ) , 4 . 5 ( b r d , 111) , 5 . 0 ( s , 211), 6 . 6 ( s ,
WLF 82 本紙張尺度適川中㈤囚家標iMCNS) Y4規格（210x297公浼) ^01304 A6 B6 五、發明説明（81 1H), 6.8-7.0(m, 6H), 7.1-7.55(複雜 m, 16H) 7. 9 (dd, 1H)。 使用類似實施例1描述之方法，但是由2 , 6 -二甲基-IL-丙基-4 -〔（ 2 ’ - (2 -三苯甲基-2 l·-四唑-5 -基）聯苯基-4 -基）甲氧基]吡啶-3 -羧醯胺㊇起始，獲得7 3 %產率的 2 , 6 -二甲基-fL-丙基-4 -〔（ 2 ' - ( 1 U_-四哩-5 -基）聯苯基 -4 -基）甲氧基〕吡啶-3 -羧醯胺，熔點1 9 6 - 1 9 8 Ό ; NHR (de-D.HSO) ： 0.8 (t, 3H), 1.4-1.5 (m, 2H), 2.6(s, 3H), 2.7(s, 3H), 3.1-3.3U, 2H), 5.4(s， 2H), 7 . 1 5 (d d , 2 H ) , 7 . 4 (d d , 2 H ) , 7 . 5 - 7 . 8 (複雜 m , 5 H ), 8.65(t, 1H);質譜 Ove FAB, DMSO / 間-硝基 T 醇） :443(M + H) + ;徽 fi 分析，賁測值：C,62.8; H,5.9; N , 1 7 . 0 ; C 1，6 . 9 ; Η 2 0 , 0 . 6 % ; C 2 5 Η 2 5 N « 0 2 . H C 1 · 0 . 1II2 0 計 算值：C , 6 2 · 4 ; H，5 · 5 ; N , 1 7 . 5 ; C ]，7 . 4 ; H 2 0， 0 . 4 *。 起始物質A依下列方法獲得： (i )將丙胺U . 4δ克）於S氣壓下滴加至2M.三甲基鋁甲苯 (1 2 . 5毫升）溶液。當甲.烷停止放出時，此溶液藉注射器 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f ’裝. .訂· 轉移至1 , 4 2,6- 甲基-4 -氧埜吡啶-3 -羧酸乙酯 部 屮 央 m 局 Μ 工 消 合 ft 印 η 8 3 - (1 . 95克）在甲笨（25¾升）中之攒拌懸浮液。所得之黃 色溶篏於]001 攒拌2小時、•然後冷卻至0 °C 。滴加甲酵 後，混合物用二氯甲烷稀釋並且搅伴1小時。混合物涟一 砂藻土墊過滤，然後用甲醇（1 0 0毫升）洗之。混合滤液 反洗液濃縮後，殘餘物藉快速色層分析純化之，用甲酵/
WLF 本纸張尺度適丨!]中K國家標準（CNS) T <1規格（2]0 X297公發) 經济郎中央標準局Μ工消赍合作 1,01304 a6 B6 五、發明説明（82) 二氯甲烷（3 : 1 7，體積比）溶離，得1 , 4 -二氯-2 , 6 -二甲 - 基-ϋ-丙基-4 -氧基吡啶-3 -羧醯胺® ( 0 . 7 3克），熔點 62-651C ; NMR(CDC13)： 0.95(t, 3H), 1.5-1.7(m, 2H), 2 . 3 ( s , 3 Η ) , 2 . 8 ( s , 3 Η ) , 3 . 3 - 3 . 4 ( ra , 2II) , 6 . 3 ( s , 1H), 10.55(br t, 1H), 11.5(br s, 1H)° (Π )使用類似實胞例所描述之方法，但是由此實施例之（ i )部份的化合物（B起始，獲得7 1 %產率之2 , 6 -二甲基 -丙基-4 -〔（ 2 ’ -（ 2 -三笨甲基-2 四唑-5 基）聯笨基 -4 -基）甲氧基〕吡啶-3 -羧g窗胺㈧，為泡沫狀； N M R ( C D C 1 3 ) ： 0 . 9 (t , 3 Η ) , 1 . 4 - 1 . 6 (κι , 2 Η ) , 2 . 5 (s , 3 Η ), 2.6(s, 3 Η ), 3.35(q, 2 II), 5.0(s, 2 II), 6.6 (s, 1 H ) , 6 . 9 - 7 . 0 ( m , 6 H ) , 7 . 2 - 7 . 5 5 (複雜 m , 1 6 H ), 7 . 9 ( d d，1 Π ) _: 靑搁例5 3 使用類M實施例1所描述之方法，但是由2,6 -二甲基 -3 -換基-4 -〔（ 2 1 - ( 2 -三笨甲S - 2 H-四唑-5 -基）聯苯基 -4 -基）甲氧恶〕丨吐旋起始，®得4 2 %產率的2 , G -二甲基 -3-換基-4-〔（2’-（1 R_-四唑-5 -基）聯笨埜- 4 -基）甲 氧基〕吡啶，熔點 2 3 7 2 4 5 （分解）；N M R ( d s - D M S 0 ): 2 · 6 ( s , 3 Η )，2 . 8 ( s , 3 Η ) , 5 . 5 ( s , 2 Η ) , 7 . 2 ( d , 2 Η ), 7.4-7.85(複雜111,7丨丨）；質龄（46「61?,丨)!，丨50/間-硝越 节醇）：4 8 4 ( Μ + Η ) ‘·；微量分析，實測值：C , 4 7 . 1 ; Η , 3..〔；； Η，1 2 . 7 % ; C 2 ! Η χ s I Ν 5 [1 . Η C 1 · ί! 2 0 計算值：C , 4 6 . Q ; Η , 3 . 9 ; Ν , 1 3 . 0 % V L F - 8 4 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 叙· •訂· -線. 本纸張尺度適;丨]中闽S家標準（CNS) ψ4規怙（2]0x297公汝) 1,01304 A6 B6 i 五、發明説明（83) 起始物質A是使用類似實施例1所描述之方法，但是由 2 , 6 -二甲基-3 -碘基-4 (1IL)-吡啶酮（其本身依C h r m . LiLaxJL. EjlLL. , 1 986 , M_，27 1 9所描述之方法獲得）起始 ，獲得6 2 $產率之固體；熔點1 4 9 - 1 5 2 °C ; N M R ( C D C 1 3 ): 2.5(s, 3H), 2.8(s, 3H), 5.1(s, 2 Η), 6.4(s, 1Η), 6 . 9 - 7 · 0 (m , 6 Η ) , 7 . 1 - 7 . 6 (複雜 m，1 6 Η ) , 7 . 9 - 8 . 0 U , 1 Η ) 〇 ff确例Γ)4 使用類似實施例1所描述之方法，但是由2 , 6 -二乙基 -3 -換基-4 -〔（ 2 ’ - ( 2 -三苯甲基-2丨{-四唑-5 -基）聯苯基 -4 -基）甲氧基〕吡啶㈧起始，獲得3 8 %產率之2 , 6 -二乙 基-3-碘基-4-〔（2’-（1[L-四唑-5-基）聯笨基-4-基） 甲氧基〕吡啶，熔點2 0 1 - 2 0 5 (分解）； Ν Η R ( d 〇 ~ D M S 0 ) ： 7 . 2 - 1 . 3 ( η , 6 Η ) , 2 . 9 ( q , 2 II ) , 3 . 1 5 ( ς , 2 H ) , 5 . 5 (s , 211) , 7 . 2 (d , 211), 7 . 4 (s , 1 Η ) , 7 . 5 (d , 2Η), 7.55-7.75U, 411);質譜（ + ve FAB, DMS0 / 間-硝 基苄醇）：512(Μ + Η) + ;微量分析，實測值：C,50.3; Η , 4 . 3 ; Ν , 1 2 . 8 % ; C 2 3 Η 2 3 ϊ H s 0 . ii C 1 計算值：C , 5 0 . 4 ;Η , 4 . 2 ； Ν , 1 2 . 8 :¾ ^ 起始物質Α是依下列方法獲得的： (i )將2 Μ氮氧化納（3 0毫添加至2 , 6 -二乙兹-1，4 -二 氣-4 -氧基吡啶-3 -梭酸甲酷之甲醇（6 0毫升）溶液‘中， 此溶液於回流下加熱4 8小時。揮發性物質藉Μ發去除，殘 餘物溶於水（5 0窀开）。此溶液用乙酸乙酯洗浚，用1 Μ檸 KLF - S 5 - (請先閲讀计面之注意事項再填寫本頁) f •裝. •訂· •線· 本纸張尺度適州中Μ國家標準（CNS) ψ 4規格（210 X 297公赀) ,01304 五、發明説明（84 檬酸溶液酸化至pH 2 , 6 -二乙基-1,4- A6 B6 。所得之沈殺物藉過濾收集之，得 氫-4 -氧基吡啶-3 -羧酸（B ( 2 . 1克 )，熔點 2 3 8 - 2 4 0 Ό (分解）；關 R ( C D C 1 3 ) : 1 . 3 (t， 6H), 2.7(ς, 2H), 3.3(ς, 2 Η), 6.45(s, 1Η), 12.1(br s , 1H) 〇 (ii )化合物B (1 . 0克）於2 5 0 C 在昇華裝置中加熱。昇華 物收集後，藉快速色層分析純化之，用甲醇/二氮甲烷（ ]:9 ，體積比）溶離，得2 , 6 -二乙基-4 (1 H) _吡啶嗣〇 ( 0 . 5 8 克），熔點 1 0 3 - 11 0 °C ; N M R (C D C 1 3 ) : 1 . 3 (t , 6 Η )， 2.7(q, 4H), 6.2(s, 2H), 12.3-13.0(br s, lH)〇 (iii)將換（720毫克）添加至化合物C (430毫克）及氫氧 化納（1 2 0牵克）之水（1 5毫升）溶液中，混合物攒拌1小 時。沈澱之固體鞀過滹收集之並且藉快速色曆分析純化之 ，用甲醇/二氯甲烷（1 : 1 9，體積比）溶離，得2 , 6 -二乙 基-3 -換基-4 (1 tL)-吡啶嗣0( 2 9 0毫克），熔點 225-227 cC ； N M R ( d s - D M S 0 ) .15(1, 6 Η ) , 2.5( q , 2Η ), 2 . 8 ( q , 2 Η ) , 5 . 9 ( s , 1 Η )，1 1 . 4 ( b r s，1 Η )。 (iv )使用類似實皰例1所描述之方法，但是由化合物D起 始，狻得82¾產率之2,6 乙 3- δή St -4- C(2'-(2-. (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. .訂…：- 濟 部 屮 夾 標 工 消 η: 社 苯甲荔-2 1.L-四唑-5 -甚）聯苯基-4 -基）甲氧埜〕吡啶㈧ ，熔點 1 3 2 - 1 3 6 °C ; N M R ( C D C 4 3 ) : 1 . 3 ( t , 6 Η ) , 2 · 8 ((!， 2 Η ) , 3 · 1 ( q , 2 Η ) , 5 . 1 ( s , 2 Η )， 6 . 5 ( s , 1 Η ) , 7 . 0 ( m，6 Η ) , 7 . 1 - 7 . G (複雜 ιη , 1 6 Η ) , 7 · 9 - 8 . 0 ( m， .線.
Hi) 86 本纸张尺度適用屮國國家標準（CNS) T 彳規格（2丨0X297公垃) 0130^ 0130^ 2,6 A6 B6 五、發明説明（85 啻施例5 5 使用類似實施例1所描述之方法，但是由3 - ( 4 -氰笨基 甲基-4 -〔（ 2 ' - ( 2 -三笨甲基）-2 L-四唑-5 -基 )聯苯基-4 -基）甲氧基〕吡啶tA)起始，獲得7 8 $產率之 3-（4-氰笨基）-2,6-二甲基-4-〔（2'- (1[{__四哩-5-基 )聯苯基-4 _基）甲氧基]吡啶li酸鹽，熔點1 4 2 - 1 4 6 10 ；NMR(de-DMSO)： 2.15(s, 3H), 2.45(s, 3H), 5.1(s, 2 H ) , 7 · 0 - 7 . 1 ( m , 3 丨丨），7 . 1 ( d , 2 H ) , 7 . 5 - 7 . 7 (複雜 m , 6H), 7.9.(d, 2H);質譜 Uve FAB, DMSO,/ 間-硝基苄醇 ):457(Μ-Η)_;徽量分析，實測值：C,66.1; Η,4·5; Ν，1 6 · 3 % ; C 2 8 Η 2 2 N e 0 . }! C 1 . 0 . 7 5 Η 2 0 計算值：C , 6 6 . 1 ; Η，4 . 8 ; Ν，1 6 . 5 :¾。 起始物質Α依下列方法獲得： (i )將2，6 -二甲甚-3 -硖基-4 - ( UL)-吡啶嗣（6 . 5克）添 {請先聞讀背面之注意事項再填商本頁) if—- I - ----- :-!· 2,6 濟 部 央 標 局 Μ 工 消 合 作 ft 印 (4 . 55克）之 THF ( 1 00 毫升） 溶液中。此溶液於-7 8亡保持3 0分鐘，然後添加硼酸二甲 加至氫化納（無油；1 . 0 4克 液。當氫氣停止放出時，添 於5 0 1C加熱3小時，然後靜 水Μ 50毫升）中，所得之 甲基-3 -換基-4 -(苯 熔點 6 8 - 7 0 υ ; Ν Μ K ( C D C 1 3 ): 3 Η ) , 5 . 2 (s , 2 Η ) , 6 . 4 5 ( s , (ii )將1 . 7 Μ持丁莛鋰之戊烷 氬氣歷下，添加至4 -溴节膀
V L F )之DMF(35毫升）之攪拌懸浮 加苄莪氛（3 . 3克）。混合物 置2 0小時。將此混合物添加至 沈澱物藉過滤收m之，得 甲氧基）吡啶Θ ( 5 . 7克）， 2.45(s, 3H), 2.75(s, 、:l!" , 7 · 3 5 - 7 · 4 5 ( m , 5 Η)。 (3 5毫升）溶液，於-7 8 °C ， 87 - 本纸張尺度適川中四困家標準（CNS) MM设格（2 ] 0 X 297公絷) A6 B6 £w〇V3〇 么 五、發明説明（86 ) (4 苯 酯（2 . 9 1克）。此溶液靜置 酸（10 0毫升）中。混合物 )並將萃取液乾燥（MgS(U) 餘物用乙酸乙酯/正己烷（ 4 -氰笨基）硼酸Ο ( 2 . 5克 N Η R ( C D C 1 3 ) ： 7 . 8 ( d , 2 Η ), 值：C，5 7 · 2 ; Η , 4 . Ο ; Ν，9 . 6 7.2； Η,4. 1 ； Η , 9 . 5 % 〇 (iii )將化合物C (1 8 8毫克） 化合物B (1 7 0毫克），四（ 酸Μ納溶液（2毫升）及甲 此混合物於回流下加熱1 2小 溶液（30111¾水溶液；0. 。水相分開後|用乙酸乙酯 溶液脫水乾燥（MgS〇4)後， 物藉快速色層分析純化之， 體積比）溶離，得 2 0小時，然後添加至冰冷2 Μ鹽 用乙酸乙酯萃取（3X100毫升 。揮發性物質藉蒸發去除，殘 1:1 ，體積比）碾製，得（ )，熔點 > 2 5 0 1C ; 8.3(d, 2H);微量分析，實測 2 黑；C 7 H e B N 0 2 計算值：C , 之甲醇（1毫升）溶液添加至 三笨膦）鈀（30毫克），2M碳 笨（100毫升）之混合物中。 時 > 然後冷卻。添加過氧化氫 1毫升），混合物撥拌3 0分鐘 萃取（2 X 2 5毫升）。混合有機 揮發性物質藉蒸發去除。殘餘 用乙酸乙陆/正己烷（4:1 ， )-2 , 6 -二甲基-4 -(笨甲 (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) 叙. •打…：，^ 氧基）吡啶D，為樹膠狀；NM1UCDC1 (s，3H)， 2 (ta , Μ濟部屮央標爷局Η工消#合作-ft卬:li 2 . 6 ( s , 3 Η ) , 5 . 1 (s t 2 Η ) , 6 . 7 ( s t 1 Η ) , 7 . 1 - 7 . 2 Η ) , 7 . 2 5 - 7 . 3 Γ) (in , 5 Η ) , 7 . 7 ( d , 2 Η )。 (iv )化合物！） （ 2 4 Ο毫克），甲酸銨（1 2 0奄克）及1 0 S：披 鈀本炭催化劑（40毫克）在甲醇（5毫升）中之混合物投 拌2小時。催化劑藉過浪去賒之並將滤液濃縮。殘餘物分 配在二氛甲烷（1 0毫升）.及水（1 0窀升）之間。水相分開
V L F 88 一綵 本纸張尺度適川屮國闼家標準（CNS)〒4规格（210x297公釐) A6 B6 1,0130^ 五、發明説明（87) 後，進一步用二氯甲烷萃取（3 X 1 0毫升）。混合萃取液乾 燥後，溶劑藉蒸發去除。殘餘物用乙醚碾製，得3 - ( 4 -氰 笨基）-2,6-二甲基- 4(1 H)-吡啶酮© (65毫克），為非 结晶性固體；N !，! R ( C D C 1 3 ) : 2 . 1 ( s , 3 Η ) , 2 . 2 5 ( s , 3 Η ), 6.2(s, 1H), 7.4(d, 2H), 7.7(d, 2H), 11.2(br s, 1H)。 (v)使用類M實施例1所描述之方法，但是由化合物E起 始，獲得68¾產率之3- (4 -氨苯基）-2,6-二甲基-4-〔 (2 ' - ( 2 -三苯甲基-2 H-四唑-5 -基）-聯苯基-4 -基）甲 (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) 氧基〕吡啶㊇，為泡沫狀；N M R ( C D C U ): 3 ( s , 311), •装· 部 中 央： 準 局 Μ t 合 作 杜 卬 t 2.5(s, 3H), 4.95(s, 2H), 6.6(s, 1H), 6.8-7.0(m, 8H), 7.1(d, 2H), 7.15-7.5(m, 14H), 7.7(d, 2H), 7.8 5 - 7.9 5 (m, 1H), W NMR(CDC13): 69.1(苄基（:1)。 甯朐例！S — 5 8 便用類似實施例1所描述之方法，但是由化學式111中L 是三苯甲基之適當化合物起始，獲得51 -86¾產率之下列化 學式I之化合物： (g姑巧例5 6 ) : 2 , 6 -二甲基- 3 -（ 4 -甲氧笨基）-4 -〔 (2 · - ( 1 L-四唑-5 -甚）-聯笨基-4 -基）甲氧基〕吡啶 鹽酸 10，熔點 131-1351¾ : NMR(dE5-DMS0): 2.2(s, 3H), 2 . 4 5 ( s , 3 Η) , 3 . 8 ( s , 3 Η )，、5 · 1 ( s , 2 Η )，6 · 9 - 7 . 1 U , 5Η), 7.15-7.25(ιη，4Η), 7.5-7.7(m, 4H);質譜（-ve P A β ,甲_ /間-ίϊί基苄酵）：4 6 2 ( Η - Η )—;擞！虽分析，實 測值：C，6 7 . 6 ; Η , 5 . 6 ; N , 1 3 . 8 % ; C 2 s U a 0 計算值： -89 •訂· ·*.線. 本纸張尺度適丨丨]中S同家標準（CNS)f 4規格（2丨Οχ297公货) 0130^ 五、發明説明（88 ) A6 B6 C,67.3; H,5.2; (1,14.0¾ 。 (實施例 5 7 ) : 2，6 -二甲基-3 - (4 -甲笨基）-4 -〔（ 2 1 - 1 L-四唑-5 -基） 聯苯基-4 -基）甲氧基〕吡啶鹽酸鹽 部 中 央 標 Xj ii 消 合 作 ·?ί 印 ，熔點 1 3 4 - 1 3 7 °C ; N M R ( d e - D M S 0 ) : 2 . 4 ( 2 X s ; 6 Η ), 2 . 7 (s , 3 Η )，5 . 3 5 (s , 2 Η ) , 7 · 1 (d , 2 Η ) , 7 . 1 5 - 7 . 3 5 (丨n, 7Η), 7.6-7.75(ra, 4H);質譜（ + ve FAB,甲醇./ 間-硝基 —-Ί? g? ) : 4 4 8 ( Μ + Η 厂。 (實施例 5 8 ) : 2，6 -二甲基-4 -〔（ 2 ' - ( 1 H-四唑-5 -基） -聯笨基-4 -基）甲氧基〕-3 - ( 4 -三氟甲苯基）吡啶，熔 Ιί 1 7 2 - 1 7 3 °C ； N M R ( d β - D M S 0 ) ： 2 . 2 ( s , 3 H ) , 2 . 4 5 ( s , 3 H ) , 5 . 1 5 ( s , 2 H ) , 7 . 0 - 7 ‘ 1 (in , 3 H ) , 7 . 2 ( d，2 H ), 7 . 5 - 7 . 7 ( ra , 6 H ) , 7 · 8 ( d , 2 H );質譜（+ v e F A B ,甲醇 / 間 -硝埜苄醇）：5 0 2 ( Μ + Η ) +;微量分析，K測值：C , 6 5 . 8 ; Η , 4 . 1 ; N，1 3 . 7 % ; C 2 s H 2 F :i N 5 0 · 0 · 5 Η 2〔)計算值： C,65.8； Η,4.5； Ν,13.9¾° 在實施例5 6 — 5 8所使用之化學式1[之必要起始物質，相 當於實施例1起始物質A ，係使用類似實皰例1所描述之 方法，K 6 7 - 8 0 %產率獲得如下： (n m Μ..56A.) : 2, 6-二甲埜-3- (4-甲氧苯基）-4- [ (2 ·-(2-三苯甲基-2 四唑-5-基）-聯苯基-4-基）甲氣基 〕吡啶，為泡沫狀；N M R ( C [) ε U ) : 2 . 5 ( s，3 Η ) , 2 . 7 ( s , 3 Η ) , 4 . 0 ( s , 3 Η )，5 . 1 5 ( s , 2 Η ) , 6 . 8 ( s , 1 Η )， · 7 . 0 - 7 . 2 (η. , 9 Η ) , 7 . 2 5 ( d , 2 ί!) , 7 . 3 - 7 . 5 (rn, 1 2 Η ), 7.55-7.6(111, Hi), 7 . 6 5 - 7 . 7 ( m , 2 Η ) , 8 . 1 - 8 . 1 5 (πι , 11!)
WLF 90 本纸張尺度適;!]中闽家標準（CNS)平4規格（210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填舄本頁) -装· .訂· .線· i Α6 Β6 五、發明説明（89 ) (管施例 5 7 A ) : 2,6 -二甲基-3-(4 -甲苯基）-4-〔（21-( 2 -三苯甲基-2 H-四唑-5 -基）-聯笨基-4 -基）甲氧基〕 吡啶，為泡沫狀；N M R (C D C ] 3 ) : 2 . 3 (s , 3 Η ) , 2 . 4 (s , 311), 2.6(s, 3 Η), 4.95(s, 2H), 6.6(s, 1H), 6 . 8 -7 . 0 (m , 8 H ) , 7 . 0 5 ( d , 2H ) , 7 . 1 -7 . 3 (m , 4H), 7 . 4 - 7 . 5 U , 2 H ) , 7 · 9 - 8 . 0 (in, 1 H )。 (g m Μ 5 8 A ) : 2，6 -二甲基-3 - ( 4 -三氟甲笨基）-4 -〔 (2 ' - ( 2 -三苯甲基-2 H-四唑-5 -埜）-聯笨基-4 -基）甲 氧基〕吡啶，為一泡沫狀；N M R (C DC 1 3 ) : 2 . 3 (s , 3H ), 2 . 5 ( s , 3 il) , 4 . 9 5 ( s , 2 Η ) , 6 . 6 5 ( s , 1 Η ) , 6 . 8 - 7 . Ο (ηι , 8 Η), 7.05(cJ, 2Η), 7.]-7.3(m, 9Η), 7.35-7.45(m, 5 Η )，7 . 7 (d , 2 Η ) , 7 , 9 - 8 . Ο (m , 1 Η )。 在赏施例5 6及5 8所使用之必要經取代苯基硼酸起始物質 ，相當於實施例5 5之起始物質C ，係使用類似貿施例5 5， (ii )部份所描述之方法，K 50 -72 ¾之產率獲得如下： (1LJS.: ( 4 -甲氧基苯基）硼酸，熔點1 7 7 υ ; NMR(de-DMSO) ： 3.7 5 ( s，3 Η )，6·7 ( d，2 Η) , 7.2 5 (d, 2Η卜 (窓i.8.(L) : ( 4 -三氟甲苯基）硼酸，熔點2 4 2 - 2 4 5 t: ；N M R ( d 〇 - D M S 0 ) ： 5 . 4 - 5 . 6 ( b r s , 2 Η ) , 7 . 6 ( d , 2 H ), 8 . 0 (d , 2 Η )。 _ 在®施例5 β — 5 8所使用之必要起始物質，相當於贳施例 5 5之起始物質D ，係使用類似實狍例5 5，（ in )部份所描述 L F - 9 卜 本纸張尺度適川+ ®因家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 .^· •訂· 經濟部屮央杧^局Μ工消费合作汰·卬Κ
fw〇13(H A6 B6 經濟部屮央榀肀局u工消^fr作f·t.^,^製 五、發明説明（90 ) 之方法，K 40 -80¾產率獲得如下： (管施例5 fi 1)) : 2,6 -二甲基- 3- (4 -甲氧笨基）-4-(笨甲氧 基）-吡啶，為蠟狀固體：N M R ( C D C 1 3 ) : 2 . 3 ( s , 3 Η ), 2 . 5 (s , 3 Η ) , 3 . 8 5 (s , 311), 5 . 1 (s , 2 Η ) , 0 . 5 ( s , 1 Η ), 6.95 (d , 2 Η), 7 . 1 - 7.4 ( m , 7Η)〇 (窗例5 7 D ) : 2 , 6 -二甲基-3 - ( 4 -甲笨基）-4 -(苯甲氧基 )-吡啶，為油狀體；N M R ( C D C 1 3 ) : 2 . 3 ( s , 3 Η ) , 2 . 4 ( s , 3H), 2.5 5(s, 3 Η ), 5.1(s, 2H), 6.5(s, 1H), 7.1(d, 2H) , 7 . 2-7 . 4 (m , 7(1) ° (管施例5 8 D ) : 2 , 6 -二甲基-4 -苯甲氧基-3 - ( 4 -三氟甲笨 基）吡啶，為油狀物：N M R ( C D C 1 3 ) : 2 . 3 ( s , 3 Η ) , 2 . 6 ( s , 3 Η ) , 5 . 1 ( s , 2 Η ) , 6 . 7 ( s , 1 Η ) , 7 . 1 - 7 . 2 ( ra , 2 Η ), 7 . 2 5 - 7 . 4 ( ra , 5 Η ) , 7 . 7 ( d , 2 Η )。 在實胞例5 6 — 5 8所使用之化學式IV之必要起始物質，相 當於實施例55之起始物質Ε ，係使用類似實施例55，（iv )部份所描述之方法Μ 6 5 _ 9 7丨之產率獲得如下： (實@L5iM_) : 2 , 6 -二甲基-3 - ( 4 -甲氧笨基）-4 (1 HJ -吡啶 酮，為非结晶性固體|其未經純化或特性記述即使用。 (置JSL例JHJL) : 2 , 6 -二甲基3 - (4 -甲笨基）-4 (1 H)-吡啶 銅，為非结晶性固體；fl M R ( d。- D M S 0 ) : 2 . 0 ( s , 3 Η ), 2 · 2 ( s , 3 Η ) , 2 . 3 ( s , 3 Η ) , S · 9 ( s , 1 Η ) , 7 . 0 ( d , 2 Η ), 7 . 3 5 (d , 2 Η ) , 11 · 0 ( b r s，1 Η )〇 . (育搁例 5 8 Ε ) : 2，6 '二甲基-3 - ( 4 -三氟 Γ|;苯基）- 4 (1 10 -吡啶銅，為非结晶性固Μ ; Ν Μ R (ci e - D Μ S 0 ) : 2 . 0 5 ( s， WLF -92- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *裝. *訂. •線· 本纸張尺度適川屮國國宋標準（CNS)T4规格（210x297公¢) ^01304 經 部 中 央 ),h Μ 作 «t 印 η 五、發明説明（91) A6 B6 3 Η), 2.2(s, 3Η), 6.0(s, 1H), 7.5(d, 2H), 7.6(d, 2 H ) , 1 1 . 2 ( b r s , 1 H )。 g m m 5 9 使用類M實施例1所描述之方法，但是由2 , 6 -二甲基 -3 -(笨甲基）-4 -〔（ 2 ' - (2 -三笨甲基-2 H-四唑-5 -基）聯 苯基-4 -基）甲氧基 吡啶㈧起始，獲得50¾產率之 2,6 甲基-3 -(笨甲基）-4 -〔（ 2 ’ - (1 四唑-5 -基）聯 笨基-4 -基） 解）；N M R ( d e 4 . 0 ( s , 2 Η ), 7 . 5 - 7 . 7 5 ( m , ):4 4 8 ( Μ + Η ” Η, 14.4% ； C2« Η，Γ) . 4 ; Ν，1 4 . 起始物質A (i )活化鋅（ 1 5奄升）中之 甲氧基〕吡啶鹽酸鹽*熔點2 1 1 - 2 1 4 υ (分 -DMS0)： 2.65(s, 3H), 2.7(s, 3H), 5 . 4 ( s，2 Η ) , 7 . 0 5 - 7 . 3 ( m , 9 Η ), 4 Η );質譜（+ ν e F A Β , D Μ S 0 /間-硝基苄醇 ;微量分析，實測值：C,68.8; 11,5.5; H 2 0 . H C 1 . 0 . 2 5 Η 2 0 計算值：C , 6 8 . 0 ; 3¾ 。 依下列方法獲得： 2 9 0毫克）及节基溴（7 6 0毫克）在T H F ( 混合物攒拌1小時 甲基 換 基-4-(笨甲氧基）吡啶（.500毫克），隨後添加四（三笨 克）。混合物於回流下加熱2小時，然後藉 發性物質。添加乙二胺四醋酸（2克）之水
膦）鈀（50毫 蒸發明去除揮 (20毫升）溶 。萃取物用飽 飽和氯化納溶 蒸發去除，殘 \11 F 液後，混合物ffl乙酸乙酯萃取（3 X 2 0毫升） 和碳酸納溶液（2 0毫升），水（2 0毫升')， 液（2 0毫升）洗後，乾燥（M is S ϋ 4 )。溶劑藉 餘物藉快速色111分析纯化之，用乙酸乙詣/ 93- 本纸張尺度適州屮囚國家樣準（CNS) ψ 4规格（210 X 297公發) (請先閲讀背岳之注意事項再填寫本頁) •装· •訂· 01304 A6 B6 五、發明説明（92 ) 正己烷（1 : 1 ，體積比）溶離，得2 , 6 -二甲基-3 -笨甲基 -4 -(笨甲氧基）吡啶（B ( 1 9 7毫克），為油狀物； N H R ( C D C 1 3 ) ： 2 . 5 ( 2 X s , 6 H ) , 4 . 0 5 ( s , 2 Η ) , 5 . 1 (s , 2 Η ) , 6 . 6 ( s , 1 Η ) , 7 . 0 5 - 7 · 4 (複雑 m , 1 0 Η )。 (ii )化合物Β ( 3 7 5毫克）之甲醇（5毫升）溶液於1 0 %披 鈀木炭上催化氫化。當停止吸收氫氣時，催化劑藉由經矽 藻土過滹去除之。濾液藉蒸發濃縮，殘餘物藉快速色層分 析純化之，用乙酸乙酯/正己烷（1 : 9 ，體積比）溶離， 得2 , 6 -二甲基-3 -苯甲基-4 - (1 !i )-吡啶_ 〇 (1 9 1毫克）， 熔點 212-215¾ ; NMR(CDC13): 2.2(2xs, 6H), 3.9(s, 2 Η ) , 6 · 1 ( s , 2 Η )，7 · 0 - 7 . 2 ( m , 5 Η ) , 1 2 · 3 5 ( b r s , ] Η )。 iii )使用類似實施例3描述之方法，但是由化合物C起始 獲得97¾產率之2,6 -二甲基-3- 甲基-4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 濟 部 中 央 η ;ιι- 局 η 工 消 合 ft 印 製 三苯甲基-2 H-四唑-5-基）-聯苯莪-4-基）甲氧基〕吡 啶，為泡沫狀；N M R ( C D C 1 3 ) : 2 . 5 ( s , 6 Η ) , 4 . 0 5 ( s， 2 Η ) , 5 . 0 ( s , 2 Η ) , 6 . 6 ( s，1 Η ) , β . 8 5 - 7 . 5 5 (複雜 m， 2 7 Η ) , 7 · 9 - 8 · 0 ( m , 1 Η )。m m. m 6 ο 使用類似賞施例36所描述之方法，但是由2 -乙基-4-〔 (2 -甲氧基-2 ’ - ( 2 -三丁基币錫烷蕋-2 ϋ -四唑-5 -基）聯 笨基-4 -基）甲氧基-5 , 6 , 7 , 8 - K咐〔使用類似實施‘例 3 G所描述之方法，但 -4-基）甲氧基 V!, •訂· ^ ..... -線. 由 〔（2’-氛基-2-甲氧聯笨甚 2 -乙基-5 , 6 , 7 , 8 -四氫喹啉（Α)起始 94 本纸張尺度適;9中®國家標準（CNS) f 4说格（210x297公發) ί-01304 Α6 Β6 經濟郎中央標ίι1局^工消资合作^卬τμ 五、發明説明（93 ) 製成二甲笨溶液〕起始，獲得35¾產率之2 -乙基-4 -〔( 2 -甲氧基-2 ' - ( 11L-四唑-5 -基）聯笨基-4 -基）甲氧基 -5 , 6 , 7 , 8 -四氣陘啉鹽酸鹽，焙點2 1 3 - 2 1 4 °C ; NMR(de-DMSO)： 1.3(t, 3H), 1.65-1.9(m, 4H), 2.55-2.7(m, 2H), 2.9-3.05(m, 4H), 3.3(s, 3H), 5.45(s, 2H), 7.0(s, 111), 7.1(dd, 1H), 7.25 (d, 1 H ) , 7 · 4 5 ( d , 2 !1) , 7 . 5 - 7 . 7 5 ( m , 3 H );質譜（+ v e F A B , D M S 0 /間-硝基V醇）：4 4 2 ( M + H广；微量分析，實測值： C,62.8; H, 6.0; 114.2¾ ; C2eH27N5〇2,HCl. H20 計算值 ：C , 62.9； Η,6.0; Ν, 14. 1¾ 〇 化合物Α依下列方法獲得： (i )使用類似賞施例3 8，（ i )部份所描述之方法，但是由 2 -甲氧基-4-甲基苯酚起始，獲得91¾產率之（2 -甲氧基 - 4 -甲笨基）三氟甲磺酸酷©，為油狀物；N M R ( C D C U ): 2 . 3 5 ( s , 3 I!) , 3 . 9 ( s , 3 Η ) , 0 . 7 5 ( d , 1 Η ) , 6 . 8 ( s , 1 Η ), 7 . 1 ( d , 1 Η )。 (ίί )使用類似實胞例4 1，（ ii )部份所描述之方法，但是山 此實施例之（i )部份的化合物B起始，獲得9 7 %產率之 (2 '-四氧基-4 ’ -甲基）聯笨基-2 -腈Ο，為油狀物； N M R ( C D C U ) : 2 · 3 5 ( s , 3 Η ) , 3 . 9 ( s，3 Η ) , 6 . 7 - 7 . 8 (複雜 in, 7Η)。 、 (iii )使用類似實施例3 5，（ Π )部份所描述之方法，但 '是由 化合物C起始，犸得5 3 5K產率之（4 '-溴q】基-2 ’ -甲氧· )聯笨基-2 -脑 Ο，為汕狀物；N M R ( C i) C 1 3 ) : 3 · 6 5 U , WLF -95- 請先聞讀背面之注意事項再填莴本頁) •裝· •訂· .線. 本纸張尺度適州中國國家標準（CNS)〒4規格（210x297公發） ⑶ 1304 五、發明説明（94) A6 B6 3H), 4.5(s, 2H), 7.0-7.8(複雜 m, 7H)。 (iv )使用類似實施例1所描述之方法，但是由化合物D及 2 -乙基-5，6，7 , 8 -四氫-4 (1 tL)-喹喏酮起始，獲得6 0¾產 率之4-〔（2’-氯基-2-甲氧基-聯笨基-4-基）甲氧基〕 -2 -乙基-5 , 6 , 7 , 8 -四氫喹啉㈧，為油狀物； N M R (C D C la)* 1 . 3 (t , 3 Η ),' 1.75-1. 9 5 ( hi , 4 Η ) 2.65-2. 8 5 ( m , 4Η) , 2 . 9 ( b r t: , 2 Η ) ,3 · 8 5 ( s , 31", 5 . 1 5 ( s , 2Η)， 6 . 6 ( s , 1 Η ), 7.1 (d, 2 Η) , 7.3 (d, 1Η) 7.45(c), 2Η)， 7 . 6 5 ( d , 1Η) ，7 . 7 5 ( d d， 1 Η )。 (請先閔讀背面之注意事項再填筠本頁 經濟部屮央標苹局轉工消^合作沭卬^ 鬣 JUL6JL 使用類似實施例3 6所描述之方法，但是由4 -〔（ 2 -乙醯 基-2' - (2-三丁基甲錫烷基- 2H-四哇-5-基）聯苯基- 4-基）甲氧基]-2 -乙基-5 , 6 , 7 , 8 ·-四氫喹啉〔使用類似赏 施例3 6所描述之方法，但是由4 -〔（ 2 -乙醯基-2 ’ - Μ基-聯苯基-4-甚）甲氧基〕-2-乙基-5,6,7,8-四氫睹啉㈧ 起始，製成二甲笨溶液〕，得30¾產率之4-〔（ 2-乙醯 基-2 ' - ( 1 Hr四唑-5 -基）聯笨基-4 -·基）甲氧基〕-2 -乙基-5,6,7 ,8-四氫喹咐Μ酸鹽，熔點158-161¾ ; N M R ( d 〇 - D M S 0 , 120°C ) ： 1 . 3 (t , 3H), 1.75-1.9(m, 4H), 2 . 1 ( s , 3 Η ) , 2 . 6 5 - 2 . 7 5 ( ra , 2 Η ) , 2 . 9 - 3 . 1 ( m , 4 Η ), 5 . 5 5 ( s , 2 Η )，7 . 2 - 7 . 9 (複雜 m，8 Η );質譜（+ v e F A B， DMSO/間-硝莛节醇）：454(M + H) + ;微量分析，贲測値： C , (3 3 · (3 ; Η，6 · 1 ; N，1 3 . 8 % ; C 2 7 U 5 0 2 . H C 1 . Η 2 0 計算值： C，6 3 · 8 ; Η，5 . 9 ; Ν，1 3 ‘ 8 «。 -¾. .訂. •線 本纸張尺度適;ί]屮®闼家標準（CNSMM規格（210x297公發) A6 B6 L01304 五、發明説明（95 ) 化合物A依下列方法獲得： (i )使用類似實施例6 0，（ i )部份所描述之方法，但是由 2 -乙醯基-4 -甲基笨酚起始，獲得8 8 %產率之（2 -乙醯基 -4 -甲苯基）三氣甲磺酸酯（0，為油狀物；M MR ( C D C丨3 ): 2.4(s, 3H), 2.6(s, 3H), 7.2(d, 1H), 7.35(dd, 1H), 7 . 6 ( d , 1 H )。 (ii )使用類似實施例6 0，（ ii )部份所描述之方法，但是由 此賞施例之（i )部份的化合物B起始，獲得5 1 產率之（ 2 ’ -乙醯基-4 '-甲基）聯笨基-2 -腈Ο，為非结晶性固體 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR(CDC13)： 2.4(s, 3 Η), (s , 3 Η )， (d , 1 Η ), •裝. 3 部 中 央 標 準 Μ 工 消 if 合 ty ft 卬 97 (m , 3 Η ) , 7 . 5 5 - 7 . 7 5 ( m . 3 Η ) (iii )使用類似實施例6 Ο，（ iii )部份所描述之方法，但是由 此賁施例之（ii )部分的化合物C起始，獲得80$產率之( 2 '-乙醯基-4 ’ -溴甲基）聯笨基-2 -腈Ο，為油狀物； NMR(CDC13)： 2.4 5(s, 3 Η ), 4.55(s, 2 Η ), 6.7-8.0( m, 2H) ° (ίν )使用類似實胞例6 0，.（ iv )部份所描述之方法，但是由 此實施例之（iii )部份的化合物D起始，獲得3 0 產率之 4-〔 （2 -乙醯基- 2’ -氰基-聯笨基-4-基）甲氧基〕-2- 乙基-5,6,7,8-四氫喹啉妁，為油狀物；_1^(〇0(：13): 1 · 3 (t , 3 Η ) , 1 . 7 - 1 · 9 5 U , 4 Η ) , 2 . 4 ( s , 3 Η ), 2 . 6 5 - 2 . 8 (tn , 2 Η ) , 2 . 7 5 ( q , 2 ϋ ) , 2 . 8 5 - 2 . 9 5 ( m , 2 Η ) ·, 5 . 2 ( s , 2 Η ) , 6 . 0 ( s , 1 Η ) , 7 . 3 5 - 7 . 5 5 (πι , 3 Η ), 7 . 6 - 7 . 8 ( m , 3 Η ) , 7 · 8 5 ( d , ] Η )。
W L 本紙張尺度適用中IS {T求標準(CNS) T4規格(210x297公發) ,0130 五、發明説明（96 ) A6 B6 啻瓶例fi 2 (註：所有份數，Μ重量計） 本發明之化合物，例如：在實施例2 , 5 , 6 , 9 , 1 0 , 11， 1 2 , 1 3 , 1 4及4 1所描述之化學式I之化合物及其無责 鹽類，可Μ習用醫藥组合物之形式投藥給溫血動物諸如： 人，供治療及預防用途，此姐合物，_包括下列典型實例： a) (供口 服用）
活性姐份 乳糖粉. 硬脂酸II 20 578 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· b ) Η劑(供口服用） 活性姐份* 微结晶性纖维索 澱粉（預膠凝化） 硬脂酸鎂 5 0 400 47.5 •訂…：-Γ…· 經 濟 郎 中 央 標 局 Η X 消 )可注射溶液(供靜脈投.藥用） 活性组份：:： 0.05-1 丙二醇 5.0 聚乙二醇（3 0 0 ) 經純化水 S . 0 - 5 加至1 0 0 % d ) £L.llUiLi$浮....液....（供肌内投藥用 .線· 9 8
yLF 本纸张尺度適泔中阀舀孓標準（CNS)f 4规格（2Ϊ0Χ297公货) A6 B6 u013〇i 五、發明説明（97) 活性姐份0.05-1.0 甲基纖維素 0.5
Tween 80 0.05 节醇 0.9 氣化节综銨 0.1 . 烴純化水 加至1 0 0 % I:活性姐份*典型可為上文所描述之實施例者並且宜 K駿藥上可接受之酸加成鹽例如：鹽酸鹽存在。片劑及膠 劑配方可Μ習用方法包衣，以便修改或维持活性姐份之 溶解作用。因此，例如：它們可用晋用之腸内可消化包衣 塗覆。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本百) .裝. 訂. 經濟部中央標卒局9工消资，合作ft..MJt -·線.
)! L F S9 本f人張尺/1適;R中S阈家標皁（CNi;) ψ4規格（2丨0X297公货) ^01304 五、發明説明（93
R
R ,〇 、乂 Ϊ -Ih-z A6 B6 (請先閲讀背面之注老事項再填寫本页)
-¾. •訂·
R
濟 郎 屮 央 桴 Ά /h 消
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H F - 1 00 本纸張尺度適川屮因闼家標準（CNS)〒4规)f;t(2丨0X297公及) ^01304 A6 B6 五、發明說明（99 ) 經
部 屮 央 標 ¥ 局 Π 工 消 合Ιγ. It fv!K
IY
R、 HU，
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VIII
X
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R
H—cnj
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R -1 0 1 請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) f 叙. •訂· •線· 本纸張尺度適出屮國s家標準（(^)〒4垃伤（2]〇>(297公發） -01304 A6 B6 五、發明説明
CO.OR CM
(請先閲讀背面之注意事項再瑱莴本頁) •裝. -訂·
It:R =低碳烷基，节基，苯基；]>=三苯甲基（trityl) siil: y I _ , < g g嵆喃（ΤΗ F};氛化薛/乙链；四（三苯滕}銷
b) 二Ί基甲錫烷基疊氮/甲苯；gg敢ζ甲笨 L c) 三苯甲基氛/三乙胺/CJj;?Cb.+ 琥泊隨亞胺/偶氮異丁腊/C CU ’六氧雜環十八碳烷，DME,冋流 f)Si!化鋰，THF,0-25¾
U _線· 102 本纸張尺度適州中S Η家標準（CNS) f 4規极(2]〇X297公赀） ^01304 A6 B6 i 五、發明説明i01) ϊΜΜ^-
R7 經濟部中央標小局员工消^合作.,1印製 註：Tr =三苯甲基（trityl); Ra=(l-4C)烷基 試11:⑶gg酸鉀，六氧雜環·十八碳烷，DHF,回流 (b)ffiiHb鋰，™F, 0-25X； (〇吡啶-S〇3複合物，三乙胺，DHS0，室溫 (cMa.M,乙醚/THF，-5〇υ至室溫 y L F -10 3- 丨丨丨丨丨丨，—丨…丨 .......................... .......ίϋ---- 本纸張尺度適W中g國家標準（CNS)〒4規格（2Ί 0 X 297公货) ·::_.........:;……...……< .................裝..............................訂……f …:--線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 01304 五、發明説明（103 A6 B6
r? H / t η sc·〜TY 、’ Άη co#
…：、………二……·..……f .................装..............................β.....’f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
經濟部中央標平局W 104
It: RhRh甲基或乙基；Rx及Ry為視情況取代基；
Ph二苯基1 ; R’=低碳烷蕋 訊Μ : a) a氧化納，甲酵，水，回流 b) 於250t：昇華 c) _，氫氧化納，水
d) 苄基Μ，NaH, DMF, 50C e) 將得自(d>之產物添加至在ΤΗF中之（R χ) (R y) P h C h'2 Ζη B r (由活化鋅，（Rx)(Ry)PhCH2Br在THF中製得），然後 添加四（三笨膦）鈀 f) 在披鈀木炭上，於甲酵中a化 d四（三笨膦）鈀，φ醇，碳酸铽納水溶液，甲笨，回流 h)甲酸铵，10¾披鈀木炭，甲醇 ί)特丁基鍵/戊烷；捌酸三中詰/ΤΗΡ/-78υ ; 1¾酸水溶液
Π F 本纸張尺度適;丨]中K K家#準（CNS)平4規帒（:? 1灯X 297公垃） 五、發明説明（103 Εϋ_4 A6 B6
R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁). •訂. 、·- 經濟部屮央標ilL局Π工消迮合汴Η.卬來
WL F 註：W=Br或CFsSOzO-; R2是視情況選用取代基 試M:a)NaH, DMF,室溫 ' 一 b)四（三笨膦y鈀，甲笨，乙酵，碳酸納或三乙胺 90-120¾ 105 本纸張尺度適用屮β阁家標苹（CNS)T 4规格(210x297公贽） :線.

Claims (1)

  1. 01304 幻年 修正 1 補充 附件 第80103046號專利申請案
    式中R1是（1-4C)烷基[實例1-61]或三氟甲基[實例34] ; R2是氫[實例 卜 21, 14-31，33-43，45-47, 49-54，60，61]，（1-4C)烷氧羰基[實 例44]，笨基（1-4C)烷基[實例59]，苯基[實例13, 48]或帶有（1-4C) 烷基[實例57]，三氟甲基[實例58]，鹵素[實例32]，氰基[實例55]或 (1-4C)烷氧基[賁例56]取代基之笨基；R3是（1-4C)烷基[實例1-3, 7-11，13, 14, 19, 21-33, 46-59]，鹵基[實例 15] * 笨基[實例 18] 或帶有（1-4C)烷氧基[實例16. 17]或苯基[實例20]取代基之（1-4C)烷 基；R4 是氫[實例3, 13，32，48，55-59]，（1-4C)烷基[實例 24],帶 有胺基[賁例25]，（1-4C)烷醯胺基[實例49]，苯羰胺基[實例50],羥 基[實例8]，（1-4C)烷氧基[實例23]或3-(l-4C)烷基腺[實例51]取代 基之（1-4C)烷基，羧基[寅例7]，（1-4C)烷氧羰基[賁例1, 2, 9-11, 15-22, 33, 46, 47]，（3-6C)烯氧羰基[實例 14]，氰基[實例29]， 胺甲醯基[實例30,· 31]，（1-4C)烷醢基[實例27, 28]，L_(1-4C)烷基 wu\0289.g 01304 胺甲睡基[實例52]或鹵基[實例53, 54];或R3及R4—起形成（3-6C)伸 烷基[實例 4-6. 12. 34-45, 60, 61];RS 是篦[實例 l-61];Re 是氫[ 寅例1-61]; R7是選自氫[實例卜35, 41-61]，（1-4C)烷基[實例39, 40] ’（1-4C)烷氧基[實例37, 38]和鹵基[声例36] ; X是伸苯基[實例 卜40，43, 44, 47-59]視情況帶有一取代基者，此取代基選自 (1-4C)烷氧基[實例60]，鹵基[竇例41, 42]和（1-4C)烷醢基[寘例 · 61];或X是一介於鄰接苯基及帶有R5及之碳原子之間的直接鐽[實 例45, 46] ; Z是1L-四唑-5-基[實例卜34，36-44, 49-61]或化學 式-CO. 0R8或-CO· NH. S02. Rs之基團，其中R8是氫[實例35，47, 48]或（1-4C)烷基[實例 35(iii), 45(i), 46(i), 47a, 48a],且 1^是 帶有（1-4C)烷基取代基之笨基[實例45, 46];或其無毒鹽。 wu\〇289.ε -01304
    修正 ㉟充你年 第30103046號專利申請察 補充說明書 生物試驗數據 說明書實例之化學式I代表化合物，其血管緊縮素E拮抗劑性質，係 以說明書第22頁至23頁中之活體外試驗（試驗A)步驟所測定。所得结 果如下： 簧例 活體外 實例 活體外 _(ΤΓ.Κ. X 1Q-°M)_(ICs〇 xlQ-sM) 1 0.03 31 0.2 2 0.05 32 0.02 3 0.30 -33 .0.01 4 0.03 34 0.03 5 0.01 35 0.2 6 0.08 36 0.09 7 1 37 0.1 8 0.12 38 0.1 9 0.023 39 0.05 10 0.004 40 0.03 11 0.007 41 0.01 12 0.01 42 0.007 13 0.006 43 0.03 14 0.009 44 0.1 15 0.15 45 0.2 16 0.76 46 0.2 17 0.38 47 0.3 18 4.4 48 0.3 19 0.42 49 0.04 20 0.14 50 0.06 21 0.05 51 0.05 22 0.05 52 2 23 0.08 53 0.03 24 0.13 一 54 0.014 25 0.7 55 0.02 26 0.19 56 0.01 27 0.03 5Ί 0.007 28 0.05 58 0.05 29 0.6 59 0.006 30 0.06 60 0.008 61 0.006 en\0048.p 經濟部中央橾準局印裝
    式中R1，（1-4C)烷基或三氟甲基；R2是氫，（1-4C)烷氧 羰基，苯基（1-4C)烷基*笨基或帶有（1-4C)烷基，三氟 甲基，鹵素，氰基或（1-4C)挟氣基取代基之笨基；R3是 (1-4C)烷基，鹵基，笨基或帶.耷（1-4C)烷氧基或苯基取 代基之（1-4C)烷基；R4是氫，（1-4C)烷基，帶有胺基取 代基之（1-4C)烷基，（1-4C)烷醯胺基，笨羰胺基，羥基 ，（1-4C)烷氧基或3-U-4C)烷基脲取代基之（1-4C)垸 基，狻基，（1-4C)烷氧羰基，（3-6C)烯氧羰基•氛基 ，胺甲睦基· （1-4C)垸醯基，H_-(1-4C.)烷基胺甲醯基， 鹵基；或R3及R4 -起形成（3-6C)伸烷基；R5是氫；1^是 氫；R7是選自氫，（1-4C)烷基· （1-4C)烷氧基和鹵基； X是伸笨基視情況帶有一取代基者，此取代基選自 (1-4C)烷氧基•鹵基和（1-4U烷醯基；或X是一介於邨 接笨基及帶有1^及1^之碳原子之間的直接鐽；Z是11L- ..................................C ...............装..............................打.......《..................綵 (請先W讀背面之注意事項再填窝本頁) WLF - 1 - 甲4(210X297 公廣） 經濟部中央標準局印裝 A7 _ D7 六、申請專利範面 四唑-5-基或化學式- CO· 0!?8或-(：0· ΝΗ· S02· R0之基 團，其中Rs是氫或（1-4C)烷基，且Rs是帶有（1-4C)烷 基取代基之苯基；或其無毒鹽。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1是氫，甲基 ，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，第二丁基，三 氟甲基；R2是氫，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，节 基，1-笨乙基，2-苯乙基，笨基或帶有甲基，乙基，氟 ，氯，溴，甲氧基，乙氧基，三氟甲基或氰基取代基之 苯基；R3是甲基，乙基 > 丙基·異丙基，丁基，異丁基 ，第二丁基，苯基，甲氧甲基、2 -甲氧乙基，2 -乙氧乙 基，苄基，卜苯乙基，2 -笨乙基，氟，氯，溴或碘； R4是氫，甲基，乙基，胺甲基* 2-胺乙基，乙醯胺甲基 ，乙醯胺乙基，丙醯胺甲基^再釀胺乙基，笨羰胺甲基 ，笨羰胺乙基，羥甲基，卜羥厶基，2 -羥乙基*甲氧甲 基，2-甲氧乙基，2-乙氧乙基，3-甲腺甲基，羧基*甲 氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，烯丙氧羰基，2 -甲基 -2-丙烯氧羰基，3 -甲基-3- 丁烯氧羰基，氰基，胺甲 醯基，甲醯基，乙醯基，丙醯基，Ν-甲基胺甲醯基， Ν -乙基胺甲醯基，氟，氯，溴或碘；或R3及R4 —起形成 三次甲基，四次甲基或五次甲基；R7是選自氫，甲基， 乙基，甲氧基，乙氣基，氟，氯，溴或換；X是次笨基 視情況帶有一取代基者1此取代基選自甲氧基1乙氧基 ，氟，氯，溴，碘，甲醯基，乙醯基和丙醯基；或X是 —介於鄰接苯基及帶有R5及”之碳原子間之直接鍵； (請先閱讀背面之注意事項再填穽本百) •装. •打· .線· WLF -2- 甲 4(210X297 公;¥) 六、申請專利範《 3 . 5 . A7 B7 C7 D7 R8是氫，甲基或乙基；且R®是帶有甲基或乙基取代基之 苯基。 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R4是 (1-4C)烷氧羰基或（3-6C)烯氧羰基，且Z是羧基或1H-四唑-5-基並且接在對X而言是IL位位置上。 一種化學式la之化合物
    式中η是整數1, 2或3 ; Rz是氳或選自（1-4C)烷氧基， 鹵基和（1-4C)烷藤基之取代基；Za是1IL-四唑-5-基或 羧基；且R1，R2及R7具有申請專利範圍第1或2項中所 定義之任何意義；或其無毒鹽。 一種化學式lb之化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) 經濟部中央揉準局印製 WLF i 3 a
    -3 ^4(210X297 公发) -(V1304 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 式中ίίζ是氫或選自（1-4C)烷氧基，鹵基和（1-4C)鐽烷藤 基之取代基；Rx是氫；Ry是選自氫，（1-4C)烷基， (1-4C)烷氧基，鹵基，氰基及三氟甲基；Zb是11L-四唑 -5-基或羧基；且R1，R3，R4及R7具有申請專利範圍第 1或2項中所定義之任一基；或其無毒鹽。 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： 2.6- 二甲基-4-〔（2'-(111-四唑-5-基）聯笨基-4-基 )甲氧基〕-吡啶-3 -羧酸甲酯； 2 -乙基-5 , 6 , 7 , 8 -四氳-4 -〔（ 2 ’ -（ 1 H_-四唑-5 -基）聯 笨基-4-基）甲氧基〕暗啉；· 6 ,7 -二氫-2-甲基-4-〔（2’- (1L-四唑-5-基）聯苯基 -4-基）甲氧基〕5 tL-環戊駢[tL]吡啶； 2 -乙基-6-甲基- 4-〔（2·-( 四唑-5 -基）聯笨基 -4-基）甲氧基〕吡啶-3-羧酸甲酯； 6 -乙基-2-甲基- 4-〔（2'-(ltL-四唑-5-基）聯笨基 -4-基）甲氣基〕吡啶-3-羧酸甲酯； 2.6- 二乙基-4-〔（2’-(111-四唑-5-基）聯苯基-4-基 )甲氧基〕吡啶-3 -羧酸甲酯； 6,7 -二氫-2-乙基-4-〔（2’-(11-四唑-5-基）聯苯基 -4-基）甲氧基〕-5 H-環戊駢[hJ吡啶； 2.6- 二甲基-3-笨基-4-〔（2'-(1匕-四唑-5-基）聯笨 基-4 -基）甲氧基〕-吡啶； 2.6- 二甲基-4-〔（2'-(111_-四唑-5-基）聯苯基-4-基 (請先閑讀背面之注意事項再填窩本頁) .裝· •訂· •線· 經濟部中央揉準局印製 WLF )甲氧基 吡啶-3 -羧酸烯丙酯；及 甲 4 (210X297 公尨） ^01304 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範》 2 -乙基- 4- [(2 -氟- 2·-(1Η_-四唑-5-基）聯苯基-4-基）甲 氧基]-5,6,7,8 -四氬喹啉；及其無毒鹽。 根據申請專利範圍第1 ，2，4，5或6項之化合物， 其鹽係選自與形成生理上可接受陰離子之酸所形成之鹽 類及，化學式I之化合物若圼酸性，則為鹼金屬，鹼土 金臑，鋁及銨鹽，及與提供生理上可接受陽離子之有機 鹼形成之鹽類。 一種製備根據申請專利範圍第1項之化合物或其無毒鹽 之方法，其特徴在於：（a)若化合物中Ζ是羧基，則將化 學式I之羧酸衍生物轉變成羧基 (請先聞讀背面之注意事項再填窝本頁) .裝.
    •打. 式中Q是一經保護羧基·係選自（1-6C)烷氧羰基，苯氧 羰基，苄氧羰基及胺甲醯基者； (b>若化學式I之化合物其中Z是四唑基者，則令化學式 ΙΠ之化合物去保護 •線. 經濟部中央橾準局印裝 WLF -5 甲 4(210X297 公尨） 01304 六、申請專利範面
    N -N N -IV ΠΙ A7 B7 C7 D7 式中L是適宜保護基，接在四唑基部份之氮原子上 化學式IV之吡啶酮
    -IY (請先聞讀背面之注意事項再填寫本百) •裝· 式中R1及R3不是氳者 用化學式V之化合物烷基化 ε CO. oK •訂.
    經濟部中央搮準局印裝 WLF V 式中Hal代表適宜之離去基；或 其後：當需求化學式I之化合物其中Z是1H-四唑-5-基者，則令化學式I之化合物其中Z是化學式-C 0 . 0 R 8 基者，於標準條件下，轉變成對應之腈*阈後令該腈與 叠氮化物反應； -6 甲4(210X297 公尨） ,01304 — 六、申請專利範面 A7 B7 C7 D7 當需求化學式I之化合 -CO. NH. S02Rs基或化學 ，則令化學式I中Z是 酸之反應性衍生物）與 學式H0.R8之羥基化合 當需求化學式I之化合 理上可接受離子之適當 用鹽形成方法可獲得； 且其中 Ri, Ra * R3 * R4 除非另加註明， —項所定義之任 —種可作為血管 物*其中Z 式-C0.0R8 羧基之化學 化學式HH2 . 物反應，或 物的無毒鹽 酸或鹼反應 及 9. —種可作為血管收縮素 圍第1 醫藥上 10. —種化學式m之化合物 根據申請專利範 或其無毒鹽’與 杏則具有申請專利 一意義者。 I拮抗劑之 ,2 卞 4 * 可接受之稀 是化學式 基，其中R8不是氫者 式I之羧酸（或前述 S〇2Re之磺醯胺或化 與其盥反應； 時，可藉由與提供生 ，或藉由任何其他習 R7 · R8，R® « X 5. Z 範圍第1至5項中任 醫藥姐合物，其包括 5或6項之化合物， 釋劑或載劑。 (請先M讀背面之注意事項再填弈本页) .裝· •打· •α (Ip、s L .〇 Πϊ. •綠 、x N 經濟部中央橾準局印装 WLF 甲 4 (210X297 公廣) R <3 N· .0130^ A7 B7 C7 D7 11 六、申請專利範面 其中R1，R2，R3，R4，R5，Re，R7及X具有根據申請專 利範圍第1至5項中任一項所定義之任一意義者，且L 是一保護基。 一種化學式I X之腈 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页)
    CNJ _裝· i
    3 •a 式中R1，R2，R3，R4，R5，Re:R7及X具有根據申請專 利範圍第1至5項中任一項所定義之任一意義者。 12. —種化學式IV之吡啶酮， .打.
    IV .綵· 經濟部中央橾準局印製 WLF 其中R1，R2，R3及R4具有根據申請專利範圍第1至5項 中任一項所定義之任一意義者。 8- 甲 4(210X297 公尨）
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