CN1997388A - 粘蛋白状糖蛋白（muc－1）疫苗 - Google Patents
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Abstract
本发明提供这样的方法，该方法用于通过给患有癌症，例如非小细胞肺癌或前列腺癌的个体施用基于MUC－1的制剂来治疗该个体。该制剂可以是基于MUC－1的脂质体疫苗制剂。
Description
优先权声明
本申请要求来自2004年4月1日提交的美国临时专利申请号60/558,139和2004年6月4日提交的美国临时专利申请号60/576,804前优先权，两份申请的完整教导明确地在此引用作为参考。
发明领域
本发明涉及使用基于粘蛋白状糖蛋白(mucinous-glycoprotein)(MUC-1)的制剂治疗患有癌症特别是非小细胞肺癌和前列腺癌的个体。在一些情况下，基于MUC-1的制剂是BLP25脂质体疫苗。
发明背景
肺癌是北美洲两个性别中癌症关联死亡率的头号病因。在2004年，在美国诊断出大约174,000例新肺癌病例(男性54％，女性46％)。在2004年，仅在美国就有大约160,000人死于该疾病。
不幸的是，在诊断时，仅有25％的肺癌患者潜在地可通过外科手术治愈。此外，化学疗法只是适当地提高患有该癌症的个体中的存活机会。
非小细胞肺癌(NSCLC)是最普遍的肺癌，且其由鳞状细胞癌、腺癌和大细胞癌代表。在所有原发性肺癌中NSCLC占大约75至80％。已观察到粘蛋白状糖蛋白，MUC-1，在这些癌中高度表达，超过其在健康个体上皮细胞中的正常表达水平。也已观察到许多糖部分(所述糖部分通过附着至MUC-1多肽主链来修饰MUC-1蛋白)比附着至正常细胞的MUC-1蛋白的糖部分短。因此，癌细胞中的MUC-1多肽主链比正常细胞中的多肽主链更加暴露。
前列腺癌是继肺癌之后在美国男性中存在的第二种最常见的被诊断的癌症。在美国每年大约有190,000男性被诊断患有前列腺癌并且接近30,000男性死于该病。
用于治疗前列腺癌的前列腺切除术(PR)后的生化失败通常是临床失败的预兆，该生化失败可缩短患者的生命期望。尽管存在对另外的治疗前列腺癌的非侵入性方法的需要，但存在用于具有前列腺切除术后生化失败的男性的治疗的具体需要。
本发明提供了用于通过使用基于MUC-1的制剂治疗患有非小细胞肺癌和前列腺癌的个体群体的方法。在许多实施方案中，该制剂是脂质化(lipidated)的MUC-1脂质体疫苗。
发明概述
本发明涉及使用基于MUC-1的制剂治疗患有癌症例如NSCLC或前列腺癌的个体。本发明也包括使用此处描述的基于MUC-1的制剂治疗除了NSCLC和前列腺癌以外的其他癌症。
在本发明的一个实施方案中，基于MUC-1的制剂可以是基于MUC-1的脂质体疫苗。例如，所述脂质体疫苗可包含在其脂双层中或被囊化在其小泡结构中的MUC-1肽。也可将MUC-1肽脂质化以促进其和脂质体脂双层或膜的结合。MUC-1肽可包含SEQ ID NO.1中描述的氨基酸序列或其变体、或SEQ ID NO.2或其变体。下面描述MUC-1核心重复变体的具体特性。
在本发明的另一个方面，提供了用于治疗患有NSCLC或前列腺癌的个体的方法(“方法1”)。该方法包括：(A)选择患有NSCLC或前列腺癌的个体进行治疗，和(B)给该个体施用一段时间的基于MUC-1的制剂。在方法1的一个实施方案中，基于MUC-1的制剂包含这样的脂质体，该脂质体包含至少一个具有SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列或其变体、或SEQ ID NO.2或其变体的多肽。
在特定的实施方案中，方法1还可包含步骤(C)，该步骤包括评价经治疗的个体。在个别的实施方案中，可通过测量经治疗的个体中的免疫反应来评价该经治疗的个体。在某些实施方案中，在经治疗的个体中测量免疫反应可包括测量T细胞增殖。在另一个实施方案中，评价经治疗的个体可包括确定下述至少一个或多个：(a)肿瘤大小，(b)肿瘤位置，(c)结节期(nodal stage)，(d)NSCLC或前列腺癌的生长速率，(e)个体的存活率，(f)个体的肺癌或前列腺癌症状上的变化，(g)个体的PSA浓度的化变，(h)个体的PSA浓度加倍速率(doubling rate)上的变化，(i)个体的生活质量(quality of life)的变化，或(j)其组合。
在这些实施方案中，可在一段时间之前、期间或之后评价个体。也可在一段时间之前和之后评估个体。
在其他实施方案中，所述制剂是BLP25脂质体疫苗。“BLP25”是下面鉴定的特定脂质化MUC-1核心重复。BLP25疫苗可包含这样的预先形成的脂质体，该脂质体包含MUC-1核心重复，例如SEQ IDNOs：1和2所示的核心重复。可冷冻干燥包含MUC-1核心重复的预先形成的脂质体。
在该方法的一个实施方案中，BLP25脂质体疫苗存在于试剂盒中，且在该试剂盒中包含用于制备和使用该疫苗的说明书。因此，该试剂盒可包含另一种液体，例如可用于重构该冻干的材料的氯化钠溶液(0.9％，USP)。可选择地，该BLP25脂质体疫苗可以作为液体提供。试剂盒也包含另外的可加入至疫苗制剂的佐剂，例如脂质A、胞壁酰二肽、明矾或细胞因子。在下面详细公开了这些组分和其他佐剂的实例。因此，所述试剂盒可包含许多使人们能够制备用于施用的BLP25疫苗的小瓶或容器。
可通过任何合适的方法例如通过注射进行给个体施用制剂的步骤，其中该注射是肌内注射、皮下注射、结节内(intranodal)、瘤内、腹膜内或皮内注射。可选择地，可通过气雾剂、经鼻递送或经口递送施用疫苗或脂质体结合的MUC-1核心重复肽。也可通过适合用于经皮递送的制剂例如通过经皮膜片(patch)施用疫苗或脂质体结合的MUC-1核心重复肽。
在其他实施方案中，此处描述的任何一种方法的给药的一段时间为至少大约2周、至少大约4周、至少大约8周、至少大约16周、至少大约17周、至少大约18周、至少大约19周、至少大约20周、至少大约24周、至少大约28周、至少大约32周、至少大约36周、至少大约40周、至少大约44周、至少大约48周、至少大约52周、至少大约60周、至少大约68周、至少大约72周、至少大约80周、至少大约88周、至少大约96周或至少大约104周。
在本发明的另一个方面，描述了用于提高或维持患有NSCLC或前列腺癌的个体的生活质量的方法(“方法2”)。该方法可包括在一段时间内常规地给被诊断患有NSCLC或前列腺癌的个体施用一剂的BLP25脂质体疫苗。在方法2的其他方面，可计算在一段时间之前、期间和之后的个体的身体健康、功能健康(functional well-being)和肺癌症状或前列腺癌症状的组合分数。
在一个实施方案中，常规施用包括在一段时间内每周一次施用一剂BLP25脂质体疫苗。当然，给药方案可包括MUC-1肽递送的其他变换。即，可每周1次、2次、3次、4次、5次、6次或更多次地施用疫苗。在另一个实施方案中，在该方案下施用疫苗的一段时间是至少大约6个月、至少大约12个月、至少大约18个月或至少大约24个月。
在一个实施方案中，BLP25脂质体疫苗的剂量提供大约1,000μg的BLP25 MUC-1脂肽，尽管可施用下面描述的其他剂量。参见，例如，在下面的BLP25剂量分段预见的剂量。
上述的一般性描述和下面的附图简述都是示例性和说明性的，其用于提供对请求保护的本发明的进一步解释。根据下面本发明的详述，其他目的、有利方面和新的特征对于本领域技术人员来说是显而易见的。
附图简述
图1是描述来自此处详述的研究的结果的图，其显示了通过研究接受使用BLP25脂质体疫苗的治疗的患者或只接受最佳支持疗法(best supportive care)(BSC)的患者之间的手段获得的总体存活。参见下面的实施例1。
图2是证实患有NSCLC的IIIB期局部区域(locoregional)患者的存活分析的图。两组患者(治疗组和BSC组)的存活分析包括用BLP25脂质体疫苗治疗的患者对只用最佳支持疗法进行治疗的患者的存活分布函数。参见下面的实施例1。
图3是描述不同患者的前列腺特异性抗原(“PSA”)的加倍时间的百分比变化的图，所述患者已接受一剂BLP25脂质体疫苗。参见下面实施例3。
发明详述
本发明提供了基于MUC-1制剂和使用该基于MUC-1的制剂治疗患有癌症例如NSCLC或前列腺癌的个体的方法。本发明也包括用此处描述的基于MUC-1的制剂治疗除了NSCLC和前列腺癌以外的其他癌症。
根据本发明，制剂可包含MUC-1核心重复。MUC-1核心重复可以是在MUC-1蛋白中发生任何次数的氨基酸序列。优选地，本发明的MUC-1核心重复肽模拟在癌细胞中表达的MUC-1蛋白的暴露性质，该MUC-1蛋白具有更短的附着至MUC-1蛋白主链的糖部分。
在一个实施方案中，本发明的MUC-1核心重复具有氨基酸序列STAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPP(SEQ ID NO.1)。
MUC-1核心重复也可具有下列序列中任一序列所示的氨基酸序列：
STAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPPK(棕榈酰)G(SEQ ID NO：2)
STAPPAHGVTSAPDTRPAPG(SEQ ID NO：3)
GSTAPPAHGVTSAPDTRPAP(SEQ ID NO：4)
GVTSAPDTRPAPGSTAPPAH(SEQ ID NO：5)
PDTRPAPGSTAPPAHGVTSA(SEQ ID NO：6)
HGVTSAPDTRPAPGSTAPPA(SEQ ID NO：7)
VTSAPDTRPAPGSTAPPAHG(SEQ ID NO：8)
本发明的MUC-1肽也可是任意长度的氨基酸。例如，所述肽在长度上可包含3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100或更多个氨基酸。
在某些实施方案中，可脂质化该核心重复。一种这样的MUC-1核心重复脂肽在此处称为BLP25。该制剂也可和脂质体结合。该结合可包括，但不限于，将该肽掺合入脂质体中或脂质体将肽被囊化。
包含BLP25脂肽的脂质体疫苗在此处称为“L-BLP25”。
本发明的制剂还可包含佐剂，例如脂质A或白细胞介素-2(IL-2)。在下面描述用于本发明的其他示例性佐剂。在许多情况下，可将基于MUC-1的制剂配制成疫苗。在某些实施方案中，所述疫苗是脂质体结合的MUC-1核心重复疫苗。在几个实施方案中，疫苗制剂包含脂质体结合的MUC-1核心重复和佐剂。在许多实施方案中，MUC-1核心重复被脂质化。
在某些实施方案中，本发明的疫苗可包含(a)包含SEQ ID NO.：1的序列的MUC-1核心重复和外源脂质；或(b)包含SEQ ID NO.：1的序列的MUC-1核心重复和脂质体；或(c)包含SEQ ID NO.：1的序列的MUC-1核心重复和脂质体和佐剂，或(d)包含SEQ IDNO.：1的序列的MUC-1核心重复和脂质体和佐剂，其中所述佐剂是脂质A。
在某些其他的实施方案中，本发明的疫苗可包含(a)包含SEQ IDNO.：2的序列的MUC-1核心重复和外源脂质；或(b)包含SEQ IDNO.：2的序列的MUC-1核心重复和脂质体；或(c)包含SEQ ID NO.：2的序列的MUC-1核心重复和脂质体和佐剂，或(d)包含SEQ IDNO.：2的序列的MUC-1核心重复和脂质体和佐剂，其中所述佐剂是脂质A。
在下面更详细地描述用基于MUC-1的制剂以及基于MUC-1的疫苗制剂(formula)的组分治疗患有NSCLC或前列腺癌的个体的概念。
I.BLP25脂质体疫苗
在一个实施方案中，基于MUC-1的制剂包含一定量的MUC-1脂肽BLP25和一定量的佐剂。这样的制剂此处称为BLP25脂质体疫苗(“L-BLP25”)，其可以液体或冷冻干燥的制剂形式存在。例如，所述制剂，或疫苗，可以在单一剂量中包含大约1000μg的MUC-1脂肽BLP25和大约500μg的脂质A。
然而本发明也预见其他微克量的MUC-1脂肽和脂质A。例如，BLP25脂肽的量可足以供应多剂的疫苗。因此，MUC-1核心重复制剂可包含50μg、大约100μg、大约200μg、大约300μg、大约400μg、大约500μg、大约600μg、大约700μg、大约800μg、大约900μg、大约1,000μg、大约1,010μg、大约1,020μg、大约1,030μg、大约1,040μg、大约1,050μg、大约1,060μg、大约1,070μg、大约1,080μg、大约1,090μg、大约1,100μg、大约1,200μg、大约1,300μg、大约1,400μg、大约1,500μg、大约1,600μg、大约1,700μg、大约1,800μg、大约1,900μg、大约2,000μg、大约3000μg、大约4000μg、大约5000μg、大约6000μg、大约7000μg、大约8000μg、大约9000μg、大约10000μg、大约15000μg、大约25000μg或更多的MUC-1核心重复。MUC-1核心重复的一个特定剂量在大约500μg至大约1500μg的范围内，更优选地为大约500μg和大约1500μg之间，和更优选地为大约1000μg。
类似地，可改变脂质A的量以匹配配制入疫苗中的MUC-1肽的量。因此，脂质A的量可以是50μg、大约100μg、大约200μg、大约300μg、大约400μg、大约500μg、大约600μg、大约700μg、大约800μg、大约900μg、大约1,000μg、大约1,010μg、大约1,020μg、大约1,030μg、大约1,040μg、大约1,050μg、大约1,060μg、大约1,070μg、大约1,080μg、大约1,090μg、大约1,100μg、1,200μg、1,300μg、1,400μg、1,500μg、1,600μg、1,700μg、1,800μg、1,900μg或大约2,000μg或更多。特别地可具有大约500μg脂质A。
BLP25脂肽和脂质A可和脂质体的脂双层结合，所述脂质体可在再水化其干粉后形成。
可将脂质体制剂或L-BLP25疫苗保持在一个或多个小瓶中，例如保存在5ml I型硼硅酸盐玻璃小瓶中。包含MUC-1制剂的小瓶也可包含其他疫苗成分。例如，小瓶可包含额外的脂质体脂质，例如二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇和二肉豆蔻酰磷脂酰甘油。这些特定的脂质的各自的量可发生改变。因此，小瓶中的二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇和二肉豆蔻酰磷脂酰甘油的任一种的量可以是大约1mg、大约2mg、大约3mg、大约4mg、大约5mg、大约6mg、大约7mg、大约8mg、大约9mg、大约10mg、大约11mg、大约12mg、大约13mg、大约14mg、大约15mg、大约16mg、大约17mg、大约18mg、大约19mg、大约20mg、大约25mg、大约30mg、大约35mg、大约40mg、大约45mg、大约50mg、大约55mg、大约60mg、大约65mg、大约70mg、大约75mg、大约80mg、大约85mg、大约90mg、大约95mg或大约100mg或超过大约100mg。可将脂质体脂质装在和包含MUC-1制剂的小瓶不同的小瓶中。
当然，存在为了本发明的目的的其他实施方案。因此，L-BLP25中的MUC-1脂肽BLP25、佐剂和脂质体脂质的上述量仅以实例提供。可容易地实现确定各组分的合适的量，包括MUC-1脂肽的量，且该确定是常规的。在一些实施方案中，MUC-1脂肽的剂量大于或小于大约1000μg。不必以存在于5ml I型硼硅酸盐玻璃小瓶中的方式提供疫苗，但可以以本领域中已知的任何方式提供。
在一个实施方案中，BLP25脂肽是在靠近其C-末端包含脂质化的氨基酸衍生物的线性的27个残基的肽。具体地，BLP25在多肽的位置26上的赖氨酸残基上包含棕榈酰脂质。BLP25脂肽的序列描述于下面显示的SEQ ID NO.：2：
SEQ ID NO.2：STAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPPK(棕榈酰)G
在具有MUC-1核心序列的其他实施方案中，可在该肽的天然序列中存在的氨基酸，例如苏氨酸、丝氨酸、赖氨酸、精氨酸或半胱氨酸，可以是可连接脂质的便利位点。在一些实施方案中，脂质可连接至合成的氨基酸或MUC-1核心序列中非天然发现的氨基酸。在某些实施方案中，可在MUC-1核心序列的任一端或其中加入一个或多个天然的或合成的氨基酸以促进脂质的连接。
可加入至MUC-1核心序列的氨基酸的数目不受限制，且可加入任何数目的氨基酸，只要所述肽在本发明的方法仍能发挥作用。如上面所证实的，已将两个额外的氨基酸加至BLP25多肽上。即，MUC-1核心序列的C-末端以脯氨酸结束，且从而其在长度上为25个残基。然而，在BLP25多肽的情况下，已将赖氨酸和甘氨酸加至该C末端脯氨上以促进棕榈酰的连接。因此，BLP25多肽的长度为27个氨基酸。可使用常规的肽合成法向肽序列加入一个或多个这样的额外氨基酸。可选择地，可重组地制备MUC-1核心序列肽或BLP25。
在一个特定的实施方案中，BLP25脂质体疫苗(“L-BLP25”)可包含BLP25脂肽、脂质A、胆固醇、DMPG和DPPC。BLP25脂肽可包含SEQ ID NO：2的序列或其变体。一剂该BLP25脂质体疫苗可包含大约1000μg BLP25脂肽、大约500μg脂质A、大约17.3mg胆固醇、大约3.6mg DMPG和大约29.1mg DPPC。
该特定的疫苗组合物和剂量也可以以“每小瓶”的量来描述。因此，小瓶可包含大约300μg BLP25脂肽、大约150μg脂质A、大约5.2mg胆固醇、大约1.1mg DMPG和大约8.7mg DPPC。
该疫苗可被冷冻干燥，并然后重构，例如在施用之前在氯化钠溶液中重构。可以在例如大约0.6ml的液体中对上述BLP25脂质体疫苗量进行重构，尽管依赖于想要的剂量，可用任何体积的液体，例如大约0.1ml、0.2ml、0.3ml、0.4ml、0.5ml、0.6ml、0.7ml、0.8ml、0.9ml、10ml、11ml、12ml、13ml、14ml、15ml、16ml、17ml、18ml、19ml或20ml或超过20ml。
用于冷冻干燥的MUC-1疫苗在其中重构的液体的体积不必是给个体施用的体积。某些想要的剂量可以以一个或多个重构的疫苗的体积施用。
A.
MUC-1核心重复变体
作为SEQ ID NOs：1-8中任一个所示的MUC-1核心重复序列的备选方案，本发明的制剂可掺合这些MUC-1核心重复的同源物或变体。因此，本发明包括这样的MUC-1核心重复肽的用途，所述肽具有和SEQ ID NOs：1-8中的任一个所示的氨基酸序列相似但不相同的序列。因此，本发明预期这样的MUC-1核心重复的用途，所述核心重复和SEQ ID NOs：1-8中的任一个中的序列相比，具有99％、98％、97％、96％、95％、94％、93％、92％、91％、90％、89％、88％、87％、86％、85％、84％、83％、82％、81％或80％的序列同一性。
也可修饰本发明的MUC-1核心重复蛋白以使其包含保守的变异，或可对其进行修饰以改变非关键性残基或非关键区中的残基。通过本领域已知的方法，例如定点诱变法、结晶、核磁共振、光亲和标记或丙氨酸扫描诱变来鉴定非关键性的氨基酸(Cunningham等人，Science，244：1081-1085(1989)；Smith等人，J.Mol. Biol.，224：899-904(1992)；de Vos等人，Science，255：306-312(1992))。可通过如下方法，例如蛋白酶结合底物、切割、体外活性或体内活性就活性或诱导免疫应答的能力容易地检验经修饰的蛋白。
具体地，MUC-1核心重复变体可整合1至5个氨基酸替代，所述氨基酸替代提高MUC-1核心重复的稳定性，或可具有不同的提高MUC-1核心重复抗氧化的稳定性的疏水氨基酸，或可具有不同的提高MUC-1核心重复抗蛋白酶的稳定性的氨基酸。
因此，通过一个或多个替代、缺失、插入、倒位、截短或其组合，本发明的“变体”MUC-1核心重复多肽在氨基酸序列上可和SEQ IDNOs：1或2所示的序列不同。可制备变体中的任何一个变体，以使其含有这样的氨基酸替代，即用另一个具有相以特征的氨基酸替代给定的氨基酸。保守的替代包括，丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的脂族氨基酸之间的互换；羟基残基丝氨酸和苏氨酸的互换，酸性残基天冬氨酸和谷氨酸的交换，酰胺残基天冬酰胺和谷氨酰胺之间的替代，碱性残基赖氨酸和精氨酸的交换以及芳族残基苯丙氨酸和酪氨酸之间的替代。参见，Bowie等人，Science，247：1306-1310(1990)。
B.
MUC-1核心重复融合蛋白
也可将具有SEQ ID NOs：1或2的全长序列或其变体的MUC-1核心重复肽连接至其正常不连接的另一个多肽。因此，可将MUC-1核心重复肽在其N-末端或C-末端可操作地连接至这样的异源多肽，该异源多肽具有基本上和所述MUC-1核心重复不同源的氨基酸序列。“可操作地连接”是指MUC-1核心重复肽和异源多肽都在框内。
融合蛋白可以或可以不影响MUC-1核心重复或其功能性变体从宿主系统诱导免疫学反应的能力。例如，融合蛋白可以是谷胱甘肽S-转移酶(GST)-融合蛋白，其中MUC-1核心重复被融合至GST序列或流感HA标记的C-末端。其他类型的融合蛋白包括，但不限于，酶促融合蛋白，例如，β半乳糖苷酶融合蛋白、酵母双杂交GAL融合蛋白、多组氨酸融合体和Ig融合体。这些融合蛋白，特别是多组氨酸融合蛋白，可促进用于本发明的重组产生的MUC-1核心重复的纯化。在某些宿主细胞中，通过使用被融合至蛋白酶的异源信号序列可增加蛋白的表达和/或分泌，所述信号肽将MUC-1核心重复肽运输至细胞外基质或将MUC-1核心重复蛋白定位在细胞膜上。
其他融合蛋白可影响MUC-1核心重复诱导免疫学反应的能力。例如，MUC-1核心重复的亚区可用例如来自MUC-1蛋白的另一个区域的对应的结构域或亚区替代。因此，可产生嵌合型MUC-1核心重复。同样，可改变对底物的亲和力或甚至阻止底物的蛋白酶解。因此，人们可使用具有例如SEQ ID NO：1或2的序列或其变体的蛋白作为另一个MUC-1核心重复肽的竞争性抑制剂。
C.
MUC-1核心重复的修饰
MUC-1核心重复变体也包括这样的衍生物或类似物，在所述衍生或类似物中，(i)用不由遗传密码子编码的氨基酸残基替代氨基酸，(ii)将成熟多肽和另一种化合物例如聚乙二醇融合，或(iii)将额外的氨基酸融合至MUC-1多肽，所述额外的氨基酸是例如前导序列或分泌序列或用于所述多肽纯化的序列。
一般的修饰包括，但不限于，乙酰化、酰化、ADP-核糖基化、酰胺化、黄素的共价附着、血红素部分的共价附着、核苷酸或核苷酸衍生物的共价附着、脂质或脂质衍生物的共价附着、磷脂酰肌醇的共价附着、交联、环化、二硫键形成、脱甲基化、共价交联的形成、胱氨酸的形成、焦谷氨酸的形成、甲酰化、γ羧化、糖基化、GPI锚形成、羟化、碘化、甲基化、肉豆蔻酰化、氧化、蛋白酶解加工、磷酸化、异戊二烯化、外消旋化、selenoylation、硫酸盐化、转运RNA介导的氨基酸向蛋白的加入例如精氨酰化和遍在蛋白化。
可用于MUC-1核心重复的特别普遍的肽修饰包括糖基化、脂质附着、硫酸盐化、谷氨酸残基的γ羧化、羟化和ADP-核糖基化。参见，T.E.Creighton，Proteins--Structure and Molecular Properties，第2版(W.H.Freeman and Company，New York(1993))；Wold，F.，Posttranslational Covalent Modification of Proteins，B.C.Johnson，Ed.(Academic Press，New York 1-12(1983))；Seifter等人，Meth.Enzymol.，182：626-646(1990)；和Rattan等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，663：48-62(1992)。
可在MUC-1核心重复多肽的任何位置进行修饰，包括肽主链、氨基酸侧链和氨基或羧基末端。通过共价修饰产生的多肽中的氨基或羧基或两者的封闭在天然存在的和合成的多肽中是常见的。
II.
BLP25剂量
当将基于MUC-1的制剂，包括MUC-1核心肽、BLP25多肽或BLP25脂质体疫苗给予个体时，本领域技术人员理解，剂量可依赖于几个因素，包括，但不限于，个体的重量、肿瘤大小或肿瘤进程。一般地，如此处所用的，接受基于MUC-1的制剂的个体是单个生物。在某些实施方案中，个体是哺乳动物。具体地，个体可以是人，包括男性或女性。在许多实施方案中，个体是患者，或是等待医疗和治疗或正接受医疗和治疗的个体。
在单次或累积应用中，可给个体施用大约50μg、大约100μg、大约200μg、大约300μg、大约400μg、大约500μg、大约600μg、大约700μg、大约800μg、大约900μg、大约1,000μg、大约1,010μg、大约1,020μg、大约1,030μg、大约1,040μg、大约1,050μg、大约1,060μg、大约1,070μg、大约1,080μg、大约1,090μg、大约1,100μg、大约1,200μg、大约1,300μg、大约1,400μg、大约1,500μg、大约1,600μg、大约1,700μg、大约1,800μg、大约1,900μg、大约2,000μg、大约3000μg、大约4000μg、大约5000μg、大约6000μg、大约7000μg、大约8000μg、大约9000μg、大约10000μg、大约15000μg或大约25000μg或更多的剂量的BLP25 MUC-1多肽，该多肽存在于BLP25脂质体疫苗中。在具体的实施方案中，给予个体的剂量是大约每周1,000μg的基于MUC-1的制剂。
然而，个体可接受这样的基于MUC-1的制剂的剂量，例如，每天多次、每天一次、每隔一天一次、每周一次或任何其他合适的给药方案。在一些实施方案中，在一段时间内至少给予个体5剂。在另一个实施方案中，给予个体超过或少于5剂。因此，个体每周可接受大约1,000μg的剂量的MUC-1脂质化多肽。可选择地，个体可接受两剂500μg的剂量，每周2次，或在5天内每天100μg的剂量。
这些剂量实例不是限定性的，且只是用于举例说明施用大约1,000μg的MUC-1脂质化的多肽的具体给药方案。例如，如果对于给定的状况，合适的剂量是每周1,000μg，则可将剂量分解成任何数目的变换。如果对于具体的状况，合适的剂量超过或少于1,000μg，也是如此。
给个体施用基于MUC-1的制剂的时间段可以是任何合适的时间段。该合适的时间段的实例包括，但不限于，至少大约6个月、至少大约12个月、至少大约18个月或至少大约24个月或更长。因此，给药可持续整个治疗时间段，所述治疗时间段是至少大约3个月、至少大约4个月、至少大约5个月、至少大约6个月、至少大约7个月、至少大约8个月、至少大约9个月、至少大约10个月、至少大约11个月、至少大约12个月、至少大约13个月、至少大约14个月、至少大约15个月、至少大约16个月、至少大约17个月、至少大约18个月、至少大约19个月、至少大约20个月、至少大约21个月、至少大约22个月、至少大约23个月或至少大约24个月。治疗时间段也可持续长于24个月，如果想要，可持续例如30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月、36个月或长于36个月。医生可确定个体应当保持基于MUC-1的制剂的时间量。在一些情况下，在患者的余生中施用基于MUC-1的制剂是有利的。
可在治疗的不同阶段施用基于MUC-1的制剂。例如，可在治疗阶段和维持阶段施用基于MUC-1的制剂。在一些实施方案中，治疗阶段可包括以每周一次的剂量施用基于MUC-1的制剂，而维持阶段可以为更长的时间段，例如每6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周或更长的时间。在一些情况下，在治疗阶段中给出的剂量将比在维持阶段给出的剂量更多。然而，可针对特定的个体设计治疗和维持阶段，这样治疗和维持阶段之间的时间和剂量可明显地不同于上面的实例。一般地，维持阶段可在任何被认为合适的时间开始。例如，在一些实施方案中，治疗阶段可以是八周，而维持阶段将持续整个个体的一生。在另一个实施方案中，只进行治疗阶段或维持阶段。
在其他实施方案中，可预防性地给予基于MUC-1的制剂。在这些实施方案中，基于MUC-1的制剂的施用可预防个体发展为癌症，例如NSCLC或前列腺癌。当将基于MUC-1的制剂用于预防目的时，可容易地确定剂量和方案。
III.
脂质体
如上面所示，在许多实施方案中，可将基于MUC-1的制剂和脂质体一起使用。脂质体是由一层或多层围绕水性区室的脂双层组成的微型小泡。参见例如，Bakker-Woudenberg等人，Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis.12(Suppl.1)：S61(1993)，和Kim，Drugs，46：618(1993)。因为可用大量的也在天然的细胞膜中发现的脂质分子配制脂质体，所以脂质体一般可安全施用并且是可生物降解的。因此，通常将脂质体用于药物递送。
依赖于制备的方法，脂质体可以是单层脂质体或多层脂质体，且其大小可在从大约0.02μm至超过大约10μm的直径范围内变化。可将多种试剂被囊化在或插入脂质体中。疏水剂分配在双层中，而亲水剂分配在内部水性空间。参见例如，Machy等人，LIPOSOMES INCELLBIOLOGY AND PHARMACOLOGY(John Libbey，1987)，和Ostro等人，American J.Hosp.Pharm.46：1576(1989)。
实际上，脂质体可被吸附至任何类型的细胞，然后释放被掺合的试剂。在一些情况下，脂质体可和靶细胞融合，从而将脂质体的内容物倒空入靶细胞。可选择地，脂质体可被吞噬细胞胞吞。胞吞之后，进行脂质体脂质的溶酶体内(intralysosomal)降解并释放出被囊化的试剂。Scherphof等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，446：368(1985)。
此外，可使用脂质体在其表面呈递活性试剂，例如多肽，且从而，诱导各种事件，例如信号级联放大或起动生物化学途径，而不用和靶细胞或前面段落中提到的表面融合。因此，例如，可将多肽通过附着至该多肽的脂质掺合入脂双层，例如，脂质体的脂双层。
当和本发明的基于MUC-1的制剂一起使用时，脂质体用作递送载体。可用于本发明的方法的示例性合适脂质体包括多层脂质体(MLV)、寡层脂质体(oligolamellar vesicles)(OLV)、单层脂质体(UV)、小单层脂质体(SUV)、中等大小的单层脂质体(MUV)、大单层脂质体(LUV)、巨大单层脂质体(GUV)、多泡小泡(multivesicular vesicles)(MVV)、通过逆相蒸发法(REV)制备的单层或寡层脂质体、通过逆相蒸发法制备的多层脂质体(MLV-REV)、稳定多层脂质体(stable plurilamellar vesicles)(SPLV)、冰冻和融化的MLV(FATMLV)、通过挤出法(extrusion methods)制备的小泡(VET)、通过弗氏压碎器制备的小泡(FPV)、通过融合制备的小泡(FUV)、脱水-再水化小泡(dehydration-rehydrationvesicles)(DRV)和bubblesomes(BSV)。然而，如本领域技术人员所理解的，脂质体的类型不受限制，且可包括以任何方式制备的和本发明的方法相容的任何脂质体。用于制备脂质体的技术在本领域中是熟知的。参见，COLLOIDAL DRUG DELIVERY SYSTEMS，第66卷(J.Kreuter，ed.，Marcel Dekker，Inc.，1994)。
IV.
脂质
如前面所提到的，在许多实施方案中，基于MUC-1的制剂可被脂质化，例如在SEQ ID NO.：2的情况下的例子。如此处所用的，“脂质”可以是可附着至具有功能性的氧、氮或硫基的氨基酸的肉豆蔻基、棕榈酰基或月桂基分子。如上所述，这些氨基酸包括，但不限于，苏氨酸、丝氨酸、赖氨酸、精氨酸和半胱氨酸。
“单脂肽(monolipopeptide)”是只有一个脂质链附着于其上的肽。类似地，“二脂肽(dilipopeptide)”是具有附着至一个或两个氨基酸上的两个脂质链的肽。如果两个脂质链附着至两个氨基酸残基，那么这些残基可间隔任何数目的氨基酸。在超过一个脂质附着的情况下，所述脂质可以是相同的脂质或可以是不同的脂质。类似地，如果超过两个脂质附着，则两个或更多个脂质可以是相同的或所有脂质都不同。
人们相信，脂肽例如BLP25可被掺合入脂质体，因为该肽的脂质部分自发地掺合入脂质体的脂双层。因此，在该情况下，脂肽可存在于脂质体的“表面”上。可选择地，肽可被被囊化在脂质体内。用于使用分子例如肽制备和配制脂质体的技术是熟知的。
V.
示例性佐剂
本发明基于MUC-1的制剂也可包含佐剂。可选择地，佐剂可在施用本发明的基于MUC-1的制剂之前施用、和其一起施用或在其施用之后施用。
如大家所认识到的，佐剂是和特异性抗原性刺激物一起作用以增强对抗原的特异性应答的物质。例如，单磷酸脂质A(MPLA)是导致增加的脂质体抗原向特定T淋巴细胞的呈递的有效佐剂。Alving，C.R.，Immunobiol.，187：430-446(1993)。MPLA可结合toll样受体，该受体可导致控制各种免疫应答基因的表达的防御信号传导途径的激活。
基于脂质的佐剂，例如脂质A和其衍生物，适合和基于MUC-1的制剂一起使用。也已显示，胞壁酰二肽(MDP)或明矾，当被掺合入脂质体时，增加了佐剂性(Gupta RK等人，Adjuvants-A balancebetween toxicity and adjuvancity，″Vaccine，11，293-306(1993))。
可用于本发明的另一类佐剂包括刺激细胞因子，例如白细胞介素-2(IL-2)。因此，本发明的脂质体疫苗可以与IL-2一起配制，或可分开地施用IL-2以获得最佳的抗原性反应。在许多实施方案中，将IL-2和脂质体一起配制是有益的。
也可使用基于MUC-1的制剂和合成的佐剂模拟物一起共配制。在该方面，脂质A模拟物可和脂质体疫苗一起使用。脂质A模拟物的一个具体类型是这样类型的模拟物，在该类型的模拟物中，用至少一个季戊四醇的碳主链替代脂质A二糖的一个或两个糖单位。参见，例如，WO 03/094850，其在此引用作为参考。
VI.
示例性疫苗制剂
当基于MUC-1的制剂是疫苗时，也可以与药物可接受的赋形剂一起配制该疫苗。该赋形剂的性质在本领域是熟知的，但一般包括具有生理学耐受性和惰性或对本发明组合物的疫苗性质有促进作用的赋形剂。药物可接受的赋形剂的非限定性实例包括液体载体例如无菌的、生理学盐水。可在配制脂质体疫苗的任何时刻加入赋形剂或其可和完全的疫苗组合物混合。人们可容易地确定何时加入赋形剂和与本发明的疫苗一起用的合适的赋形剂。
一种具体的疫苗制剂在小瓶量中可包含大约300μg SEQ IDNO：2的MUC-1脂肽BLP25、大约150μg脂质A和大约15mg的一种或多种额外的脂质体脂质，例如二棕榈酰磷脂酰胆碱，胆固醇(DPMC)和二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DPMG)。
一种具体的疫苗制剂在剂量上可包含大约1000μg SEQ ID NO：2的MUC-1脂肽BLP25、大约500μg脂质A和大约29.1mg二棕榈酰磷脂酰胆碱、大约17.3mg胆固醇和大约3.6mg二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DPMG)。
VII.
环磷酰胺
在用基于MUC-1的制剂治疗之前，可用环磷酰胺“预治疗”个体。在许多实施方案中，环磷酰胺的剂量为大约50mg/m2、100mg/m2，200mg/m2、300mg/m2、大约400mg/m2、大约500mg/m2或大约600mg/m2。在大约300mg/m2范围内的环磷酰胺的剂量被认为是低剂量。在某些实施方案中，以单剂给予环鳞酰胺。在其他实施方案中，在一段时间内可给予超过一剂环磷酰胺。
环磷酰胺剂量例如300mg/m2的使用可部分地克服在一些癌症患者中看到的免疫抑制。在各种动物模型中，已显示环磷酰胺在某些个体中提高迟发型超敏反应，增加抗体生产、消除耐受性和加强抗肿瘤的免疫。以和环磷酰胺相似的方式影响免疫系统的其他药物也可用于使用本发明的制剂的预治疗方案。
VIII.
L-BLP25疫苗施用和靶向的途径
可配制用于多种施用途径的本发明的基于MUC-1的制剂，包括疫苗。具体的途径包括任何合适的施用方法，例如通过肌内、皮下或皮内注射、气雾剂、经皮、经肺、经鼻或经口施用，或通过这些途径的组合施用，可同时施用或以多个单位剂施用。
疫苗的施用是熟知的并且最终依赖于具体的制剂和主治医生的判断。基于MUC-1的制剂，例如L-BLP25可作为悬浮液维持，或可将其冻干，然后水化以产生可用的制剂。
在一些实施方案中，例如实施例1中的实施方案，可将一剂基于MUC-1的制剂注射入几个不同的部位。例如，在实施例1的实施方案中，可以4个各大约250μg的亚剂量给予1,000μg基于MUC-1的多肽。在注射的情况下，注射量是无关紧要的，只要给予本发明组合物的合适的剂量或亚剂量。例如，一次注射可以是1cc(ml)，而另一次具有完全相同的剂量的注射可以是5cc(ml)。此外，所述亚剂量中的量仅是非限定性的实例，且可预期其中亚剂量多于或少于完全剂量的1/4的实施方案。
可在上臂的三角肌或三头肌区域和腹部的左和右前侧方向施用亚剂量或剂量。然而，这些注射部位仅仅作为实例。在一些实施方案中，只给予两个亚剂量并且可在上述任何一个区域给予这些亚剂量。在其他实施方案中，可在完全不同的的区域给予亚剂量或完全剂量。如果注射基于MUC-1的制剂，那么可容易地确定合适的注射部位。
为提供更大的特异性，从而在理论上降低在体内施用期间产生毒性或其他不想要的效应的风险，在一些实施方案中，将发明的组合物靶向这样的细胞，所述组合物经设计通过该细胞，即抗原呈递细胞，来发挥作用。使用常规的寻靶技术指导包含免疫原性肽的脂质体到达体内的具体位置可方便地实现该目的。为了靶向抗原呈递细胞，例如，可将抗体的甘露糖和Fc部分经化学方法缀合至抗原性肽，或可将寻靶肽重组地融合至免疫原性脂肽。另外，类似的策略对于本领域技术人员来说是熟悉的。尽管如此，但在一些实施方案中，本发明的组合物不被靶向特定的细胞类型或器官。
IX.
被治疗的个体
被诊断患有NSCLC或前列腺癌的任何个体都可接受使用此处描述的基于MUC-1的制剂的治疗。可选择地，表现NSCLC的任何病期或前列腺癌的任何病期的症状但还未被正式诊断为患有NSCLC或前列腺癌的任何个体也可接受使用基于MUC-1的制剂的治疗。此外，如上所述，可预防性地给予基于MUC-1的制剂以防止个体患上NSCLC或前列腺癌。
在选择患有NSCLC和/或前列腺癌的个体进行使用基于MUC-1的制剂的治疗时，在治疗前或治疗期间确定个体血清中MUC-1的水平可以是有益的。在某些癌症患者中，高血清MUC-1水平已和差的预后关联。参见，例如，Pihl等人，Pathology，12：439-447(1980)。因为循环MUC-1的异常量可抑制或减少外源的基于MUC-1的制剂的相互作用的功效，所以了解内源MUC-1的量可有助于确定给个体施用的基于MUC-1的制剂的合适剂量。
X.
患有NSCLC的个体
当要用本发明的基于MUC-1的制剂治疗患有NSCLC的个体时，可特异地治疗经诊断具有IIIB期局部区域性(LR)、具有恶性胸膜积液的IIIB期或IV期NSCLC的个体。然而，本发明也包括治疗除了具有III期局部区域性、III期胸膜积液和IV期疾病的个体外的NSCLC个体。因此，本发明预期治疗诊断为IA期、IB期、IIA期、IIB期、IIIA期、IIIB期、IIIB期局部区域性、IIIB期胸膜积液和IV期NSCLC的患者。参见Mountain C.F.，Chest.；111(6)：1710-7(1997)，其在此引用作为参考。
事实上，本发明预期治疗处于不同的NSCLC的严重性上的患者，不仅仅是表现出晚期NSCLC癌的患者。例如，根据本发明，可治疗经诊断具有IIIA期NSCLC的个体。
A.
肺癌分期
一般地，当将基于MUC-1的制剂用于患有NSCLC的个体时，可在治疗之前、之后或期间确定个体中NSCLC的病期。下面概述肺癌的分期：
正常地在肺癌中，增加的“病期”数和更坏的预后关联。为诊断处于特定病期的个体，要考虑原发性肿瘤的大小和位置(“T”值)以及结节受累(nodal involvement)的程度和增加的转移概率(“N”值)。当诊断个体时也要注意的是不存在转移的(“M0”)或存在转移的(“M1”)。
1.
T类
T类由亚类T1至T4组成，其中从1至4增加的数字代表原发性肿瘤不断增加的大小和局部侵入。T1和T2主要在大小上有差异，例如T1小于3cm，而T2大于3cm。T3肿瘤一般累及胸壁，且包括，但不限于肺上沟(superior pulmonary sulcus)、膈(diaphragm)、纵隔胸膜、心包或近端主干支气管(proximal main stem bronchus)，但其是可切除的。T4肿瘤不能通过外科手术切除，因为其可能已侵入纵隔且可能累及心脏、大血管、气管、龙骨瓣或食道，或在恶性胸膜积液的情况下，累及胸膜。
2.
N类
结节期被分为N1、N2和N3。N1结节一般包括支气管或同侧门结节(ipsilateral hilar nodes)。这些结节在位置上属于胸膜内。N2结节一般包括同侧纵隔或龙骨瓣下(subcarinal)结节。N3结节一般包括对测门结节或纵隔结节、任何斜角肌结节或锁骨上结节。
3.
NSCLC期
因此，NSCLC的“病期”表示基于各种T、N和M值排列的NSCLC的不同分类。公认的NSCLC期如下：
隐匿性癌(Occult Carcinoma)：在该类中，患者被分类为TX N0M0，是指其具有在其支气管肺的分泌物中检测到的恶性细胞，但无通过支气管镜检查法或放射照相法证实的肿瘤。
IA期和IB期：基于5年存活结果明显好于具有IB期疾病(T2 N0M0)的患者，IA期被分级为T1 N0 M0。对于这些患者优选地进行外科手术。在1997年，分级为IA期的接受外科手术的患者的5年存活率为67％，而IB期的为57％。
IIA期和IIB期：IIA期疾病定义为T1 N1 M0，且基于外科手术分期，其具有55％的5年存活率。IIB期疾病由T2 N1 M0和T3 N0 M0组成。T3 N0 M0的名称表示肿瘤的肺外扩散但无淋巴结受累。将类别T3 N0 M0和T2 N1 M0归为一组是因为其各自的外科手术分期的疾病的5年存活率，38％对39％，无显著差异。对于这些个体，外科手术也是主要的治疗方法。
IIIA期：IIIA期患者被认为是可切除的，尽管IIIB患者不能。通过具有肺外扩散(T3)和有限的淋巴结受累(N1或N2)的病变来定义IIIA期患者。结节受累可扩散至同侧纵隔和/或龙骨瓣下淋巴结。这些患者被分类为T3 N1 M0或TI-3 N2 M0。在1997年，IIIA期疾病的5年存活率为23％。
IIIB期：IIIB期分类是指具有肺外受累的患者，所述肺外受累包括，但不限于对侧纵隔或门淋巴结、同侧或对侧锁骨上淋巴结或斜角肌结节、无远距离转移的广泛的纵隔结节或细胞学呈阳性的恶性胸膜积液。可将这些患者分类为T1-3 N3 M0或T4 N0-3 M0。1997年，使用多科性治疗的临床分期的疾病的5年存活率为5％。
IV期：通过任何转移受累定义IV期。这些患者被分类为具有任何T和任何N的M1。在1997年，超过四分之一的患有NSCLC的患者具有临床IV期。
XI.
患有前列腺癌的个体
和患有晚期肺癌接受多科性治疗的个体的低存活率相似，患有前列腺癌经历前列腺切除术后的生化失败的男性具有很少的治疗选择。其确实具有的一个治疗选择是雄激素消除治疗(androgendeprivation therapy)(ADT)。不幸的是，该治疗具有显著的发病率，特别是当长时间段使用时。
在患有前列腺癌的个体中，已知，例如，当前列腺增大时，血液中前列腺特异性抗原(“PSA”)水平会升高。因此，PSA是前列腺癌的良好生物学或肿瘤标记。在患有更晚期的疾病的个体中，治疗诱导的PSA的下降和提高的存活关联(Scher，等人，J.Natl.CancerInst.；91(3)：244-51(1999))。
XII.
患有NSCLC或前列腺癌的个体的治疗
本发明包括在所有NSCLC期用本发明的基于MUC-1的制剂治疗NSCLC个体和治疗患有前列腺癌的个体，包括患有在彻底的前列腺切除术后具有PSA失败的前列腺癌的个体。使用的短语“治疗”是指使用制剂或疫苗预防、治愈、逆转、减弱、减轻、最小化、抑制或停止疾病状态、疾病进程、疾病致病因子或其他异常状况的有害效应。
在一些实施方案中，在用本发明的组合物治疗之前，患有NSCLC或前列腺癌的个体可能在之前已接受放射疗法或外科手术。个体也可在其已接受本发明的基于MUC-1的制剂治疗之前、期间或之后使用化学疗法、放射疗法或外科手术进行治疗。在这些个体的情况下，可在用基于MUC-1的制剂治疗之前、期间或之后给予任何可接受的癌症治疗。
当选择使用本发明的制剂和疫苗进行治疗的个体时，可使用纳入和排除标准(inclusion and exclusion criteria)。例如，在一个实施方案中，当用基于MUC-1的制剂治疗NSCLC个体时，要治疗的个体可以是其疾病稳定、或对完成其一线(first line)标准的化学疗法后的治疗有反应的年龄超过18岁的男性或女性。除了上述个体外的个体也可用基于MUC-1的制剂进行治疗。事实上，一些用本发明的组合物治疗的个体在用基于MUC-1的制剂治疗前可不进行使用化学疗法的治疗。
XIII.
患有NSCLC的个体的可能的纳入和排除标准
在另一个实施方案中，选择进行治疗的患有NSCLC的个体具有≤2的Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)性能状态，其嗜中性粒细胞计数≥1.5×109/L、血小板计数≥100×109/L、WBC2.5×109/L和血红蛋白为90g/L。然而，尽管ECOG数字可用于评价进行治疗的个体，但在治疗之前、期间或之后不要求特定的ECOG数字。
其他纳入标准可包括4个月的预期存活和在个体已理解和签署书面的同意书时。当然，这些不是固定不变的纳入标准，且预想具有更短生命期望的个体的治疗。此外，当基于MUC-1的制剂成为主流的癌症治疗时，个体将可能处方获得本发明的组合物而不需要签署的书面同意书。
对于可能被排除治疗的患有NSCLC的个体，所述排除标准只是作为指导性的。在许多情况下，表现一个或多个排除标准(包括所有排除标准)的个体仍可用基于MUC-1的制剂进行治疗。NSCLC个体的排除标准的实例包括：(a)治疗前4周内进行过外科手术或免疫疗法，(b)治疗前3周内服用过免疫抑制药物，包括全身的皮质类固醇(systemic cortiocosteriods)，(c)除了肺癌外还具有过去或现在的肿瘤史，(d)自身免疫病或公认的免疫缺陷病，(e)临床上显著的肝或肾功能障碍，(f)重大的心脏疾病或活跃的传染，或(g)曾进行过脾切除术的个体。
XIV.
患有前列腺癌的个体的可能的纳入和排除标准
和患有NSCLC的个体相似，患有前列腺癌的个体也可接受纳入和排除标准。同样，这些标准仅仅是指导性的，且不满足纳入标准的任何一条或满足排除标准中的任何一条或所有标准的患有前列腺癌的个体仍可在本发明的方法下接受治疗。对于患有前列腺癌的个体，纳入标准可包括：(a)在治疗前至少6个月进行的彻底的前列腺切除术，(b)具有高于前列腺切除术后的最低点至少50％的增加的彻底的前列腺切除术后三次连续增加的血清PSA值，(c)如通过阴性骨盆CT和骨扫描所证实的，在预治疗评价中无恶性疾病的迹象，(d)0、1的ECOG性能状态，(e)正常的血液学、肝和肾功能检验，(f)理解和签署书面的知情同意书；和(g)曾用激素疗法对前列腺癌进行治疗(即，彻底的前列腺切除术前的新辅助治疗(neoadjuvanttreatment pre-RP))的个体必须具有正常范围内的血清睾酮。如上所述，这些纳入标准仅是指导性的，且可使用本发明的方法治疗许多具有不同标准的个体。例如，可对患有前列腺癌、还未进行过彻底的前列腺切除术的个体进行治疗。此外，也可治疗这样的个体，该个体没有增加的血清PSA，或其血清PSA没有连续增加或和前列腺切除术后最低点相比增加不超过50％。
对于患有前列腺癌的个体，可使用的排除标准(尽管不是必需的)包括：(a)治疗前6个月内接受了激素疗法，(b)治疗前4周内接受免疫疗法，(c)治疗前一年内对前列腺床(prostate bed)进行了放射治疗，(d)使用免疫抑制药物，例如环胞菌素或促肾上腺皮质激素(ACTH)的治疗或要求使用皮质类固醇的长期治疗，(e)已知的自身免疫病或免疫缺陷病，或(f)临床上显著的心脏疾病或活跃的传染。同样，这些排除标准仅是示例性的。例如，在个别的情况下，可用本发明的方法治疗具有前列腺癌和临床上显著的心脏疾病的个体。
XV.
治疗的效果
使用此处描述的基于MUC-1的制剂的治疗可导致各种效果。用基于MUC-1的制剂治疗诊断为NSCLC的个体，特别是诊断为IIIB期NSCLC的个体的一个效果是存活长度上的增加。类似地，给个体施用所述基于MUC-1的制剂可影响该个体的“生活质量”或“健康相关的生活质量”。存活上的增加以及对生活质量的影响也可在经治疗的患有前列腺癌的个体中看到。此外，在患有前列腺癌的某些个体中，使用基于MUC-1的制剂的治疗会导致更低的PSA、稳定化的PSA或降低的PSA加倍速率。
可在经治疗的个体和没有进行治疗的个体或进行最佳支持疗法(BSC)的个体之间进行使用基于MUC-1的制剂的治疗的效果的比较。BSC包括许多可选择类型的治疗，该治疗不包括使用基于MUC-1的制剂的治疗。例如，BSC，尽管通常任意地依赖于环境，可包括心理社会支持、镇痛和营养支持。在一些实施方案中，在接受不同量的基于MUC-1的制剂的个体之间进行治疗效果的比较。在其他实施方案中，个体接受和使用基于MUC-1的制剂的治疗相结合的BSC。
在用本发明的基于MUC-1的制剂治疗个体之前，个体可接受预治疗评价。预治疗评价的非限定性实例包括完全的病史和身体检查。身体检查可包括这些项目，如CT扫描或X-射线。个体也可在治疗期间进行治疗评价。治疗评价可包括监控个体的生命体征、检查注射部位和分析血液样品。
也可通过确定这些因素来评价经治疗的个体，所述因素是：(a)肿瘤大小，(b)肿瘤位置，(c)结节期，(d)NSCLC或前列腺癌的生长速率，(e)个体的存活率，(f)个体的肺癌或前列腺癌症状中的变化，(g)个体的PSA浓度中的变化，(h)个体的PSA浓度加倍速率中的变化，或(i)个体的生活质量中的变化。
XVI.
通过施用基于MUC-1的制剂或BLP25脂质体疫苗产生的 NSCLC个体中的增加的存活时间
用本发明的基于MUC-1的制剂治疗患有NSCLC或前列腺癌的个体的一个有利方面是，个体可具有比不接受使用本发明的组合物的治疗的个体更长的存活时间。可通过将目前的存活者数目和用基于MUC-1的制剂开始治疗的个体数目进行比较来确定存活率。在其他实施方案中，可将存活率和已公开的特定类型的癌症的存活率进行比较。一般地，可在开始治疗后的任何时间测量存活率。
例如，可在开始治疗后小于6个月时、大于6个月但小于1年时、1年或大于1年但小于2年时、2年或大于2年但小于5年时或5年或大于5年时测量存活率。在一些实施方案中，增加的存活率将证明本发明的基于MUC-1的制剂影响特定的个体。
XVII.
通过施用基于MUC-1的制剂维持生活质量和肺癌症状
如上所述，用本发明的基于MUC-1的制剂治疗患有NSCLC或前列腺癌的个体的另一个有利方面是维持或增进个体的生活质量。临床医生和管理机构认识到个体的“生活质量”(“QoL”)是癌症临床试验中的重要终点。参见，例如，Plunkett等人，Clin.Lung Cancer，5(1)：28-32(2003)，和Cella等人，J.Clin.Epidemiol.，55(3)：285-95(2002)，其在此各自引用作为参考。
最重要的生活质量指标中的4个是身体和职业功能(physical andoccupational function)、心理状态、社会的相互影响(socialinteraction)和躯体感觉。在该方面，在患有NSCLC的个体中，两个肺癌问卷，即欧洲癌症研究与治疗组织(European Organization forResearch and Treatment of Cancer)(“EORTC”)和癌症治疗功能评价(Functional Assessment of Cancer Therapy)(“FACT-L”)，可用于在使用此处描述的基于MUC-1的制剂进行治疗之前、期间和之后评价个体的，特别是个体的健康相关的生活质量。
预期本发明的方法可和根据各种副标(subscale)的评价结合使用，所述副标用于监控个体的身体健康(Physical Well-being)(PWB)、社会/家庭健康(Social/Family Well-being)(SWB)、情绪健康(Emotional Well-being)(EWB)、功能健康(FunctionalWell-being)(FWB)和肺癌症状副标(Lung Cancer SymptomSubscale)(LCS)。尽管肺癌症状副标明显地调整为适合患有肺癌的个体，但对于不同的癌症可使用不同的副标。因此，对于患有前列腺癌的个体可使用不同的副标。依赖于组合了哪些“健康”分数，人们可获得“FACT-L分数”(所有副标的和)或“试验结果分数(TrialOutcome Score)(TOI)”(PWB、FWB和LCS副标的和)。TOI是生活质量的有意义改变的可靠指标。参见，Cella等人，同上。
可在使用本发明的基于MUC-1的制剂的治疗之前、期间和之后就其FACT-L和TOI分数对个体进行评价。例如，可在基线时，即治疗前，然后在治疗开始后的各种时间间隔上，即在4周、8周、19周、31周或43周或更长上获得TOI分数。这些不同的时间间隔仅是示例性的，且可在任何合适的时间上获取生活质量指标。例如，可在第一次治疗后而不是在基线上获得第一个TOI分数。然后，然后可计算各时间点之间的分数上的变化以确定涉及生活质量的提高、恶化或维持的趋势。
已计算对于LCS比基线减少3点或更多点在肺癌症状上是临床上有意义的恶化，而增加3点或更多点在肺癌症状上是临床上有意义的改善。同样，对于TOI分数，减少7点或更多点表示在生活质量上的恶化，而增加7点或更多点表示在生活质量上的提高。
在一些实施方案中，肺癌症状或生活质量上的临床提高证实基于MUC-1的制剂影响特定的个体。
因此，施用本发明的基于MUC-1的制剂可用于改善或维持经治疗的具有NSCLC或前列腺癌的个体的生活质量。在测量对生活质量的影响中，可根据基线或根据任何治疗点来确定影响的大小。在一些实施方案中，0.2至＜0.49之间的影响大小表明小的效果，0.5至0.79表示中等效果，而0.8或更大表示大的效果。这些数字仅是示例性的，且对于某些个体的治疗，影响大小可发生改变。
基于MUC-1的制剂的施用也可用于预防随时间推移在许多癌症患者中看到的生活质量上的恶化。例如，在一些实施方案中，基于MUC-1的制剂如BLP25脂质体疫苗的施用可导致产生这样的生活质量指数，该指数基本上保持不变或不达到恶化或提高生活质量的水平。
在一个实施方案中，本发明包括通过在用此处描述的基于BLP25MUC-1的制剂治疗之前、期间和之后确定个体的TOI或LCS分数，来在经诊断患有NSCLC的个体中提高或维持生活质量或提高或稳定肺癌症状。
XVIII.
减少PSA加倍时间
在一些实施方案中，用本发明的基于MUC-1的制剂治疗患有前列腺癌的个体将导致PSA浓度的降低、PSA浓度的稳定化或PSA加倍时间的减少。一般地，可在任何时间测量基于MUC-1的制剂对PSA浓度或PSA加倍时间的影响。例如，尽管可将治疗后PSA的浓度和基线值比较，但也可比较治疗点之间或特定治疗点和治疗终点之间的PSA的浓度。在某些实施方案中，在治疗期间确定PSA反应。
XIX.
使用免疫功能进行的治疗的评价
在一些实施方案中，可使用免疫功能的检验例如T细胞增殖反应测定来测量个体对基于MUC-1的制剂的反应。在一些实施方案中，来自T-细胞增殖反应测定的结果可用于确定基于MUC-1的制剂的治疗是否影响个体。来自这些测定的结果也可用于确定在治疗期间在不同的时间点上个体对制剂的反应。
测量增殖性T-细胞的测定不受具体限制，且其可通过本领域已知的任何方法来进行。可进行T细胞增殖反应的比较以比较治疗前对治疗后的反应和比较治疗中的免疫反应。
XX.
其他癌症
本发明也包括用此处描述的基于MUC-1的制剂治疗除了NSCLC和前列腺癌以外的其他癌症。
可靶向患有表达MUC-1的癌症的任何个体以使用基于MUC-1的制剂对其进行治疗。例如，可靶向患有表达MUC-1蛋白的腺癌的个体以用BLP25脂质体疫苗对其进行治疗。腺癌的示例包括，但不限于卵巢癌，肝癌例如，肝的侵袭性胆管癌，结肠癌，乳腺癌，胰腺癌，例如胰腺的侵袭性导管癌，和肾癌。另一种表达MUC-1的癌症是头颈癌。
下列实施例用于举例说明但不限定本发明。尽管其代表如何使用本发明的方法，但也可预期和使用遵从本发明的精神的其他方法。在整个说明书中，对可公开获得的文献的任何和所有参考，包括美国专利，都具体地在此引用作为参考。
实施例1
用于NSCLC的治疗的脂质体MUC1疫苗的II期研究
本实施例证明L-BLP25疫苗对患有IIIB期局部区域或IV期NSCLC的个体的治疗的效果。
用L-BLP25疫苗治疗的患者表现增加的存活率。此外，如通过FACT-L总分数和试验结果指数(Trial Outcome Index)所测量的，在治疗的整个治疗阶段和维持阶段中稳定的身体健康的维持和个体的生活质量的维持证明了，和单独的最佳支持疗法相比，向最佳支持疗法加上BLP25脂质体疫苗的明显的有利方面。
方法：受控的、开放性标记IIb期试验招募了171位患者。在招募的171位患者中，65位患有IIIB局部区域疾病。这些患者当中，随机选取35位接受治疗，且随机选取30位接受最佳标准疗法。按照年龄和种族充分地平衡所述组。更多的女性和ECOG0患者被随机选取进行治疗对最佳标准疗法(BSC)(51.4％和36.7％，以及40.0％和26.7％) ，且在试验招募之前，除了化疗外，采用治疗手段的更多患者接受放射疗法以进行癌症治疗(91.4对76.7％)。
用于该特定实验的L-BLP25疫苗是冻干的制剂，其由(1)1000μgBLP25脂肽，例如包含SEQ ID NO：2的MUC-1肽，(2)500μg免疫佐剂单磷酸脂质A，和(3)形成脂质体产物的三种脂质：(i)17.3mg胆固醇，(ii)3.6mg二肉豆蔻酰磷脂酰甘油，和(iii)29.1mg二棕榈酰磷脂酰胆碱组成。
采用L-BLP25手段的所有患者接受至少5次接种，这些患者中的96.6％完成了初级阶段，而69.3％继续进行治疗计划的维持阶段。正在研究中的二线疗法主要由化学疗法(二或三线)、放射疗法和外科手术组成。在研究的初级治疗时期期间，进行L-BLP25手段的5位患者和进行BSC手段的10位患者接受二线疗法。在继续进行本研究的维持时期的患者中，43位进行L-BLP25手段的患者和45位进行BSC手段的患者接受二线疗法。
为了增强更多引流淋巴结(draining lymph nodes)的抗原性刺激，给4个解剖学部位施用疫苗。通过4次0.5mL的皮下注射给予1000μg剂量的L-BLP25，各注射包含总剂量的四分之一。在上臂的的三角肌或三头肌和腹部的左和右前侧方向施用亚剂量。
一般地，如在本实验中所用的，存活时间定义为从进行随机选取时的日期至死亡日期的时间。对于在分析时活着的或不再随访的患者，计算进行随机选取时的日期和最后一次得知患者活着时的日期之间的间隔并将其在分析中用作经过检查的观察(censoredobservation)。在本实施例中，在患者自然增长(patient accrual)完成后12个月内以3个月的时间间隔监控存活。
在特定时间点上给所有患者实施FACT-L QoL问卷。QoL分析包括从基线至第四周和第八周的平均FACT-L个体变化分数的评价、随时间推移QoL分数的图示以及总分数和副标分数的曲线下面积的分析。根据基线确定治疗手段之间的生活质量改变的影响大小。0.2至＜0.49之间的影响大小表示小的效果，0.5至0.79表示中等效果，而0.8或更大表示大的效果。
结果：如图2中所示，观察到的IIIB期局部区域患者的2年存活为，疫苗手段的60％对对照手段的36.7％，从而证明23.3％的生命期望上的显著增加。在总的患者群体中，二年存活为，疫苗手段的43.2％对对照手段的28.9％，从而证明14.3％的生命期望上的增加。参见图1。在13.3个月时，只进行最佳标准疗法的IIIB期局部区域患者的中值生存和进行最佳标准疗法的整个组的总的中值生存相似。相反地，进行使用L-BLP25的治疗的IIIB期局部区域患者的总的中值生存在24个月的最小中值仍未满足，从而证明了至少10.7个月的生命期望上的增加。这是令人吃惊的和出乎意料之外的，因为在引入本发明的MUC-1组合物之前，对该类别的患者没有可产生这样的结果的可行的治疗选择。
关于生活质量，和BSC手段相比，证明了L-BLP25手段的明显有利的方面。更多的以L-BLP25手段进行治疗的患者显示了临床上有意义的改善或和以BSC手段进行治疗的患者相比没有产生变化。在只有BSC的手段中，更多的患者在试验结果指数(TOI)上显示临床上有意义的恶化。
方法：就FACT-L总分数、各种副标和TOI，使用T-检验进行接受治疗的患者和只进行BSC的患者之间的IIIB期局部区域(LR)疾病和IIIB期恶性胸膜积液(PE)/IV亚组比较分析。负的总/TOI变化分数表明QoL上的恶化，而正的总/TOI变化分数表示提高。亚组分析表明用L-BLP25进行治疗的IIIB期LR患者具有更好的QoL。这和前面的数据一致，所述数据证明用BLP25进行治疗的IIIB期LR患者中的存活上的临床上有意义的提高(p＝0.0692)。
生活质量比较的结果显示于下面的表1中：
| 表1：NSCLC研究中的FACT-L生活质量比较 | ||||||
| QoL | HIBLRTX | IIIBLRBSC | P | IIIBPE/IV TX | IIIBPE/IVBSC | P |
| FACT-L总分数 | ||||||
| Δ从基线第19周 | 0.6±12.1 | -7.5±12.7 | .027 | -0.2±13.2 | -8.6±22.2 | .072 |
| Δ从基线第31周 | 2.9±14.2 | -8.0±9.0 | .008 | -2.4±10.3 | -0.7±17.0 | .737 |
| TOI | ||||||
| Δ从基线第19周 | 0.5±8.2 | -6.5±10.9 | .014 | -1.0±10.6 | -6.6±15.0 | .110 |
| Δ从基线第31周 | 1.2±10.2 | -6.5±8.3 | .016 | -1.3±8.7 | -2.4±10.5 | .761 |
研究设计
第-2周：实施FACT-L QoL问卷。
第-2周：随机选取患者进行L-BLP25+最佳标准疗法或只进行最佳标准疗法(最佳标准疗法包括根据目前的临床实践进行的治标的放射治疗和/或二线化学疗法，且也可包括心理社会支持、镇痛和营养支持)。
第-2周：预治疗评价(完整病史、身体检查和临床实验室研究)。如果临床上批准，则进行其他潜在的疾病部位的评价，以在其他区域排除进行性疾病。有分娩潜能的妇女在治疗之前要求进行阴性妊娠(HCG)检验。
第-3天：治疗手段患者接受300mg/m2环磷酰胺的单一静脉内剂量。
第0至7周：L-BLP25接种#1至#8(初级治疗时期)。在各L-BLP25治疗之前，对进行L-BLP25手段的患者进行生命体征评估和检查以前的注射部位。也在各L-BLP25治疗后一个小时监控生命体征。每次接种后给患者日记卡以记录任何有害事件，且在每次复诊(subsequent visit)时评价以前的注射部位。按照CALGB ExpandedCriteria对毒性进行分级。
第4周：进行采用治疗手段中的患者的治疗评价以及安全和免疫学血液工作。对所有患者进行FACT-L QoL问卷。
第8周：进行治疗评介(身体检查、ECOG状态、生命体征、采用L-BLP25手段的治疗部位检查和有害事件的评估)。也抽取血液样品，并就标准的安全性(血液学和化学)和免疫反应对样品进行分析。对所有患者进行FACT-L QoL问卷。
第19+周：维持接种(6周间隔)和治疗评价(12周间隔)。进行L-BLP25手段的患者在每次维持接种时进行治疗评价和安全血液工作以及在第一次维持接种后一周进行免疫学特征检查。对所有患者进行EACT-L QoL问卷。
患者群体
纳入标准
1.患有NSCLC的年龄超过18岁的男性和女性，其疾病是稳定的或其对完成其一线标准化学疗法后的治疗有反应。
2.≤2的Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)性能状态，嗜中性粒细胞计数≥1.5×109/L、血小板计数≥100×109/L、WBC≥2.5×109/L和血色素为90g/L。
3.预期的4个月的存活。
4.理解和签署的书面的同意书。
排除标准
1.在研究入组前4周内进行过外科手术或免疫疗法。
2.在研究入组前3周内服用过免疫抑制药物，包括全身的皮质类固醇。
3.除了肺癌外的过去或现在的肿瘤史。
4.自身免疫病或公认的免疫缺陷病。
6.临床显著的肝或肾功能障碍。
7.明显的心脏疾病或活跃的传染，或已做过脾切除术的患者。
| 表2：NSCLC研究的患者特征 | |||
| L-BLP25+BSCN＝88 | BSCN＝83 | 总计N＝171 | |
| 随机选取时的年龄：(岁)中值 | 59.5 | 59 | 59 |
| 性别：N(％)女性男性 | 36(40.9)52(59.1) | 40(48.2)43(51.8) | 76(44.4)95(55.6) |
| ECOG性能状态：N(％)012 | 31(35.2)53(60.2)4(4.5) | 22(26.5)57(68.7)4(4.8) | 53(31.0)110(64.3)8(4.7) |
| 疾病期：N(％)IIIB LRIIIB MPE或IV | 35(39.8)53(60.2) | 30(36.1)53(63.9) | 65(38)106(62) |
| 对一线治疗的反应：N(％)稳定的疾病临床反应(PR或CR) | 39(44.3)49(55.7) | 38(45.8)45(54.2) | 77(45.0)94(55.0) |
实施例2
T细胞增殖反应测定
本实施例证明本发明的MUC-1制剂直接负责实施例1中显示的中值生存增加。
使用实施例1的研究中招募的患者，在接种之前和之后进行淋巴组织增生测定以监控MUC1抗原特异性TH应答(辅助T细胞的增殖)，从而测量患者抗MUC1细胞免疫应答的动力学。在免疫前和在免疫后的几个时间点上对采用L-BLP25手段的患者进行T细胞增殖测定。
在采用L-BLP25手段的患者中，就T细胞增殖应答对78位进行评价。确定16位患者具有由L-BLP25疫苗诱导的阳性MUC1特异性T细胞增殖反应(该反应在免疫前不存在)。在发展了免疫应答的16位患者中，2位具有IIIB期局部区域疾病，剩下的患者具有IV期疾病。采用L-BLP手段、具有阳性增殖反应的患者的中值生存为27.6个月，而具有阴性增殖反应的患者具有16.7个月的中值生存。这些结果证明本发明的MUC-1制剂直接负责10.9个月的生命预期的中值生存的增加。
实施例3
彻底的前列腺切除术(RP)后的PSA失败中的脂质体MUC1疫苗的II期研究
本实施例显示L-BLP25疫苗对具有彻底的前列腺切除术后升高的PSA的男性中的PSA水平的免疫治疗效果。
在初级治疗时期(第8周)结束时，8/16的患者具有稳定的PSA。一个患者保持稳定的PSA直至研究时期(第49周)结束。对于所有招募的患者，但除了一个患者外，存在显著的PSA加倍时间(“PSADT”)的延长。加倍时间是个体的PSA水平加倍所花的时间长度，且其是用于在患有前列腺癌的个体中预测外科手术后的存活的因素。本数据显示，在6/16的患者中，加倍时间超过50％。
方法：招募具有通过前列腺切除术后PSA的3次升高证明的生化失败的男性。这包括16位中值年龄为60岁、ECOG分数为0或1以及中值Gleason分数为7的患者。初级终点为MUC1脂质体疫苗(L-BLP25)的功效(如通过PSA反应测量的)和安全性。也估计PSA加倍时间(PSADT)上的变化。患者接受300mg/m2环磷酰胺(CTX)的单一静脉内剂量，然后8次每周1次用含有1,000μg的抗原的L-BLP25(治疗)进行皮下接种。随后的接种以6周的时间间隔给予直至第49周(维持)。在治疗和维持阶段测量PSA浓度，并计算这些时间间隔的PSADT且将其和招募前的PSADT进行比较。
所有16位患者都接受CTX，且15/16完成了治疗时期。10位患者完成了维持时期。治疗后最普遍的有害事件是恶心(31％)和疲劳(25％)；然而，这些有害效应中均没有恶化到超过1级。
结果：在诱导后，8/15可评价的患者具有PSA稳定化的或降低(根据PSA工作组(PSA Working Group)定义)。在最后研究中的PSA测量中，一个患者保持稳定的PSA。6/15的患者和研究前PSADT相比具有＞50％的PSADT延长。
通过使用L-BLP25疫苗导致的本个体群体中的PSA稳定化或降低的初级终点评价如下：
-8/16的个体在初级治疗时期后具有PSA稳定性；
-1/16的个体在维持时期结束时保持PSA稳定性；和
-通过使用疫苗，在14/15的受试者中延长了PSADT；6/16的个体具有＞50％的PSADT延长。
研究设计：
第-2周：预治疗评价(身体检查、PSA浓度测量、骨盆CT和骨扫描)。
第-3天：环磷酰胺预治疗。
第0至7周：L-BLP25接种#1至#8(初级治疗时期)。
第8周：初级治疗时期评价，包括PSA反应。
第13周；PSA反应的证实。
第13、19、25、31、37、43和49周：L-BLP25接种#9至#15(维持时期)。
第43周：PSA反应的估计。
第49周：PSA反应的证实。
第50周：维持治疗评价。
个体群体：
纳入标准
1.彻底的前列腺切除术至少在研究入组前6个月。
2.彻底的前列腺切除术后血清PSA值的3次连续增加，具有高于前列腺切除术后最低点至少50％的增加。
3.如通过阴性骨盆CT和骨扫描所证明的，在预治疗评价时无恶性疾病迹象。
4.0、1的ECOG性能状态。
5.正常的血液学、肝和肾功能检验。
6.理解和签署书面的知情同意书。
7.对于曾用激素疗法对前列腺癌进行治疗(即彻底的前列腺切除术前的新辅助治疗)的所有患者具有正常范围内的血清睾酮。
排除标准
1.研究入组前6个月内接受了激素疗法。
2.研究入组前4周内接受了免疫疗法。
3.研究入组前1年内对前列腺床进行了放射治疗。
4.使用免疫抑制药物，例如环胞菌素或促肾上腺皮质激素(ACTH)的治疗或要求使用皮质类固醇的长期治疗。
5.已知的自身免疫病或免疫缺陷病。
6.临床上显著的心脏疾病或活跃的传染。
表3：前列腺癌研究的患者特征
| 年龄(岁)：n平均值±S.D.中值25％/75％范围 | 1660.4±7.760.054.5/66.046.0至74.0 |
| ECOG性能状态：01 | n(％)13(81％)3(19％) |
| Gleason等级：678 | 3(19％)10(63％)3(19％) |
初始诊断至研究入组(年)
平均值±S.D. 3.8±2.5
中值 3.2
范围 1.0至9.5
前列腺切除术后的最低点至研究入组(年)
平均值±S.D. 3.1±2.3
中值 2.8
范围 0.6至9.1
基线PSAμg/L：
平均值 3.8
中值 0.4
25％/75％ 0.1/0.8
接受的治疗
接受治疗的总数 n(％)
环磷酰胺 16(100.0)
初级治疗时期接种
1 16(100.0)
2 16(100.0)
3 16(100.0)
4 16(100.0)
5 16(100.0)
6 16(100.0)
7 15(93.8)
8 15(93.8)
维持治疗时期接种
9 14(87.5)
10 14(87.5)
11 13(81.3)
12 12(75.0)
13 11(68.8)
14 10(62.5)
15 10(62.5)
表4：PSA值
从基线至第8周的PSA的变化
(初级治疗时期)
每患者
| 受试者编号 | 基线PSA(μg/L) | 第8周PSA(μg/L) | 第8周时的反应 |
| 001002003004005006007008009010011012013014015016 | 20.0035.000.070.470.170.890.360.580.100.080.590.110.130.711.800.38 | 未达到第8周48.000.070.460.140.940.450.790.110.100.820.180.180.641.900.34 | 未估计进行性稳定的PSA稳定的PSA稳定的PSA稳定的PSA进行性进行性稳定的PSA进行性进行性进行性进行性稳定的PSA稳定的PSA稳定的PSA |
有害事件
具有有害事件的患者的总数，n(％)14(87.5)
报告具有10％或更大频率的有害事件的患者
恶心 5(31.3)
疲劳 4(25.0)
腹泻NOS(未另外指出) 3(18.8)
流感样疾病 3(18.8)
鼻咽炎 3(18.8)
便秘 2(12.5)
头痛NOS 2(12.5)
疼痛NOS 2(12.5)
16位患者中有6位报告无任何类型的注射部位反应。9位患者报告有红斑。无溃疡发生。无严重的或排除进一步接种的事件发生。
表5：PSA加倍时间
| 患者ID | 时间间隔APSADT(天) | 时间间隔BPSADT(天) | 时间间隔A和时间间隔B之间的PSADT差异 |
| 002 | 173 | 476 | 175％ |
| 003 | 133 | 291 | 119％ |
| 004 | 345 | 393 | 14％ |
| 005 | 302 | 342 | 13％ |
| 006 | 172 | 185 | 8％ |
| 007 | 309 | 347 | 12％ |
| 008 | 173 | 332 | 92％ |
| 009 | 404 | 637 | 58％ |
| 010 | 508 | 595 | 17％ |
| 011 | 165 | 257 | 56％ |
| 012 | 241 | 97 | -60％ |
| 013 | 84 | 112 | 33％ |
| 014 | 479 | 844 | 76％ |
| 015 | 227 | 288 | 27％ |
| 016 | 344 | 385 | 12％ |
| 平均值 | 271 | 372 | 44％ |
时间间隔A＝研究前(从研究入组之前的研究前PSA的3次连续升高中的第一次升高至基线)
时间间隔B＝维持(从第8周至研究结束)
要理解，此处公开的所有范围也包括其任何和所有可能的亚范围或亚范围的组合。因此，可容易地认识到任何列出的范围足以描述和使相同的范围分解成至少相同的二等分、三等份、四等分、五等分、十等分等。作为非限定性的示例，此处所述的各范围可容易地分解成下面三分之一(lower third)、中间三分之一(middle third)和上面三分之一(upper third)等。也要理解，所有术语例如“最高达”、“至少”、“大于”、“小于”、“超过”等包括引用的数字并且是指随后可被分解成上述亚范围的范围。同样，此处公开的所有比率也包括落在更广的比率内的所有亚比率(subratios)。
同样，当成员按照共同的方式聚在一起时，例如在马库什(Markush)组中，本发明不仅包括作为整体列出的整个的组，还单独包括组的各个成员和主组的所有可能的亚组。因此，对于所有目的，本发明不仅包括主组，而且还包括缺少一个或多个组成员的主组。本发明也预想了任何一个组成员中的一个或多个在请求保护的本发明中明确排除的情况。
此处公开的所有参考资料、专利和出版物都明确地在此引用作为参考。除非另外指出，“一个(a)”或“一个(an)”是指“一个或多个”。
对于本领域技术人员而言，显而易见的是，在不背离本发明的精神或范围的情况下可以对本发明的方法和组合物进行许多修改和改变。因此，本发明包括本发明的所述修饰和改变，前提是其在附录的权利要求和其等同方案范围之内。
Claims (30)
1.用于治疗患有非小细胞肺癌的个体的方法，其包括：
(a)选择患有非小细胞肺癌的个体进行治疗，和
(b)给该个体施用一段时间的基于MUC-1的制剂，其中所述制剂包含含有至少一种这样的多肽的脂质体，该多肽包含选自SEQ IDNO.1的氨基酸序列、SEQ ID NO.1的氨基酸序列的变体、SEQ ID NO.2的氨基酸序列和SEQ ID NO.2的氨基酸序列的变体的氨基酸序列。
2.用于治疗患有前列腺癌的个体的方法，其包括：
(a)选择患有前列腺癌的个体进行治疗，和
(b)给个体施用一段时间的基于MUC-1的制剂，其中所述制剂包含含有至少一种这样的多肽的脂质体，该多肽包含选自SEQ ID NO.1的氨基酸序列、SEQ ID NO.1的氨基酸序列的变体、SEQ ID NO.2的氨基酸序列和SEQ ID NO.2的氨基酸序列的变体的氨基酸序列。
3.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述制剂还包含至少一种佐剂。
4.权利要求3的方法，其中所述佐剂选自脂质A、胞壁酰二肽、明矾和细胞因子。
5.权利要求4的方法，其中所述脂质A是单磷酸脂质A或合成的脂质A的模拟物。
6.权利要求4的方法，其中所述细胞因子是白细胞介素-2。
7.权利要求1至6中任一项的方法，其还包括评价经治疗的个体的步骤(c)。
8.权利要求7的方法，其中在：(i)步骤(b)的一段时间之前；(ii)步骤(b)的一段时间期间；(iii)步骤(b)的一段时间之后；或(iv)其组合进行对经治疗的个体的评价。
9.权利要求7或8的方法，其中评价经治疗的个体包括测量经治疗的个体中的免疫反应。
10.权利要求9的方法，其中在经治疗的个体中测量免疫反应包括测量T-细胞的增殖。
11.权利要求7至10中任一项的方法，其中评价经治疗的个体包括确定下述至少一个：(a)肿瘤大小，(b)肿瘤位置，(c)结节期，(d)非小细胞癌或前列腺癌的生长速率，(e)个体的存活率，(f)个体的肺癌或前列腺癌症状上的变化，(g)个体的PSA浓度上的变化，(h)个体的PSA浓度加倍速率上的变化，或(i)个体的生活质量上的变化。
12.权利要求1至11中任一项的方法，其中所述个体被诊断为患有IIIB期局部区域、IIIB期恶性胸膜积液或IV期非小细胞肺癌。
13.权利要求1至12中任一项的方法，其中所述制剂包含BLP25脂质体疫苗，其中所述BLP25脂质体疫苗包含(i)包含SEQ ID NOs：1或2的序列的MUC-1肽，(ii)佐剂，和(iii)一种或多种另外的脂质体脂质。
14.权利要求13的方法，其中在试剂盒中提供所述BLP25脂质体疫苗。
15.权利要求1至14中任一项的方法，其中通过注射、气雾剂、经鼻递送或经口递送进行施用步骤，且其中所述注射是肌内注射、皮下注射、结节内、瘤内、腹膜内或皮内注射。
16.权利要求1至15中任一项的方法，其中所述一段时间选自：至少大约2周、至少大约4周、至少大约8周、至少大约16周、至少大约17周、至少大约18周、至少大约19周、至少大约20周、至少大约24周、至少大约28周、至少大约32周、至少大约36周、至少大约40周、至少大约44周、至少大约48周、至少大约52周、至少大约60周、至少大约68周、至少大约72周、至少大约80周、至少大约88周、至少大约96周或至少大约104周。
17.权利要求1至16中任一项的方法，其中在(b)之前用环磷酰胺治疗所述个体。
18.提高或维持经诊断患有非小细胞肺癌的个体的生活质量的方法，其包括给经诊断患有非小细胞肺癌的个体常规地施用BLP25脂质体疫苗一段时间，其中所述BLP25脂质体疫苗包含(i)包含SEQID NOs：1或2的序列的MUC-1肽，(ii)佐剂，和(iii)一种或多种另外的脂质体脂质。
19.提高或维持经诊断患有前列腺癌的个体的生活质量的方法，其包括给经诊断患前列腺癌的个体常规地施用BLP25脂质体疫苗一段时间，其中所述BLP25脂质体疫苗包含(i)包含SEQ ID NOs：1或2的序列的MUC-1肽，(ii)佐剂，和(iii)一种或多种另外的脂质体脂质。
20.权利要求18或权利要求19的方法，其还在所述一段时间之前、期间和之后包括计算个体的身体健康、功能健康以及肺癌或前列腺癌症状的组合分数，其中所述个体经诊断患有非小细胞肺癌或前列腺癌。
21.权利要求18至20中任一项的方法，其中所述一段时间是至少大约6个月、至少大约12个月、至少大约18个月、至少大约24个月或长于24个月。
22.权利要求13、18或19中任一项的方法，其中所述MUC-1的剂量是大约1000μg，且佐剂的剂量是大约500μg。
23.权利要求13、18或19中任一项的方法，其中所述MUC-1肽的量是大约300μg。
24.权利要求13、18或19中任一项的方法，其中所述佐剂是脂质A。
25.权利要求24的方法，其中所述脂质A的量是大约150μg。
26.权利要求13、18或19中任一项的权利要求的方法，其中另外的脂质体脂质的量是大约15mg。
27.权利要求13、18或19中任一项的权利要求的方法，其中所述MUC-1肽包含SEQ ID NO：1中所示的序列。
28.权利要求13、18或19中任一项的权利要求的方法，其中所述MUC-1肽包含SEQ ID NO：2中所示的序列。
29.权利要求27的方法，其中所述MUC-1肽被脂质化。
30.权利要求1至11中任一项的方法，其中所述个体被诊断为患有IA期、IB期、IIA期、IIB期、IIIA期、IIIB期、IIIB期局部区域、IIIB期胸膜积液和IV期NSCLC-经诊断的患者或IV期非小细胞肺癌。
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