CN1478469A - 一种具有抗炎、镇痛、抗癌的胶囊剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种具有抗炎、镇痛、抗癌的胶囊剂及其制备方法，所述胶囊剂中含有麝香酮，其中每单位制剂中麝香酮含量不低于0.1mg。将原料药麝香、木鳖子去壳去油、制草乌、枫香脂、制乳香、制没药、醋炒五灵脂、地龙、酒炒当归、香墨，通过麝香与其它药物分开制粒，浓乙醇制粒，常温干燥等方法，使本发明胶囊剂的单位制剂中麝香酮含量不低于0.1mg，且质量稳定，服用方便，质量标准高。

Description

一种具有抗炎、镇痛、抗癌的胶囊剂及其制备方法

                        技术领域

本发明提供一种具有抗炎、镇痛、抗癌的胶囊剂及其制备方法，属于中药领域。

                        背景技术

现有技术中，“小金丸”属《中国药典》1995版收载品种，为“小金丹”的改剂型，是由麝香、木鳖子去壳去油、制草乌、枫香脂、制乳香、制没药、醋炒五灵脂、地龙、酒炒当归、香墨为原料制成，首载于清.王维德《外科证治全生集》，能治“一应流注，痰核，乳岩，横痃，贴骨疽等症。”临床运用较为广泛，后世医家每每用之以疗外科诸疾，并取得较好效果。现在医家在运用小金丹治疗外科疾患上积累了丰富经验，并对其基本功能主治有所发展，以小金丹原方制成的丸剂被《中国药典》所收载。

但是由于本品为散结消肿、化瘀止痛的方药，需选择易于保管、携带、吞服方便的固体制剂，但“小金丸”属传统剂型，每丸重0.6g，病人不易吞服，而且需要打碎后服用，病人服用极不方便，且不卫生，药量有很大损失；由于大部分药材中含有水不溶性成份，制备复杂，原工艺采用麝香与其余九味配研，过筛，制水泛丸，干燥(温度在50℃～70℃)，有效成份损失较多，鉴别方法单一，只对丸剂作定性鉴别，无指标性成份，质量控制不易。

                        发明内容

本发明属于“小金丸”的改剂型，其目的就是克服上述丸剂的缺点，提高质量标准，提供一种具有抗炎、镇痛、抗癌的胶囊剂。

本发明还提供了该胶囊剂的制备方法，通过将原料麝香与其它药材分开制粒，有效成分损失较少，且提供较高的质量控制标准。

本发明提供一种具有抗炎、镇痛、抗癌的胶囊剂，该胶囊剂中含有麝香酮，其中每单位制剂中麝香酮含量不低于0.1mg。

本发明还提供了该胶囊剂的制备过程，包括下列步骤：

a、称取下列中药材为原料：

麝香6.76～8.26份、木鳖子去壳去油33.8～41.3份、制草乌33.8～41.3份、枫香脂33.8～41.3份、制乳香16.85～20.37份、制没药16.85～20.37份、醋炒五灵脂33.8～41.3份、地龙33.8～41.3份、酒炒当归16.85～20.37份、香墨2.7～3.304份；

b、将麝香以外的九味中药材打粉，过筛；

c、取总药含量的5％～6.4％的淀粉，其中50％制成淀粉糊；

d、将b步骤所得到的细粉80％与c步骤剩余的淀粉混合，加入c步骤所得的淀粉糊，制软材，制颗粒，干燥；

e、将麝香与剩余药粉，加入95％乙醇，混合，制软材，制颗粒，干燥；

f、将d步骤与e步骤制得的颗粒混合，装胶囊，包装，即得。

其中步骤d中干燥温度为49℃～55℃。步骤e中干燥温度为28℃～30℃。

步骤a中称取下列中药材为原料，其重量配比为：麝香6.76～8.26份、木鳖子去壳去油33.8～41.3份、制草乌33.8～41.3份、枫香脂33.8～41.3份、制乳香16.85～20.37份、制没药16.85～20.37份、醋炒五灵脂33.8～41.3份、地龙33.8～41.3份、酒炒当归16.85～20.37份、香墨2.7～3.30份。

具体地，其重量配比为：麝香7.5份、木鳖子去壳去油37.5份、制草乌37.5份、枫香脂37.5份、制乳香18.7份、制没药18.7份、醋炒五灵脂37.5份、地龙37.5份、酒炒当归18.7份、香墨3.0份。

本发明方法的原料中药材组方主治病证，其病因、部位、病状虽各有所异，而全方面针对以寒凝、气滞、血瘀、痰结为主要病机关键者而设，故以散结消肿，化瘀止痛为治。

麝香辛温，走窜经络而行血分之滞，活血散结，消肿止痛之功卓著，前人谓之“其性芳烈，上达肌肤，内入骨髓”《医学入门》；“盖香麝香走窜，能通诸窍之不利，开经络之壅遏，若诸风、诸气、诸血、诸痛、惊痫、徵瘕诸病，经络壅闭，孔窍不利者，安得不用为引导，以开之通之耶？”(《本草纲目》)，说明本品作用部位广泛，是为方中君药。木鳖子去壳去油长于散结消肿，且有祛痰素毒之功；制草乌温经散寒止痛；醋炒五灵脂、制乳香、制没药活血祛瘀、消肿止痛；地龙通络，枫香脂活血止痛解毒。以上七味是方中臣药。佐以酒炒当归温润，养血活血；香墨消肿化痰，是为方中佐药。诸药相配，温通、活血、消肿、散结之力甚强，可使寒散络通，痰消瘀化，结块渐消，痈肿自平。

本发明胶囊剂可治疗乳质增生，浓疡，术后不生肌，伤口不愈合，子宫肌瘤，前列腺肥大，乳腺癌等，药理研究有显著抗炎、抗菌、镇痛作用，有显著免疫增强作用，有改善实验动物和肿瘤患者血液流变性的作用，且作用明显优于普通工艺制备的丸剂。

本发明胶囊剂不仅具有保管、携带、服用方便等特点，且利用亦优于丸剂，而且能掩盖木鳖子的不良气味；防止挥发性成份在贮存过程中的损失，质量稳定；在制备工艺中，采用低温干燥，浓乙醇制粒等方法，将麝香与其它药材分开制粒，并在30℃以下干燥，能防止有效成份挥发，保证了较高的有效成分的含量；在质量标准中，由定性改为定量，有利于控制本发明胶囊剂的质量。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

                      具体实施方式

实验例1  本发明胶囊剂的制备

a、称取下列中药材为原料：

麝香1.50kg、木鳖子去壳去油7.50kg、制草乌7.50kg、枫香脂7.50kg、制乳香3.74kg、制没药3.74kg、醋炒五灵脂7.50kg、地龙7.50kg、酒炒当归3.74kg、香墨0.60kg，95％乙醇400ml，淀粉3.26kg，纯化水14.0kg；

b、将麝香以外的九味中药材打粉，过筛；

c、粘合剂的配制：称取2kg纯化水，倒入洁净的不锈钢配液桶中，加入1.74kg淀粉不断搅拌，将12kg煮沸的纯化水倒入配液桶中搅拌成半透明状；

d、混合制软材：将剩余1.52kg淀粉同40kg药粉加入槽形混合机中，开启混合机混合10分钟，缓慢加入适量的淀粉浆，当制得的软材捏之成团，轻压即散时即停止搅拌。制软材后，制颗粒，干燥，即将制得的颗粒用烘盘盛装，(烘盘上应先铺烘布再加药)厚度不超过3.5cm为宜，烘盘应从上往下依次放上烘车，放满后将烘车推进烘房进行干燥，干燥温度不超过55℃为宜。

e、将剩余药粉同麝香加入槽形混合机内搅拌混合10分钟，加入适量的95％乙醇混合10分钟，当制得的软材捏之成团，轻压即散时即停止搅拌，制得软材后，制颗粒，干燥即将制得的颗粒用烘盘盛装，(烘盘上应先铺烘布再加药)厚度不超过3.0cm为宜，烘盘应从上往下依次放上烘车，推进另一烘房内，在28℃干燥2小时，至水分为7％(水分快速测定仪检测)后收料。

f、将d与e步骤所得的颗粒混合，整粒，装胶囊，包装，即得。

选用不同剂量的原料药，不同工艺条件，可制得单位制剂含量不同且有效成分含量较高的胶囊剂。

实验例2  本发明胶囊剂的质量标准及检验方法

1、性状：本发明胶囊剂。外观应整洁、不得有粘结、变形或破裂现象，应无异臭。内容物为黄褐色粉末；气香，味微苦。

2、鉴别：

2.1鉴别1：取本品，研细，置显微镜下观察：石细胞长方形或类方形，壁稍厚。子叶细胞长方形或多角形，含糊粉粒及脂肪油块。薄壁细胞纺锤形，壁略厚，有极微细的斜向交错纹理。无定形团块淡黄棕色，埋有细小方形结晶。肌纤维成层，无色、微黄色或淡棕色，微波状弯曲，有时呈垂直交错排列。

2.2鉴别2：取本品5g，研细，加乙醚30ml，浸泡过夜，滤过，滤液挥至约3ml，作为供试溶液。另取枫香脂对照药材0.5g，加乙醚10ml，浸泡3小时，滤过，滤液浓缩至约5ml，作为对照药材溶液。照《薄层色谱法标准操作规程》试验，吸取供试品溶液10μl，对照药材溶液5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(30～60℃)-正己烷(19∶1)为展开剂，展开(20℃以下)，取出，晾干，喷以1％香草醛硫酸溶液，105℃烘至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的颜色的斑点。

2.3鉴别3：取当归对照药材0.5g，加醋酸乙酯5ml，浸泡2小时，滤过，滤液作为对照药材溶液。照《薄层色谱法标准操作规程》试验，吸取鉴别(3)项下的供试品溶液10μl，及上述对照药材5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷-醋酸乙酯(7∶3)为展开剂，展开，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。

3、含量测定：照《气相色谱法标准操作规程》测定。

3.1系统适用性试验：以苯基(50％)甲基硅酮(OV-17)为固定相，涂布浓度为2％；柱温170±5℃；理论板数按麝香酮峰计算，应不低于1500。

3.2对照品溶液的制备：取麝香酮对照品适量，精密称定，加无水乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照溶液。

3.3供试品溶液制备：取本品装量差异项下的内容物，研匀，取约5g，精密称定，置挥发油提取器中，加水300ml，氢氧化钠试液1.5ml，正己烷1ml，缓缓加热到沸，在保持刻度部分正己烷层约1ml的情况下(不足时可从冷凝管顶部加入)，保持沸腾3小时(冷凝管口应有明显的冷凝液体滴下，但烧瓶中的液体不能暴沸)；停止加热，放冷到室温，分取正己烷层，水层用正己烷洗涤，合并正己烷并定容至2.0ml，离心，取上清液作为供试品溶液。

3.4测定法：分别精密量取对照溶液与供试品溶液各10μl，注入气相色谱仪，测定，按外标法计算即得。

3.5本品每粒含麝香按麝香酮(C₁₆H₃₀O)计，结果得含量范围为不低于0.1mg。

以下通过试验来进一步阐述本发明所述药物的有益效果，包括药效试验和毒理试验。

试验例1    本发明胶囊剂的抗炎试验

一、本发明胶囊剂对急性炎症模型的影响

(一)实验材料

1、药品：本发明胶囊剂，由实验例1制备；小金丸，阳性对照品，阿坝州制药厂生产，川卫药准字(85)-3169号；阿斯匹林，阳性对照品，西北第二合成药厂生产，陕卫药准字(82)00503号；配液后备用。生理盐水，阴性对照品，自配。

2、动物：SD大鼠，150-175g，雄性，一级动物，由四川省抗菌素研究所提供，合格证号：川实动管第92号。检疫后备用。

(二)实验方法

采用大鼠足跖浮肿法^[1]，取大鼠50只，随机分成空白对照组(N＝10)、阿斯匹林组(N＝10)、小金丸组(N＝10)，本发明胶囊剂小剂量组(N＝10)，本发明胶囊剂大剂量组(N＝10)。各组动物于致炎前30分钟，右后足跖腱膜下注射10％蛋清液0.05ml。按组分别灌胃生理盐水2ml/kg、15％阿斯匹林药液2ml/kg、25％小金丸药液2ml/kg、25％本发明胶囊剂药液2ml/kg和8ml/kg。用微量吸管法测定致炎前和致炎后30、60、120、240、360min大鼠右后足容积，计算肿胀度。

(三)实验结果

大鼠灌胃阿斯匹林、小金丸、本发明胶囊剂药液后，均能明显抑制蛋清性足跖肿胀：与空白对照组比较，有极显著性差异。但本发明胶囊剂小剂量组的作用较阿斯匹林为差。详见表1。

表1.本发明胶囊剂对急性炎症大鼠足跖肿胀度(ml)的影响(X±SD)组别      动物    剂量   30min            60min         120min         240min       360min

      (只)    (g/kg)空白对照  10             0.85±0.18       0.71±0.17    0.59±0.20     0.53±0.17    0.39±0.17阿斯匹林  10      0.30   0.33±0.50^**    031±0.05^**  0.29±0.02^**  0.21±0.04^** 0.061±0.04^**小金丸    10      0.50   0.43±0.14^**    0.33±0.16^** 0.25±0.12^**  0.19±0.10^** 0.08±0.06^**小剂量    10      0.50   0.44±0.07^**△△  0.33±0.07^** 0.32±0.06^**  0.15±0.10^** 0.07±0.06^**大剂量    10      2.00   0.35±0.07^**    0.31±0.07^** 0.30±0.06^**  0.16±0.08^** 0.07±0.06^**注：与空白对照组比较：^**P＜0.01；

与阿斯匹林比较：  ^△△P＜0.01。

二、本发明胶囊剂对慢性炎症模型的影响

(一)实验材料

1、药品：本发明胶囊剂，由实验例2制备；小金丸，阳性对照品，阿坝州制药厂生产；阿斯匹林，阳性对照品，西北第二合成药厂生产，陕卫药准字(82)00503号；配液后备用。生理盐水，阴性对照品，自配。

2、动物：SD大鼠，185-215g，雄性，一级动物，由四川省抗菌素研究所提供，合格证号：川实动管第92号。检疫后备用。

(二)实验方法

采用巴豆油气囊法^[2]，取大鼠50只，随机分成空白对照组(N＝10)、阿斯匹林组(N＝10)、小金丸组(N＝10)，本发明胶囊剂小剂量组(N＝10)，本发明胶囊剂大剂量组(N＝10)。各组动物乙醚浅麻醉，局部消毒后，于背部肩胛间区皮下注射20ml空气形成气囊，随机向气囊注入1％巴豆油1ml，立即将鼠背朝下，徐徐转动，使巴豆油均匀地与囊壁组织接触。24h后抽去囊内空气。致炎当日开始给药，给药方法同前。每日一次，连续7d。末次给药24h后，处死动物，测定囊内渗出液，剥离囊壁肉芽肿，称湿重。比较各组渗出液量和囊壁重量。

(三)实验结果

本发明胶囊剂大、小剂量组，阿斯匹林组抑制炎症性渗出物的作用，明显优于空白对照和小金丸组。本发明胶囊剂大、小剂量组，阿斯匹林组，小金丸组抑制炎性肉芽肿的作用，明显优于空白对照组；小金丸组、本发明胶囊剂小剂量组抑制炎性肉芽肿的作用，较阿斯匹林为弱；本发明胶囊剂大剂量组抑制炎性肉芽肿的作用明显优于小金丸组。详见表2。

表2.本发明胶囊剂对大鼠慢性炎症的影响(X±SD)

组别	动物(只)	剂量(g/kg)	炎性渗出液(ml)	炎性肉芽肿
					空白对照	10		9.50±1.84	2.76±0.53
阿斯匹林	10	0.3	5.80±2.10**	1.16±0.23**
					小金丸	10	0.5	9.45 ±2.22△△	1.60±0.31**△△
小剂量	10	0.5	7.52±1.77*○	1.80±0.37**△△
					大剂量	10	2	6.10±2.46**○○	1.19±0.31**○○

注：与空白对照组比较：  ^*P＜0.05，^**P＜0.01；与阿斯匹林组比较；^△△P＜0.01；与小金丸组比较：^○P＜0.05，^○○P＜0.01。

(四)结论

本发明胶囊剂能明显抑制大鼠足跖肿胀，抗炎性渗出和肉芽增生。本发明胶囊剂大剂量组的作用与阿斯林相当，且抗炎性渗出和肉芽增生的作用明显优于小金丸。

试验例2本发明胶囊剂的镇痛试验

一、本发明胶囊剂对小鼠热刺激痛阈值的影响。

(一)实验材料1、药品：本发明胶囊剂，由实验例1制备；小金丸，阳性对照品，阿坝州制药厂生产，川卫药准字(85)-3169号；哌替啶，阳性对照品，宜昌制药厂生产；配液后备用；配液后备用。生理盐水，阴性对照品，自配。2、动物：昆明种小鼠，18-22g，雌性，一级动物，由四川抗菌素研究所提供，合格证号：川实动管质第85号。检疫后备用。

(二)实验方法

采用热板法^[3]，取昆明种小鼠50只，随机分成空白对照组(N＝50)、哌替啶组(N＝10)、小金丸(N＝10)、本发明胶囊剂小剂量组(N＝10)、本发明胶囊剂大剂量(N＝10)。各组动物给药前测定痛阈值。将小鼠放于55±0.5℃恒温水浴中的金属板上，以踢腿、添后足、跳跃作为痛反应指示。选择痛反应潜伏期不超过30s的小鼠，作为实验用。给药前先测定痛阈2次，起平均值不超过为该小鼠给药前的痛阈值。按组分别灌胃生理盐水2ml/kg、10％哌替啶4ml/kg、5％小金丸药液2ml/kg\25％本发明胶囊剂药液2ml/kg和8ml/kg.给药后，测定30、60、90、120min各组动物的痛阈值，如果超过60s者，即停止试验，以60s计。比较各组不同时间的痛阈值。

(三)实验结果

本发明胶囊剂大、小剂量组，哌替啶组，小金丸组均能明显提高小鼠的痛阈值，与空白对照组比较有显著性或极显著性差异。但各组不同时间作用强度不同，给药后30min，哌替啶组镇痛作用较强，本发明胶囊剂作用较弱，本发明胶囊剂小剂量组、小金丸组作用较弱；给药后120min，哌替啶组作用较弱，本发明胶囊剂大、小剂量组作用较强，与空白对照组比较有显著性或极显著性差异。详见表3。

表3：本发明胶囊剂对小鼠热刺激痛阈值(S)的影响(X±SD)组别      动  物  剂  量   给药前                                 给药后

      (只)  (g/kg)               30min            60min          90min          120min空白对照  10            18.90±4.56  21.70±4.83      22.40±4.43    21.90±6.71    20.70±6.63哌替啶    10    0.02    19.40±2.80  46.40±8.75^**   38.80±9.47^** 35.50±9.44^** 24.40±3.50小金丸    10    0.5     20.30±1.55  34.50±13.79^*△  34.10±12.15^* 28.10±5.11^*  24.40±5.93小剂量    10    0.5     18.75±3.08  29.30±12.52^△△ 30.80±6.56^** 28.80±5.22^*  26.90±2.88^*△△大剂量    10    2       19.95±3.24  38.30±9.56^**   34.40±7.72^** 30.80±9.93^*  26.90±8.81^*△注：与空白对照组比较：^*P＜0.05，^**P＜0.01；

与哌替啶组比较：^△P＜0.05，^△△P＜0.01；

二、本发明胶囊剂对小鼠化学刺激性疼痛的影响

(一)实验材料

1、药品：本发明胶囊剂，由实验例1制备；小金丸，阳性对照品，阿坝州制药厂生产，川卫药准字(85)-3169号；哌替啶，阳性对照品，宜昌制药厂生产；配液后备用；配液后备用。生理盐水，阴性对照品，自配。

2、动物：昆明种小鼠，18-22g，雌性，一级动物，由四川抗菌素研究所提供，合格证号：川实动管质第85号。检疫后备用。

(二)实验方法

采用小鼠扭体法^[4]，取昆明种小鼠50只，随机分成空白对照组(N＝50)、哌替啶组(N＝10)、小金丸组(N＝10)、本发明胶囊剂小剂量组(N＝10)、本发明胶囊剂大剂量(N＝10)。按组分别灌胃给药，给药剂量同前。给药30min后，每只小鼠腹腔注射0.6％冰醋酸10ml/kg，观察记录出现扭体反应的潜伏期和扭体反应的次数。

(三)实验结果

本发明胶囊剂大、小计量组，哌替啶组，小金丸组均能明显延长扭体反映的潜伏期和减少反应的次数。其中哌替啶组明显优于小金丸组和本发明胶囊剂小剂量组；本发明胶囊剂大剂量组明显优于小金丸组，详见表4。

表4.本发明胶囊剂对小鼠扭体反映的影响(X±SD)组别      动物(只)    剂量(g/kg)    潜伏期(min)      扭体次数(次/15min)空白对照    10                      2.45±0.99          35.30±16.73哌替啶      10          0.02        10.31±4.32^**      11.80±10.11^**小金丸      10          0.5         4.48±1.07^**△△        20.90±4.09^*△小剂量      10          0.5         5.47±2.96^**△△        21.23±9.56^*△大剂量      10          2.00        7.06±4.50^**       13.10±9.99^**△△

注：与空白对照组比较：^*P＜0.05，^**P＜0.01；

与阿斯匹林组比较；^△P＜0.05，^△△P＜0.01；

与小金丸组比较：^○P＜0.05；

(四)结论

本发明胶囊剂具有明显的镇痛效果，其作用较小金丸略强，尤其是止痛效力较好。

试验例3本发明胶囊剂活血化瘀试验

通过本试验观察本发明胶囊剂对小鼠肠系膜微动脉、微静脉、毛细血管的影响，以评价本发明胶囊剂的活血化瘀作用。

(一)实验材料：

1、药品：本发明胶囊剂，由实验例1制备；小金丸，阳性照品，阿坝州制药厂生产，川卫药准字(85)-3169号；生理盐水，阴性对照品，自配。

2、动物：昆明种小鼠，雌雄各半，体重20～24g，由四川省抗菌素研究所提供，合格证号：川实动管质第92号。

(二)实验方法：

采用小鼠肠系膜循环观察法^[5]，取昆明种小鼠40只，随机分成空白对照组(N＝10)、小金丸组(N＝10)、本发明胶囊剂小剂量组(N＝10)、本发明胶囊剂大剂量组(N＝10)。按组分别灌胃生理盐水2ml/kg、25％小金丸药液2ml/kg、25％本发明胶囊剂药液2ml/kg和8ml/kg，连续给药7d。第7d给药30min后，腹腔注射1％戊巴比妥钠5ml/kg，麻醉后仰卧，剖腹，从腹腔轻轻拉出肠系膜，置38℃左右台氏液肠系膜灌流盒中，WX-6型多部位微循环仪观察肠系膜微血管A3、V3管径和毛细血管开放数。

(三)实验结果

本发明胶囊剂小剂量组和大剂量组、小金丸组均能扩张肠系膜微血管A3、V3管径，增加毛细血管开放数，与龙百对照组比较有显著性或极显著性差异。其中，本发明胶囊剂大剂量组扩张微血管A3管径的作用明显优于小金丸组。结果详见表5。

表5.本发明胶囊剂对小鼠肠系膜微循环的影响(X±SD)组别      动物(只)    剂量(g.kg)    微血管口径(ug)                   毛细血管开放

                               A3                V3              数(根/mm²)空白对照    10                     45.56±3.82       65.39±6.44     4.00±0.67小金丸      10           0.50      49.83±4.71*      71.75±6.77*    8.40±2.22**小剂量      10           0.50      50.74±5.84*      74.16±7.38*    7.80±1.40**大剂量      10           2.00      55.60±4.13**^△△ 75.97±9.34**   8.60±1.71**注：与空白对照组比较^*P＜0.05，^**P＜0.01；

与哌替啶组比较：^△△P＜0.01。

(四)结论

本发明胶囊剂能明显扩张微血管A3、V3的管径，增加毛细血管开放数。提示本发明胶囊剂具有活血化瘀作用。

试验例4本发明胶囊剂的抗癌试验

一、本发明胶囊剂抗动物移植性乳腺癌试验

(一)实验材料：

1、药品：本发明胶囊剂，由实验例1制备；小金丸，阳性对照品，阿坝州制药厂生产，川卫药准字(85)--3169号；生理盐水，阴性对照品，自配。

2、动物：BALB/C-nu/nu小鼠，雌性，体重19±1g，由华西医科大学实验动物中心提供，检疫后备用。乳腺癌SCC891 BALB/C荷瘤小鼠，由第三军医大学实验动物所提供。

(二)实验方法

采用实体瘤法^[6]，选择肿瘤生长旺盛，且无破溃，健康的乳腺癌SCC891BALB/C荷瘤小鼠，脱臼处死，固定于手术板上，消毒，层流架内无菌条件下切开皮肤，剥离肿瘤，并切成直径为2mm的小块，用套管针在BALB/C小鼠右前腋皮下接种。接种后次日随机分为空白对照组(N＝10)、小金丸组(N＝10)、本发明胶囊剂小剂量组(N＝10)、本发明胶囊剂大剂量组(N＝10)。按组分别灌胃生理盐水2ml/kg、25％小金丸药液2.5ml/kg、25％本发明胶囊剂药液2.5ml/kg、5ml/kg、10ml/kg，连续给药12d。停药24h后，处死动物，称体重，剥离瘤块，称瘤块湿重。同法，重复试验2次。

(三)试验结果：

小金丸、本发明胶囊剂大中小剂量组对BALB/C小鼠SCC891乳腺癌的生长均有抑制作用，其抑制率分别为28.28％、48％、33％、31％，其中本发明胶囊剂大剂量组抗乳腺癌的作用明显优于空白对照组，结果详见表6。

表6本发明胶囊剂对动物移植性乳腺癌的影响(X±SD)组别       动物(只)  剂量(g/kg)    瘤重(g)    抑制率(％)空白对照    10                   1.45±0.69小金丸      10       0.625       1.04±0.60    28.28小剂量      10       0.625       1.00±0.49    31.00中剂量      10       1.25        0.97±0.46    33.00大剂量      10       2.50        0.75±0.58^*  48.00注：与空白对照组比较^*P＜0.05

重复试验表明，小金丸、本发明胶囊剂大小剂量组对BALB/C小鼠SCC891乳腺癌的生长具有相同的抑制作用。结果详见表7。表7本发明胶囊剂对动物移植性乳腺癌重复试验的影响(X±SD)

                            瘤重(g)          抑制率(％)组别     动物(只)  剂量(g./kg)

                          第一批       第二批       第一批    第二批空白对照    8                1.47±0.55    1.41±0.62小金丸      8    0.625       1.06±0.44    1.00±0.34    27.89    29.08小剂量      8    0.625       1.01±0.36    1.02±0.70    31.29    27.66中剂量      8    1.25        0.85±0.46*   0.86±0.41    42.18    39.01大剂量      8    2.50        0.75±0.63*   0.75±0.49*   48.98    46.81注：与空白对照组比较^*P＜0.05

(四)结论

本发明胶囊剂对动物移植性乳腺癌有抑制作用，且具量效关系。

二、本发明胶囊剂抗裸鼠移植性人胃癌试验

(一)实验材料：

1、药品：本发明胶囊剂，由实验例1制备；小金丸，阳性对照品，阿坝州制药厂生产，川卫药准字(85)--3169号；生理盐水，阴性对照品，自配。

2、动物：BALB/C-nu/nu小鼠，雌雄各半，体重19±1g，由国家医药管理局四川省抗菌素研究所提供，SPF级动物，合格证号：川实动管第90号。BALB/C-nu/nu人胃癌GAD荷瘤小鼠，由中国科学院上海药物研究所提供。

(二)实验方法

采用实体瘤法^[6]，选择肿瘤生长旺盛，且无破溃，健康的人胃癌GAGAIIBALB/C-nu/nu荷瘤小鼠，脱臼处死，固定于手术板上，消毒，层流架内无菌条件下切成直径为2mm的小块，用套管针在BALB/C小鼠右前腋皮下接种。接种后次日随机分为空白对照组(N＝6)、本发明胶囊剂大剂量组(N＝6)。按组分别灌胃生理盐水2ml/kg、25％小金丸药液2ml/kg、25％本发明胶囊剂药液2ml/kg、10ml/kg，连续给药30d。停药24h后，处死动物，称体重，剥离瘤块，称瘤块湿重。同法，重复试验2次。

(三)实验结果：

小金丸、本发明胶囊剂大小剂量组对BALB/C-nu/nu小鼠人胃癌GAII的生长均有一定的抑制作用，其中本发明胶囊剂大剂量组抗人胃癌GAII的作用明显优于空白对照组，结果详见表8。

表8本发明胶囊剂对裸鼠人胃癌的影响(X±SD)组别       动物(只)  剂量(g/kg)    瘤重(g)      抑制率(％)空白对照    6                    1.03±0.41小金丸      6         0.5        0.88±0.41      14.56小剂量      6         0.5        0.78±0.53      24.27大剂量      6         2.0        0.61±0.17^*    40.78注：与空白对照组比较^*P＜0.05

重复试验表明，小金丸、本发明胶囊剂大小剂量组对BALB/C-nu/nu小鼠人胃癌GAII的生长同样具有抑制作用。结果详见表9。

表9    本发明胶囊剂对裸鼠人胃癌重复试验的影响(X±SD)

                                 瘤重(g)             抑制率(％)组别     动物(只)  剂量(g./kg)

                          第一批        第二批     第一批    第二批空白对照  6                 1.03±0.39    1.03±0.37小金丸    6       0.5       0.90±0.64    0.90±0.64    12.62    12.62小剂量    6       0.5       0.68±0.29    0.62±0.26    33.98    39.81大剂量    6       2.0       0.52±0.23    0.57±0.22*   49.51    44.66注：与空白对照组比较^*P＜0.05

三、结论

本发明胶囊剂对动物移植性乳腺癌SCC891和裸鼠人胃癌GAII有抑制作用，且具量效关系。提示，本发明胶囊剂具有抗乳腺癌和胃癌的作用。

通过对本发明胶囊剂的药效学试验，结果表明：本发明胶囊剂能明显抑制大鼠蛋清性足趾浮肿，抗大鼠巴豆所致炎性渗出和肉芽增生；能缓解热刺激所致小鼠足痛和化学刺激所致小鼠腹痛；能明显扩张小鼠肠系膜微动脉、微静脉，增加毛细血管开放数；抑制BALA/C小鼠移植性乳腺癌SCC891和裸鼠人胃癌GAII。结果显示，本发明胶囊剂具有抗炎、镇痛、活血、抗乳腺癌和胃癌的作用，且明显优于丸剂，此外保管、携带、服用方便，其制备方法对本领域技术人员并非显而易见，充分说明，通过本发明方法制备得到的胶囊剂，与丸剂比较有显著的优越性和突出的特点。

试验例5  毒理学研究

1、急性毒性试验：经预试无法测出本发明胶囊剂的LD50，其最大耐受量为30g/kg，达到成人口服剂量的300倍，未见动物死亡和发生毒性反应，表明本品在有效剂量下口服安全。

2、长期毒性试验：大鼠灌胃本发明药物0.5g/Kg、2.5g/kg、5g/kg(分别相当于临床用量的5倍，25倍，50倍)，连续35天，结果表明本品对大鼠的一般状态，血液学指标无明显影响，说明本发明药物在有效剂量，有效疗程应用安全。

下面通过实施例来进一步阐述本发明药物的制备方法，但并非对权利要求的限制。

实施例1本发明胶囊剂的制备方法：

a、称取下列中药材为原料：

麝香6.76g、木鳖子去壳去油33.8g、制草乌33.8g、枫香脂33.8g、制乳香16.85g、制没药16.85g、醋炒五灵脂33.8g、地龙33.8g、酒炒当归16.85g、香墨2.7g；

b、将麝香以外的九味中药材打粉，过筛；

c、取总药含量的5％～6.4％的淀粉，其中50％制成淀粉糊；

d、将b步骤所得到的细粉80％与c步骤剩余的淀粉混合，加入c步骤所得的淀粉糊，制软材，制颗料，干燥温度为45℃；

e、将麝香与剩余药粉，加入95％乙醇，混合，制软材，制颗粒，干燥，温度为28℃；

f、将d与e步骤所得的颗粒混合，整粒，装胶囊，包装，即得。

实施例2本发明胶囊剂的制备方法：

a、称取下列中药材为原料：

麝香8.26g、木鳖子去壳去油41.3g、制草乌41.3g、枫香脂41.3g、制乳香20.37g、制没药20.37g、醋炒五灵脂41.3g、地龙41.3g、酒炒当归20.37g、香墨3.30g；

步骤b至f同实施例1，d步骤干燥温度为50℃，e步骤干燥温度为30℃。

实施例2本发明胶囊剂的制备方法：

a、称取下列中药材为原料：麝香7.5g、木鳖子去壳去油37.5g、制草乌37.5g、枫香脂37.5g、制乳香18.7g、制没药18.7g、醋炒五灵脂37.5g、地龙37.5g、酒炒当归18.7g、香墨3.0g；

步骤b至f同实施例1，d步骤干燥温度为49℃，e步骤干燥温度为29℃。

参考文献

1、李仪奎主编.中药药理实验方法学.上海：上海科学技术出版社.1991年版.299

2、卫生部药政局.新药(西药)临床前研究指导原则汇编.1993年.123

3、徐叔云等主编.药理实验方法学.北京：人民卫生出版社.1991年版.693

4、阿奇主编.中药药理学研究方法学.北京：人民卫生出版社.1993年版.360

5、田牛主编.微循环方法学.北京：原子能出版社.1987年.117

6、卫生部药政局.中药新药研究指南.1994年.104

Claims (5)

1、一种具有抗炎、镇痛、抗癌的胶囊剂，其特征在于含有麝香酮，其中每单位制剂中麝香酮含量不低于0.1mg。

2、权利要求1所述具有抗炎、镇痛、抗癌的胶囊剂的制备方法，包括下列步骤：

a、称取下列中药材为原料：

麝香6.76～8.26份、木鳖子去壳去油33.8～41.3份、制草乌33.8～41.3份、枫香脂33.8～41.3份、制乳香16.85～20.37份、制没药16.85～20.37份、醋炒五灵脂33.8～41.3份、地龙33.8～41.3份、酒炒当归16.85～20.37份、香墨2.7～3.3份；

b、将麝香以外的九味中药材打粉，过筛；

c、取总药含量的5％～6.4％的淀粉，其中50％制成淀粉糊；

d、将b步骤所得到的细粉80％与c步骤剩余的淀粉混合，加入c步骤所得的淀粉糊，制软材，制颗粒，干燥；

e、将麝香与剩余药粉，加入95％乙醇，混合，制软材，制颗粒，干燥；

f、将d步骤与e步骤制得的颗粒混合，装胶囊，包装，即得。

3、根据权利要求2所述的具有抗炎、镇痛、抗癌的胶囊剂的制备方法，其特征在于：步骤d中干燥温度为49℃～55℃。

4、根据权利要求2所述的具有抗炎、镇痛、抗癌的胶囊剂的制备方法，其特征在于：步骤e中干燥温度为28℃～30℃。

5、根据权利要求2所述的具有抗炎、镇痛、抗癌的胶囊剂的制备方法，其特征在于步骤a中称取下列中药材为原料，其重量配比为：麝香7.5份、木鳖子去壳去油37.5份、制草乌37.5份、枫香脂37.5份、制乳香18.7份、制没药18.7份、醋炒五灵脂37.5份、地龙37.5份、酒炒当归18.7份、香墨3.0份。