CN1868456A - 反义脱氧寡核苷酸isis23665脂质体制剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
反义脱氧寡核苷酸ISIS23665脂质体制剂,是以ISIS23665作为反义寡核苷酸模型药物,其具体序列为(5′-3′)d(cga tggcac ggc gca ctt),此制剂在每5ml注射液中含有:反义脱氧寡核苷酸ISIS23665 1-500mg、注射用磷脂5-250mg、胆固醇0-100mg、抗氧剂0.25-2.5mg、配体0-2500mg、保护剂10-500mg、缓冲溶液调pH至3.0-9.0。该脂质体注射液与反义寡核苷酸ISIS23665药物相比,对肝癌HepG2细胞表现出更高的抗肿瘤活性,并且提高了反义药物的稳定性,降低了用药量及药物的毒副作用;该肝主动靶向脂质体注射液,赋予反义脱氧寡核苷酸药物主动肝靶向性;相应的注射用脂质体冻干制剂及主动肝靶向脂质体冻干制剂进一步解决了制剂的稳定性问题,方便了制剂的储存与流通,为反义脱氧寡核苷酸药物的临床应用及产业化生产提供了制剂学基础研究资料。
Description
技术领域:
本发明涉及医药技术领域,确切地说是含反义脱氧寡核苷酸ISIS23665药物的脂质体制剂及制备方法,反义脱氧寡核苷酸ISIS23665药物肝主动靶向脂质体注射液及其冻干制剂。
背景技术:
反义脱氧寡核苷酸药物是基因水平治疗疾病的一种具体应用手段,它是通过人工设计并合成的一段序列已知的单链脱氧核糖核苷酸结构,根据设计序列的不同反义脱氧寡核苷酸药物具有不同的疗效。中国专利CN98111018.5公开的抑制乙肝病毒复制的反义脱氧寡核苷酸就是利用设计序列的不同反义脱氧寡核苷酸药物来制备抑制乙肝病毒复制的药物的。
本文采用的反义脱氧寡核苷酸ISIS23665是针对肝癌细胞中高表达的survivin基因设计的一段含18个碱基的序列为(5′-3′)d(cga tgg cac ggc gca ctt)寡聚脱氧核苷酸,它可以抑制并封闭survivin基因的正常表达,从基因水平达到杀死癌细胞的作用。
作为基因水平治疗的一种药物反义脱氧寡核苷酸药物具有如下优势:1.缩短了新药的研发周期,降低了新药的研发成本。这是由于传统的新药开发是通过合理的药物设计合成一系列的新化合物后,进行结构检测和活性筛选。要找到新的活性物质就要合成和检测约10 000个新化合物,具有一定的盲目性。反义脱氧寡核苷酸药物的设计理论是针对疾病蛋白的某一特定基因序列有的放矢的合成与之互补的序列,从而大大降低了新药的研发成本,缩短了新药的研发周期;2.具有高度的特异性。传统的药物多是以蛋白如酶、受体或离子通道为作用靶点,具有一定的不精确性,导致了用药量和毒副作用的增加。而反义脱氧寡核苷酸药物是以疾病蛋白基因为靶点,针对疾病蛋白表达的任一过程进行阻断,因此具有高度特异性;3.在真核细胞中具有内源性。但目前对此类药物的研究仍处于实验室基础研究阶段,仅有为数很少的反义寡核苷酸药物应用于临床研究,主要是由于一方面体内存在大量的核酸酶,它可以水解反义脱氧寡核苷酸药物的磷酸二酯键,使得反义核酸药物在未到达作用靶点前就被核酶发现并降解而失效;另一方面反义脱氧寡核苷酸对细胞膜的通透性较差造成药物难以通过细胞膜达到药效。如果通过药剂学手段解决上述缺陷,那么就可以打开反义寡核苷酸类药物应用上的瓶颈,因此本研究将反义脱氧寡核苷酸制备成脂质体制剂(包括:脂质体注射液,肝主动靶向脂质体注射液及相应的冻干脂质体制剂),通过具类细胞膜结构的脂质体作为载体来保护药物避免体内核酶的识别和降解并且提高药物的细胞膜通透性。
发明内容:
本发明的目的在于提供稳定性好,效果显著的反义脱氧寡核苷酸ISIS23665药物的脂质体制剂及制备方法,采用的技术方案是:
反义脱氧寡核苷酸ISIS23665脂质体注射剂,包括脂质体注射液和肝主动靶向脂质体注射液,并包括在注射液基础上制备的注射用脂质体冻干制剂和注射用肝主动靶向脂质体冻干制剂。
反义脱氧寡核苷酸ISIS23665脂质体制剂,是由反义脱氧寡核苷酸ISIS23665、注射用磷脂、胆固醇、配体、抗氧剂、缓冲溶液配制成。在每5ml注射剂中含:
反义脱氧寡核苷酸ISIS23665 1-500mg、注射用磷脂5-250mg、胆固醇0-100mg、抗氧剂0.25-2.5mg、配体0-2500mg、保护剂10-500mg、缓冲溶液调pH至3.0-9.0。
上述注射用磷脂为:注射用卵磷脂、羟基卵磷脂、大豆磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂、蛋黄卵磷脂中的一种或一种以上的混合物。
上述抗氧剂为:维生素E、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、二叔丁基对甲酚(BHT)、半胱氨酸、蛋氨酸中的一种或一种以上的混合物。
上述保护剂为海藻糖、蔗糖、甘露醇、乳糖、山梨醇中的一种或一种以上的混合物。
上述缓冲溶液为:磷酸二氢钠(钾)、磷酸氢二钠(钾)、Tris碱、硼酸、过硫酸铵、盐酸、磷酸、枸橼酸(钠)、氢氧化钠(钾)、冰醋酸中的一种或一种以上的混合物。
肝主动靶向脂质体注射液中配体为自制,其合成过程如下:
1.)乳糖酸溶液的制备:称取乳糖酸钠1g,加水溶解摇匀,吸取此溶液10ml,放入离子交换管中,开启活塞,以每分钟1-2ml的流速放出,待溶液全部进入树脂后,再加入蒸馏水冲洗、收集洗液(pH约为3-4)。2.)乳糖酸内酯的制备:将1中收集的乳糖酸溶液真空干燥,分别依次加入甲醇,乙醇减压蒸馏,反复几次,得乳糖酸内酯。3.)N-SLBA的制备:乳糖酸内酯(1.0g,3mmoL)和十八胺(0.808g,3mmoL)于10ml甲醇中,微热使其溶解,室温下搅拌12小时以上。过滤,用冷甲醇洗,室温下干燥。用甲醇重结晶几次,得到白色粉末状物质。
注射用脂质体制剂粒径范围应在0.05-1.0微米,最好小于0.2微米。在上述注射液的基础上,加入处方量甘露醇、乳糖可制备注射用冻干脂质体制剂剂,其特征在于:每5ml反义脱氧寡核苷酸ISIS23665 1-500mg、甘露醇50-500mg、乳糖50-500mg。
反义脱氧寡核苷酸ISIS23665脂质体注射液的制备工艺,称取处方量磷脂、胆固醇、VE、配体溶于无水乙醇中,于20-50℃恒温水浴减压旋转蒸除有机溶剂,抽至形成均匀的薄膜。将含有处方量的反义脱氧核糖寡核苷酸药物和保护剂的pH3.0-9.0缓冲液加入磷脂膜中,水化,分别过0.80、0.40、0.20、0.10和0.05μm滤膜,低温冰箱中冷冻,以10-50℃孵化,反复操作三次,过0.22μm滤膜整粒,分装,充氮绝氧。
冻干脂质体制剂的制备包括以下步骤:在上述脂质体注射液的基础上,继续加入甘露醇和乳糖,按已确定的冻干条件进行冷冻干燥,每5ml溶液含甘露醇或乳糖50-500mg
本发明的优点在于:
反义脱氧寡核苷酸在体内易于降解并且难于通过细胞膜而无法达到药效,脂质体技术是药剂学中研究较早也是研究较多的一种制剂技术,它具有与细胞膜类似的磷脂双层结构,因此具有一定的细胞亲和性和组织相容性,可以增加细胞对反义脱氧核糖寡核苷酸的摄取率,而且脂质体还可以通过包封保护药物避免酶的识别和降解。由于反义脱氧核糖寡核苷酸是荷负电的生物大分子,普通脂质体对其包封率很低,达不到药物的治疗指数。为了解决这一问题,常采用的方法是制备带正电荷的阳离子脂质体,通过正负电荷的吸附作用来提高反义核酸药物的包封率,但由于阳离子脂质体的荷正电性,在增加了对反义核酸药物包封率的同时也增加了一定的生理毒性,在临床应用上具有局限性。本研究采用反复冻融技术来提高反义脱氧寡核苷酸类药物在常规脂质体中的包封率,避免阳离子脂质体产生的毒副作用,制备出稳定性良好的反义脱氧寡核苷酸脂质体注射液,具有主动肝靶向的脂质体注射液及注射用冻干制剂,提高了制剂的生物利用度,降低了药物的毒副作用,为反义药物的临床应用提供了基础研究。
具体实施方式:
实施例1
反义脱氧寡核苷酸ISIS23665脂质体注射液,以5ml为例,是由注射用大豆卵磷脂150mg,胆固醇30mg,维生素E 7.5mg,取海藻糖100mg,反义脱氧寡核苷酸ISIS23665 70mg加缓冲液至5ml,pH值3.0-9.0,制备成。
实施例2
反义脱氧寡核苷酸ISIS23665脂质体注射液,该注射液为肝主动靶向脂质体注射液,以5ml为例,是由注射用氢化卵磷脂200mg,胆固醇80mg,维生素E10mg,配体500mg,取乳糖100mg,反义脱氧寡核苷酸ISIS2366550mg加缓冲液至5ml,pH值3.0-9.0,制备成。
实施例3
反义脱氧寡核苷酸ISIS23665脂质体注射液冻干剂,是由注射用大豆卵磷脂150mg,胆固醇30mg,维生素E 7.5mg,取海藻糖100mg,反义脱氧寡核苷酸ISIS2366570mg,乳糖150mg,冷冻干燥制备成。
实施例4
反义脱氧寡核苷酸ISIS23665肝靶向脂质体注射液冻干剂,是由注射用氢化卵磷脂200mg,胆固醇80mg,维生素E 10mg,配体500mg,取乳糖100mg,反义脱氧寡核苷酸ISIS23665 50mg,甘露醇100mg,反义脱氧寡核苷酸ISIS23665 50mg,冷冻干燥制备成。
实施例5
反义脱氧寡核苷酸ISIS23665脂质体注射液制备方法是:称取注射用大豆卵磷脂150mg,胆固醇30mg,维生素E 7.5mg,溶于适量的无水乙醇溶液中,于38℃恒温水浴中减压旋转蒸除有机溶剂,抽至形成均匀的薄膜,取海藻糖100mg,反义脱氧寡核苷酸ISIS23665 70mg溶于pH3.0-9.0缓冲液中,旋转水化12小时分别过0.80、0.40、0.20、0.10和0.05μm滤膜,低温冰箱中冷冻,以37℃孵化,反复操作三次,过0.22μm滤膜整粒,分装,充氮绝氧。
实施例6
反义脱氧寡核苷酸ISIS23665肝主动靶向脂质体注射液制备方法是:称取注射用氢化卵磷脂200mg,胆固醇80mg,维生素E10mg,配体500mg,溶于适量的无水乙醇溶液中,于38℃恒温水浴中减压旋转蒸除有机溶剂,抽至形成均匀的薄膜,取乳糖100mg,反义脱氧寡核苷酸ISIS23665 50mg溶于pH3.0-9.0缓冲液中,旋转水化12小时分别过0.80、0.40、0.20、0.10和0.05μm滤膜,低温冰箱中冷冻,以37℃孵化,反复操作三次,过0.22μm滤膜整粒,分装,充氮绝氧。
实施例7
反义脱氧寡核苷酸ISIS23665脂质体注射液冻干剂制备方法是:称取注射用大豆卵磷脂150mg,胆固醇30mg,维生素E 7.5mg,溶于适量的无水乙醇溶液中,于38℃恒温水浴中减压旋转蒸除有机溶剂,抽至形成均匀的薄膜,取海藻糖100mg,反义脱氧寡核苷酸ISIS23665 100mg溶pH3.0-9.0缓冲液中,旋转水化12小时分别过0.80、0.40、0.20、0.10和0.05μm滤膜,低温冰箱中冷冻,以37℃孵化,反复操作三次,加入乳糖150mg,融解,过0.22μm滤膜,冷冻干燥。
实施例8
反义脱氧寡核苷酸ISIS23665肝靶向脂质体注射液冻干剂制备方法是:反义脱氧寡核苷酸ISIS23665肝主动靶向脂质体注射液制备方法是:称取注射用氢化卵磷脂200mg,胆固醇80mg,维生素E 10mg,配体500mg,溶于适量的无水乙醇溶液中,于38℃恒温水浴中减压旋转蒸除有机溶剂,抽至形成均匀的薄膜,取乳糖100mg,反义脱氧寡核苷酸ISIS23665 50mg溶于pH3.0-9.0缓冲液中,旋转水化12小时分别过0.80、0.40、0.20、0.10和0.05μm滤膜,低温冰箱中冷冻,以37℃孵化,反复操作三次,加入甘露醇100mg,融解,过0.22μm滤膜,冷冻干燥。
以上实施例中药物用量可在配比范围内调整,不局限于上述
实施例。
Claims (10)
1、反义脱氧寡核苷酸ISIS23665脂质体制剂,以反义脱氧寡核苷酸药物ISIS23665为有效药物成份,其特征在于:在每5ml注射液中含有:反义脱氧寡核苷酸ISIS23665 1-500mg、注射用磷脂5-250mg、胆固醇0-100mg、抗氧剂0.25-2.5mg、配体0-2500mg、保护剂10-500mg、缓冲溶液调pH至3.0-9.0。
2、根据权利要求1所述反义脱氧寡核苷酸ISIS23665脂质体制剂,其特征在于:该制剂为反义脱氧寡核苷酸药物脂质体注射液,反义脱氧寡核苷酸药物肝靶向脂质体注射液,注射用反义脱氧寡核苷酸药物脂质体冻干制剂及注射用反义脱氧寡核苷酸药物肝靶向脂质体冻干制剂。
3、根据权利要求1所述反义脱氧寡核苷酸ISIS23665脂质体制剂,其特征在于:所述的注射用磷脂,为注射用卵磷脂、羟基卵磷脂、大豆磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂、蛋黄卵磷脂中的一种或一种以上的混合物;抗氧剂,为维生素E、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、二叔丁基对甲酚(BHT)、半胱氨酸、蛋氨酸中的一种或一种以上的混合物;保护剂,为海藻糖、蔗糖、甘露醇、乳糖、山梨醇中的一种或一种以上的混合物;缓冲溶液,为磷酸二氢钠(钾)、磷酸氢二钠(钾)、Tris碱、硼酸、过硫酸铵、盐酸、磷酸、枸橼酸(钠)、氢氧化钠(钾)、冰醋酸中的一种或一种以上的混合物。
4、根据权利要求1所述反义脱氧寡核苷酸ISIS23665脂质体制剂,其特征在于:肝主动靶向脂质体注射液中配体为自制,其合成过程为,(1)乳糖酸溶液的制备:称取乳糖酸钠1g,加水溶解摇匀,吸取此溶液10ml,放入离子交换管中,开启活塞,以每分钟1-2ml的流速放出,待溶液全部进入树脂后,再加入蒸馏水冲洗、收集洗液,洗液pH约为3-4,(2)乳糖酸内酯的制备:将(1)中收集的乳糖酸溶液真空干燥,分别依次加入甲醇,乙醇减压蒸馏,反复几次,得乳糖酸内酯,(3)N-SLBA的制备:乳糖酸内酯1.0g,3mmoL,十八胺0.808g,3mmoL,于10ml甲醇中,微热使其溶解,室温下搅拌12小时以上,过滤,用冷甲醇洗,室温下干燥,用甲醇重结晶几次,得到白色粉末状物质。
5、一种如权利要求1所述反义脱氧寡核苷酸ISIS23665脂质体制剂制备方法,以制备5ml为例,其特征在于:称取注射用磷脂5-250mg、胆固醇0-250mg、抗氧剂0.25-25mg、配体0-2500mg溶于无水乙醇中,于20-50℃恒温水浴减压旋转蒸除有机溶剂,抽至形成均匀的薄膜。将反义脱氧寡核苷酸ISIS23665 1-500mg、保护剂10-500mg溶于pH3.0-9.0缓冲溶液,水化,分别过0.80、0.40、0.20、0.10和0.05μm滤膜,低温冰箱中冷冻,以10-50℃孵化,反复操作三次,过0.22μm滤膜整粒,分装,充氮绝氧即得;加入甘露醇50-500mg或乳糖50-500mg,融解,冷冻干燥,除去水分,制得注射用冻干制剂,所得反义脱氧寡核苷酸药物脂质体制剂粒径范围为0.05-1μm。
6、一种如权利要求1或2所述反义脱氧寡核苷酸ISIS23665脂质体制剂制备方法,其特征在于:所述的反义脱氧寡核苷酸ISIS23665脂质体注射液,每5ml该注射液含有注射用大豆卵磷脂150mg,胆固醇30mg,维生素E 7.5mg,海藻糖100mg,反义脱氧寡核苷酸ISIS2366570mg及缓冲液;所述的反义脱氧寡核苷酸ISIS23665肝主动靶向脂质体注射液,其特征是5ml该注射液含有注射用氢化卵磷脂200mg,胆固醇80mg,维生素E10mg,配体500mg,取乳糖100mg,反义脱氧寡核苷酸ISIS2366550mg及缓冲液。
7、一种如权利要求1或2所述反义脱氧寡核苷酸ISIS23665脂质体制剂制备方法,其特征在于:称取注射用大豆卵磷脂150mg,胆固醇30mg,维生素E7.5mg,溶于适量的无水乙醇溶液中,于38℃恒温水浴中减压旋转蒸除有机溶剂,抽至形成均匀的薄膜,取海藻糖100mg,反义脱氧寡核苷酸ISIS2366570mg溶于pH3.0-9.0缓冲液中,旋转水化12小时分别过0.80、0.40、0.20、0.10和0.05μm滤膜,低温冰箱中冷冻,以37℃孵化,反复操作三次,过0.22μm滤膜整粒,分装,充氮绝氧。
8、一种如权利要求1或2所述反义脱氧寡核苷酸ISIS23665脂质体制剂制备方法,其特征在于:肝主动靶向脂质体注射液制备方法是:称取注射用氢化卵磷脂200mg,胆固醇80mg,维生素E 10mg,配体500mg,溶于适量的无水乙醇溶液中,于38℃恒温水浴中减压旋转蒸除有机溶剂,抽至形成均匀的薄膜,取乳糖100mg,反义脱氧寡核苷酸ISIS23665 50mg溶于pH3.0-9.0缓冲液中,旋转水化12小时分别过0.80、0.40、0.20、0.10和0.05μm滤膜,低温冰箱中冷冻,以37℃孵化,反复操作三次,过0.22μm滤膜整粒,分装,充氮绝氧。
9、一种如权利要求1或2所述反义脱氧寡核苷酸ISIS23665脂质体制剂制备方法,其特征在于:所述脂质体注射液冻干剂制备方法是:称取注射用大豆卵磷脂150mg,胆固醇30mg,维生素E 7.5mg,溶于适量的无水乙醇溶液中,于38℃恒温水浴中减压旋转蒸除有机溶剂,抽至形成均匀的薄膜,取海藻糖100mg,反义脱氧寡核苷酸ISIS23665 100mg溶于pH3.0-9.0缓冲液中,旋转水化12小时分别过0.80、0.40、0.20、0.10和0.05μm滤膜,低温冰箱中冷冻,以37℃孵化,反复操作三次,加入乳糖150mg,融解,过0.22μm滤膜,冷冻干燥。
10、一种如权利要求1或2所述反义脱氧寡核苷酸ISIS23665脂质体制剂制备方法,其特征在于:反义脱氧寡核苷酸ISIS23665肝主动靶向脂质体注射液制备方法是:称取注射用氢化卵磷脂200mg,胆固醇80mg,维生素E 10mg,配体500mg,溶于适量的无水乙醇溶液中,于38℃恒温水浴中减压旋转蒸除有机溶剂,抽至形成均匀的薄膜,取乳糖100mg,反义脱氧寡核苷酸ISIS2366550mg溶于pH3.0-9.0缓冲液中,旋转水化12小时分别过0.80、0.40、0.20、0.10和0.05μm滤膜,低温冰箱中冷冻,以37℃孵化,反复操作三次,加入甘露醇100mg,融解,过0.22μm滤膜,冷冻干燥。
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Legal Events
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---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20061129 |