CN1872326A - 一种治疗痔疮的外用药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种治疗痔疮的外用药物组合物及其制备方法。该组合物主要由黄连、五倍子、白敛等制成。制备方法为：以上几味，取黄连等研成细粉；白蔹等水煎煮，滤过，浓缩为清膏，加乙醇，滤过，回收乙醇，药液浓缩为清膏；五倍子水煎煮，滤过，滤液浓缩为清膏，与上述清膏合并，干燥；与上述微粉混合，粉碎成细粉；加入常规辅料，按照常规工艺，制成临床可接受的任何剂型。本发明还提供了该药物组合物的质量控制方法及其在制备治疗痔疮及肛门手术后出现的局部肿胀、疼痛、出血的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物组合物及其制备方法和质量控制方法，特别涉及一种治疗痔疮及肛门手术后出现的局部肿胀、疼痛、出血的外用药物组合物及其制备方法和质量控制方法。
背景技术
痔疮是直肠末端粘膜下和肛管皮肤下的直肠静脉丝发生扩大、曲张所形成的柔软的静脉团。临床上分为内痔、外痔和混合痔。痔疮是常见、多发性疾病。国内普查的报告表明：痔的发病率达51.96％，而成人占70％。痔疮在国外的发病率也达56.7％。中医理论认为痔的发病为阴阳失调，脏腑气血虚损，再加湿、热、风、燥等作用，以及情志内伤，饮食起居职业等影响，致使气血失调，经络阻滞，淤血浊气下注，结聚肛门，冲发为痔。
目前国内外对痔疮的治疗方法很多。有药物治疗(如口服、敷药、塞药、熏洗等)，高新技术(如激光、微波、红外线、电子等)，注射疗法，手术疗法等。因高新技术、注射疗法、手术疗法等有条件限制，故而多数痔疮患者仍需药物治疗。常用的西药如抗生素，止血、止痛药。在内痔的治疗上，注射疗法已使用了近100年，对早期病例和止血有效，但对严重的晚期内痔无效。红外线凝固疗法作用与注射疗法相似，但有继发性出血的危险。胶圈套扎法方法简便，偶有疼痛、水肿和出血，但复发率高。由于有关痔疮的病理因素不明。西医保守疗法多取对症治疗，如服用止痛，止血、消炎等药以缓解症状。中医药辨证论治治疗内痔取得了较为有效的疗效，但辨证分型混乱，难于重复验证，而且缺乏统一的诊断标准，不利于治疗的规范化。从目前临床治疗痔疮的疗效来看，以专方为主随症加减的效果较好，但剂型在使用上受到限制，不利于大范围的长期治疗，因此在专方基础上筛选高效药制成剂型简便的成方成药，是临床的需要。
发明内容
本发明目的在于提供一种外用药物组合物及其制备方法，本发明另一目的在于提供该药物组合物的质量控制方法及用途。
本发明目的是通过如下技术方案实现：
本发明药物组合物的原料药组成为：黄连150-280重量份 白蔹150-280重量份 五倍子350-700重量份 郁金300-550重量份 乳香40-65重量份。
上述原料药的优选重量配比如下：
黄连212重量份 白蔹231.6重量份 五倍子565.5重量份 郁金463重量份 乳香53重量份；黄连160重量份 白蔹170重量份 五倍子360重量份 郁金540重量份 乳香60重量份或黄连270重量份 白蔹260重量份 五倍子690重量份 郁金310重量份 乳香45重量份。
上述本发明药物组合物还可以加入如下重量份的冰片由六味原料药组成：冰片15-30重量份；优选重量配比分别为：冰片21重量份；冰片27重量份或冰片16重量份。
本发明药物组合物原料药，加入常规辅料，按照常规工艺，制成临床可接受的栓剂、软膏剂、熏洗剂或泡腾片等外用制剂。
本发明药物组合物还可以加入如下重量份的半合成脂肪酸酯制成栓剂：半合成脂肪酸酯1200-1500重量份；优选重量配比如下：半合成脂肪酸酯1286重量份；半合成脂肪酸酯1213重量份或半合成脂肪酸酯1428重量份。
本发明药物组合物栓剂的制备工艺如下：
取黄连、乳香粉碎成细粉，再粉碎成微粉，冰片研成细粉，备用；郁金、白蔹加4-8倍量的水煎煮2-4次，每次煎煮1-2小时，滤过，合并上述滤液，浓缩至60℃相对密度为1.20，放冷，加入乙醇使之含醇量成为60％，静置14小时，滤过，回收乙醇，药液浓缩至60℃相对密度为1.08-1.12的清膏；五倍子加5-9倍量水煎煮2-4次，每次煎煮0.5-1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至20℃相对密度为1.08-1.12的清膏，合并上述清膏；在进风温度为150-160℃，出风温度80-90℃条件下喷雾干燥，与黄连、乳香微粉混合，粉碎成细粉；取半合成脂肪酸酯，置于蒸发皿中，水浴40±2℃熔化，加入上述细粉，再加入冰片，混合均匀，浇入栓模中，冷却，脱模，制成栓剂。
本发明药物组合物栓剂的优选制备方法如下：取黄连、乳香粉碎成细粉，再粉碎成微粉，冰片研成细粉，备用；郁金、白蔹加6倍量的水煎煮3次，每次煎煮1.5小时，滤过，合并上述滤液，浓缩至60℃相对密度为1.20，放冷，加入乙醇使之含醇量成为60％，静置14小时，滤过，回收乙醇，药液浓缩至60℃相对密度为1.10的清膏；五倍子加7倍量水煎煮3次，每次煎煮0.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至20℃相对密度为1.10的清膏，合并上述清膏，在进风温度为155℃，出风温度85℃条件下喷雾干燥，与黄连、乳香微粉混合，粉碎成细粉；取半合成脂肪酸酯，置于蒸发皿中，水浴40℃溶化，加入上述细粉，再加入冰片混合均匀，浇入栓模中，冷却，脱模，分装，制成栓剂。
本发明药物组合物的质量控制方法包括如下鉴别和/或含量测定：
鉴别包括如下方法中的一种或几种：
A、取本发明栓剂2g，研碎，加60-90℃石油醚15-25ml，超声处理4-6分钟，滤过，药渣挥尽溶剂，加甲醇15-25ml，超声处理10-20分钟，滤过，滤液作为供试品溶液；另取黄连对照药材50mg，加甲醇2.5-7.5ml，超声处理10-20分钟，滤过，滤液作为对照药材溶液；再取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.3-0.7mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述三种溶液各2μl，分别点子同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水＝4-10∶1∶1-3为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的黄色荧光斑点；在与对照品色谱相应的位置上，显相同的一个黄色荧光斑点；
B、取本发明栓剂4g，加水30-50ml，温热使溶解，冰浴中冷却，滤过，滤液加盐酸调pH值至1-2，用乙醚提取1-3次，每次15-25ml，合并乙醚液，挥干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取没食子酸对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各4μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲酸＝4-8∶3-5∶1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％三氯化铁乙醇溶液显色；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
质量控制方法中的含量测定如下：
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基键合相硅胶为填充剂；甲醇∶乙腈∶水＝40-50∶15-25∶25-30为流动相，其中内含0.05mol/L的十二烷基硫酸钠，0.037mol/L的酒石酸；检测波长为346nm；理论板数按盐酸小檗碱峰计算应不低于4000；对照品溶液的制备：精密称取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml中含0.10mg的溶液，即得；供试品溶液的制备：取重量差异项下的本药物组合物栓剂，研细，取1.1g，精密称定，置150ml量瓶中，加甲醇-盐酸＝75-125∶1的混合溶液130ml，于热水浴中温浸30分钟，经频率：40KHz，功率：400W超声处理1小时，冷却至室温，加甲醇-盐酸＝75-125∶1混合溶液稀释至刻度，摇匀，于-5℃冷藏4小时，取出后迅速滤过，滤液放至室温，再用0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液，即得；测定法：分别精密吸取对照品溶液10μl与供试品溶液10-20μl，注入液相色谱仪，测定，即得；本发明药物组合物栓剂每克含黄连以盐酸小檗碱C20H18ClNO4计，不得少于6mg。
本发明药物组合物的质量控制方法优选如下鉴别和/或含量测定：
鉴别包括如下方法中的一种或几种：
A、取本发明栓剂2g，研碎，加75℃石油醚20ml，超声处理5分钟，滤过，药渣挥尽溶剂，加甲醇20ml，超声处理15分钟，滤过，滤液作为供试品溶液；另取黄连对照药材50mg，加甲醇5ml，超声处理15分钟，滤过，滤液作为对照药材溶液；再取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述三种溶液各2μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水＝7∶1∶2为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的黄色荧光斑点；在与对照品色谱相应的位置上，显相同的一个黄色荧光斑点；
B、取本发明栓剂4g，加水40ml，温热使溶解，冰浴中冷却，滤过，滤液加盐酸调pH值至1.5，用乙醚提取2次，每次20ml，合并乙醚液，挥干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取没食子酸对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各4μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲酸＝6∶4∶1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％三氯化铁乙醇溶液显色；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
含量测定：色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基键合相硅胶为填充剂；甲醇∶乙腈∶水＝50∶20∶30为流动相，其中内含0.05mol/L的十二烷基硫酸钠，0.037mol/L的酒石酸；检测波长为346nm；理论板数按盐酸小檗碱峰计算应不低于4000；对照品溶液的制备：精密称取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml中含0.10mg的溶液，即得；供试品溶液的制备：取重量差异项下的本发明栓剂20g，研细，取1.1g，精密称定，置150ml量瓶中，加甲醇-盐酸＝100∶1的混合溶液130ml，于热水浴中温浸30分钟，经频率：40KHz，功率：400W超声处理1小时，冷却至室温，加甲醇-盐酸＝100∶1混合溶液稀释至刻度，摇匀，于-5℃冷藏4小时，取出后迅速滤过，滤液放至室温，再用0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液，即得；测定法：分别精密吸取对照品溶液10μl与供试品溶液15μl，注入液相色谱仪，测定，即得；本发明栓剂每克含黄连以盐酸小檗碱C20H18ClNO4计，不得少于6mg。
本药物组合物以白蔹苦寒清泄、辛散消肿，清热解毒，消痈散结；黄连清热燥湿、泻火解毒；乳香行气通络，活血散淤，消肿止痛，气行则营卫畅通，营卫通畅则邪无滞留，使淤去、肿消、痛止；郁金味辛能散能行，既能活血，又能行气解郁而达止痛之效，同时辛苦而性寒，能顺气降火而凉血止血；郁金配五倍子，收涩固涩的同时有化淤之力，使血止而无留淤之弊；冰片芳香，辟邪恶、散风湿；诸药合用，共凑清热、止血、消炎、止痛之功。药效学实验表明：①本药物组合物栓剂有明显的抗炎作用。可明显抑制蛋清引起的大鼠足跖肿胀以及由二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀；抑制小鼠腹腔毛细血管通透性增高。②本药物组合物栓剂有一定的镇痛作用。能明显提高小鼠的热板痛阈值；可明显减少醋酸诱发小鼠的扭体反应次数。③本药物组合物栓剂具有一定的止血作用。可缩短小鼠出血时间、凝血时间以及尾尖局部止血时间。④本药物组合物栓剂对临床分离常见革兰氏阳性、阴性致病菌具有抗菌活性。其最低抑菌浓度MIC值范围是0.125-125mg生药/ml。急性毒性实验表明：本药物组合物栓剂有很大的安全范围。局部刺激性实验研究表明：本药物组合物栓剂在0.17g原生药/公斤的剂量下对家兔直肠无刺激性作用。
本发明质量控制方法依据实验结果表明其重复性好，仪器精密度良好；本药物组合物稳定性和重现性良好，超声提取效率较高、分离好。提取工艺条件基本稳定，具重复性。工艺连续生产的稳定性好，工艺条件合理可行。同时本发明药物组合物栓剂以正确的直肠给药方法可达到发挥全身作用的理想效果，与口服比较其特点突出：一是直肠吸收可避免肝脏的首过效应，减少对肝脏的毒副作用。二是药物不受胃肠pH、酶的影响，在直肠吸收较口服干扰小。三是直肠给药快速、有效，适合于不能或不愿吞服药物的患者与老人和儿童。且栓剂使用、携带、运输均很方便。
下面实验例用于进一步说明但不限于本发明。
实验例1本药物组合物栓剂的抗炎实验
1.本药物组合物栓剂对蛋清致大鼠足跖肿胀的影响
取体重130-170g健康SD大鼠60只，实验前适应性饲养3天，将大鼠随机分为生理盐水对照组、本药物组合物栓剂高剂量组(1.00g原生药/公斤)，本药物组合物栓剂中剂量组(0.50g原生药/公斤)、本药物组合物栓剂低剂量组(0.25g原生药/公斤)、强的松阳性对照组(3.23mg/kg)及赋型组六个组，每组10只，雌雄各半。给药组以2.0毫升/100g体重相同体积分别灌以上述剂量的药物溶液至直肠，生理盐水对照组给以等体积的生理盐水，赋型剂组每只大鼠给以基质(0.26g基质/公斤)。给药后以小夹子夹住大鼠肛门以防药物外溢，1h后取下。每日1次，连续给药7天。于末次给药后1h于每只大鼠左脚掌皮下注射10％新鲜蛋清0.05ml致炎。并于致炎后30min、60min、120min、240min后以排水法测鼠爪体积，与致炎前体积进行比较。以致炎后体积减去致炎前体积计算肿胀度，数据进行统计分析。见表1。
表1本药物组合物栓剂对蛋清所致大鼠足跖肿胀的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(只) | 药前体积(ml) | 用药后不同时间肿胀度(％) | |||
| 30min | 60min | 120min | 240min | ||||
| 生理盐水对照组本药物组合物栓剂高剂量组本药物组合物栓剂中剂量组本药物组合物栓剂低剂量组强的松组赋型剂组 | -1.000.500.250.003230.26 | 101010101010 | 1.17±0.141.16±0.171.21±0.141.18±0.151.15±0.121.15±0.11 | 79.64±7.3065.33±10.13***67.11±6.91***69.78±2.39**51.30±4.08***75.71±7.96 | 74.36±7.0158.40±9.00***59.47±6.54***63.20±2.95**47.94±5.77***68.82±9.28 | 66.46±7.4949.20±9.27***50.39±6.62***54.96±6.21**36.70±4.42***61.88±9.03 | 46.52±4.8936.94±10.06*37.28±4.67*38.85±7.06*23.99±3.86***49.71±8.30 |
注：与对照组相比，“*”P＜0.05；“**”P＜0.01；“***”P＜0.001
实验结果表明：本药物组合物栓剂可明显抑制蛋清引起的大鼠足跖肿胀。本药物组合物栓剂高、中剂量组能使大鼠30min、60min、120min肿胀度较生理盐水对照组显著降低(P＜0.001)，小剂量本药物组合物栓剂可使大鼠30min、60min、120min肿胀度较对照组显著下降(P＜0.05)。本药物组合物栓剂高、中、低剂量组能使大鼠240min肿胀度较对照组显著下降(P＜0.05)。赋型剂作用与生理盐水相似，未能抑制炎症反应(P＞0.05)。表明本药物组合物栓剂可以抑制实验性早期炎症的发展，促进其消退。
2.本药物组合物栓剂对小鼠腹腔毛细血管通透性增高的影响，取体重18-22g健康KM小鼠60只，实验前适应性饲养3天，将小鼠随机分为生理盐水对照组、本药物组合物栓剂高剂量组(1.00g原生药/公斤)，本药物组合物栓剂中剂量组(0.50g原生药/公斤)、本药物组合物栓剂低剂量组(0.25g原生药/公斤)、消炎痛阳性对照组(11.36mg/kg)及赋型组(0.36g基质/公斤)六个组，每组10只，雌雄各半。给药组以0.3毫升/10g体重相同体积分别灌以上述剂量的药物溶液至直肠，生理盐水对照组给以等体积的生理盐水，赋型剂组每只小鼠给以基质(0.36g/公斤)。给药后以小夹子夹住小鼠肛门以防药物外溢，1h后取下。每日1次，连续给药7天。于末次给药后1h，每只小鼠由尾静脉注入0.5％伊文氏兰生理盐水溶液0.1ml/10g体重后，立即腹腔注射0.6％冰醋酸生理盐水溶液0.2ml/只。20分钟后脱颈处死动物，剪开腹部皮肤肌肉，用6ml生理盐水分数次洗涤腹腔，吸管吸出洗涤液，合并后加入生理盐水至10ml，3000rpm离心15min，取上清液至590nm比色测定OD值。所得的数据进行统计分析。见表2。
表2本药物组合物栓剂对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响(
X±S)
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(只) | 吸光度OD值 |
| 生理盐水对照组本药物组合物栓剂高剂量组本药物组合物栓剂中剂量组本药物组合物栓剂低剂量组消炎痛组赋型剂组 | -1.000.500.2511.36mg/kg0.36 | 101010101010 | 1.14±0.061.01±0.05**1.03±0.05*1.06±0.040.84±0.08***1.10±0.06 |
注：与对照组相比，“*”P＜0.05；“**”P＜0.01；“***”P＜0.001
实验结果表明：本药物组合物栓剂高、中剂量组小鼠腹腔洗涤液较生理盐水对照组腹腔洗涤液OD值显著下降(P＜0.01，P＜0.05)，表明其能明显抑制H+所致的小鼠腹腔毛细血管通透性的增高。赋型剂组小鼠腹腔洗涤液则与生理盐水对照组腹腔洗涤液OD值相近(P＞0.05)。
3.本药物组合物栓剂对小鼠由二甲苯所致耳廓肿胀的影响
取体重18-22g健康KM小鼠60只，实验前适应性饲养3天，将小鼠随机分为生理盐水对照组、本药物组合物栓剂高剂量组(1.00g原生药/公斤)，本药物组合物栓剂中剂量组(0.50g原生药/公斤)、本药物组合物栓剂低剂量组(0.25g原生药/公斤)、消炎痛阳性对照组(11.36mg/kg)及赋型组(0.36g/公斤)六个组，每组10只，雌雄各半。给药组以0.3毫升/10g体重相同体积分别灌以上述剂量的药物溶液至直肠，生理盐水对照组给以等体积的生理盐水，赋型剂组每只小鼠给以基质(0.36g/公斤)。给药后以小夹子夹住小鼠肛门以防药物外溢，1h后取下。每日1次，连续给药7天。于末次给药后30min，将二甲苯滴于小鼠右耳致炎，15min后处死小鼠，用打孔器在小鼠左右双耳相同部份打孔，并分别称重两侧耳片，两耳片重量之差即为肿胀度，计算肿胀率和肿胀抑制率。见表3。
表3本药物组合物栓剂对小鼠由二甲苯所致耳廓肿胀的影响(
X±S)
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(只) | 肿胀度 | 肿胀抑制率(％) |
| 生理盐水对照组本药物组合物栓剂高剂量组本药物组合物栓剂中剂量组本药物组合物栓剂低剂量组消炎痛组赋型剂组 | -1.000.500.2511.36mg/kg0.36 | 101010101010 | 10.31±1.015.68±1.65**9.11±1.33*8.23±1.03*9.01±1.16***10.29±0.63 | -44.9111.6420.1712.610.19 |
注：与对照组相比，“*”P＜0.05；“**”P＜0.01；“***”P＜0.001
实验结果表明：本药物组合物栓剂可明显抑制由二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀。其中以高剂量组作用最强，较生理盐水对照组肿胀度显著降低(P＜0.01)。本药物组合物栓剂中、低剂量组肿胀度也较生理盐水对照组有显著降低(P＜0.05)。而赋型剂组肿胀度与生理盐水对照组相比无显著差异(P＞0.05)。
实验例2本药物组合物栓剂的镇痛实验
1.本药物组合物栓剂对小鼠热板反应的影响
调节热板仪使其温度保持在(55±0.5)℃，取体重18-22g健康雌性KM小鼠若干，每次1只放在热板上，小鼠自放在热板上至出现舔后足所需的时间(秒)作为该鼠的痛域值，凡舔后足时间小于5秒或大于30秒或跳越者弃之不用。筛选出60只小鼠，将小鼠随机分为生理盐水对照组、本药物组合物栓剂高剂量组(1.00g原生药/公斤)，本药物组合物栓剂中剂量组(0.50g原生药/公斤)、本药物组合物栓剂低剂量组(0.25g原生药/公斤)、磷酸可待因阳性对照组(13.64mg/kg)及赋型组(0.36g/公斤)六个组，每组10只。重复测各组小鼠的正常痛域值，取两次的平均值作为药前值。给药组以0.3毫升/10g体重相同体积分别灌以上述剂量的药物溶液至直肠，生理盐水对照组给以等体积的生理盐水，赋型剂组每只小鼠给以基质(0.36g/公斤)，给药后以小夹子夹住小鼠肛门以防药物外溢，1h后取下。磷酸可待因灌胃给药。每日1次，连续给药7天。于末次给药后30min、60min、90min测定各组动物的痛域值。所得的数据进行统计分析。见表4。
表4本药物组合物栓剂对热板法引起小鼠痛域反应时间的影响(
X±S)
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(只) | 药前痛域(s) | 用药后不同时间痛域(s) | ||
| 30min | 60min | 90min | ||||
| 生理盐水对照组本药物组合物栓剂高剂量组本药物组合物栓剂中剂量组本药物组合物栓剂低剂量组可待因组赋型剂组 | -1.000.500.2513.64mg/kg0.36 | 101010101010 | 18.22±1.1617.89±1.1618.04±0.7417.90±1.0118.10±0.6917.94±0.69 | 18.20±1.1018.02±0.98**18.16±0.69*17.94±1.1834.52±2.33***17.99±0.67 | 18.18±1.1818.08±1.05*18.21±0.62*17.94±1.1833.95±2.06***17.97±0.65 | 18.24±1.0517.91±1.2618.18±0.6518.07±1.2233.61±2.90***18.01±0.67 |
注：与药前痛域相比，“*”P＜0.05；“**”P＜0.01；“***”P＜0.001
实验结果表明：本药物组合物栓剂高剂量组药后30min痛域与给药前相比有显著增加(P＜0.01)，本药物组合物栓剂中剂量组药后30min痛域与给药前相比也有显著增加(P＜0.05)。本药物组合物栓剂高、中剂量组药后60min痛域与给药前相比有显著增加(P＜0.05)。表明本药物组合物栓剂对小鼠由于热刺激引起的疼痛反应有镇痛作用。
2.本药物组合物栓剂对小鼠醋酸扭体反应的影响
取体重18-22g健康KM小鼠60只，实验前适应性饲养3天，将小鼠随机分为生理盐水对照组、本药物组合物栓剂高剂量组(1.00g原生药/公斤)，本药物组合物栓剂中剂量组(0.50g原生药/公斤)、本药物组合物栓剂低剂量组(0.25g原生药/公斤)、磷酸可待因阳性对照组(13.64mg/kg)及赋型组(0.36g/公斤)六个组，每组10只，雌雄各半。给药组以0.3毫升/10g体重相同体积分别灌以上述剂量的药物溶液至直肠，生理盐水对照组给以等体积的生理盐水，赋型剂组每只小鼠给以基质(0.36g/公斤)，给药后以小夹子夹住小鼠肛门以防药物外溢，1h后取下。磷酸可待因灌胃给药。每日1次，连续给药7天。于末次给药后1h，每只小鼠腹腔注射0.5％醋酸0.2ml/只。观察15分钟内每只小鼠出现的扭体反应(腹部内凹、伸展后肢、臀部抬高)次数，计算各组扭体反应抑制率。见表5。
表5本药物组合物栓剂对小鼠醋酸扭体反应的影响(X±S)
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(只) | 扭体次数 | 抑制率(％) |
| 生理盐水对照组本药物组合物栓剂高剂量组本药物组合物栓剂中剂量组本药物组合物栓剂低剂量组可待因组赋型剂组 | -1.000.500.2513.64mg/kg0.36 | 101010101010 | 34.50±3.0330.00±3.43**30.90±2.77*31.80±2.25*0.00±0.00***34.70±3.06 | -13.0410.437.83100.000.58 |
注：与对照组相比，“*”P＜0.05；“**”P＜0.01；“***”P＜0.001
实验结果表明：本药物组合物栓剂可明显减少由醋酸所致的小鼠扭体反应次数。其中以高剂量组作用最强，较生理盐水对照组小鼠扭体次数显著降低(P＜0.01)。本药物组合物栓剂中、低剂量组小鼠扭体次数也较生理盐水对照组有显著降低(P＜0.05)。而赋型剂组肿胀度与生理盐水对照组相比无显著差异(P＞0.05)。表明本药物组合物栓剂对化学刺激所致的小鼠的疼痛反应有一定的抑制作用。
实验例3本药物组合物栓剂的止血实验
1.本药物组合物栓剂对小鼠出凝血时间的影响
取体重18-22g健康KM小鼠60只，实验前适应性饲养3天，将小鼠随机分为生理盐水对照组、本药物组合物栓剂高剂量组(1.00g原生药/公斤)，本药物组合物栓剂中剂量组(0.50g原生药/公斤)、本药物组合物栓剂低剂量组(0.25g原生药/公斤)、云南白药阳性对照组(0.30g/kg)及赋型组(0.36g/公斤)六个组，每组10只，雌雄各半。给药组以0.3毫升/10g体重相同体积分别灌以上述剂量的药物溶液至直肠，生理盐水对照组给以等体积的生理盐水，赋型剂组每只小鼠给以基质(0.36g/公斤)。给药后以小夹子夹住小鼠肛门以防药物外溢，1h后取下。每日1次，连续给药7天。于末次给药1h后，用内径1mm的毛细玻管插入小鼠眼眶内眦静脉丛采血，至毛细玻管内血柱达5cm，然后每隔30s折断1小节，记录从采血起至折断毛细玻管出现血凝丝时的时间(即凝血时间)；同时，距尾尖6mm处断尾，每隔30s用滤纸吸去血滴1次，记录自断尾起至用滤纸吸至无血时的时间(即出血时间)。数据进行统计分析。见表6。
表6本药物组合物栓剂对小鼠出、凝血时间的影响(
X±S)
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(只) | 出血时间(s) | 凝血时间(s) |
| 生理盐水对照组本药物组合物栓剂高剂量组本药物组合物栓剂中剂量组本药物组合物栓剂低剂量组云南白药组赋型剂组 | -1.000.500.250.300.36 | 101010101010 | 527.40±39.84460.80±26.20**502.20±48.50517.20±55.41240.60±39.94***533.40±40.04 | 99.10±6.5489.20±4.85**92.60±4.70*93.90±3.9056.00±6.80***99.10±4.61 |
注：与对照组相比，“*”P＜0.05；“**”P＜0.01；“***”P＜0.001
实验结果表明：本药物组合物栓剂高剂量能使小鼠出血时间缩短，其与生理盐水对照组相比有显著差异(P＜0.01)。同时，本药物组合物栓剂高、中剂量均可缩短小鼠的凝血时间(P＜0.01，P＜0.05)。表明本药物组合物栓剂对小鼠体内模型有较明显的止血作用。
2.本药物组合物栓剂对小鼠尾尖局部止血的影响
取体重18-22g健康KM小鼠60只，实验前适应性饲养3天，将小鼠随机分为生理盐水对照组、本药物组合物栓剂高剂量组(1.00g原生药/公斤)，本药物组合物栓剂中剂量组(0.50g原生药/公斤)、本药物组合物栓剂低剂量组(0.25g原生药/公斤)、云南白药阳性对照组(0.30mg/kg)及赋型组(0.36g/公斤)六个组，每组10只，雌雄各半。实验时将小鼠放入固定器内，在距尾尖1.0cm处以刀片截断，立即浸入37℃生理盐水或不同的药液中，立即开始计时，5min后每隔30秒观察一次，直到不再出血为止，为其出血时间，结果进行统计分析。见表7。
表7本药物组合物栓剂对小鼠尾尖局部止血的影响(
X±S)
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(只) | 出血停止时间(min) |
| 生理盐水对照组本药物组合物栓剂高剂量组本药物组合物栓剂中剂量组本药物组合物栓剂低剂量组云南白药组赋型剂组 | -1.000.500.250.300.36 | 101010101010 | 12.76±1.6610.83±0.97**11.62±1.24*13.14±1.238.90±045***13.13±1.59 |
注：与对照组相比，“*”P＜0.05；“**”P＜0.01；“***”P＜0.001
实验结果表明：本药物组合物栓剂高、中剂量均可缩短小鼠尾尖局部出血的时间，其与生理盐水对照组相比有显著差异(P＜0.01，P＜0.05)。说明本药物组合物栓剂具有较明显的局部止血作用。
实验例4本药物组合物栓剂的抑菌实验
采用琼脂二倍稀释法测定本药物组合物栓剂对受试菌株的最低抑菌浓度(MIC)。按原生药含量精确称取上述两种制剂，加至40ml融化的琼脂培养基(融化至50℃)，混匀，从中吸出20ml至灭菌平皿内，余下的20ml琼脂中再添加入20ml无药琼脂混匀，再从中吸出20ml至下一个平皿内，以此类推，制备含药终浓度为1000，500，250，125……0.03mg原生药/ml的系列平皿，冷却后再分别用多点接种仪(Denley A400)于各平皿表面接种细菌，菌液终浓度为105CFU/ml。置入37℃中培养18-24小时，观察结果，以无细菌生长平皿内药物的最低浓度为该菌的最低抑菌浓度(MIC)。左旋氧氟沙星的终浓度为128，64，32……0.03μg/ml。
表8本药物组合物栓剂体外抗菌谱(MIC)
| 细菌 | 菌号 | 本药物组合物栓剂(mg生药/ml) | 左旋氧氟沙星(ug/ml) |
| 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌(MRSA)金黄色葡萄球菌 | ATCC29213ATCC2592305-105-205-305-405-505-605-705-805-905-1005-1 | 0.25131.231.215.631.231.23.915.67.815.615.60.5 | 0.060.063232646416321664321616 |
| (MSSA)表皮葡萄球菌(MSSE)肺炎克雷伯菌产气杆菌流感杆菌大肠埃希菌变形杆菌 | 05-205-305-405-505-605-705-805-905-1005-1105-1205-1305-1405-1505-1605-1705-1805-1205-1504-304-405-605-705-805-905-2005-2104-104-205-505-605-705-905-1505-1805-1405-20ATCC2592205-505-1105-1205-1305-1404-104-204-304-404-504-604-704-804-904-10 | 0.250.50.250.250.250.250.50.1251.01.00.50.50.51.01.00.50.515.615.60.250.251.93.93.93.915.615.631.23.962.57.83.93.931.231.23.92.00.531.27.87.82.031.21.01.00.50.250.250.250.50.250.250.125 | 80.1250.060.0640.060.1250.06160.060.060.060.060.060.060.060.0624240.50.1250.1250.1250.50.2516163216160.251664844242420.2522220.250.50.50.50.5 |
由表8可知：本药物组合物栓剂对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、流感杆菌、产气杆菌、绿脓杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、变形杆菌均有抗菌活性。MIC值范围是0.125-125mg生药/ml。
①本药物组合物栓剂对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、流感杆菌、产气杆菌、绿脓杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌的抗菌活性较好，MIC值范围是0.25-31.2mg生药/ml。
②本药物组合物栓剂对变形杆菌抗菌作用最佳，MIC值范围是0.125-1mg生药/ml。
实验例5含量测定
1.流动相的选择及系统适应性实验
色谱柱：Diamonsil C18(5μm，250×0.46mm)
流动相：甲醇∶乙腈∶水(50∶20∶30)(内含0.05mol/L的十二烷基硫酸钠，0.037mol/L的酒石酸)；流速：1ml/min；柱温：30℃；检测波长：346nm。
结果表明，该色谱条件下，色谱峰中，盐酸小檗碱峰形对称，盐酸小檗碱与其它组分可基线分离，分离度大于1.5；理论塔板数(N)按盐酸小檗碱峰计算，为4000以上。
2.测定波长的选择
将盐酸小檗碱对照品甲醇溶液在200-400nm进行波长扫描，结果发现在346nm处有最大吸收，故选择该波长作为测定波长。
3.供试品溶液制备方法的考察
①提取溶剂的选择：选用甲醇-盐酸(100∶1)作为提取溶剂。
②提取方法的选择：在实验中比较了回流提取和超声提取两种方法，方法如下：
回流提取法：取本药物组合物栓剂1.1g，精密称定，置圆底烧瓶中，精密加入甲醇-盐酸(100∶1)混合溶液150ml，称重，于热水浴中温浸30分钟，回流提取2小时，冷却至室温，再称定重量，加甲醇-盐酸(100∶1)混合溶液补足减失的重量，摇匀，于-5℃冷藏4小时，取出后迅速滤过，滤液放至室温，再用微孔滤膜(0.45μm)滤过，取续滤液，备用。
超声提取法：取本药物组合物栓剂1.1g，精密称定，置150ml量瓶中，加甲醇-盐酸(100∶1)混合溶液130ml，于热水浴中温浸30分钟，超声处理(频率：40KHz，功率：400W)60分钟，冷却至室温，加甲醇-盐酸(100∶1)混合溶液稀释至刻度，摇匀，于-5℃冷藏4小时，取出后迅速滤过，滤液放至室温，再用微孔滤膜(0.45μm)滤过，取续滤液，备用。
表9提取时间对盐酸小檗碱的影响
| 提取方法 | 回流提取 | 超声提取 |
| 盐酸小檗碱含量(mg/g) | 6.670 | 7.942 |
实验结果表明，超声提取效率比回流提取高，故本方法选用超声提取法。
③提取时间的选择
取本药物组合物栓剂三份，每份1.1g，精密称定，分别置150ml量瓶中，加甲醇-盐酸(100∶1)混合溶液130ml，于热水浴中温浸30分钟，分别超声处理(频率：40KHz，功率：400W)30、60、90分钟，冷却至室温，加甲醇-盐酸(100∶1)混合溶液稀释至刻度，摇匀，于-5℃冷藏4小时，取出后迅速滤过，滤液放至室温，再用微孔滤膜(0.45μm)滤过，取续滤液，备用。按拟定的色谱条件进行测定，测定结果见表10。
表10提取时间对盐酸小檗碱的影响
| 提取时间(分钟) | 30 | 60 | 90 |
| 盐酸小檗碱含量(mg/g) | 6.760 | 7.942 | 7.926 |
结果表明：超声提取60分钟即可基本提取完全。
综上所述，供试品制备方法为：取重量差异项下的本发明药物组合物栓剂10粒，研细，取1.1g，精密称定，置150ml量瓶中，加甲醇-盐酸(100∶1)混合溶液130ml，于热水浴中温浸30分钟，超声处理(频率：40KHz，功率：400W)1小时，冷却至室温，加甲醇-盐酸(100∶1)混合溶液稀释至刻度，摇匀，于-5℃冷藏4小时，取出后迅速滤过，滤液放至室温，再用微孔滤膜(0.45μm)滤过，取续滤液，即得。
4.阴性溶液的干扰性实验
在选定的色谱条件下，同时取盐酸小檗碱对照品溶液、供试品溶液、缺黄连阴性溶液进样，结果发现，供试品色谱图中，在与对照品峰相同保留时间位置上有相同的峰，而阴性溶液无此峰出现。
5.线性范围的考察
分别精密吸取浓度为0.126mg/ml的盐酸小檗碱对照品溶液2μl、5μl、10μl、15μl、20μl，注入液相色谱仪，测定其峰面积，测定结果见表11。
表11对照品线性范围测定结果
| 进样量(μg) | 0.252 | 0.630 | 1.260 | 1.890 | 2.520 |
| 峰面积值(A) | 712298 | 1867382 | 3649983 | 5469846 | 7430037 |
以峰面积值(A)对进样量(C)进行回归，得标准曲线方程为：y＝2939429.69X-25919.46；r＝0.9998。以峰面积值(A)对进样量(C)作图，得一直线，结果表明在0.252μg-2.520μg范围内，盐酸小檗碱进样量与峰面积线性关系良好。
6.精密度实验
精密吸取盐酸小檗碱对照品液(0.126mg/ml)10μl注入液相色谱仪，连续进样5次，测得盐酸小檗碱峰面积的相对标准偏差，结果见表12。
表12精密度实验结果
| 实验次数 | 峰面积值 | X | RSD(％) |
| 12345 | 36510883656347364899036500273660853 | 3653461 | 0.14 |
精密度实验表明：RSD为0.14％，该仪器精密度良好。
7.稳定性实验
对照品溶液稳定性考察：取盐酸小檗碱对照品液(0.126mg/ml)分别于0、6、12、24、48小时精密吸取10μl注入液相色谱仪，记录峰面积，测定结果见表13。
供试品溶液稳定性考察：取本发明药物组合物，按照拟定制备方法制备供试品溶液，分别于0小时、4小时、8小时、12小时、24小时精密吸取20μl注入液相色谱仪，记录峰面积，测定结果见表14。
表13对照品溶液稳定性实验结果
| 测定时间 | 峰面积值 | X | RSD(％) |
| 0小时6小时12小时24小时48小时 | 36486483659732363997636576333668732 | 3654944 | 0.30 |
表14供试品溶液稳定性实验结果
| 测定时间 | 峰面积值 | X | RSD(％) |
| 0小时4小时8小时12小时24小时 | 34509883475352346831834354803415772 | 3449182 | 0.70 |
稳定性实验表明，对照品溶液在48小时内稳定，供试品溶液在24小时内稳定。
8.重现性实验
取本发明药物组合物，按拟定的制备方法制备5份供试品溶液，精密吸取20μl注入液相色谱仪，记录峰面积，计算盐酸小檗碱含量，测定结果见表15。
表15重现性实验
| 实验号 | 取样量(g) | 峰面积 | 盐酸小檗碱含量(mg/g) | |
| 12345 | 1.11891.12641.13021.12871.1194 | 34089373396518349054835223283378597 | 7.8857.8047.9938.0777.811 | X＝7.914Sd＝0.119RSD(％)＝1.50％ |
重复性实验表明：采用该方法提取和检测，重现性良好。
9.加样回收率实验
取本发明药物组合物栓剂6份，每份0.55g，精密称定，分别精密加入盐酸小檗碱对照品溶液(2.208mg/ml)1.6、1.6、2.0、2.0、2.4、2.4ml，余下操作按拟定的供试品制备方法制备加样回收供试品溶液，精密吸取20μl注入色谱仪中，测定峰面积，结果见表16。
表16加样回收率实验
| 测定次数 | 取样量(g) | 制剂中盐酸小檗碱含量(mg) | 加入盐酸小檗碱量(mg) | 测得盐酸小檗碱的量(mg) | 回收率(％) | 平均回收率(％) |
| 123456 | 0.56320.56470.56390.56980.56070.5676 | 4.45724.46904.46274.50944.43744.4920 | 3.53283.53284.41604.41605.29925.2992 | 7.99937.94538.78958.89329.76559.8341 | 100.2698.4097.9899.27100.55100.81 | 99.55 |
回收率实验结果表明：六次实验的平均加样回收率为99.55％，说明供试品溶液的制备及测定方法合理、可行。
实验例6半合成脂肪酸甘油酯比例筛选：
设计本药物组合物栓剂规格为2.0g，形状为子弹形；将半合成脂肪酸甘油酯与药物粉末比例设为八个梯度，通过实验效果来选择，结果见表17。
表17基质与微粉比例选择实验
| 半合成脂肪酸甘油酯用量 | 药物粉末用量 | 成型效果 |
| 10g12g14g15g17g18g19g20g | 2g4g6g8g9g10g11g12g | 一般，硬度一般一般，硬度差一般，硬度差一般，硬度差较好，硬度适中好，硬度适中好，硬度适中好，硬度适中 |
从表17可以得出，选择半合成脂肪酸甘油酯∶药物微粉＝1.8∶1，比例适宜，栓剂成型好，硬度适宜。
下述实施例均能实现上述实验例所述的效果。
具体实施方式：
实施例1：软膏剂的制备
黄连212g 白蔹231.6g 五倍子565.5g 郁金463g 乳香53g。取上述三味原料药，加入常规辅料，按照常规工艺制备成软膏剂。
实施例2：泡腾片的制备
黄连160g 白蔹170g 五倍子360g 郁金540g 乳香60g 冰片27g。取上述六味原料药，加入常规辅料，按照常规工艺制备成泡腾片。
实施例3：熏洗剂的制备
黄连270g 白蔹260g 五倍子690g 郁金310g 乳香45g 冰片16g。取上述六味原料药，加入常规辅料，按照常规工艺制备成熏洗剂。
实施例4：软膏剂的制备
黄连212g 白蔹231.6g 五倍子565.5g 郁金463g 乳香53g 冰片21g。取上述六味原料药，加入常规辅料，按照常规工艺制备成软膏剂。
实施例5：泡腾片的制备
黄连270g 白蔹260g 五倍子690g 郁金310g 乳香45g。取上述三味原料药，加入常规辅料，按照常规工艺制备成泡腾片。
实施例6：熏洗剂的制备
黄连160g 白蔹170g 五倍子360g 郁金540g 乳香60g。取上述三味原料药，加入常规辅料，按照常规工艺制备成熏洗剂。
实施例7：栓剂的制备
黄连212g 白蔹231.6g 五倍子565.5g
郁金463g 乳香53g 冰片21g
半合成脂肪酸酯1286g。
取黄连、乳香粉碎成细粉，再粉碎成微粉，冰片研成细粉，备用；郁金、白蔹加6倍量的水煎煮3次，每次煎煮1.5小时，滤过，合并上述滤液，浓缩至60℃相对密度为1.20，放冷，加入乙醇使之含醇量成为60％，静置14小时，滤过，回收乙醇，药液浓缩至60℃相对密度为1.10的清膏；五倍子加7倍量水煎煮3次，每次煎煮0.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至20℃相对密度为1.10的清膏，合并上述清膏，在进风温度为155℃，出风温度85℃条件下喷雾干燥，与黄连、乳香微粉混合，粉碎成细粉；取半合成脂肪酸酯，置于蒸发皿中，水浴40℃溶化，加入上述细粉，再加入冰片混合均匀，浇入栓模中，冷却，脱模，分装，制成栓剂，每粒2g。用量用法为：外用，一次1粒，一日2次。
实施例8：栓剂的制备
黄连160g 白蔹170g 五倍子360g
郁金540g 乳香60g 冰片27g
半合成脂肪酸酯1213g。
取黄连、乳香粉碎成细粉，再粉碎成微粉，冰片研成细粉，备用；郁金、白蔹加5倍量的水煎煮4次，每次煎煮1小时，滤过，合并上述滤液，浓缩至60℃相对密度为1.20，放冷，加入乙醇使之含醇量成为60％，静置14小时，滤过，回收乙醇，药液浓缩至至60℃相对密度为1.09的清膏；五倍子加8倍量水煎煮2次，每次煎煮0.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至20℃相对密度为1.11的清膏，合并上述清膏；在进风温度为151℃，出风温度82℃条件下喷雾干燥，粉末与黄连、乳香微粉混合，粉碎成细粉；取半合成脂肪酸酯置于蒸发皿中，水浴39℃溶化，加入上述细粉，再加入冰片细粉，混合均匀，浇入栓模中，冷却，脱模，分装，制成栓剂，每粒2g。用量用法为：外用，一次1粒，一日2次。
实施例9：栓剂的制备
黄连270g 郁金310g 五倍子690g
乳香45g 白蔹260g 冰片16g
半合成脂肪酸酯1428g。
取黄连、乳香粉碎成细粉，再粉碎成微粉，冰片研成细粉，备用；郁金、白蔹加7倍量的水煎煮2次，每次煎煮2小时，滤过，合并上述滤液，浓缩至60℃相对密度为1.20，放冷，加入乙醇使之含醇量成为60％，静置14小时，滤过，回收乙醇，药液浓缩至至60℃相对密度为1.11的清膏；五倍子加6倍量水煎煮4次，每次煎煮0.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至20℃相对密度为1.09的清膏，合并上述清膏；在进风温度为159℃，出风温度88℃条件下喷雾干燥，粉末与黄连、乳香微粉混合，粉碎成细粉；取半合成脂肪酸酯置于蒸发皿中，水浴41℃溶化，加入上述细粉，再加入冰片细粉，混合均匀，浇入栓模中，冷却，脱模，分装，每粒2g。用量用法为：外用，一次1粒，一日2次。
实施例10：栓剂的质量控制方法
鉴别方法：
A、取实施例4栓剂1粒，研碎，加60-90℃石油醚20ml，超声处理5分钟，滤过，药渣挥尽溶剂，加甲醇20ml，超声处理15分钟，滤过，滤液作为供试品溶液。另取黄连对照药材50mg，加甲醇5ml，超声处理15分钟，滤过，滤液作为对照药材溶液；再取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述三种溶液各2μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水＝7∶1∶2为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的黄色荧光斑点；在与对照品色谱相应的位置上，显相同的一个黄色荧光斑点；
B、取实施例4栓剂2粒，加水40ml，温热使溶解，冰浴中冷却，滤过，滤液加盐酸调pH值至1-2，用乙醚提取2次，每次20ml，合并乙醚液，挥干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取没食子酸对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各4μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲酸＝6∶4∶1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％三氯化铁乙醇溶液显色；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
实施例11：栓剂的质量控制方法
取实施例5的药物组合物进行含量测定。
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基键合相硅胶为填充剂；甲醇∶乙腈∶水＝50∶20∶30为流动相，其中内含0.05mol/L的十二烷基硫酸钠，0.037mol/L的酒石酸；检测波长为346nm；理论板数按盐酸小檗碱峰计算应不低于4000；
对照品溶液的制备：精密称取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml中含0.10mg的溶液，即得；供试品溶液的制备：取重量差异项下的本药物组合物栓剂10粒，研细，取1.1g，精密称定，置150ml量瓶中，加甲醇-盐酸＝100∶1的混合溶液130ml，于热水浴中温浸30分钟，经频率：40KHz，功率：400W超声处理1小时，冷却至室温，加甲醇-盐酸＝100∶1混合溶液稀释至刻度，摇匀，于-5℃冷藏4小时，取出后迅速滤过，滤液放至室温，再用0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液，即得；测定法：分别精密吸取对照品溶液10μl与供试品溶液10-20μl，注入液相色谱仪，测定，即得；本发明药物组合物栓剂每粒含黄连以盐酸小檗碱C20H18ClNO4计，不得少于12mg。
实施例12：栓剂的质量控制方法
鉴别方法：
A、取实施例6栓剂1粒，研碎，加60-90℃石油醚20ml，超声处理5分钟，滤过，药渣挥尽溶剂，加甲醇20ml，超声处理15分钟，滤过，滤液作为供试品溶液。另取黄连对照药材50mg，加甲醇5ml，超声处理15分钟，滤过，滤液作为对照药材溶液；再取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述三利溶液各2μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水＝7∶1∶2为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的黄色荧光斑点；在与对照品色谱相应的位置上，显相同的一个黄色荧光斑点；
B、取实施例6物栓剂2粒，加水40ml，温热使溶解，冰浴中冷却，滤过，滤液加盐酸调pH值至1-2，用乙醚提取2次，每次20ml，合并乙醚液，挥干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取没食子酸对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各4μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲酸＝6∶4∶1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％三氯化铁乙醇溶液显色；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
含量测定：
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基键合相硅胶为填充剂；甲醇∶乙腈∶水＝42∶23∶27为流动相，其中内含0.05mol/L的十二烷基硫酸钠，0.037mol/L的酒石酸；检测波长为346nm；理论板数按盐酸小檗碱峰计算应不低于4000；对照品溶液的制备：精密称取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml中含0.10mg的溶液，即得；供试品溶液的制备：取重量差异项下的本药物组合物栓剂10粒，研细，取1.1g，精密称定，置150ml量瓶中，加甲醇-盐酸＝80∶1的混合溶液130ml，于热水浴中温浸30分钟，经频率：40KHz，功率：400W超声处理1小时，冷却至室温，加甲醇-盐酸＝120∶1混合溶液稀释至刻度，摇匀，于5℃冷藏4小时，取出后迅速滤过，滤液放至室温，再用0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液，即得；测定法：分别精密吸取对照品溶液10μl与供试品溶液10-20μl，注入液相色谱仪，测定，即得；本发明药物组合物栓剂每粒含黄连以化学方程式为C20H18ClNO4的盐酸小檗碱计，不得少于12mg。
实施例13：栓剂的质量控制方法
鉴别方法：
A、取实施例4物栓剂2g，研碎，加60-90℃石油醚17ml，超声处理6分钟，滤过，药渣挥尽溶剂，加甲醇23ml，超声处理12分钟，滤过，滤液作为供试品溶液；另取黄连对照药材50mg，加甲醇2.6ml，超声处理18分钟，滤过，滤液作为对照药材溶液；再取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.4mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述三种溶液各2μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水＝4∶1∶3为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的黄色荧光斑点；在与对照品色谱相应的位置上，显相同的一个黄色荧光斑点；
含量测定：
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基键合相硅胶为填充剂；甲醇∶乙腈∶水＝48∶16∶29为流动相，其中内含0.05mol/L的十二烷基硫酸钠，0.037mol/L的酒石酸；检测波长为346nm；理论板数按盐酸小檗碱峰计算应不低于4000；
对照品溶液的制备：精密称取盐酸小檗碱对照品适量，加甲醇制成每1ml中含0.10mg的溶液，即得；供试品溶液的制备：取重量差异项下的本药物组合物栓剂10粒，研细，取1.1g，精密称定，置150ml量瓶中，加甲醇-盐酸＝122∶1的混合溶液130ml，于热水浴中温浸30分钟，经频率：40KHz，功率：400W超声处理1小时，冷却至室温，加甲醇-盐酸＝80∶1混合溶液稀释至刻度，摇匀，于-5℃冷藏4小时，取出后迅速滤过，滤液放至室温，再用0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液，即得；测定法：分别精密吸取对照品溶液10μl与供试品溶液10-20μl，注入液相色谱仪，测定，即得；本发明药物组合物栓剂每粒含黄连以化学方程式为C20H18ClNO4的盐酸小檗碱计，不得少于12mg。
Claims (21)
1、一种治疗痔疮的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为：黄连150-280重量份 白蔹150-280重量份 五倍子350-700重量份郁金300-550重量份 乳香40-65重量份。
2、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为：黄连212重量份 白蔹231.6重量份 五倍子565.5重量份 郁金463重量份 乳香53重量份。
3、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为：黄连160重量份 白蔹170重量份 五倍子360重量份 郁金540重量份 乳香60重量份。
4、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为：黄连270重量份 白蔹260重量份 五倍子690重量份 郁金310重量份 乳香45重量份。
5、如权利要求1、2、3或4所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物还加入如下重量份的原料药：冰片15-30重量份。
6、如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物加入的原料药为：冰片21重量份。
7、如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物加入的原料药为：冰片27重量份。
8、如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物加入的原料药为：冰片16重量份。
9、如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物还加入半合成脂肪酸酯1200-1500重量份。
10、如权利要求6、7或8所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物还加入半合成脂肪酸酯1200-1500重量份。
11、如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成中还加入半合成脂肪酸酯1286重量份。
12、如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成中还加入半合成脂肪酸酯1213重量份。
13、如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成中还加入半合成脂肪酸酯1428重量份。
14、如权利要求1、2、3、4、6、7或8所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物加入常规辅料，按照常规工艺制备成外用栓剂、喷雾剂、软膏剂、熏洗剂或泡腾片。
15、如权利要求9、11、12或13所述的药物组合物栓剂的制备方法，其特征在于该方法为：取黄连、乳香粉碎成细粉，再粉碎成微粉，冰片研成细粉，备用；郁金、白蔹加4-8倍量的水煎煮2-4次，每次煎煮1-2小时，滤过，合并上述滤液，浓缩至60℃相对密度为1.20，放冷，加入乙醇使之含醇量成为60％，静置14小时，滤过，回收乙醇，药液浓缩至60℃相对密度为1.08-1.12的清膏；五倍子加5-9倍量水煎煮24次，每次煎煮0.5-1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至20℃相对密度为1.08-1.12的清膏，合并上述清膏；在进风温度为150-160℃，出风温度80-90℃条件下喷雾干燥，与黄连、乳香微粉混合，粉碎成细粉；取半合成脂肪酸酯，置于蒸发皿中，水浴40±2℃熔化，加入上述细粉，再加入冰片，混合均匀，浇入栓模中，冷却，脱模，制成栓剂。
16、如权利要求15所述的药物组合物栓剂的制备方法，其特征在于该方法为：取黄连、乳香粉碎成细粉，再粉碎成微粉，冰片研成细粉，备用；郁金、白蔹加6倍量的水煎煮3次，每次煎煮1.5小时，滤过，合并上述滤液，浓缩至60℃相对密度为1.20，放冷，加入乙醇使之含醇量成为60％，静置14小时，滤过，回收乙醇，药液浓缩至60℃相对密度为1.10的清膏；五倍子加7倍量水煎煮3次，每次煎煮0.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至20℃相对密度为1.10的清膏，合并上述清膏，在进风温度为155℃，出风温度85℃条件下喷雾干燥，与黄连、乳香微粉混合，粉碎成细粉；取半合成脂肪酸酯，置于蒸发皿中，水浴40℃溶化，加入上述细粉，再加入冰片混合均匀，浇入栓模中，冷却，脱模，分装，制成栓剂。
17、如权利要求9、11、12或13所述的药物组合物的质量控制方法，其特征在于该方法包括如下鉴别和/或含量测定中的一种或几种：
鉴别：A、取本发明栓剂2g，研碎，加60-90℃石油醚15-25ml，超声处理4-6分钟，滤过，药渣挥尽溶剂，加甲醇15-25ml，超声处理10-20分钟，滤过，滤液作为供试品溶液；另取黄连对照药材50mg，加甲醇2.5-7.5ml，超声处理10-20分钟，滤过，滤液作为对照药材溶液；再取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.3-0.7mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述三种溶液各2μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水＝4-10∶1∶1-3为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的黄色荧光斑点；在与对照品色谱相应的位置上，显相同的一个黄色荧光斑点；
B、取本发明栓剂4g，加水30-50ml，温热使溶解，冰浴中冷却，滤过，滤液加盐酸调pH值至1-2，用乙醚提取1-3次，每次15-25ml，合并乙醚液，挥干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取没食子酸对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各4μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲酸＝4-8∶3-5∶1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％三氯化铁乙醇溶液显色；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
含量测定：色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基键合相硅胶为填充剂；甲醇∶乙腈∶水＝40-50∶15-25∶25-30为流动相，其中内含0.05mol/L的十二烷基硫酸钠，0.037mol/L的酒石酸；检测波长为346nm；理论板数按盐酸小檗碱峰计算应不低于4000；对照品溶液的制备：精密称取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml中含0.10mg的溶液，即得；供试品溶液的制备：取重量差异项下的本药物组合物栓剂20g，研细，取1.1g，精密称定，置150ml量瓶中，加甲醇-盐酸＝75-125∶1的混合溶液130ml，于热水浴中温浸30分钟，经频率：40KHz，功率：400W超声处理1小时，冷却至室温，加甲醇盐酸＝75-125∶1混合溶液稀释至刻度，摇匀，于-5℃冷藏4小时，取出后迅速滤过，滤液放至室温，再用0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液，即得；测定法：分别精密吸取对照品溶液10μl与供试品溶液10-20μl，注入液相色谱仪，测定，即得；本发明栓剂每克含黄连以盐酸小檗碱C20H18ClNO4计，不得少于6mg。
18、如权利要求17所述的药物组合物的质量控制方法，其特征在于该方法包括如下鉴别和/或含量测定中的一种或几种：
鉴别：A、取本发明栓剂2g，研碎，加75℃石油醚20ml，超声处理5分钟，滤过，药渣挥尽溶剂，加甲醇20ml，超声处理15分钟，滤过，滤液作为供试品溶液；另取黄连对照药材50mg，加甲醇5ml，超声处理15分钟，滤过，滤液作为对照药材溶液；再取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述三种溶液各2μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水＝7∶1∶2为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的黄色荧光斑点；在与对照品色谱相应的位置上，显相同的一个黄色荧光斑点；
B、取本发明栓剂4g，加水40ml，温热使溶解，冰浴中冷却，滤过，滤液加盐酸调pH值至1.5，用乙醚提取2次，每次20ml，合并乙醚液，挥干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取没食子酸对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各4μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲酸＝6∶4∶1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以2％三氯化铁乙醇溶液显色；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
含量测定：色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基键合相硅胶为填充剂；甲醇∶乙腈∶水＝50∶20∶30为流动相，其中内含0.05mol/L的十二烷基硫酸钠，0.037mol/L的酒石酸；检测波长为346nm；理论板数按盐酸小檗碱峰计算应不低于4000；对照品溶液的制备：精密称取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml中含0.10mg的溶液，即得；供试品溶液的制备：取重量差异项下的本发明栓剂20g，研细，取1.1g，精密称定，置150ml量瓶中，加甲醇-盐酸＝100∶1的混合溶液130ml，于热水浴中温浸30分钟，经频率：40KHz，功率：400W超声处理1小时，冷却至室温，加甲醇-盐酸＝100∶1混合溶液稀释至刻度，摇匀，于-5℃冷藏4小时，取出后迅速滤过，滤液放至室温，再用0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液，即得；测定法：分别精密吸取对照品溶液10μl与供试品溶液15μl，注入液相色谱仪，测定，即得；本发明栓剂每克含黄连以盐酸小檗碱C20H18ClNO4计，不得少于6mg。
19、如权利要求1、2、3、4、6、7、8、9、11、12或13所述的药物组合物在制备治疗痔疮或肛门手术后局部肿胀、疼痛、出血的药物中的应用。
20、如权利要求5所述的药物组合物在制备治疗痔疮或肛门手术后局部肿胀、疼痛、出血的药物中的应用。
21、如权利要求10所述的药物组合物在制备治疗痔疮或肛门手术后局部肿胀、疼痛、出血的药物中的应用。
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Granted publication date: 20090513 Termination date: 20200418 |
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