CN1895453B - 菊一口服制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于治疗酒精肝、脂肪肝病的菊一口服制剂，该制剂是由原料药蚕蛹、枸杞子、一枝蒿和菊苣制成。经药理试验和临床研究表明：对60例酒精性肝纤维化患者应用调肝理脾方治疗1个疗程，结果显示：临床症状、体征、血清学检测、肝功能检查、影像学检查获得了明显的改善；对126例肝功能损伤患者治疗1个疗程，结果，临床症状和体征获得了明显改善，其总有效率为92％。该制剂具有滋阴柔肝、活血化瘀、清热利湿之功，适用于酒精肝、脂肪肝等疾病的口服制剂。

Description

菊一口服制剂

技术领域

本发明涉及一种具有滋阴柔肝、活血化瘀、清热利湿之功，适用于酒精肝、脂肪肝等疾病的菊一口服制剂。

背景技术

酒精性肝病(ALD)是由于长期大量饮酒导致的中毒性肝损害，包括酒精性脂肪肝(AFL)、酒精性肝炎(AH)及酒精性肝硬化(ALC)。本病在我国的发病率仅次于病毒性肝炎而居LC病因的第2位，尤其值得注意的是，酒精性肝损害可增加机体对HBV、HCV的易感性；反之，慢性病毒性肝炎也会使患者对酒精的敏感性增高，从而易患酒精中毒和使慢性肝炎加重。

本病属中医酒疸、积聚、胁痛、臌胀等病范畴。酒精性肝病在中医古文献中无确切病名记载，在各文献中以“酒疸”、“胁痛”、“伤酒”、“酒癖”、“酒胀”、“酒臌”等病名称之，并对本病的理法方药论述颇详。

酒精性肝病的治疗，西医治疗主要包括：①减轻酒精性肝病的严重度；②阻止或逆转肝纤维化；③改善已存在的继发性营养不良；④治疗酒精性肝硬化，其中包括：戒酒、糖皮质激素、秋水仙碱、己酮可可碱、丙基硫氧嘧啶、抗氧化剂、不饱和卵磷脂/磷脂酰胆碱、抗内毒素剂、S-腺苷甲硫氨酸、水飞蓟素，以及中医中药治疗；其他如营养支持和营养治疗、降脂药及胰岛素与胰高血糖素的应用、肝移植等。

菊一口服制剂是利用蚕蛹、枸杞、一枝蒿、菊苣资源，开发研制出的具有维吾尔医特色的治疗药品和保健品。药理试验和临床研究表明：本品具有滋阴柔肝、活血化瘀、清热利湿之功，适用于酒精肝、脂肪肝等疾病的口服制剂。

发明内容

本发明目的在于，研制一种用于治疗酒精肝、脂肪肝疾病的菊一口服制剂，该制剂是由原料药蚕蛹、枸杞子、一枝蒿和菊苣制成。经药理试验和临床研究表明：该制剂具有滋阴柔肝、活血化瘀、清热利湿之功，适用于酒精肝、脂肪肝等疾病的口服制剂。

本发明所述的用于治疗酒精肝、脂肪肝疾病的菊一口服制剂，该制剂是由原料药蚕蛹、枸杞子、一枝蒿和菊苣制成，采用首先将蚕蛹水洗，磨碎，酶解，提取氨基酸备用，再将枸杞子、一枝蒿、菊苣水提，滤过，减压浓缩，醇沉，回收乙醇备用，合并蚕蛹和枸杞子、一枝蒿、菊苣的提取液，过滤，加入防腐剂，分装，灭菌即可；每100份各组份的含量为：

蚕蛹      45-200g

枸杞子    55-109g

一枝蒿    98-306g

菊苣      75-278g。

菊一口服制剂的制备方法，按下列步骤进行：

a、蚕蛹经水洗至中性，磨碎，去肠后，在50℃常压条件下酶解，残渣反复酶解，提取氨基酸，合并提取液，滤过，冷藏，备用；

b、将枸杞子、一枝蒿、菊苣水提两遍，合并提取液，滤过，减压浓缩，醇沉，回收乙醇至无醇味，备用；

c、将蚕蛹提取液和枸杞子、一枝蒿、菊苣提取液合并，搅拌均匀，冷藏24小时，上清液滤过，加防腐剂、矫味剂，加水至配制量，分装，流通蒸汽灭菌，包装既得菊一口服制剂包括胶囊或丸剂或颗粒或水剂或粉剂。

菊一口服制剂在制备治疗酒精肝、脂肪肝疾病的药物的用途。

本发明所述的菊一口服制剂的药理学实验为：

一、菊一口服制剂急性毒性试验

方法与结果，应以序贯法找出本口服液的最大全不致死量和最小全致死量。结果，小鼠最允许灌胃容量范围内，未见动物死亡，故只好作最大而受量试验。

选取小鼠30只，雌雄各半，体重20±2g。灌胃给药，0.4ml/10g，连续2次，每次间隔2小时。给药后连续观察7天。结果，给药当日动物出现镇静外，无一动物死亡，摄食量亦无异常。因此，菊一口服制剂的急性毒性(LD₅₀)＞80ml/kg。

讨论，由于小鼠最大允许给药量的限制，仅作出LD₅₀80ml/kg。一般成人口服量1～2支(每支10ml)，即每次口服0.17～0.34ml/kg，故估计LD₅₀＞80ml/kg，为成人按体重口服液的235～470倍，说明本口服液无任何毒性，用药非常安全。

二、菊一口服制剂蓄积毒性试验

方法与结果：选取大鼠30只，雌雄各半，体重184±13g。以菊一口服制剂对大鼠PCA反应的有效量(2.5ml/kg)为准，根据蓄积系数试验法，进行蓄积性毒性测定。开始0.38ml/100g，灌胃给药，每天1次，每4天剂量递增1.5倍，连续给药16天。结果，无一动物死亡，活动与精神状态无异常，摄食正常，试验结束时，大鼠体重为231.5±15.8g。给药量与天数见表。

讨论：每鼠16天蓄积给药量为120/kg，一般成人口服量1-2支(每支10ml)，即每次口服0.17-0.34ml/kg，若按体重计算蓄积给药量为每次成人用量353-705倍。提示本口服液无蓄积性毒性。

三、与功能主治有关的药效学研究

摘要：菊一口服制剂10-30ml/kg×3-7或1-30ml对动物和人的药理作用：(1)降低四氯化碳肝伤小鼠血清丙氨基转移酶(ALT)；(2)降低D-氨基半乳糖损伤小鼠血清ALT；(3)降低免疫性肝炎小鼠清ALT；(4)使小鼠心、肝、脑组织中SOD活性提高，MDA含量减少；(5)使小鼠血清溶血素产生增多；(6)提高鼠脾空斑形成细胞的溶血能力；(7)促进SRBC诱导小鼠足跖迟发型超敏反应；(8)促进人外周血白细胞T淋巴细胞增殖；(9)提高人外周血白细胞的吞噬功能；提示本口服液有保肝、抗自由基，以及促进和小鼠的细胞免疫、体液免疫非特异免疫等功效。

(一)、对小鼠CCI₄肝损害的保护作用

方法与结果  取NIH小鼠40只，雌雄兼用，体重19.58±2.25g。依体重均衡随机分为对照组(NS)、单纯溶媒(植物油)组和3个不同剂量的菊一口服制剂组。灌胃给药，每天1次，连续3天。于最后1次给药后4小时，各组鼠均灌胃0.1％CCL油溶液10ml/kg，18小时后小鼠摘除眼球取血，300mg离心5分钟，取各鼠血清，以全自动生化测定仪，测定丙酸氨基转换酶(ALT)。结果，中、大剂量的菊一口服制剂明显降低ALT(表1)

表1  菊一口服制剂对CCI₄损害小鼠肝功能的保护作用X±SD。

注：与对照组比较*P＞0.05  ***P＜0.01

(二)、对CCl4致大鼠急性中毒性肝损伤的保护作用

材料Wistar大鼠42只，按表2随机分成6组，ig给药，每日1次，共7天，给药后第3天，第7天除空白对照组外其它各组大鼠sc 25％四氯化碳0.5ml/100g。末次给药12h后处死大鼠心脏取血，常规分离血清，测定ALT含量。结果，不同剂量的菊一口服制剂明显降低四氯化碳致急性肝损作大鼠的血清ALT(表2)。

表2  四氯化碳急性中毒性肝损伤大鼠血清ALT的影响(X±SD)

注：与空白对照组比较P＜0.01，与肝损伤模型组比较**P＜0.05。

(三)、对小鼠免疫性肝炎的治疗作用

材料：NIH小鼠及受试药物同上，冻干皮内注射用卡介苗(BGG)，兰州生物制品研究所产品；脂多糖(APS)，美国SIGMA，CHEMICAL COMPANY产品，38F-4060。

方法与结果：取小鼠51只，雌雄各半，按表3随机分成5组，除空白对照组外其它各组小鼠尾静脉ivBCG5×10⁶个菌/鼠，12d后ivLPS7.5ug/鼠，造成免疫性肝炎模型，各组小鼠在ivBCG的当天开始ig给药(正常对照组和肝炎模型组小鼠ig等容量的生理盐水)，每日1次，连续给药12d，在ivLPS10h后眼球取血，常规分离血清，测定ALT含量。结果，该口服液大剂量给药，降低免疫性肝炎小鼠的血清ALT活力，见表3。

表3  对免疫性肝炎的治疗作用(X±SD)

注：与空白对照组比较*P＜0.05，与肝炎模型组比较***P＜0.01。

(四)、对小鼠SRBS诱导的血清溶血素产生的影响

材料：NIH纯种小鼠，自治区试验动物中心提供。豚鼠，新疆医学院动物室供给。绵羊红细胞(SRBC)由新疆医学院动物室提供。菊一口服制剂，自治区维吾尔医研究所提供。环磷酰胺，上海第12帛药厂产品。

方法和结果，取NIH小鼠50只，雌雄兼用，体重19.8±2.1g。依体重均衡随机分对照组(NS)、环磷酰胺组和不剂量的菊一口服制剂组。灌胃给药，每天1次，连用3天，每鼠IP3∶5(V/V)SRBC0.2ml，再给药4天，于未次给药后24小时，摘除眼眶取血抽取血清。取1∶400稀释的血清样品，加豚鼠血清和SRBC，摇匀，37℃温育20分钟，以72-1型分光光度计测定样品的吸收率。再依“HC50＝(样品吸收率值/半数溶血时吸收率)×血清稀释倍数”式计算样品的半数溶血值。结果，3个剂量的菊一口服制剂均可提高小鼠血清溶血素的含量，但仅中、大剂量组有显著差(表4)。

表4菊一口服制剂对小鼠血清溶血素的影响(X±SD)

注：与空白对照组比较*P＞0.05，***P＜0.01。

(五)、对小鼠脾空斑形成细胞溶血能力影响

方法和结果，取NIH小鼠50只，雌雄兼用，体重19.7±1.7g。依体重均衡随机分对照(NS)、环磷酰胺组和不剂量的菊一口服制剂组。灌胃给药，每天1次，连用3天，每鼠IP5％SRBC0.2ml致敏，再给药4天，小鼠放血致死。按15mg脾重/mg制成脾细胞悬液。取此悬液0.2SBRBC和1∶10的豚鼠血清各0.5ml，混匀，37℃温育1小时，3000×g离心5分钟，吸取上清液，以72-1型分光度计测定样品的吸收率。结果，3个剂量的口服液均明显提同小鼠腹脾斑形成细胞的溶血能力(表5)。

表5菊一口服制剂对小鼠脾空班形成细胞溶血能力的影响(X±SD)

注：***P＜0.01与对照组比较

(六)、小鼠足跖迟发型超敏反应的影响

方法和结果，取NIH小鼠50只，雌雄兼用，体重20.0±2.0g。依体重均衡随机分对照(NS)、环磷酰胺组和3个不剂量的菊一口服制剂组。灌胃给药，每天1次，连用7天，首次给药后1小时，用10％SRBC0.5ml左后足跖SC免疫小鼠，7天后右后足跖同法观量攻击，以千分卡尽测量攻击前和攻击后24小时右后足跖垫厚度，以其差值表示肿胀度。结果，3个剂量的菊一口服制剂均明显提高小鼠的迟发型超敏反应(表6)。

表6菊一口服制剂对小鼠足跖迟发型超敏反应的影响(X±SD)

注：***P＜0.05均与对照组比较

(七)、对[³H]TDR参入的人外周全血T淋巴细胞转化功能的影响

材料人外周全血，采自本试验6位志愿献血者，年龄30-58岁，4男(刘发、杨永新、周康、阿斯海)2女(程瑞芬、阿斯亚)。RPNI-1640培养基，美国Life Te-chnoLogiesInc产品：HEPES，德国E.Merck产品，植物血凝素(PHA)，美国Difco Lab产品：[H]TDR740GB/mmol，中国原子能科学研究院出品；新生牛血清，新疆种牛场产品，用前56℃灭活30分钟；G-49型玻璃纤维滤膜，上海红光造纸厂出品，菊一口服制剂，自治区维吾尔医研究所提供。

方法和结果，在无菌条件下，96孔培养板每孔总量为0.2ml的1640倍养液，内含新生牛血清15％，PHA1.25mg/ml，HEPES20mmoI/L，加人全血0.1ml和口服液容量0.01ml(实加量分别为1ml，3ml，10ml)分为阴性对照组、阳性对照(加PHA)和3个不同浓度的口服液组。37℃二氧化碳孵箱中培养48小时后，每孔加[H]TDR37KBq，继续培养8小时，用多头细胞收集器将各孔样品收集于49型玻璃纤维滤膜上，以LJB-1217型液体闪烁计数器测定各样品的dpm值。并按“实验孔dpm均值/阴性对照组dpm均值”式计算刺激指数(SI)。结果。3个剂量的菊一口服制剂均显著促进人外周全血T淋巴细胞的增值(表7)。

表7菊一口服制剂对人外周全血T淋巴细胞转化的影响(X±SD)

注：与阳性对照组比较，***P＜0.05，***P，0.01。

(八)、对[H]TDR参入的人外周全血白细胞吞噬功能的影响

材料人外周全血，RPNI-1640培养基、G-49型纤维滤膜、[³H]TDR中国原子能科学研究院出品，葡萄球菌，新疆医学院微生物教研室提供。菊一口服制剂，自治区维吾尔医研究所提供。

方法和结果，采用改良的[H]TDR参入法，在0.3ml1640培养液中加入人外周血0.1ml、葡萄球菌液0.1ml＝620nm和2个不同剂量的菊一口服制剂(容积均为0.1ml)，混匀，37℃温育1小时，每管加入[H]TDR37KBq，同样条件再培养1小时，以滤膜法测定dpm值。结果，不同剂量的口服液可明显提高人外周血细胞对白葡萄球菌的吞噬作用，人血组dpm值明显高于生理盐水对照组，说明外周血白细胞吞噬葡萄球菌作用很强(表8)。

表8  对人外周血白细胞吞噬功能的影响(X±SD)

注：与阴性对照组比较，***P＜0.01。

小结：经药效学研究表明，菊一口服制剂具有以下药理作用：(1)降低四氯化碳肝损伤小鼠和大鼠血清丙氨基转移酶(ALT)；(2)降低D-氨基半乳糖损伤小鼠血清ALT；(3)降低免疫性肝炎小鼠血清ALT；(4)使小鼠小、肝、脑组织中SOD活性提高，MDA含量减少；(5)使小鼠血清溶血素产生增多；(6)提高鼠脾空斑形成细胞的溶血能力；(7)促进SRBC诱导小鼠足跖迟发型超敏反应；(8)促进人外周血白细胞T淋巴细胞的增殖；(9)提高人外周血白细胞的吞噬功能；提示本口服液有保肝、抗自由基，以及促进人和小鼠的细胞免疫、体液免疫和非特异免疫等功效。

四、菊一口服制剂治疗酒精性肝纤维化的临床观察

为评价菊一口服制剂治疗酒精性纤维化的临床药效，剂量和不良反应，观察了60例酒精性纤维化患者：

(一)、病人来源：均选择酒精性肝纤维化病人证属肝都脾虚、血瘀痰阻型为临床观察对象，共观察60例，均为男性；年龄在30-65岁之间；持续饮酒12-40年；每日饮酒量130-300g。

(二)、诊断标准

1、西医诊断标准

参照1992年中华医学会在北京制定的病毒性肝炎防治方案(试行)有关标准制定。

(1)每日饮白酒，其酒精含量在140g以上，至少持续10年以上或累积饮酒量相当于该量的大量饮酒者。

(2)过度饮酒出现肝损害的临床表现，影象诊断为酒精性肝纤维化者。

(3)或有肝脾肿大，或伴有蜘蛛痣、肝掌、肝病面容或AST/ALT＞、γ-GT升高，排除其他原因者。

(4)肝组织活检符合酒精性纤维化组织学改变者。

2、中医诊断标准

参照1991年中华全国中医学内科肝病专业委员会制定的慢性肝炎的诊断及疗效判断标准制定：

(1)有10年以上的嗜酒史。

(2)中医证候：肝郁脾虚、血瘀痰阻证。

(3)中医辨标准。主要症状及体征：①胁肋胀痛；②腹胀便溏；③胁下痞块。

次要症状及体征：①身体乏力；②纳呆；③肢麻；④健忘；⑤舌淡暗、有齿痕或有瘀斑；⑥苔黄腻。

辨证要求：1)具备主要症状及体征①③或②③者；2)具备主要症状及体征1项、次要症状及体征2项者；3)具备主要症状及体征③及次要症状、体征1项者。

3、病例标准

(1)纳入病例标准：符合酒精性肝纤维化的西医诊断且中医辨证为肝郁脾虚、血瘀痰阻证者，即可纳入本实验范围。

(2)排除病例标准：①合并有乙肝、丙肝或其他可以导致肝纤维化的疾病者；②对本药过敏者以及妊娠或哺乳期妇女；③合并有心血管系统、肾、造血系统等严重原发性疾病及精神病患者；④不符合纳入标准，未按规定用药，继续酗酒，无法判断疗效或资料不全等影响疗效或安全性判断者。

(三)、观察及治疗方法

1、观察方法

所有患者于治疗前后均按照临床观察表中所列的项目进行检查，并如实详细记录所有检查结果，于疗程结束后进行前后对比观察，并进行统计学处理。目前临床上尚无疗效可靠的用于治疗本病的药物，故采取了自身前后对照的方法。

2、治疗方法

所有患者口服菊一口服制剂，每次10ml，每日3次，4周为1疗程。观察1个疗程，治疗期间停用其他治疗本病证的药物，遇有上消化道出血、高血压病、糖尿病、感染等可对症治疗。

3、观察项目及指标

(1)安全性指标：治疗前及治疗结束时各查1次三大常规、肾功能、心电图。

(2)中医症状及体征观察：对症状、舌象、脉象进行治疗前后对比观察，采用计分法对疗效进行评评定。

(3)肝纤维化血清4项测定：①IV型胶原(IV-C)；②透明质酸(HA)；③血清III型前胶原肽(PIIIP)；④层粘连蛋白(LN)。均由北京友谊医院肝病研究中心测定。

(4)其他指标测定：①丙氨酸血清谷丙转氨酶(AST)；②血清谷草转氨酶(AST)；③γ-谷胺酰转肽酶(γ-GT)；④超氧化物岐化酶(SOD)；⑤脂质过氧化物(LPO)；⑥免疫球蛋白1g A；⑦凝血酶原时间(PT)；⑧凝血酶原活动度；均由东直门医院检验科检测。

(四)、疗效判定方法

1、疗效评定

中医症状疗效的判定采用计分法(表1)，按照以下标准于治疗前后对各项症状进行计分，疗程结束后对每个症状及总体症状进行疗效判定。参照《中药新药临床研究指导原则》第二辑中有关胁痛、痞满的评分方法。

表1  酒癖证明评分表

症状	6(3)分	4(2)分	2(1)分	0分
					胁痛	呈刺痛性质，每于情绪波动时即发生。	某一部位发生疼痛，时间少于2h	偶尔发生疼痛0.5h内可自行缓解	无疼痛发生
腹胀	整日胀满或腹痛拒按	食后腹胀不足2h	食后腹胀0.5h内可自行缓解	无胀满感
					腹泻	大便呈糊状，每日多于2次	在便不成形，每日1～2次	大便初条状后稍溏	大便正常
乏力	身体疲倦，不耐重工作	四肢乏力，不耐持久工作	容易疲劳，但可胜任工作	无疲劳感，可胜任工作
					纳呆	食量减少1-2以上	食量减少不足1/2	食量不减，但觉乏味	食量不减，纳谷觉香

症状	6(3)分	4(2)分	2(1)分	0分
					肢麻	明显麻木不仁，犹如针刺，经常发作或持续2～12h	感觉麻木如蚁肤，偶尔发作或持续数分钟到2h	轻微麻木，偶尔发作，数分钟即缓解	无麻木感
健忘	能记住过去非常熟悉的事情，经常发生的事情则很快遗忘。	对事情部分回忆，近记忆力减退，影响日常生活。	近记忆力稍有减退，不影响日常生活	记忆力正常
					舌象	舌淡暗有瘀斑或有齿痕，苔黄厚腻	舌质暗红或边有齿痕，苔黄腻	舌质暗红，苔微黄腻	舌质淡红，苔薄白
脉象	脉沉涩无力或沉滑	脉弦细滑	肪弦滑	脉平

注：胁痛、腹胀、腹泻三项主症及知象按6、4、2、0计分，其余次症按3、2、1、0计分。

2、中医症状疗效评定

显效：治疗后症状计分值较治疗前下降2/3以上者；有效：治疗症状计分值较治疗前下降1/3-2/3者；无效：治疗后症状计分值较治疗前下降不足1/3者。

3、统计学处理

采用Excel软件所得资料进行统计学处理。分别采用t检验和x²检验，两组均数间的比较用成组比较的t检验，治疗前后指标的比较用配对比较t检验，计数资料用x²检验，P＞0.05表示有统计学意义。

(五)、结果

1、一般情况

患者经过1个疗程的治疗，体重较治疗前有所增加，但没有显著性差异。面色及精神状态较治疗前明显好转。

2、症状疗效

将患者治疗前后的症状计分进行汇总后，对每一个症状及总体症状进行疗效判定。结果显示胁痛、腹胀、腹泻、纳呆4个症状治疗后比治疗前明显好转，经统计学处理有显著性差异(P＜0.01)乏力也较治疗前明显减轻(P＜0.05)，舌象和脉象治疗后较治疗前有明显好转(P＜0.01)。见表2。

表2  患者治疗前后各项症状计分的变化(x±s)

症状	治疗前	治疗后
			胁痛	4.9±1.3	1.60±0.9***
腹胀	4.3±1.9	1.00±0.59***

症状	治疗前	治疗后
			腹泻	3.40±1.54	1.22±1.09***
乏力	1.98±1.71	0.63±0.61**
			纳呆	1.89±1.09	0.61±0.71***
肢麻	0.93±0.89	0.59±0.78
			健忘	1.87±0.64	0.79±0.59***
舌象	5.13±0.98	1.84±1.39***
			脉象	4.86±1.21	1.39±1.04***
症状总计分	498	164***

注：与治疗前比*P＜0.05  **＜0.01

另外，根据治疗前后每个症状计分的变化对每个症状的疗效及总体症状疗效进行了评价。结果显示，治疗后总体症状显效率为48.07％，有效率为40.39％，总有效率为88.64％。每个症状的疗效判定情况见表3。

表3  每个症状的疗效判定(％)

症状	例数	显效率	有效率	总有效率
					胁痛	57	58.24	34.71	92.95
腹胀	47	76.09	15.67	91.76
					腹泻	40	27.61	65.04	92.65
乏力	38	41.80	52.40	94.20
					纳呆	40	45.51	44.05	89.56
肢麻	21	50.51	31.27	81.78
					健忘	20	31.00	50.00	81.00
舌象	60	51.00	40.00	91.00
					脉象	60	47.52	42.23	89.95

3、实验检查结果

将各项化验检查结果进行治疗前后的对比观察，结果显示，HA、LN、IV型胶原、A/G、AST、γ-GT、LPO治疗前后对比皆有极显著性差异(P＜0.01)，HA和PIIIP治疗前后结果有明显的差异(P＜0.05)。各项化验检查结果见表4。

表4  治疗前后各项实验室检查结果比较(x±s)

项目	治疗前	治疗后
			HA/ug/L	187.82±121.89	81.70±79.81**
LN/ug/L	165.23±31.49	108.81±29.81***
			P□P/mg/L	1.49±0.61	0.78±0.25**
□-C/ug/L	230.70±89.75	153.08±68.09***
			A/G	1.09±0.28	1.67±0.38***
AST/IU/L	84.6±19.71	53.31±18.79***
			AST/IU/L	49.3±8.1	31.55±8.79***
γ-GT/IU/L	119.80±48.10	53.50±20.71***

注：与治疗前比**P＜0.05  ***P＜0.01

4、超声波检查结果

治疗前后60例病人均进行了B型声波检查，治疗前30例病人B超诊断均为早期肝硬化，肝于肋下1.8-5.5cm；治疗后B超诊断为脂肪肝者23例，其余37例为早期肝硬化，肝于肋下0-3.9cm。可见治疗后较治疗前肝脏明显缩小。

(六)、小结

对60例酒精性肝纤维化患者应用调肝理脾方治疗1个疗程。观察治疗前后临床症状、体征、纤维化血清指标、生化检查、B超检查的变化情况，根据疗效判定标准进行了疗效评价。结果显示：临床症状、体征获得了明显的改善，治疗前后总体症状积分有显著性差异(P＜0.01)，中医症状、体征总有效率为89.03％；血清学检测、肝功能检查治疗前后有显著性差异(P＜0.01)；影像学检查也获得了明显的改善。说明调肝理脾方有明显的改善酒精性肝纤维化患者症状、体征，改善肝功能及逆转肝纤维化的作用。

五、菊一口服制剂治疗肝损伤临床观察

使用菊一口服制剂治疗临床表现肝功能损伤患者126例，获得良好的疗效：

(一)、临床资料：126例肝损伤患者，其中男78例，女48例；年龄18-65岁之间，所有病均为慢性病毒性2型肝炎，病程1-5年，均有肝功能损伤表现，ALT、AST升高，伴有不同程度TB、TTT和免疫球蛋白异常。

(二)、治疗方法：所有患者使用菊一口服制剂，每次10ml，每日3次，并进行用药前后自身对照试验；使用期间为4周。

(三)、治疗结果

临床治愈，即临床症状消失，肝功能恢复正常，有效，即临床症状消失或减轻，肝功能基本恢复正常；无效，即症状和肝功能没有明显改善，木验证结果，治愈74例，有效43例，无效9例，总有效率为92％。

治疗前后肝脏生化指标及免疫球蛋白变化(X±SD)

	治疗前	治疗后	P值
				ALT(U)	120.81±51.81	40.02±12.58	＜0.05
AST(U)	79.98±31.63	37.13±18.59	＜0.05
				Tbil(U)	54.41±10.80	30.13±10.30	＜0.05
TTT(U)	61.89±20.10	35.00±9.23	＜0.05
				lgG(mg/l)	16.58±3.99	11.53±3.01	＜0.01
lgA(mg/L)	3.10±1.01	3.16±1.09	＜0.01
				lgA(mg/L)	1.873.10±1.010.76	1.79±0.99	＜0.01

(三)、小结

本研究对126例肝功能损伤患者应用菊一口服制剂治疗一个疗程。观察治疗前后临床症状及肝功能指标的变化情况，根据疗效判断标准进行了疗效评价，结果，临床症状和体征获得了明显改善。其总有效率为92％，说明本口服液具有改善肝功能的作用。

具体实施方式

实施例1：

a、将蚕蛹45g经水洗至中性，磨碎，去肠后，在50℃常压条件下酶解，残渣反复酶解，提取氨基酸，合并提取液，滤过，冷藏，备用；

b、将枸杞子55g、一枝蒿98g、菊苣75g水提两遍，合并提取液，滤过，减压浓缩，醇沉，回收乙醇至无醇味，备用；

c、蚕蛹提取液和枸杞子、一枝蒿、菊苣提取液合并，搅拌均匀，冷藏24小时，上清液滤过，加防腐剂、矫味剂，加水至配制量，分装，流通蒸汽灭菌，包装既得菊一口服制剂包括胶囊或丸剂或颗粒或水剂或粉剂。

使用方法：菊一口服制剂在制备治疗酒精肝、脂肪肝疾病的药物的应用，每次10ml，每日3次，4周为1疗程。

实施例2：

a、将蚕蛹60g经水洗至中性，磨碎，去肠后，在50℃常压条件下酶解，残渣反复酶解，提取氨基酸，合并提取液，滤过，冷藏，备用；

b、将枸杞子70g、一枝蒿130g、菊苣120g水提两遍，合并提取液，滤过，减压浓缩，醇沉，回收乙醇至无醇味，备用；

c、蚕蛹提取液和枸杞子、一枝蒿、菊苣提取液合并，搅拌均匀，冷藏24小时，上清液滤过，加防腐剂、矫味剂，加水至配制量，分装，流通蒸汽灭菌，包装既得菊一口服制剂包括胶囊或丸剂或颗粒或水剂或粉剂。

使用方法：菊一口服制剂在制备治疗酒精肝、脂肪肝疾病的药物的应用，每次10ml，每日3次，4周为1疗程。

实施例3：

a、将蚕蛹100g经水洗至中性，磨碎，去肠后，在50℃常压条件下酶解，残渣反复酶解，提取氨基酸，合并提取液，滤过，冷藏，备用；

b、将枸杞子80g、一枝蒿195g、菊苣170g水提两遍，合并提取液，滤过，减压浓缩，醇沉，回收乙醇至无醇味，备用；

c、蚕蛹提取液和枸杞子、一枝蒿、菊苣提取液合并，搅拌均匀，冷藏24小时，上清液滤过，加防腐剂、矫味剂，加水至配制量，分装，流通蒸汽灭菌，包装既得菊一口服制剂包括胶囊或丸剂或颗粒或水剂或粉剂。

使用方法：菊一口服制剂在制备治疗酒精肝、脂肪肝疾病的药物的应用，每次10ml，每日3次，4周为1疗程。

实施例4：

a、将蚕蛹150g经水洗至中性，磨碎，去肠后，在50℃常压条件下酶解，残渣反复酶解，提取氨基酸，合并提取液，滤过，冷藏，备用；

b、将枸杞子90g、一枝蒿250g、菊苣200g水提两遍，合并提取液，滤过，减压浓缩，醇沉，回收乙醇至无醇味，备用；

c、蚕蛹提取液和枸杞子、一枝蒿、菊苣提取液合并，搅拌均匀，冷藏24小时，上清液滤过，加防腐剂、矫味剂，加水至配制量，分装，流通蒸汽灭菌，包装既得菊一口服制剂包括胶囊或丸剂或颗粒或水剂或粉剂。

使用方法：菊一口服制剂在制备治疗酒精肝、脂肪肝疾病的药物的应用，每次10ml，每日3次，4周为1疗程。

实施例5：

a、将蚕蛹185g经水洗至中性，磨碎，去肠后，在50℃常压条件下酶解，残渣反复酶解，提取氨基酸，合并提取液，滤过，冷藏，备用；

b、将枸杞子105g、一枝蒿285g、菊苣255g水提两遍，合并提取液，滤过，减压浓缩，醇沉，回收乙醇至无醇味，备用；

c、蚕蛹提取液和枸杞子、一枝蒿、菊苣提取液合并，搅拌均匀，冷藏24小时，上清液滤过，加防腐剂、矫味剂，加水至配制量，分装，流通蒸汽灭菌，包装既得菊一口服制剂包括胶囊或丸剂或颗粒或水剂或粉剂。

使用方法：菊一口服制剂在制备治疗酒精肝、脂肪肝疾病的药物的应用，每次10ml，每日3次，4周为1疗程。

实施例6：

a、将蚕蛹200g经水洗至中性，磨碎，去肠后，在50℃常压条件下酶解，残渣反复酶解，提取氨基酸，合并提取液，滤过，冷藏，备用；

b、将枸杞子109g、一枝蒿306g、菊苣278g水提两遍，合并提取液，滤过，减压浓缩，醇沉，回收乙醇至无醇味，备用；

c、蚕蛹提取液和枸杞子、一枝蒿、菊苣提取液合并，搅拌均匀，冷藏24小时，上清液滤过，加防腐剂、矫味剂，加水至配制量，分装，流通蒸汽灭菌，包装既得菊一口服制剂包括胶囊或丸剂或颗粒或水剂或粉剂。

使用方法：菊一口服制剂在制备治疗酒精肝、脂肪肝疾病的药物的应用，每次10ml，每日3次，4周为1疗程。

Claims (3)

1.一种用于治疗酒精肝、脂肪肝病的菊一口服制剂，其特征在于该制剂是由原料药蚕蛹、枸杞子、一枝蒿和菊苣制成，采用首先将蚕蛹水洗，磨碎，酶解，提取氨基酸备用，再将枸杞子、一枝蒿、菊苣水提，滤过，减压浓缩，醇沉，回收乙醇备用，合并蚕蛹和枸杞子、一枝蒿、菊苣的提取液，过滤，加入防腐剂，分装，灭菌即可；每100份各原料药的含量为：

蚕蛹    45-200g

枸杞子  55-109g

一枝蒿  98-306g

菊苣    75-278g。

2.一种用于治疗酒精肝、脂肪肝病的菊一口服制剂的制备方法，其特征在于按下列步骤进行：

a、蚕蛹经水洗至中性，磨碎，去肠后，在50℃常压条件下酶解，残渣反复酶解，提取氨基酸，合并提取液，滤过，冷藏，备用；

b、将枸杞子、一枝蒿、菊苣水提两遍，合并提取液，滤过，减压浓缩，醇沉，回收乙醇至无醇味，备用；

c、将蚕蛹提取液和枸杞子、一枝蒿、菊苣提取液合并，搅拌均匀，冷藏24小时，上清液滤过，加防腐剂、矫味剂，加水至配制量，分装，流通蒸汽灭菌，包装既得菊一口服制剂，其中蚕蛹45-200g，枸杞子55-109g，一枝蒿98-306g，菊苣75-278g。

3.根据权利要求1所述的菊一口服制剂在制备治疗酒精肝、脂肪肝病的药物的用途。