JP2023133099A - 析出抑制剤 - Google Patents
析出抑制剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023133099A JP2023133099A JP2022178017A JP2022178017A JP2023133099A JP 2023133099 A JP2023133099 A JP 2023133099A JP 2022178017 A JP2022178017 A JP 2022178017A JP 2022178017 A JP2022178017 A JP 2022178017A JP 2023133099 A JP2023133099 A JP 2023133099A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- sugar
- precipitation
- antisense
- pharmaceutical composition
- antisense oligomer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 title claims abstract description 142
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 72
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 claims abstract description 177
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims abstract description 94
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims abstract description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 39
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 79
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 41
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 41
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 11
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 125000000600 disaccharide group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000647 trehalose group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 16
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 7
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 abstract 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 38
- 239000002585 base Substances 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 27
- -1 melesitose Chemical compound 0.000 description 24
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 22
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 16
- 238000011481 absorbance measurement Methods 0.000 description 15
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 15
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 108010051109 Cell-Penetrating Peptides Proteins 0.000 description 14
- 102000020313 Cell-Penetrating Peptides Human genes 0.000 description 14
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 14
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 14
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 11
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 10
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 7
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 7
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 7
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 6
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 6
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 5
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 5
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002869 basic local alignment search tool Methods 0.000 description 5
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 4
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710087566 Ribitol-5-phosphate transferase FKTN Proteins 0.000 description 3
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- MCYTYTUNNNZWOK-LCLOTLQISA-N penetratin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 MCYTYTUNNNZWOK-LCLOTLQISA-N 0.000 description 3
- 108010043655 penetratin Proteins 0.000 description 3
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- HPZMWTNATZPBIH-UHFFFAOYSA-N 1-methyladenine Chemical compound CN1C=NC2=NC=NC2=C1N HPZMWTNATZPBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-methyl-1,7-dihydro-6H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC(O)=C2N(C)C=NC2=N1 FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVONXEQGWXGFJD-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylidene-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound SC=1C=CNC(=O)N=1 OVONXEQGWXGFJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrouracil Chemical compound O=C1CCNC(=O)N1 OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010058514 Phosphate-Binding Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000006335 Phosphate-Binding Proteins Human genes 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 2
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- DRAVOWXCEBXPTN-UHFFFAOYSA-N isoguanine Chemical compound NC1=NC(=O)NC2=C1NC=N2 DRAVOWXCEBXPTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SATCOUWSAZBIJO-UHFFFAOYSA-N 1-methyladenine Natural products N=C1N(C)C=NC2=C1NC=N2 SATCOUWSAZBIJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIQMCGMHGVXDFW-UHFFFAOYSA-N 1-methylhypoxanthine Chemical compound O=C1N(C)C=NC2=C1NC=N2 KIQMCGMHGVXDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical class CC(C)(C)CC(C)(C)N QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLYBTPMYFWWNJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dioxo-1h-pyrimidin-5-yl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CNC(=O)NC1=O HLYBTPMYFWWNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGAKLDIYNFXTCK-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,4-dioxo-1h-pyrimidin-5-yl)methylamino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC1=CNC(=O)NC1=O SGAKLDIYNFXTCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSAJFXWTVFGPAX-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,4-dioxo-1h-pyrimidin-5-yl)oxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CNC(=O)NC1=O YSAJFXWTVFGPAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 2-aminopurine Chemical compound NC1=NC=C2N=CNC2=N1 MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- XMSMHKMPBNTBOD-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylamino-6-hydroxypurine Chemical compound N1C(N(C)C)=NC(=O)C2=C1N=CN2 XMSMHKMPBNTBOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMADWRYCYBUIKH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-7h-purin-6-amine Chemical compound CC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 SMADWRYCYBUIKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KOLPWZCZXAMXKS-UHFFFAOYSA-N 3-methylcytosine Chemical compound CN1C(N)=CC=NC1=O KOLPWZCZXAMXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPLZGVOSFFCKFC-UHFFFAOYSA-N 3-methyluracil Chemical compound CN1C(=O)C=CNC1=O VPLZGVOSFFCKFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 32-alpha-galactosyl-3-alpha-galactosyl-galactose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(CO)OC(O)C2O)O)OC(CO)C1O DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCPQROHLJFARLL-UHFFFAOYSA-N 4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCN1C(=O)C=CC1=O NCPQROHLJFARLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJAKJCICANKRFD-UHFFFAOYSA-N 4-acetyl-4-amino-1,3-dihydropyrimidin-2-one Chemical compound CC(=O)C1(N)NC(=O)NC=C1 GJAKJCICANKRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOZBINSIAHDCQU-UHFFFAOYSA-N 5-(2-oxopropyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC(=O)CC1=CNC(=O)NC1=O AOZBINSIAHDCQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQJSSLBGAQJNER-UHFFFAOYSA-N 5-(methylaminomethyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CNCC1=CNC(=O)NC1=O MQJSSLBGAQJNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYRHVXCOQLYLY-UHFFFAOYSA-N 5-[(methoxyamino)methyl]-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CONCC1=CNC(=S)NC1=O WPYRHVXCOQLYLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQLQRFGHAALLLE-UHFFFAOYSA-N 5-bromouracil Chemical compound BrC1=CNC(=O)NC1=O LQLQRFGHAALLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHIULBJJKFDJPR-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCC1=CNC(=O)NC1=O RHIULBJJKFDJPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KELXHQACBIUYSE-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CNC(=O)NC1=O KELXHQACBIUYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLAQATDNGLKIEV-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=CNC(=S)NC1=O ZLAQATDNGLKIEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDRIVHFYDVZHBY-UHFFFAOYSA-N 6-(methylaminomethyl)-4-oxo-2-sulfanylidene-1H-pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound C(=O)(O)C=1C(NC(NC=1CNC)=S)=O HDRIVHFYDVZHBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCPSTSVLRXOYGS-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound NC1=CC=NC(S)=N1 DCPSTSVLRXOYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKOMXBHMKXXTNW-UHFFFAOYSA-N 6-methyladenine Chemical compound CNC1=NC=NC2=C1N=CN2 CKOMXBHMKXXTNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHVCSCWHWMSGTE-UHFFFAOYSA-N 6-methyluracil Chemical compound CC1=CC(=O)NC(=O)N1 SHVCSCWHWMSGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 240000005020 Acaciella glauca Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N D-maltotriose Natural products OC1C(O)C(OC(C(O)CO)C(O)C(O)C=O)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028417 Fibroblast growth factor 12 Human genes 0.000 description 1
- 102100028072 Fibroblast growth factor 4 Human genes 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000917234 Homo sapiens Fibroblast growth factor 12 Proteins 0.000 description 1
- 101001060274 Homo sapiens Fibroblast growth factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N Isomaltose Natural products OC[C@H]1O[C@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical class NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- SGSSKEDGVONRGC-UHFFFAOYSA-N N(2)-methylguanine Chemical compound O=C1NC(NC)=NC2=C1N=CN2 SGSSKEDGVONRGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101710126211 POU domain, class 5, transcription factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710112083 Para-Rep C1 Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 102100025639 Sortilin-related receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710126735 Sortilin-related receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 101710192266 Tegument protein VP22 Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006793 Walker-Warburg syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N alpha-D-lyxopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013626 chemical specie Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001868 cobalt Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001425 electrospray ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 150000002301 glucosamine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N isomaltose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N lactulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N 0.000 description 1
- 229960000511 lactulose Drugs 0.000 description 1
- PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N lactulose keto form Natural products OCC(=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N mannotriose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)C(O)C1O FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- XJVXMWNLQRTRGH-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylbut-3-enyl)-2-methylsulfanyl-7h-purin-6-amine Chemical compound CSC1=NC(NCCC(C)=C)=C2NC=NC2=N1 XJVXMWNLQRTRGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002815 nickel Chemical class 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 229920000724 poly(L-arginine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 108010011110 polyarginine Proteins 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001309 procaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 235000003499 redwood Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- PBKWZFANFUTEPS-CWUSWOHSSA-N transportan Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CN)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 PBKWZFANFUTEPS-CWUSWOHSSA-N 0.000 description 1
- 108010062760 transportan Proteins 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical class FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N β-1,4-galactotrioside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@@H](O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7016—Disaccharides, e.g. lactose, lactulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/7105—Natural ribonucleic acids, i.e. containing only riboses attached to adenine, guanine, cytosine or uracil and having 3'-5' phosphodiester links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/712—Nucleic acids or oligonucleotides having modified sugars, i.e. other than ribose or 2'-deoxyribose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/7125—Nucleic acids or oligonucleotides having modified internucleoside linkage, i.e. other than 3'-5' phosphodiesters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/111—General methods applicable to biologically active non-coding nucleic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/11—Antisense
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
- C12N2310/314—Phosphoramidates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
- C12N2310/323—Chemical structure of the sugar modified ring structure
- C12N2310/3233—Morpholino-type ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2320/00—Applications; Uses
- C12N2320/50—Methods for regulating/modulating their activity
- C12N2320/53—Methods for regulating/modulating their activity reducing unwanted side-effects
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
【課題】一実施形態において、本発明は、アンチセンスオリゴマーを含む医薬組成物が投与された対象における尿中のアンチセンスオリゴマーの析出抑制剤、当該医薬組成物が投与された対象において、尿中のアンチセンスオリゴマーの析出を抑制するための方法を提供することを課題とする。【解決手段】一実施形態において、本発明は、アンチセンスオリゴマーを含む医薬組成物が投与された対象における尿中のアンチセンスオリゴマーの析出抑制剤であって、グルコースではない糖を含み、前記医薬組成物中の糖の濃度が0.5mg/mL～3000mg/mLになる量で使用される、析出抑制剤に関する。【選択図】図１
Description
本発明は、糖を含む、アンチセンスオリゴマーを含む医薬組成物が投与された対象における尿中のアンチセンスオリゴマーの析出抑制剤、当該医薬組成物が投与された対象において、尿中のアンチセンスオリゴマーの析出を抑制するための方法、当該析出抑制剤を含む医薬組成物などに関する。
アンチセンスオリゴマーは、標的とするmRNA及びmRNA前駆体に配列特異的にハイブリダイゼーションする核酸である。アンチセンスオリゴマーは、mRNA及びmRNA前駆体の分解、エキソンスキッピング、エキソンインクルージョン、翻訳阻害等を介してその作用を発揮し、幾つかの疾患の治療薬として用いられている。例えば、特開2015-91229（特許文献１）は、ＳＶＡ型レトロトランスポゾンの挿入変異を有するフクチン遺伝子の異常スプライシングを正常化することにより、福山型筋ジストロフィー等を治療し得るアンチセンス核酸を開示している。
しかし、アンチセンスオリゴマーに関しては、例えばモルホリノオリゴマーが腎臓に集積すること（非特許文献１、図２）、モルホリノオリゴマー投与により腎毒性が発現すること（非特許文献２、図３、表５）、モルホリノオリゴマー投与により腎臓尿細管に好塩基性物質が認められること（非特許文献３、図１）が知られていた。この腎毒性及び尿細管内の好塩基性物質の出現を回避する方法は不明であった。一方、単量体形態におけるよりも高い毒性を凝集体形態において有するオリゴヌクレオチドについて、凝集を崩壊させるマンニトール等の化学種を使用して加熱することで、治療用オリゴヌクレオチドの製剤中での多量体形成を抑制可能であること（特許文献２）、液体製剤中の糖、糖アルコール類がオリゴヌクレオチドの凝集を抑制すること（特許文献３）が知られていた。
Heemskerk HA, de Winter CL, de Kimpe SJ, van Kuik-Romeijn P,Heuvelmans N, Platenburg GJ, van Ommen GJ, van Deutekom JC, Aartsma-Rus A. In vivo comparison of 2'-O-methyl phosphorothioate and morpholino antisense oligonucleotides for Duchenne muscular dystrophy exon skipping. J Gene Med. 2009 Mar;11(3):257-66. doi: 10.1002/jgm.1288.
Sazani P, Ness KP, Weller DL, Poage D, Nelson K, Shrewsbury AS. Chemical and mechanistic toxicology evaluation of exon skipping phosphorodiamidate morpholino oligomers in mdx mice. Int J Toxicol. 2011 May;30(3):322-33. doi: 10.1177/1091581811403504. Epub 2011 May 3.
Carver MP, Charleston JS, Shanks C, Zhang J, Mense M, SharmaAK, Kaur H, Sazani P. Toxicological Characterization of Exon Skipping Phosphorodiamidate Morpholino Oligomers (PMOs) in Non-human Primates. J Neuromuscul Dis. 2016 Aug 30;3(3):381-393. doi: 10.3233/JND-160157.
このような状況において、改善されたアンチセンスオリゴマーを含む医薬組成物を提供することが望まれる。
すなわち、本発明は、以下に記載するグルコースではない糖を含む、アンチセンスオリゴマーを含む医薬組成物が投与された対象における尿中のアンチセンスオリゴマーの析出抑制剤、当該医薬組成物が投与された対象において、尿中のアンチセンスオリゴマーの析出を抑制するための方法、当該析出抑制剤を含む医薬組成物などを提供する。
（１）アンチセンスオリゴマーを含む医薬組成物が投与された対象における尿中のアンチセンスオリゴマーの析出抑制剤であって、グルコースではない糖を含み、前記医薬組成物中の糖の濃度が0.5mg/mL～3000mg/mLになる量で使用される、析出抑制剤。
（２）前記医薬組成物中の糖の濃度が2.6mg/mL～1694.1mg/mLになる量で使用される、（１）に記載の析出抑制剤。
（３）前記医薬組成物中のアンチセンスオリゴマーの濃度が、0.05mg/mL～2000mg/mLである、（１）又は（２）に記載の析出抑制剤。
（４－１）アンチセンスオリゴマーを含む医薬組成物が投与された対象における尿中のアンチセンスオリゴマーの析出抑制剤であって、グルコースではない糖を含み、アンチセンスオリゴマーを1としたときの糖の重量比が0.1～100となる量で使用される、析出抑制剤。
（４－２）前記医薬組成物と析出抑制剤が別々に投与される、（４－１）に記載の析出抑制剤。
（５）アンチセンスオリゴマーを1としたときの糖の重量比が1～53となる量で使用される、（４－１）又は（４－２）に記載の析出抑制剤。
（６）糖が、二糖類の糖である、（１）～（５）のいずれかに記載の析出抑制剤。
（７）糖が、スクロースである、（１）～（６）のいずれかに記載の析出抑制剤。
（８）糖が、トレハロースである、（１）～（６）のいずれかに記載の析出抑制剤。
（９）アンチセンスオリゴマーがモルホリノオリゴマーである、（１）～（８）のいずれかに記載の析出抑制剤。
（１０）アンチセンスオリゴマーがホスホロジアミデートモルホリノオリゴマーである、（１）～（９）のいずれかに記載の析出抑制剤。
（１１）アンチセンスオリゴマーの5'末端が、下記化学式（１）～（２）：
（１）アンチセンスオリゴマーを含む医薬組成物が投与された対象における尿中のアンチセンスオリゴマーの析出抑制剤であって、グルコースではない糖を含み、前記医薬組成物中の糖の濃度が0.5mg/mL～3000mg/mLになる量で使用される、析出抑制剤。
（２）前記医薬組成物中の糖の濃度が2.6mg/mL～1694.1mg/mLになる量で使用される、（１）に記載の析出抑制剤。
（３）前記医薬組成物中のアンチセンスオリゴマーの濃度が、0.05mg/mL～2000mg/mLである、（１）又は（２）に記載の析出抑制剤。
（４－１）アンチセンスオリゴマーを含む医薬組成物が投与された対象における尿中のアンチセンスオリゴマーの析出抑制剤であって、グルコースではない糖を含み、アンチセンスオリゴマーを1としたときの糖の重量比が0.1～100となる量で使用される、析出抑制剤。
（４－２）前記医薬組成物と析出抑制剤が別々に投与される、（４－１）に記載の析出抑制剤。
（５）アンチセンスオリゴマーを1としたときの糖の重量比が1～53となる量で使用される、（４－１）又は（４－２）に記載の析出抑制剤。
（６）糖が、二糖類の糖である、（１）～（５）のいずれかに記載の析出抑制剤。
（７）糖が、スクロースである、（１）～（６）のいずれかに記載の析出抑制剤。
（８）糖が、トレハロースである、（１）～（６）のいずれかに記載の析出抑制剤。
（９）アンチセンスオリゴマーがモルホリノオリゴマーである、（１）～（８）のいずれかに記載の析出抑制剤。
（１０）アンチセンスオリゴマーがホスホロジアミデートモルホリノオリゴマーである、（１）～（９）のいずれかに記載の析出抑制剤。
（１１）アンチセンスオリゴマーの5'末端が、下記化学式（１）～（２）：
のいずれかの基である、（１）～（１０）のいずれかに記載の析出抑制剤。
（１２）前記アンチセンスオリゴマーが、その塩基配列中に４つの連続するプリン塩基を含む、（１）～（１１）のいずれかに記載の析出抑制剤。
（１３）前記４つの連続するプリン塩基のうちの少なくとも２つがグアニンである、（１２）に記載の析出抑制剤。
（１４）前記アンチセンスオリゴマーが、配列番号１～１２からなる群から選択される塩基配列を含む、（１）～（１３）のいずれかに記載の析出抑制剤。
（１５－１）アンチセンスオリゴマーを含む医薬組成物が投与された対象において、尿中のアンチセンスオリゴマーの析出を抑制するための方法であって、グルコースではない糖を、前記医薬組成物中の糖の濃度が0.5mg/mL～3000mg/mLになる量で添加することを含む、方法。
（１５－２）糖を、前記医薬組成物中の糖の濃度が2.6mg/mL～1694.1mg/mLになる量で添加する、（１５－１）に記載の方法。
（１５－３）前記医薬組成物中のアンチセンスオリゴマーの濃度が、0.05mg/mL～2000mg/mLである、（１５－１）又は（１５－２）に記載の方法。
（１６－１）アンチセンスオリゴマーが投与された対象において、尿中のアンチセンスオリゴマーの析出を抑制するための方法であって、グルコースではない糖を前記対象に投与することを含み、アンチセンスオリゴマーを1としたときの糖の重量比が0.1～100となる量で投与される、方法。
（１６－２）前記アンチセンスオリゴマーと前記糖が別々に投与される、（１６－１）に記載の方法。
（１６－３）糖が、アンチセンスオリゴマーを1としたときの糖の重量比が1～53となる量で使用される、（１６－１）又は（１６－２）に記載の方法。
（１７－１）アンチセンスオリゴマーを含む医薬組成物であって、グルコースではない糖を含む、前記医薬組成物が投与された対象における尿中のアンチセンスオリゴマーの析出抑制剤を0.5mg/mL～3000mg/mLの濃度で含む、医薬組成物。
（１７－２）糖を含む析出抑制剤を2.6mg/mL～1694.1mg/mLの濃度で含む、（１７－１）に記載の医薬組成物。
（１７－３）前記医薬組成物中のアンチセンスオリゴマーの濃度が、0.05mg/mL～2000mg/mLである、（１７－１）又は（１７－２）に記載の医薬組成物。
（１８）糖が、二糖類の糖である、（１５－１）～（１７－３）のいずれかに記載の方法又は医薬組成物。
（１９）糖が、スクロースである、（１５－１）～（１８）のいずれかに記載の方法又は医薬組成物。
（２０）糖が、トレハロースである、（１５－１）～（１８）のいずれかに記載の方法又は医薬組成物。
（２１）アンチセンスオリゴマーがモルホリノオリゴマーである、（１５－１）～（２０）のいずれかに記載の方法又は医薬組成物。
（２２）アンチセンスオリゴマーがホスホロジアミデートモルホリノオリゴマーである、（１５－１）～（２１）のいずれかに記載の方法又は医薬組成物。
（２３）アンチセンスオリゴマーの5'末端が、下記化学式（１）～（２）：
（１２）前記アンチセンスオリゴマーが、その塩基配列中に４つの連続するプリン塩基を含む、（１）～（１１）のいずれかに記載の析出抑制剤。
（１３）前記４つの連続するプリン塩基のうちの少なくとも２つがグアニンである、（１２）に記載の析出抑制剤。
（１４）前記アンチセンスオリゴマーが、配列番号１～１２からなる群から選択される塩基配列を含む、（１）～（１３）のいずれかに記載の析出抑制剤。
（１５－１）アンチセンスオリゴマーを含む医薬組成物が投与された対象において、尿中のアンチセンスオリゴマーの析出を抑制するための方法であって、グルコースではない糖を、前記医薬組成物中の糖の濃度が0.5mg/mL～3000mg/mLになる量で添加することを含む、方法。
（１５－２）糖を、前記医薬組成物中の糖の濃度が2.6mg/mL～1694.1mg/mLになる量で添加する、（１５－１）に記載の方法。
（１５－３）前記医薬組成物中のアンチセンスオリゴマーの濃度が、0.05mg/mL～2000mg/mLである、（１５－１）又は（１５－２）に記載の方法。
（１６－１）アンチセンスオリゴマーが投与された対象において、尿中のアンチセンスオリゴマーの析出を抑制するための方法であって、グルコースではない糖を前記対象に投与することを含み、アンチセンスオリゴマーを1としたときの糖の重量比が0.1～100となる量で投与される、方法。
（１６－２）前記アンチセンスオリゴマーと前記糖が別々に投与される、（１６－１）に記載の方法。
（１６－３）糖が、アンチセンスオリゴマーを1としたときの糖の重量比が1～53となる量で使用される、（１６－１）又は（１６－２）に記載の方法。
（１７－１）アンチセンスオリゴマーを含む医薬組成物であって、グルコースではない糖を含む、前記医薬組成物が投与された対象における尿中のアンチセンスオリゴマーの析出抑制剤を0.5mg/mL～3000mg/mLの濃度で含む、医薬組成物。
（１７－２）糖を含む析出抑制剤を2.6mg/mL～1694.1mg/mLの濃度で含む、（１７－１）に記載の医薬組成物。
（１７－３）前記医薬組成物中のアンチセンスオリゴマーの濃度が、0.05mg/mL～2000mg/mLである、（１７－１）又は（１７－２）に記載の医薬組成物。
（１８）糖が、二糖類の糖である、（１５－１）～（１７－３）のいずれかに記載の方法又は医薬組成物。
（１９）糖が、スクロースである、（１５－１）～（１８）のいずれかに記載の方法又は医薬組成物。
（２０）糖が、トレハロースである、（１５－１）～（１８）のいずれかに記載の方法又は医薬組成物。
（２１）アンチセンスオリゴマーがモルホリノオリゴマーである、（１５－１）～（２０）のいずれかに記載の方法又は医薬組成物。
（２２）アンチセンスオリゴマーがホスホロジアミデートモルホリノオリゴマーである、（１５－１）～（２１）のいずれかに記載の方法又は医薬組成物。
（２３）アンチセンスオリゴマーの5'末端が、下記化学式（１）～（２）：
のいずれかの基である、（１５－１）～（２２）のいずれかに記載の方法又は医薬組成物。
（２４）前記アンチセンスオリゴマーが、その塩基配列中に４つの連続するプリン塩基を含む、（１５－１）～（２３）のいずれかに記載の方法又は医薬組成物。
（２５）前記４つの連続するプリン塩基のうちの少なくとも２つがグアニンである、（２４）に記載の方法又は医薬組成物。
（２６）前記アンチセンスオリゴマーが、配列番号１～１２からなる群から選択される塩基配列を含む、（１５－１）～（２５）のいずれかに記載の方法又は医薬組成物。
（２４）前記アンチセンスオリゴマーが、その塩基配列中に４つの連続するプリン塩基を含む、（１５－１）～（２３）のいずれかに記載の方法又は医薬組成物。
（２５）前記４つの連続するプリン塩基のうちの少なくとも２つがグアニンである、（２４）に記載の方法又は医薬組成物。
（２６）前記アンチセンスオリゴマーが、配列番号１～１２からなる群から選択される塩基配列を含む、（１５－１）～（２５）のいずれかに記載の方法又は医薬組成物。
本発明により、アンチセンスオリゴマーを含む医薬組成物が投与された対象における尿中のアンチセンスオリゴマーの析出抑制剤、当該医薬組成物が投与された対象において、尿中のアンチセンスオリゴマーの析出を抑制するための方法が提供される。
一実施形態において、本発明は、アンチセンスオリゴマーを含む医薬組成物が投与された対象における尿中のアンチセンスオリゴマーの析出抑制剤に関する。本明細書において、「析出抑制剤」とはアンチセンスオリゴマーを含む医薬組成物が投与された対象の尿において、アンチセンスオリゴマーの析出を抑制するための薬剤を意味する。生体内では、析出が抑制されることにより腎臓へのアンチセンスオリゴマーの蓄積が軽減するのであれば、腎毒性の軽減につながることが予測される。腎毒性とは、投与されたアンチセンスオリゴマーの腎臓への蓄積が高度化することにより、組織に障害が生じること、又は腎機能が低下することを意味する。また、生体内で、血液等の体液中での析出が抑制されるのであれば、体液中のアンチセンスオリゴマーの濃度が均一となり、薬効の安定化及び／又は毒性の軽減につながることが予測される。
析出抑制効果の有無は、尿を模した溶媒にアンチセンスオリゴマーと析出抑制剤を加え、アンチセンスオリゴマーの析出に起因する吸光度の増加を析出抑制剤が低減するか否かを実施例に記載のとおりに調べることによって決定することができる。例えば、溶媒にアンチセンスオリゴマーと析出抑制剤を加えた後（例えば、５分後、１０分後、１５分後、２０分後、２５分後、３０分後、４０分後、５０分後、６０分後、７０分後、８０分後、又は９０分後）に、３７℃の条件で吸光度を測定することができる。このとき、析出抑制剤を加えない場合と比べて析出抑制剤を加えた場合に、析出がみられる（６２０nmでの吸光度上昇が認められる）までの時間又は６２０nmでの吸光度が、例えば5％以上、10%以上、20%以上、30%以上、40%以上、又は50%以上低下した場合に、析出抑制効果があると決定することができる。尿を模した溶媒としては、例えばKClを20nmol/mL～9000nmol/mL、50nmol/mL～3600nmol/mL、又は100nmol/mL～1800nmol/mL含み、NaClを15nmol/mL～2400nmol/mL、40nmol/mL～900nmol/mL、又は77nmol/mL～462nmol/mL含む水溶液を用いることができる。
本願実施例の結果から、対象への糖の投与量と尿中濃度には線形性があり得ると仮定できるから、尿を模した溶媒における糖濃度（以下、「尿中濃度」とも記載する）は、以下のとおり製剤中の糖濃度に換算することができる。例えば、カニクイザルに500 mg/kgのマンニトールを投与した場合の結果に基づき、以下の計算式を用いて、尿中濃度を糖投与量に換算することができ、さらに糖投与量を、体重及び投与液量に基づいて、投与時（使用時）の製剤中濃度に換算することができる。
糖投与量（ｍｇ／ｋｇ）＝尿中濃度（ｍｇ／ｍＬ）／カニクイザルにおける推定尿中濃度（１２７．５（ｍｇ／ｍＬ））×カニクイザルへの投与量（５００（ｍｇ／ｋｇ））
Ｄ－マンニトール製剤中濃度（ｍｇ／ｍＬ）＝Ｄ－マンニトール投与量（ｍｇ／ｋｇ）×体重（ｋｇ）÷投与液量（ｍＬ）
体重は、例えば３～８０ｋｇ、投与液量は、例えば５０～２００ｍＬを想定することができる。
Ｄ－マンニトール製剤中濃度（ｍｇ／ｍＬ）＝Ｄ－マンニトール投与量（ｍｇ／ｋｇ）×体重（ｋｇ）÷投与液量（ｍＬ）
体重は、例えば３～８０ｋｇ、投与液量は、例えば５０～２００ｍＬを想定することができる。
同様に、実施例に記載のとおりに尿を模した溶媒におけるアンチンセンスオリゴマーの濃度を、製剤中のアンチンセンスオリゴマー濃度に換算することができる。
一実施形態において、本発明の析出抑制剤は、糖（グルコースを除く）からなるものでもよく、又は糖（グルコースを除く）を含むものであってもよい。糖は例えば二糖以上の糖であってもよく、二糖類の糖であってもよい。限定するものではないが、糖の例としては、スクロース、ラクトース、ラクツロース、トレハロース、マルトース、イソマルトース等の二糖；ラフィノース、メレジトース、マルトトリオース等の三糖；ガラクトース、マンノース、フルクトース、リボース、キシロース、アラビノース、及びリキソース等の単糖が挙げられる。一実施形態において、糖は、スクロースであるか、又はスクロースを含む。別の一実施形態において、糖は、トレハロースであるか、又はトレハロースを含む。
本発明の析出抑制剤が、糖以外の成分を含む場合、析出抑制剤は、糖に薬学的に許容される担体又は添加剤（及び任意に本発明の析出抑制剤）を適宜配合して製剤化してもよい。具体的には錠剤、被覆錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤；注射剤、輸液、坐剤、軟膏、パッチ剤等の非経口剤とすることができる。好ましくは、非経口剤である。注射剤は凍結乾燥製剤としてもよい。担体または添加剤の配合割合については、医薬品分野において通常採用されている範囲に基づいて適宜設定すればよい。配合できる担体又は添加剤は特に制限されないが、例えば、水、生理食塩水、その他の水性溶媒、水性又は油性基剤等の各種担体、賦形剤、結合剤、ｐＨ調整剤、崩壊剤、吸収促進剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、香料等の各種添加剤が挙げられる。
錠剤、カプセル剤などに混和することができる添加剤としては、例えば、ゼラチン、コーンスターチ、トラガント、アラビアゴムのような結合剤、結晶性セルロースのような賦形剤、コーンスターチ、ゼラチン、アルギン酸などのような膨化剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、ショ糖、乳糖またはサッカリンのような甘味剤、ペパーミント、アカモノ油またはチェリーのような香味剤などが用いられる。調剤単位形態がカプセルである場合には、上記タイプの材料にさらに油脂のような液状担体を含有することができる。注射のための無菌組成物は通常の製剤業務（例えば有効成分を注射用水、天然植物油等の溶媒に溶解または懸濁させる等）に従って調製することができる。注射用の水性液としては、例えば、生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例えば、塩化ナトリウムなど）などが用いられ、適当な溶解補助剤、例えば、アルコール（例、エタノール）、ポリアルコール（例、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例、ポリソルベート８０ＴＭ、ＨＣＯ－５０）などと併用してもよい。油性液としては、例えば、ゴマ油、大豆油などが用いられ、溶解補助剤である安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと併用してもよい。また、緩衝剤（例えば、リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカインなど）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコールなど）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、フェノールなど）、酸化防止剤などと配合してもよい。さらに、凍結乾燥製剤としてもよい。
本明細書において、アンチセンスオリゴマーは、オリゴヌクレオチド、モルホリノオリゴマー、又はペプチド核酸（Peptide Nucleic Acid：ＰＮＡ）オリゴマーのいずれであってもよい（以下、それぞれを、「本明細書に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド」、「本明細書に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマー」、又は「本明細書に記載のアンチセンスペプチド核酸オリゴマー」ともいう。）。
アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ヌクレオチドを構成単位とするアンチセンスオリゴマーであり、かかるヌクレオチドは、リボヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチド、又は修飾ヌクレオチドのいずれであってもよい。
修飾ヌクレオチドとは、リボヌクレオチド又はデオキシリボヌクレオチドを構成する核酸塩基、糖部分、及びリン酸結合部分の全部又は一部が修飾されているものをいう。
核酸塩基としては、例えば、アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、シトシン、チミン、ウラシル、又はそれらの修飾塩基を挙げることができる。かかる修飾塩基としては、例えば、シュードウラシル、３－メチルウラシル，ジヒドロウラシル、５－アルキルシトシン（例えば、５－メチルシトシン）、５－アルキルウラシル（例えば、５－エチルウラシル）、５－ハロウラシル（例えば、５－ブロモウラシル）、６－アザピリミジン、６－アルキルピリミジン（例えば、６－メチルウラシル）、２－チオウラシル、４－チオウラシル、４－アセチルシトシン、５－（カルボキシヒドロキシメチル）ウラシル、５－カルボキシメチルアミノメチル－２－チオウラシル、５－カルボキシメチルアミノメチルウラシル、１－メチルアデニン、１－メチルヒポキサンチン、２，２－ジメチルグアニン、３－メチルシトシン、２－メチルアデニン、２－メチルグアニン、Ｎ６－メチルアデニン、７－メチルグアニン、５－メトキシアミノメチル－２－チオウラシル、５－メチルアミノメチルウラシル、５－メチルカルボニルメチルウラシル、５－メチルオキシウラシル、５－メチル－２－チオウラシル、２－メチルチオ－Ｎ６－イソペンテニルアデニン、ウラシル－５－オキシ酢酸、２－チオシトシン、プリン、２，６－ジアミノプリン、２－アミノプリン、イソグアニン、インドール、イミダゾール、キサンチン等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
糖部分の修飾としては、例えば、リボースの２’位の修飾及び糖のその他の部分の修飾を挙げることができる。リボースの２’位の修飾としては、例えば、リボースの２’位の－ＯＨ基を－ＯＲ、－Ｒ、－Ｒ’ＯＲ、－ＳＨ、－ＳＲ、－ＮＨ２、－ＮＨＲ、－ＮＲ２、－Ｎ３、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉに置換する修飾を挙げることができる。ここで、Ｒはアルキル又はアリールを表す。Ｒ’はアルキレンを表す。
糖のその他の部分の修飾としては、例えば、リボース又はデオキシリボースの４’位のＯをＳに置換したもの、糖の２’位と４’位を架橋したもの、例えば、ＬＮＡ（Locked Nucleic Acid）又はＥＮＡ（2'-O,4'-C-Ethylene-bridged Nucleic Acids）などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
リン酸結合部分の修飾としては、例えば、ホスホジエステル結合をホスホロチオエート結合、ホスホロジチオエート結合、アルキルホスホネート結合、ホスホロアミデート結合、ボラノフォスフェート結合（例えば、Enya et al: Bioorganic & Medicinal Chemistry,2008, 18, 9154-9160を参照）に置換する修飾を挙げることができる（例えば、再公表特許公報第２００６／１２９５９４号及び再公表特許公報第２００６／０３８６０８号を参照）。
本明細書において、アルキルとしては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１～６のアルキルが好ましい。具体的には、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。当該アルキルは置換されていてもよく、かかる置換基としては、例えば、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、ニトロを挙げることができ、これらで１～３個置換されていてもよい。
本明細書において、シクロアルキルとしては、炭素数３～１２のシクロアルキルが好ましい。具体的には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシルが挙げられる。
本明細書において、ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を挙げることができる。
本明細書において、アルコキシとしては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１～６のアルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ等を挙げることができる。とりわけ、炭素数１～３のアルコキシが好ましい。
本明細書において、アリールとしては、炭素数６～１０のアリールが好ましい。具体的には、例えば、フェニル、α－ナフチル、β－ナフチルを挙げることができる。とりわけフェニルが好ましい。当該アリールは置換されていてもよく、かかる置換基としては、例えば、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、ニトロを挙げることができ、これらが１～３個置換されていてもよい。
本明細書において、アルキレンとしては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１～６のアルキレンが好ましい。具体的には、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、２－（エチル）トリメチレン、１－（メチル）テトラメチレンを挙げることができる。
本明細書において、アシルとしては、直鎖状若しくは分枝鎖状のアルカノイル又はアロイルを挙げることができる。アルカノイルとしては、例えば、ホルミル、アセチル、２－メチルアセチル、２，２－ジメチルアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、２，２－ジメチルプロピオニル、ヘキサノイル等が挙げられる。アロイルとしては、例えば、ベンゾイル、トルオイル、ナフトイルを挙げることができる。かかるアロイルは置換可能な位置において置換されていてもよく、アルキルで置換されていてもよい。
本明細書に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、各種自動合成装置（例えば、AKTA oligopilot plus 10 / 100（GE Healthcare））を用いて容易に合成することが可能であり、あるいは、第三者機関（例えば、Promega社又はTakara社）等に委託して作製することもできる。
本明細書に記載のアンチセンスモルホリノオリゴマーは、下記一般式で表される基を構成単位とするアンチセンスオリゴマーである。
（式中、Baseは、核酸塩基を表し；
Ｗは、以下のいずれかの式で表わされる基を表す。
Ｗは、以下のいずれかの式で表わされる基を表す。
（式中、Ｘは、－ＣＨ２Ｒ１、－Ｏ－ＣＨ２Ｒ１、－Ｓ－ＣＨ２Ｒ１、－ＮＲ２Ｒ３、又はＦを表し；
Ｒ１は、Ｈ、アルキルを表し；
Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、又はアリールを表し；
Ｙ１は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、又はＮＲ１を表し；
Ｙ２は、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１を表し；
Ｚは、Ｏ又はＳを表す。））
本明細書において、モルホリノオリゴマーは、好ましくは、以下の式で表わされる基を構成単位とするオリゴマー（ホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー（以下、「ＰＭＯ」という））である。
Ｒ１は、Ｈ、アルキルを表し；
Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、又はアリールを表し；
Ｙ１は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、又はＮＲ１を表し；
Ｙ２は、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ１を表し；
Ｚは、Ｏ又はＳを表す。））
本明細書において、モルホリノオリゴマーは、好ましくは、以下の式で表わされる基を構成単位とするオリゴマー（ホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー（以下、「ＰＭＯ」という））である。
（式中、Base、Ｒ２、Ｒ３は、前記と同義である。）
モルホリノオリゴマーは、例えば、国際公開公報第１９９１／００９０３３号、又は国際公開公報第２００９／０６４４７１号に記載の方法に従って製造することができる。特に、ＰＭＯは、国際公開公報第２００９／０６４４７１号、又は国際公開公報第２０１３／１００１９０号に記載の方法に従って製造することができる。
モルホリノオリゴマーは、例えば、国際公開公報第１９９１／００９０３３号、又は国際公開公報第２００９／０６４４７１号に記載の方法に従って製造することができる。特に、ＰＭＯは、国際公開公報第２００９／０６４４７１号、又は国際公開公報第２０１３／１００１９０号に記載の方法に従って製造することができる。
本明細書に記載のアンチセンスペプチド核酸オリゴマーは、下記一般式で表される基を構成単位とするアンチセンスオリゴマーである。
（式中、Baseは、前記と同義である。）
ペプチド核酸オリゴマーは、例えば、以下の文献に従って製造することができる。
１）P. E. Nielsen, M. Egholm, R. H. Berg, O. Buchardt，Science, 254, 1497 (1991)２）M. Egholm, O. Buchardt, P. E. Nielsen, R. H. Berg，JACS, 114, 1895 (1992)
３）K. L. Dueholm, M. Egholm, C. Behrens, L. Christensen, H. F. Hansen, T. Vulpius, K. H. Petersen, R. H. Berg, P. E. Nielsen, O. Buchardt，J. Org. Chem., 59, 5767 (1994)
４）L. Christensen, R. Fitzpatrick, B. Gildea, K. H. Petersen, H. F. Hansen, T. Koch, M. Egholm，O. Buchardt, P. E. Nielsen, J. Coull, R. H. Berg, J. Pept. Sci., 1, 175 (1995)5）T. Koch, H. F. Hansen, P. Andersen, T. Larsen, H. G. Batz, K. Otteson, H. Orum, J. Pept. Res., 49, 80 (1997)
本明細書に記載のアンチセンスオリゴマーは、その医薬的に許容可能な塩の形態、水和物の形態、又は医薬的に許容可能な塩の水和物の形態であってもよい。
ペプチド核酸オリゴマーは、例えば、以下の文献に従って製造することができる。
１）P. E. Nielsen, M. Egholm, R. H. Berg, O. Buchardt，Science, 254, 1497 (1991)２）M. Egholm, O. Buchardt, P. E. Nielsen, R. H. Berg，JACS, 114, 1895 (1992)
３）K. L. Dueholm, M. Egholm, C. Behrens, L. Christensen, H. F. Hansen, T. Vulpius, K. H. Petersen, R. H. Berg, P. E. Nielsen, O. Buchardt，J. Org. Chem., 59, 5767 (1994)
４）L. Christensen, R. Fitzpatrick, B. Gildea, K. H. Petersen, H. F. Hansen, T. Koch, M. Egholm，O. Buchardt, P. E. Nielsen, J. Coull, R. H. Berg, J. Pept. Sci., 1, 175 (1995)5）T. Koch, H. F. Hansen, P. Andersen, T. Larsen, H. G. Batz, K. Otteson, H. Orum, J. Pept. Res., 49, 80 (1997)
本明細書に記載のアンチセンスオリゴマーは、その医薬的に許容可能な塩の形態、水和物の形態、又は医薬的に許容可能な塩の水和物の形態であってもよい。
本明細書に記載のアンチセンスオリゴマーの医薬的に許容可能な塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩などの金属塩；アンモニウム塩；ｔ－オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ－ベンジル－フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機アミン塩；弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩；酢酸塩、りんご酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩などの有機酸塩；グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩などが挙げられる。これらの塩は、公知の方法で製造することができる。あるいは、本明細書に記載のアンチセンスオリゴマーは、その水和物の形態にあってもよい。
本明細書に記載のアンチセンスオリゴマーは、５’末端が、下記化学式（１）～（３）のいずれかの基であってもよい。好ましくは（１）又は（２）のいずれかの基である。
以下、上記（１）、（２）、及び（３）で示される基を、それぞれ「基（１）」、「基（２）」、及び「基（３）」と呼ぶ。
本明細書に記載のアンチセンスオリゴマーの塩基配列は限定しないが、例えばその塩基配列中に４つの連続するプリン塩基を含んでもよい。また、４つの連続するプリン塩基のうちの少なくとも２つがグアニンであってよい。
一実施形態において、本明細書に記載のアンチセンスオリゴマーは、（i）配列番号１～１２からなる群から選択される塩基配列、（ii）配列番号１～１２からなる群から選択される塩基配列に対して80％以上、85％以上、86％以上、87％以上、88％以上、89％以上、90％以上、91％以上、92％以上、93％以上、94％以上、95％以上、96％以上、97％以上、98％以上、又は99％以上の配列同一性を有する塩基配列、又は（iii）配列番号１～１２からなる群から選択される塩基配列において1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列を含む、又はからなる。
本明細書において塩基配列の「同一性」とは、2つの塩基配列をアライメントした場合に一致する塩基の割合を意味する。配列同一性は、FASTA（Science 227 (4693): 1435-1441, (1985)）や、カーリン及びアルチュールによるアルゴリズムBLAST（Basic Local Alignment Search Tool）（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 872264-2268, 1990; Proc Natl Acad Sci USA 90: 5873, 1993）を用いて決定できる。BLASTのアルゴリズムに基づいたblastn、blastx、tblastnやtblastxと呼ばれるプログラムが開発されている（Altschul SF, et al: J Mol Biol 215: 403, 1990）。blastnを用いて塩基配列を解析する場合は、パラメーターは、例えばscore＝100、wordlength＝12とする。BLASTとGapped BLASTプログラムを用いる場合は、各プログラムのデフォルトパラメーターを用いる。
本明細書において、1又は数個の塩基が付加、欠失、又は置換された塩基配列における数個は、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、又は10個を意味する。
一実施形態において、本明細書に記載のアンチセンスオリゴマーは、フクチン遺伝子のゲノム配列（GenBank ACCESSION: AB038490）にSVA型レトロトランスポゾン配列（GenBank ACCESSION: AB185332）が挿入された挿入変異型フクチン遺伝子のゲノム配列（配列番号１３）の第１１５９３７位～第１１５９８１位の範囲を標的配列とするものであるか、又は当該範囲を標的配列とするものではない。配列番号１３の第１１５９３７位～第１１５９８１位の範囲を標的配列とするアンチセンスオリゴマーの例として、配列番号１～７からなる群から選択される塩基配列を含むアンチセンスオリゴマーが挙げられる。配列番号１３の第１１５９３７位～第１１５９８１位の範囲を標的配列としないアンチセンスオリゴマーの例として、配列番号８～１２からなる群から選択される塩基配列を含むアンチセンスオリゴマーが挙げられる。
一実施形態において、本明細書に記載のアンチセンスオリゴマーは、機能性ペプチド、例えば細胞浸透性ペプチド（ＣＰＰ）が結合しているコンジュゲートである。公知の機能性ペプチド又は市販の機能性ペプチドを本明細書において使用することができる。本明細書で使用することができる機能性ペプチドには、例えば、国際公開第２００８／０３６１２７号パンフレットに開示されているアルギニンリッチペプチド；又は国際公開第２００９／００５７９３号パンフレットに開示されている臓器を標的とするペプチド、例えば、ＲＸＲ、ＲＢＲなど；又は国際公開第２０１２／１５０９６０号パンフレットに開示されているアミノ酸サブユニットを含むペプチドが含まれる。細胞浸透性ペプチド（ＣＰＰ）は、哺乳動物細胞の細胞膜を通過することができ、したがって、細胞ドラッグデリバリーを改善することができる１０～約３０アミノ酸の短いペプチド配列を表す（例えば、Hum Mol Genet. 2011 Aug 15; 20(16): 3151-3160; Pharmacology & Therapeutics 154 (2015) 78-86を参照されたい）。公知のＣＰＰ又は市販のＣＰＰを本明細書において使用することができる。本明細書において使用することができるＣＰＰは、例えば、Pharmacology
& Therapeutics 154 (2015) 78-86の８０頁の表１に列挙されたＣＰＰが含まれ、例えば、ＴＡＴ（４８－６０）、ペネトラチン、ポリアルギニン、Ｏｃｔ４、ＷＴ１－ｐＴｊ、ＤＰＶ３、トランスポータン、ＭＡＰ、ＶＰ２２、Ｒｅｐ１、ＫＷ、ＫＦＧＦ、ＦＧＦ１２、インテフリンβ３ペプチド、Ｃ１０５Ｙ、ＴＰ２；特表２０１７－５００８５６明細書（国際公開第２０１５／０８９４８７号パンフレット）の段落［００８５］、表１に列挙されるＣＰＰ、例えばＤＰＶ１０／６、ＤＰＶ１５ｂ、ＹＭ－３、Ｔａｔ、ＬＲ１１、Ｃ４５Ｄ１８、Ｌｙｐ－１、Ｌｙｐ－２、ＢＭＶ ＧＡＧ、ｈＬＦ１－２２、Ｃ４５Ｄ１８、ＬＲ２０などが挙げられる。ＣＰＰは、例えば、Ｆｕｎａｋｏｓｈｉ，Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から市販されている。ＴＡＴ（Ｆｕｎａｋｏｓｈｉ，Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ペネトラチン（Ｆｕｎａｋｏｓｈｉ，Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）などの市販のＣＰＰ、又は公知のＣＰＰ、例えばＲ８などを本明細書において使用することができる。本明細書において用いることができる好ましいＣＰＰは、例えば、ｈＬＩＭＫ、ＴＡＴ、ペネトラチン、Ｒ８などを含む（国際公開第２０１６／１８７４２５号パンフレット、国際公開第２０１８／１１８６６２号パンフレット、国際公開第２０１８／１１８５９９号パンフレット、国際公開第２０１８／１１８６２７号パンフレット、EBioMedicine 45 (2019) 630-645などを参照されたい）。ＣＰＰは、本明細書のアンチセンスオリゴマーに直接結合することができ、又はＣＰＰをアンチセンスオリゴマーに結合することができるリンカーを介して結合することができる。公知のリンカーを本明細書において使用することができる。このようなリンカーには、例えば、特表２０１７－５００８５６明細書（国際公開第２０１５／０８９４８７号パンフレット）、国際公開第２０１５／０８９４８７号パンフレット、国際公開第２００９／０７３８０９号パンフレット、国際公開第２０１３／０７５０３５号パンフレット、国際公開第２０１５／１０５０８３号パンフレット、国際公開第２０１４／１７９６２０号パンフレット、国際公開第２０１５／００６７４０号パンフレット、国際公開第２０１７／０１０５７５号パンフレットなどに記載されるものが含まれる。本明細書において使用することができる好ましいリンカーは、例えば、４－マレイミド酪酸、ジスルフィド結合を介して本明細書の機能性ペプチド又はアンチセンスオリゴマーに結合することができるリンカーなどを含む。本明細書のコンジュゲートは、当業者に公知の方法によって調製することができる。
& Therapeutics 154 (2015) 78-86の８０頁の表１に列挙されたＣＰＰが含まれ、例えば、ＴＡＴ（４８－６０）、ペネトラチン、ポリアルギニン、Ｏｃｔ４、ＷＴ１－ｐＴｊ、ＤＰＶ３、トランスポータン、ＭＡＰ、ＶＰ２２、Ｒｅｐ１、ＫＷ、ＫＦＧＦ、ＦＧＦ１２、インテフリンβ３ペプチド、Ｃ１０５Ｙ、ＴＰ２；特表２０１７－５００８５６明細書（国際公開第２０１５／０８９４８７号パンフレット）の段落［００８５］、表１に列挙されるＣＰＰ、例えばＤＰＶ１０／６、ＤＰＶ１５ｂ、ＹＭ－３、Ｔａｔ、ＬＲ１１、Ｃ４５Ｄ１８、Ｌｙｐ－１、Ｌｙｐ－２、ＢＭＶ ＧＡＧ、ｈＬＦ１－２２、Ｃ４５Ｄ１８、ＬＲ２０などが挙げられる。ＣＰＰは、例えば、Ｆｕｎａｋｏｓｈｉ，Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から市販されている。ＴＡＴ（Ｆｕｎａｋｏｓｈｉ，Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ペネトラチン（Ｆｕｎａｋｏｓｈｉ，Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）などの市販のＣＰＰ、又は公知のＣＰＰ、例えばＲ８などを本明細書において使用することができる。本明細書において用いることができる好ましいＣＰＰは、例えば、ｈＬＩＭＫ、ＴＡＴ、ペネトラチン、Ｒ８などを含む（国際公開第２０１６／１８７４２５号パンフレット、国際公開第２０１８／１１８６６２号パンフレット、国際公開第２０１８／１１８５９９号パンフレット、国際公開第２０１８／１１８６２７号パンフレット、EBioMedicine 45 (2019) 630-645などを参照されたい）。ＣＰＰは、本明細書のアンチセンスオリゴマーに直接結合することができ、又はＣＰＰをアンチセンスオリゴマーに結合することができるリンカーを介して結合することができる。公知のリンカーを本明細書において使用することができる。このようなリンカーには、例えば、特表２０１７－５００８５６明細書（国際公開第２０１５／０８９４８７号パンフレット）、国際公開第２０１５／０８９４８７号パンフレット、国際公開第２００９／０７３８０９号パンフレット、国際公開第２０１３／０７５０３５号パンフレット、国際公開第２０１５／１０５０８３号パンフレット、国際公開第２０１４／１７９６２０号パンフレット、国際公開第２０１５／００６７４０号パンフレット、国際公開第２０１７／０１０５７５号パンフレットなどに記載されるものが含まれる。本明細書において使用することができる好ましいリンカーは、例えば、４－マレイミド酪酸、ジスルフィド結合を介して本明細書の機能性ペプチド又はアンチセンスオリゴマーに結合することができるリンカーなどを含む。本明細書のコンジュゲートは、当業者に公知の方法によって調製することができる。
本明細書に記載の医薬組成物は、薬学的に許容される担体又は添加剤（及び任意に本発明の糖）を適宜配合して製剤化してもよい。医薬組成物はについて、薬学的に許容される担体又は添加剤及び製剤化については、アンチセンス核酸が有効成分であること以外は、本発明の析出抑制剤に記載したのと同様である。
一実施形態において、本発明の析出抑制剤は、本明細書に記載の医薬組成物中の糖の濃度が0.5mg/mL～3000mg/mL、例えば2.6mg/mL～1694mg/mLになる量で使用される、及び／又は医薬組成物に添加される。一実施形態において本発明の析出抑制剤は、例えば前記医薬組成物中の糖の濃度が0.5mg/mL以上、1mg/mL以上、1.5mg/mL以上、2mg/mL以上、2.5mg/mL以上、3mg/mL以上、5mg/mL以上、10mg/mL以上、20mg/mL以上、30mg/mL以上、40mg/mL以上、50mg/mL以上、又は100mg/mL以上になる量で使用される、及び／又は医薬組成物に添加される。また、本発明の析出抑制剤は、例えば前記医薬組成物中の糖の濃度が3000mg/mL以下、2500mg/mL以下、2500mg /mL以下、2000mg/mL以下、1500mg/mL以下、又は1000mg/mL以下になる量で使用される、及び／又は医薬組成物に添加される。
一実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物中のアンチセンスオリゴマーの濃度は、0.05mg/mL～2000mg/mL、例えば0.3mg/mL～350mg/mLである。一実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物中のアンチセンスオリゴマーの濃度は、0.05mg/mL以上、0.1mg/mL以上、0.2mg/mL以上、0.3mg/mL以上、0.4mg/mL以上、0.5mg/mL以上、1mg/mL以上、5mg/mL以上、又は10mg/mL以上であってよく、2000mg/mL以下、1500mg/mL以下、1000mg/mL以下、750mg/mL以下、500mg/mL以下、400mg/mL以下、350mg/mL以下、300mg/mL以下又は250mg/mL以下であってよい。
一実施形態において、本発明は、アンチセンスオリゴマーを含む医薬組成物の析出抑制剤であって、糖を含み、アンチセンスオリゴマーを1としたときの糖の重量比が0.1～100、例えば1～53となる量で使用される、析出抑制剤に関する。アンチセンスオリゴマーを含む医薬組成物及び糖については上記のとおりである。一実施形態において、本発明の析出抑制剤は、アンチセンスオリゴマーを1としたときの糖の重量比が0.05以上、0.1以上、0.15以上、0.2以上、0.3以上、0.4以上、0.5以上、0.6以上、0.7以上、0.8以上、0.9以上、1以上、1.2以上、2以上、又は5以上となる量で使用される。一実施形態において、本発明の析出抑制剤は、アンチセンスオリゴマーを1としたときの糖の重量比が100以下、53以下、40以下、30以下、25以下、20以下、15以下、又は10以下となる量で使用される。
一実施形態において、本発明の析出抑制剤は、本明細書に記載の医薬組成物中に含まれ、本明細書に記載の医薬組成物と共に投与される。例えば、本明細書に記載のアンチセンスオリゴマーを任意にグルコース等の担体と共に凍結乾燥したものを、注射用水等の溶媒に溶かした医薬組成物と、本明細書に記載の析出抑制剤を混合し、その後任意に溶媒により量を調節して対象に投与してもよい。また、例えば、本明細書に記載のアンチセンスオリゴマーを本発明の析出抑制剤と共に凍結乾燥したものを、注射用水等の溶媒に溶かして医薬組成物とし、その後任意に溶媒により量を調節して対象に投与してもよい。
別の実施形態において、本発明の析出抑制剤は、本明細書に記載の医薬組成物中に含まれず、本明細書に記載の医薬組成物とは別々に（同時に又は逐次的に）投与される。例えば、本明細書に記載のアンチセンスオリゴマーの凍結乾燥剤を、注射用水等の溶媒に溶かした医薬組成物と、本明細書に記載の析出抑制剤を別々に対象に投与してもよい。本明細書において、析出抑制剤及び医薬組成物を「同時に」投与するとは、析出抑制剤及び医薬組成物を同一の時点で投与することを意味する。本明細書において、析出抑制剤及び医薬組成物を「逐次的に」投与するとは、異なる時点で投与することを意味する。具体的には、析出抑制剤の前又は後に投与することができ、この場合の析出抑制剤と医薬組成物の投与間隔は、限定しないが、例えば数分間、数時間、又は一日程度までであってよい。
本明細書において、医薬組成物及び／又は析出抑制剤を投与する対象としては、限定しないが、例えば哺乳動物、例えばヒト等の霊長類、ラット、マウス、及びドブネズミ等の実験動物、ブタ、ウシ、ウマ、及びヒツジ等の家畜動物等が挙げられ、好ましくはヒトである。
医薬組成物及び／又は析出抑制剤を投与する際の用量としては、医薬組成物に含まれるアンチセンスオリゴマー及び析出抑制剤に含まれる糖の種類、医薬組成物及び析出抑制剤の剤形、年齢や体重等の対象の状態、投与経路、疾患の性質と症状を考慮した上で調整され得るが、アンチセンスオリゴマーの量として、例えば1日当たり0.1mg～10g/ヒトの範囲内、例えば1mg～1g/ヒトの範囲内、例えば10mg～100mg/ヒトの範囲内とすることができ、糖の量として、例えば1日当たり0.1mg～200g/ヒトの範囲内、例えば1mg～100g/ヒトの範囲内、例えば10mg～50g/ヒトの範囲内、例えば100mg～50g/ヒトの範囲内、例えば100mg～40g/ヒトの範囲内、例えば100mg～30g/ヒトの範囲内、例えば100mg～20g/ヒトの範囲内、例えば1g～20g/ヒトの範囲内、例えば2g～20g/ヒトの範囲内、例えば1g～10g/ヒトの範囲内、例えば100mg～1g/ヒトの範囲内とすることができる。投与回数及び投与頻度は限定しないが、例えば1日1回から2、3回の投与回数で、1日から2、3日間の間隔をあけて投与することができる。また、例えば1回のみで投与することもでき、その数日後にもう一回投与して合計2回投与することもできる。
一実施形態において、本発明は、アンチセンスオリゴマー又はアンチセンスオリゴマーを含む医薬組成物を投与した対象において、尿中のアンチセンスオリゴマーの析出を抑制するための方法、又は当該医薬組成物を生産するための方法であって、糖を、前記医薬組成物中の糖の濃度が0.5mg/mL～3000mg/mLになる量で添加することを含む、方法に関する。本実施形態において、アンチセンスオリゴマー、医薬組成物、糖、医薬組成物中の糖の濃度等については、本明細書に記載するとおりである。
一実施形態において、本発明は、アンチセンスオリゴマー又はアンチセンスオリゴマーを含む医薬組成物を投与した対象において、尿中のアンチセンスオリゴマーの析出を抑制するための方法であって、糖又は析出抑制剤を前記対象に投与することを含み、アンチセンスオリゴマーを1としたときの糖の重量比が0.1～100となる量で投与される、方法に関する。本実施形態において、アンチセンスオリゴマー、医薬組成物、糖、析出抑制剤、アンチセンスオリゴマーを1としたときの糖の重量比等については、本明細書に記載するとおりである。
一実施形態において、本発明は、アンチセンスオリゴマーを含む医薬組成物であって、糖を含む析出抑制剤を0.5mg/mL～3000mg/mLの濃度で含む、医薬組成物に関する。本実施形態において、アンチセンスオリゴマー、医薬組成物、糖、医薬組成物中の糖の濃度等については、本明細書に記載するとおりである。
［実施例１：アンチセンスオリゴマー(ＰＭＯ)の製造］
国際公開公報WO2013/100190に記載の方法に従い、表１に示すアンチセンスオリゴマー（ＰＭＯ Ｎｏ．１～１２（配列番号１～１２））を合成した。各アンチセンスオリゴマーの分子量の理論値及びＥＳＩ－ＴＯＦ－ＭＳによる実測値も示す。
国際公開公報WO2013/100190に記載の方法に従い、表１に示すアンチセンスオリゴマー（ＰＭＯ Ｎｏ．１～１２（配列番号１～１２））を合成した。各アンチセンスオリゴマーの分子量の理論値及びＥＳＩ－ＴＯＦ－ＭＳによる実測値も示す。
上記表における「基（１）」及び「基（２）」は以下の通りである。
［実施例２：糖による析出抑制作用の評価の予備検討］
尿中を想定した糖及びアンチセンスオリゴマーの濃度等の試験条件設定のため、単糖であるＤ－マンノースの還元体に相当するＤ－マンニトール及びアンチセンスオリゴマーをカニクイザルに投与し、血漿中濃度推移と全身クリアランスから投与後短時間における尿中濃度を推定した。
尿中を想定した糖及びアンチセンスオリゴマーの濃度等の試験条件設定のため、単糖であるＤ－マンノースの還元体に相当するＤ－マンニトール及びアンチセンスオリゴマーをカニクイザルに投与し、血漿中濃度推移と全身クリアランスから投与後短時間における尿中濃度を推定した。
２０％Ｄ－マンニトールを生理食塩水で５０ｍｇ／ｍＬに希釈し、１０ｍＬ／ｋｇで１～２歳齢のカニクイザル雌雄それぞれ３匹に投与し、投与後０時間（投与終了直後）、０．２５時間、１時間、４時間、８時間、２４時間の血漿中濃度を測定した（表２、値ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、各値は３匹の平均値）。その値から投与後２４時間までの血漿中濃度―時間曲線下面積（ＡＵＣ０－２４ ｈｒ）、全身クリアランス（ＣＬｔｏｔ）を算出した（表２、値ｇ、ｈ）。さらに、投与後０時間、０．２５時間における血漿中濃度（表２、値ａ、ｂ）を平均して０時間から０．２５時間におけるまでの平均血漿中濃度（表２、値ｉ）を算出し、ＣＬｔｏｔ（表２、値ｈ）を用いて０．２５時間までに排泄される体重あたりのＤ－マンニトール量を算出した（表２、値ｊ）。投与後０．２５時間までの尿量は、カニクイザル（体重：５ｋｇ）の１日尿量３７５ｍＬ（Ｂ Ｃｌａｒｋ， Ｄ Ａ
Ｓｍｉｔｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｔｅｓｔｉｎｇ． Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｔｏｘｉｃｏｌ． １９８４；１２（４）：３４３－８５．）から３．９１ｍＬとし、投与後０．２５時間の尿中マンニトール濃度を推定した（表２、値ｋ）。
Ｓｍｉｔｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｔｅｓｔｉｎｇ． Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｔｏｘｉｃｏｌ． １９８４；１２（４）：３４３－８５．）から３．９１ｍＬとし、投与後０．２５時間の尿中マンニトール濃度を推定した（表２、値ｋ）。
以上のようにして得られた推定尿中濃度を平均し、Ｄ－マンニトール５００ｍｇ／ｋｇを投与した場合の投与後短時間における尿中濃度は１２７．５ｍｇ／ｍＬと推定した。Ｄ－マンニトールは体内にほとんど分布せず、代謝を受けずに速やかに尿中排泄されるため、投与量と尿中濃度には線形性があると仮定できることから、以下の計算式を用いて、尿中濃度をＤ－マンニトール投与量に換算し、投与量は体重及び投与液量によって、投与時（使用時）の製剤中濃度に換算した。
Ｄ－マンニトール投与量（ｍｇ／ｋｇ）＝尿中濃度（ｍｇ／ｍＬ）／１２７．５（ｍｇ／ｍＬ）×５００（ｍｇ／ｋｇ）
Ｄ－マンニトール製剤中濃度（ｍｇ／ｍＬ）＝Ｄ－マンニトール投与量（ｍｇ／ｋｇ）×体重（ｋｇ）÷投与液量（ｍＬ）
この時、体重を３～８０ｋｇ、投与液量を５０～２００ｍＬとした。
Ｄ－マンニトール製剤中濃度（ｍｇ／ｍＬ）＝Ｄ－マンニトール投与量（ｍｇ／ｋｇ）×体重（ｋｇ）÷投与液量（ｍＬ）
この時、体重を３～８０ｋｇ、投与液量を５０～２００ｍＬとした。
スクロースをはじめ、本明細書中に記載のある糖類は尿細管において再吸収を受けず、Ｄ－マンニトールと類似の体内動態を示す（Ａ Ｗ Ｗｉｎｋｌｅｒ， Ｊ Ｐａｒｒａ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ． １９３７ Ｎｏｖ；１６（６）：８５９－６７．）ため、同じ換算式を使用して投与時（使用時）の製剤中濃度に換算することができる。例えば、尿中濃度１３５ｍｇ／ｍＬを想定した糖水溶液は、糖５２９．４ｍｇ／ｋｇを投与した場合の尿中濃度に換算でき、糖濃度が７．９～８４７．１ｍｇ／ｍＬの製剤を投与（使用）することを想定している。
また、ＰＭＯ Ｎｏ．１２（配列番号１２）のアンチセンスオリゴマーを生理食塩水で１、６ｍｇ／ｍＬに溶解し、１０ｍＬ／ｋｇで１歳齢の雄性カニクイザル３匹に投与し、投与後０時間（投与終了直後）、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、６時間、２４時間の血漿中濃度を測定した（表３、値ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、各値は３匹の平均値）。その値から投与後２４時間までの血漿中濃度―時間曲線下面積（ＡＵＣ０－２４ ｈｒ）、全身クリアランス（ＣＬｔｏｔ）を算出した（表３、値ｈ、i）。さらに、投与後０時間、０．２５時間における血漿中濃度（表３、値ａ、ｂ）を平均して０時間から０．２５時間におけるまでの平均血漿中濃度（表３、値ｊ）を算出し、ＣＬｔｏｔ（表３、値i）を用いて０．２５時間までに排泄される体重あたりのアンチセンスオリゴマー量を算出した（表３、値ｋ）。投与後０．２５時間までの尿量は、カニクイザル（体重：５ｋｇ）の１日尿量３７５ｍＬから３．９１ｍＬとし、投与後０．２５時間の尿中アンチセンスオリゴマー濃度を推定した（表３、値ｌ）。
表３よりアンチセンスオリゴマー投与量と尿中濃度には線形性があると仮定できることから、以下の計算式を用いて、尿中濃度をアンチセンスオリゴマー投与量に換算し、アンチセンスオリゴマー投与量は体重及び投与液量によって、投与時（使用時）の製剤中濃度に換算した。
アンチセンスオリゴマー投与量（ｍｇ／ｋｇ）＝尿中濃度（ｍｇ／ｍＬ）／カニクイザルにおける推定尿中濃度（ｍｇ／ｍＬ）×カニクイザルへの投与量（ｍｇ／ｋｇ）
アンチセンスオリゴマー製剤中濃度（ｍｇ／ｍＬ）＝アンチセンスオリゴマー投与量（ｍｇ／ｋｇ）×体重（ｋｇ）÷投与液量（ｍＬ）
この時、カニクイザルにおける推定尿中濃度は、アンチセンスオリゴマー６０ｍｇ／ｋｇを投与した際の値を使用した。また、体重を３～８０ｋｇ、投与液量を５０～２００ｍＬとした。例えば、尿中濃度２４．７５ｍｇ／ｍＬを想定したアンチセンスオリゴマー水溶液は、アンチセンスオリゴマー４３．４１ｍｇ／ｋｇを投与した場合の尿中濃度に換算でき、アンチセンスオリゴマー濃度が０．７～６９．５ｍｇ／ｍＬの製剤を投与（使用）することを想定している。
［実施例３：スクロースによる析出抑制作用の評価］
表１に示すアンチセンスオリゴマーのうち、ＰＭＯ Ｎｏ．８、９、１０、１１について、医薬用途への有用性をさらに検証するため、尿中を想定したイオン存在下での析出量及びスクロースによる析出抑制作用を評価した。
試験方法
各アンチセンスオリゴマーを注射用水又はスクロース水溶液に溶解し、尿を想定した塩化カリウム及び塩化ナトリウムを含む水溶液と混和した。評価した条件（溶液の組成）を、表４～１１に示す。混和した溶液をプレートリーダーＩｎｆｉｎｉｔｅ Ｆ２００ Ｐｒｏ（ＴＥＣＡＮ社製）を用いて３７℃加温条件下、６２０nmでの吸光度を測定した。尿中でのアンチセンスオリゴマーの析出を想定した場合、アンチセンスオリゴマーの濃度、塩化カリウム濃度及び塩化ナトリウム濃度は、アンチセンスオリゴマーの投与量や尿量によって変動するため、配列ごとに注射用水を媒体に用いて析出がみられる条件を設定した。得られた条件から媒体のみをスクロース水溶液に変更した条件で測定し、両条件において得られた吸光度の比較を行った。吸光度が上昇した場合に、析出がみられたと判断し、析出がみられるまでの時間及び吸光度上昇値を評価した。スクロース水溶液を媒体とした場合に、注射用水を媒体とした場合よりも析出がみられるまでの時間が遅い、又は吸光度上昇値が小さい場合に、析出抑制作用があると判定した。
アンチセンスオリゴマー製剤中濃度（ｍｇ／ｍＬ）＝アンチセンスオリゴマー投与量（ｍｇ／ｋｇ）×体重（ｋｇ）÷投与液量（ｍＬ）
この時、カニクイザルにおける推定尿中濃度は、アンチセンスオリゴマー６０ｍｇ／ｋｇを投与した際の値を使用した。また、体重を３～８０ｋｇ、投与液量を５０～２００ｍＬとした。例えば、尿中濃度２４．７５ｍｇ／ｍＬを想定したアンチセンスオリゴマー水溶液は、アンチセンスオリゴマー４３．４１ｍｇ／ｋｇを投与した場合の尿中濃度に換算でき、アンチセンスオリゴマー濃度が０．７～６９．５ｍｇ／ｍＬの製剤を投与（使用）することを想定している。
［実施例３：スクロースによる析出抑制作用の評価］
表１に示すアンチセンスオリゴマーのうち、ＰＭＯ Ｎｏ．８、９、１０、１１について、医薬用途への有用性をさらに検証するため、尿中を想定したイオン存在下での析出量及びスクロースによる析出抑制作用を評価した。
試験方法
各アンチセンスオリゴマーを注射用水又はスクロース水溶液に溶解し、尿を想定した塩化カリウム及び塩化ナトリウムを含む水溶液と混和した。評価した条件（溶液の組成）を、表４～１１に示す。混和した溶液をプレートリーダーＩｎｆｉｎｉｔｅ Ｆ２００ Ｐｒｏ（ＴＥＣＡＮ社製）を用いて３７℃加温条件下、６２０nmでの吸光度を測定した。尿中でのアンチセンスオリゴマーの析出を想定した場合、アンチセンスオリゴマーの濃度、塩化カリウム濃度及び塩化ナトリウム濃度は、アンチセンスオリゴマーの投与量や尿量によって変動するため、配列ごとに注射用水を媒体に用いて析出がみられる条件を設定した。得られた条件から媒体のみをスクロース水溶液に変更した条件で測定し、両条件において得られた吸光度の比較を行った。吸光度が上昇した場合に、析出がみられたと判断し、析出がみられるまでの時間及び吸光度上昇値を評価した。スクロース水溶液を媒体とした場合に、注射用水を媒体とした場合よりも析出がみられるまでの時間が遅い、又は吸光度上昇値が小さい場合に、析出抑制作用があると判定した。
試験結果
試験した各アンチセンスオリゴマーは、全てスクロース水溶液を媒体とした場合に、析出がみられるまでの時間が遅延し、吸光度の上昇を抑制したことから、スクロースはアンチセンスオリゴマーの析出を抑制することが示された。それぞれの結果について、図１～８に示す。
試験した各アンチセンスオリゴマーは、全てスクロース水溶液を媒体とした場合に、析出がみられるまでの時間が遅延し、吸光度の上昇を抑制したことから、スクロースはアンチセンスオリゴマーの析出を抑制することが示された。それぞれの結果について、図１～８に示す。
以上の結果より、スクロースはアンチセンスオリゴマーの尿中での析出を抑制することが示された。
［実施例４：スクロースによる腎臓における析出抑制作用の評価］
表１に示すアンチセンスオリゴマーのうち、ＰＭＯ Ｎｏ．８（配列番号８）について、医薬用途へのさらなる有用性を検証するため、腎臓における尿からの析出及びスクロースによる析出抑制について評価した。
（１）評価方法
ＰＭＯ Ｎｏ．８のアンチセンスオリゴマーを０．９％の塩化ナトリウムを含む注射用水に溶解し、さらにスクロース（富士フィルム和光純薬製）を生理食塩水で溶解した溶液を加えて、各アンチセンスオリゴマーとスクロースを表１２、１３に記載の濃度で含む投与液を作製した。
［実施例４：スクロースによる腎臓における析出抑制作用の評価］
表１に示すアンチセンスオリゴマーのうち、ＰＭＯ Ｎｏ．８（配列番号８）について、医薬用途へのさらなる有用性を検証するため、腎臓における尿からの析出及びスクロースによる析出抑制について評価した。
（１）評価方法
ＰＭＯ Ｎｏ．８のアンチセンスオリゴマーを０．９％の塩化ナトリウムを含む注射用水に溶解し、さらにスクロース（富士フィルム和光純薬製）を生理食塩水で溶解した溶液を加えて、各アンチセンスオリゴマーとスクロースを表１２、１３に記載の濃度で含む投与液を作製した。
これらの投与液をＣ５７ＢＬ／６Ｊ雄性６週齢マウス（Ｎ＝３）の尾静脈内へ表１２に記載の投与液量（１０ｍＬ／ｋｇ）で投与した。翌日、ＰＭＯ Ｎｏ．８のアンチセンスオリゴマーを投与した一部マウスを剖検し、腎臓のホルマリン固定パラフィン包埋標本を作製した。標本を薄切した切片をヘマトキシリン・エオシン染色し、病理組織学的検査を実施した。
（２）評価結果
病理組織学的検査により、スクロースを含まない対照の投与液を投与したマウスの腎臓において尿細管の管腔内に好塩基性物質が認められた。この変化は核酸の析出を反映したものと考えられた。スクロース濃度に応じて析出物は減少し、析出抑制作用が認められた。結果を、表１３及び図９、１０、１１、１２に示す。
病理組織学的検査により、スクロースを含まない対照の投与液を投与したマウスの腎臓において尿細管の管腔内に好塩基性物質が認められた。この変化は核酸の析出を反映したものと考えられた。スクロース濃度に応じて析出物は減少し、析出抑制作用が認められた。結果を、表１３及び図９、１０、１１、１２に示す。
［実施例５：スクロースによる腎臓における析出抑制作用の評価］
表１に示すアンチセンスオリゴマーのうち、ＰＭＯ Ｎｏ．１１（配列番号１１）について、医薬用途へのさらなる有用性を検証するため、腎臓における尿からの析出及びスクロースによる析出抑制について評価した。
（１）評価方法
ＰＭＯ Ｎｏ．１１のアンチセンスオリゴマーを生理食塩水に溶解し、アンチセンスオリゴマーを表１４に記載の濃度で含みスクロースを含まない対照の投与液を作製した。
表１に示すアンチセンスオリゴマーのうち、ＰＭＯ Ｎｏ．１１（配列番号１１）について、医薬用途へのさらなる有用性を検証するため、腎臓における尿からの析出及びスクロースによる析出抑制について評価した。
（１）評価方法
ＰＭＯ Ｎｏ．１１のアンチセンスオリゴマーを生理食塩水に溶解し、アンチセンスオリゴマーを表１４に記載の濃度で含みスクロースを含まない対照の投与液を作製した。
次に、ＰＭＯ Ｎｏ．１１のアンチセンスオリゴマーとスクロースを生理食塩水に溶解し、アンチセンスオリゴマーとスクロースを表１４に記載の濃度で含む投与液を作製した。
これらの投与液をＣ５７ＢＬ／６Ｊ雄性６週齢マウス（Ｎ＝５）の尾静脈内へ２０ｍＬ／ｋｇで投与した。翌日、マウスを剖検し、腎臓のホルマリン固定パラフィン包埋標本を作製した。標本を薄切した切片をヘマトキシリン・エオシン染色し、病理組織学的検査を実施した。スクロースを含まない投与液を投与したマウスと比較して、スクロースを含む投与液を投与したマウスにおいて腎臓の病理組織学的検査における所見に改善が認められた場合に、析出を抑制したと判定した。
（２）評価結果
試験したアンチセンスオリゴマーは、スクロースを含む投与液を投与したマウスにおいて、腎臓の病理組織学的検査における所見で改善が認められたため、スクロースが析出を抑制することを確認した。結果を、表１４に示す。
（２）評価結果
試験したアンチセンスオリゴマーは、スクロースを含む投与液を投与したマウスにおいて、腎臓の病理組織学的検査における所見で改善が認められたため、スクロースが析出を抑制することを確認した。結果を、表１４に示す。
［実施例６：スクロースによる析出抑制作用の評価］
表１に示すアンチセンスオリゴマーのうち、ＰＭＯ Ｎｏ．１、２、７について、医薬用途への有用性をさらに検証するため、尿中を想定したイオン存在下での析出量及びスクロースによる析出抑制作用を評価した。
表１に示すアンチセンスオリゴマーのうち、ＰＭＯ Ｎｏ．１、２、７について、医薬用途への有用性をさらに検証するため、尿中を想定したイオン存在下での析出量及びスクロースによる析出抑制作用を評価した。
試験方法
各アンチセンスオリゴマーを注射用水又はスクロース水溶液に溶解し、尿を想定した塩化カリウム及び塩化ナトリウムを含む水溶液と混和した。評価した条件（溶液の組成）を、表４～１１、１５～１７に示す。混和した溶液をプレートリーダーＩｎｆｉｎｉｔｅ Ｆ２００ Ｐｒｏ（ＴＥＣＡＮ社製）を用いて３７℃加温条件下、６２０nmでの吸光度を測定した。尿中でのアンチセンスオリゴマーの析出を想定した場合、アンチセンスオリゴマーの濃度、塩化カリウム濃度及び塩化ナトリウム濃度は、アンチセンスオリゴマーの投与量や尿量によって変動するため、配列ごとに注射用水を媒体に用いて析出がみられる条件を設定した。得られた条件から媒体のみをスクロース水溶液に変更した条件で測定し、両条件において得られた吸光度の比較を行った。吸光度が上昇した場合に、析出がみられたと判断し、析出がみられるまでの時間及び吸光度上昇値を評価した。スクロース水溶液を媒体とした場合に、注射用水を媒体とした場合よりも析出がみられるまでの時間が遅い、又は吸光度上昇値が小さい場合に、析出抑制作用があると判定した。
各アンチセンスオリゴマーを注射用水又はスクロース水溶液に溶解し、尿を想定した塩化カリウム及び塩化ナトリウムを含む水溶液と混和した。評価した条件（溶液の組成）を、表４～１１、１５～１７に示す。混和した溶液をプレートリーダーＩｎｆｉｎｉｔｅ Ｆ２００ Ｐｒｏ（ＴＥＣＡＮ社製）を用いて３７℃加温条件下、６２０nmでの吸光度を測定した。尿中でのアンチセンスオリゴマーの析出を想定した場合、アンチセンスオリゴマーの濃度、塩化カリウム濃度及び塩化ナトリウム濃度は、アンチセンスオリゴマーの投与量や尿量によって変動するため、配列ごとに注射用水を媒体に用いて析出がみられる条件を設定した。得られた条件から媒体のみをスクロース水溶液に変更した条件で測定し、両条件において得られた吸光度の比較を行った。吸光度が上昇した場合に、析出がみられたと判断し、析出がみられるまでの時間及び吸光度上昇値を評価した。スクロース水溶液を媒体とした場合に、注射用水を媒体とした場合よりも析出がみられるまでの時間が遅い、又は吸光度上昇値が小さい場合に、析出抑制作用があると判定した。
試験結果
試験した各アンチセンスオリゴマーは、全てスクロース水溶液を媒体とした場合に、析出がみられるまでの時間が遅延し、吸光度の上昇を抑制したことから、スクロースはアンチセンスオリゴマーの析出を抑制することが示された。それぞれの結果について、図１３～１５に示す。
以上の結果より、スクロースはアンチセンスオリゴマーの尿中での析出を抑制することが示された。
試験した各アンチセンスオリゴマーは、全てスクロース水溶液を媒体とした場合に、析出がみられるまでの時間が遅延し、吸光度の上昇を抑制したことから、スクロースはアンチセンスオリゴマーの析出を抑制することが示された。それぞれの結果について、図１３～１５に示す。
以上の結果より、スクロースはアンチセンスオリゴマーの尿中での析出を抑制することが示された。
［実施例７：トレハロースによる析出抑制作用の評価］
表１に示すアンチセンスオリゴマーのうち、ＰＭＯ Ｎｏ．１、２、７、８について、医薬用途への有用性をさらに検証するため、尿中を想定したイオン存在下での析出量及びトレハロースによる析出抑制作用を評価した。
表１に示すアンチセンスオリゴマーのうち、ＰＭＯ Ｎｏ．１、２、７、８について、医薬用途への有用性をさらに検証するため、尿中を想定したイオン存在下での析出量及びトレハロースによる析出抑制作用を評価した。
試験方法
各アンチセンスオリゴマーを注射用水又はトレハロース水溶液に溶解し、尿を想定した塩化カリウム及び塩化ナトリウムを含む水溶液と混和した。評価した条件（溶液の組成）を、表１８～２１に示す。混和した溶液をプレートリーダーＩｎｆｉｎｉｔｅ Ｆ２００ Ｐｒｏ（ＴＥＣＡＮ社製）を用いて３７℃加温条件下、６２０nmでの吸光度を測定した。尿中でのアンチセンスオリゴマーの析出を想定した場合、アンチセンスオリゴマーの濃度、塩化カリウム濃度及び塩化ナトリウム濃度は、アンチセンスオリゴマーの投与量や尿量によって変動するため、配列ごとに注射用水を媒体に用いて析出がみられる条件を設定した。得られた条件から媒体のみをトレハロース水溶液に変更した条件で測定し、両条件において得られた吸光度の比較を行った。吸光度が上昇した場合に、析出がみられたと判断し、析出がみられるまでの時間及び吸光度上昇値を評価した。トレハロース水溶液を媒体とした場合に、注射用水を媒体とした場合よりも析出がみられるまでの時間が遅い、又は吸光度上昇値が小さい場合に、析出抑制作用があると判定した。
各アンチセンスオリゴマーを注射用水又はトレハロース水溶液に溶解し、尿を想定した塩化カリウム及び塩化ナトリウムを含む水溶液と混和した。評価した条件（溶液の組成）を、表１８～２１に示す。混和した溶液をプレートリーダーＩｎｆｉｎｉｔｅ Ｆ２００ Ｐｒｏ（ＴＥＣＡＮ社製）を用いて３７℃加温条件下、６２０nmでの吸光度を測定した。尿中でのアンチセンスオリゴマーの析出を想定した場合、アンチセンスオリゴマーの濃度、塩化カリウム濃度及び塩化ナトリウム濃度は、アンチセンスオリゴマーの投与量や尿量によって変動するため、配列ごとに注射用水を媒体に用いて析出がみられる条件を設定した。得られた条件から媒体のみをトレハロース水溶液に変更した条件で測定し、両条件において得られた吸光度の比較を行った。吸光度が上昇した場合に、析出がみられたと判断し、析出がみられるまでの時間及び吸光度上昇値を評価した。トレハロース水溶液を媒体とした場合に、注射用水を媒体とした場合よりも析出がみられるまでの時間が遅い、又は吸光度上昇値が小さい場合に、析出抑制作用があると判定した。
試験結果
試験した各アンチセンスオリゴマーは、全てトレハロース水溶液を媒体とした場合に、析出がみられるまでの時間が遅延し、吸光度の上昇を抑制したことから、トレハロースはアンチセンスオリゴマーの析出を抑制することが示された。それぞれの結果について、図１６～１９に示す。
試験した各アンチセンスオリゴマーは、全てトレハロース水溶液を媒体とした場合に、析出がみられるまでの時間が遅延し、吸光度の上昇を抑制したことから、トレハロースはアンチセンスオリゴマーの析出を抑制することが示された。それぞれの結果について、図１６～１９に示す。
以上の結果より、トレハロースはアンチセンスオリゴマーの尿中での析出を抑制することが示された。
Claims (17)
- アンチセンスオリゴマーを含む医薬組成物が投与された対象における尿中のアンチセンスオリゴマーの析出抑制剤であって、グルコースではない糖を含み、前記医薬組成物中の糖の濃度が0.5mg/mL～3000mg/mLになる量で使用される、析出抑制剤。
- 前記医薬組成物中の糖の濃度が2.6mg/mL～1694.1mg/mLになる量で使用される、請求項１に記載の析出抑制剤。
- 前記医薬組成物中のアンチセンスオリゴマーの濃度が、0.05mg/mL～2000mg/mLである、請求項１又は２に記載の析出抑制剤。
- アンチセンスオリゴマーを含む医薬組成物が投与された対象における尿中のアンチセンスオリゴマーの析出抑制剤であって、グルコースではない糖を含み、アンチセンスオリゴマーを1としたときの糖の重量比が0.1～100となる量で使用される、析出抑制剤。
- アンチセンスオリゴマーを1としたときの糖の重量比が1～53となる量で使用される、請求項４に記載の析出抑制剤。
- 糖が、二糖類の糖である、請求項１～５のいずれか一項に記載の析出抑制剤。
- 糖が、スクロースである、請求項１～６のいずれか一項に記載の析出抑制剤。
- 糖が、トレハロースである、請求項１～６のいずれか一項に記載の析出抑制剤。
- アンチセンスオリゴマーがモルホリノオリゴマーである、請求項１～８のいずれか一項に記載の析出抑制剤。
- アンチセンスオリゴマーがホスホロジアミデートモルホリノオリゴマーである、請求項１～９のいずれか一項に記載の析出抑制剤。
- アンチセンスオリゴマーの5'末端が、下記化学式（１）～（２）：
- 前記アンチセンスオリゴマーが、その塩基配列中に４つの連続するプリン塩基を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の析出抑制剤。
- 前記４つの連続するプリン塩基のうちの少なくとも２つがグアニンである、請求項１２に記載の析出抑制剤。
- 前記アンチセンスオリゴマーが、配列番号１～１２からなる群から選択される塩基配列を含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の析出抑制剤。
- アンチセンスオリゴマーを含む医薬組成物が投与された対象において、尿中のアンチセンスオリゴマーの析出を抑制するための方法であって、グルコースではない糖を、前記医薬組成物中の糖の濃度が0.5mg/mL～3000mg/mLになる量で添加することを含む、方法。
- アンチセンスオリゴマーが投与された対象において、尿中のアンチセンスオリゴマーの析出を抑制するための方法であって、グルコースではない糖を前記対象に投与することを含み、アンチセンスオリゴマーを1としたときの糖の重量比が0.1～100となる量で投与される、方法。
- アンチセンスオリゴマーを含む医薬組成物であって、グルコースではない糖を含む、前記医薬組成物が投与された対象における尿中のアンチセンスオリゴマーの析出抑制剤を0.5mg/mL～3000mg/mLの濃度で含む、医薬組成物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2021113562 | 2021-07-08 | ||
| JP2021113562 | 2021-07-08 | ||
| JP2022555691A JPWO2023282346A1 (ja) | 2021-07-08 | 2022-07-08 | |
| PCT/JP2022/027105 WO2023282346A1 (ja) | 2021-07-08 | 2022-07-08 | 析出抑制剤 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2022555691A Division JPWO2023282346A1 (ja) | 2021-07-08 | 2022-07-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2023133099A true JP2023133099A (ja) | 2023-09-22 |
| JP7466609B2 JP7466609B2 (ja) | 2024-04-12 |
Family
ID=84800729
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2022555691A Pending JPWO2023282346A1 (ja) | 2021-07-08 | 2022-07-08 | |
| JP2022178017A Active JP7466609B2 (ja) | 2021-07-08 | 2022-11-07 | 析出抑制剤 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2022555691A Pending JPWO2023282346A1 (ja) | 2021-07-08 | 2022-07-08 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20240285770A1 (ja) |
| EP (1) | EP4368187A1 (ja) |
| JP (2) | JPWO2023282346A1 (ja) |
| KR (1) | KR20240035503A (ja) |
| CN (1) | CN118434424A (ja) |
| AU (1) | AU2022306542A1 (ja) |
| CA (1) | CA3225573A1 (ja) |
| IL (1) | IL310001A (ja) |
| TW (1) | TW202317147A (ja) |
| WO (1) | WO2023282346A1 (ja) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004512383A (ja) * | 2000-11-02 | 2004-04-22 | アイネックス ファーマシューティカルズ コーポレイション | 毒性の減少した治療用オリゴヌクレオチド |
| CN1868456A (zh) * | 2006-06-25 | 2006-11-29 | 沈阳药科大学 | 反义脱氧寡核苷酸isis23665脂质体制剂及制备方法 |
| JP2008520600A (ja) * | 2004-11-19 | 2008-06-19 | ノヴォソム アクチェンゲゼルシャフト | 局所投与のための医薬組成物におけるまたはそれに関する改善 |
| JP2011528657A (ja) * | 2008-07-18 | 2011-11-24 | オンコジェネックス・テクノロジーズ・インコーポレーテッド | アンチセンス製剤 |
| CN102989007A (zh) * | 2011-06-29 | 2013-03-27 | 湖州市中心医院 | 大规模制备注射用中期因子反义寡核苷酸纳米脂质体的方法 |
| JP2015091229A (ja) * | 2013-10-04 | 2015-05-14 | 国立大学法人神戸大学 | 福山型筋ジストロフィー治療用アンチセンス核酸 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU655164B2 (en) | 1989-12-20 | 1994-12-08 | Antivirals Inc. | Uncharged morpholino-based polymers having phosphorous-containing chiral intersubunit linkages |
| JPWO2006038608A1 (ja) | 2004-10-05 | 2008-05-15 | 日本新薬株式会社 | オリゴ二本鎖ｒｎａ及び医薬組成物 |
| EP1886688A4 (en) | 2005-05-30 | 2013-01-09 | Nippon Shinyaku Co Ltd | METHOD FOR PRODUCING PREPARATION OF A NUCLEIC ACID-CONTAINING COMPLEX |
| AU2007297861A1 (en) | 2006-05-10 | 2008-03-27 | Avi Biopharma, Inc. | Oligonucleotide analogs having cationic intersubunit linkages |
| CA2691673A1 (en) | 2007-06-29 | 2009-01-08 | Avi Biopharma, Inc. | Tissue specific peptide conjugates and methods |
| CN101861318A (zh) | 2007-11-15 | 2010-10-13 | Avi生物制药公司 | 合成吗啉代低聚物的方法 |
| CA3043911A1 (en) | 2007-12-04 | 2009-07-02 | Arbutus Biopharma Corporation | Targeting lipids |
| IL273838B (en) | 2011-05-05 | 2022-09-01 | Sarepta Therapeutics Inc | Peptide and oligonucleotide conjugates, preparations containing them and their uses |
| WO2013075035A1 (en) | 2011-11-18 | 2013-05-23 | Alnylam Pharmaceuticals | Rnai agents, compositions and methods of use thereof for treating transthyretin (ttr) associated diseases |
| CN110055243B (zh) | 2011-12-28 | 2024-03-26 | 日本新药株式会社 | 反义核酸 |
| CN111593051A (zh) | 2013-05-01 | 2020-08-28 | Ionis制药公司 | 组合物和方法 |
| JP6702862B2 (ja) | 2013-07-11 | 2020-06-03 | アルニラム ファーマスーティカルズ インコーポレイテッドＡｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． | オリゴヌクレオチド−リガンドコンジュゲートおよびそれらの調製方法 |
| WO2015089487A1 (en) | 2013-12-12 | 2015-06-18 | Life Technologies Corporation | Membrane-penetrating peptides to enhance transfection and compositions and methods for using same |
| JP6482475B2 (ja) | 2014-01-07 | 2019-03-13 | レナセラピューティクス株式会社 | アンチセンスオリゴヌクレオチド及び糖誘導体を含む二本鎖オリゴヌクレオチド |
| KR20240035901A (ko) | 2015-05-19 | 2024-03-18 | 사렙타 쎄러퓨틱스 인코퍼레이티드 | 펩티드 올리고뉴클레오티드 콘주게이트 |
| US20180193471A1 (en) | 2015-07-16 | 2018-07-12 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | ß2GPI GENE EXPRESSION-SUPPRESSING NUCLEIC ACID CONJUGATE |
| ES2980686T3 (es) | 2016-12-19 | 2024-10-02 | Sarepta Therapeutics Inc | Conjugados de oligómero de omisión de exones para distrofia muscular |
| EP3554553B1 (en) | 2016-12-19 | 2022-07-20 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Exon skipping oligomer conjugates for muscular dystrophy |
| KR20240006057A (ko) | 2016-12-19 | 2024-01-12 | 사렙타 쎄러퓨틱스 인코퍼레이티드 | 근육 이상증에 대한 엑손 스킵핑 올리고머 결합체 |
-
2022
- 2022-07-08 TW TW111125775A patent/TW202317147A/zh unknown
- 2022-07-08 AU AU2022306542A patent/AU2022306542A1/en active Pending
- 2022-07-08 US US18/577,142 patent/US20240285770A1/en active Pending
- 2022-07-08 CN CN202280047891.9A patent/CN118434424A/zh active Pending
- 2022-07-08 KR KR1020247003689A patent/KR20240035503A/ko unknown
- 2022-07-08 JP JP2022555691A patent/JPWO2023282346A1/ja active Pending
- 2022-07-08 IL IL310001A patent/IL310001A/en unknown
- 2022-07-08 WO PCT/JP2022/027105 patent/WO2023282346A1/ja active Application Filing
- 2022-07-08 CA CA3225573A patent/CA3225573A1/en active Pending
- 2022-07-08 EP EP22837760.2A patent/EP4368187A1/en active Pending
- 2022-11-07 JP JP2022178017A patent/JP7466609B2/ja active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004512383A (ja) * | 2000-11-02 | 2004-04-22 | アイネックス ファーマシューティカルズ コーポレイション | 毒性の減少した治療用オリゴヌクレオチド |
| JP2008520600A (ja) * | 2004-11-19 | 2008-06-19 | ノヴォソム アクチェンゲゼルシャフト | 局所投与のための医薬組成物におけるまたはそれに関する改善 |
| CN1868456A (zh) * | 2006-06-25 | 2006-11-29 | 沈阳药科大学 | 反义脱氧寡核苷酸isis23665脂质体制剂及制备方法 |
| JP2011528657A (ja) * | 2008-07-18 | 2011-11-24 | オンコジェネックス・テクノロジーズ・インコーポレーテッド | アンチセンス製剤 |
| CN102989007A (zh) * | 2011-06-29 | 2013-03-27 | 湖州市中心医院 | 大规模制备注射用中期因子反义寡核苷酸纳米脂质体的方法 |
| JP2015091229A (ja) * | 2013-10-04 | 2015-05-14 | 国立大学法人神戸大学 | 福山型筋ジストロフィー治療用アンチセンス核酸 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP4368187A1 (en) | 2024-05-15 |
| TW202317147A (zh) | 2023-05-01 |
| KR20240035503A (ko) | 2024-03-15 |
| CA3225573A1 (en) | 2023-01-12 |
| WO2023282346A1 (ja) | 2023-01-12 |
| JP7466609B2 (ja) | 2024-04-12 |
| WO2023282346A8 (ja) | 2024-02-15 |
| JPWO2023282346A1 (ja) | 2023-01-12 |
| IL310001A (en) | 2024-03-01 |
| CN118434424A (zh) | 2024-08-02 |
| US20240285770A1 (en) | 2024-08-29 |
| AU2022306542A1 (en) | 2024-01-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20150064072A (ko) | 알포트 증후군의 치료 방법 | |
| TW201821618A (zh) | 用於治療多囊腎病之組成物 | |
| JP7466609B2 (ja) | 析出抑制剤 | |
| JP7466610B2 (ja) | 腎毒性軽減剤 | |
| JP7471613B2 (ja) | 腎毒性軽減剤 | |
| US12042509B2 (en) | Prekallikrein-modulating compositions and methods of use thereof | |
| US20230065106A1 (en) | Therapeutic agent for subretinal hyperreflective material or retinal disorders accompanying subretinal hyperreflective material | |
| US20240043836A1 (en) | Complement factor b-modulating compositions and methods of use thereof | |
| US20240041913A1 (en) | Angiotensinogen-modulating compositions and methods of use thereof | |
| AU2022355198A1 (en) | Angiotensinogen-modulating compositions and methods of use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221109 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20221109 |
|
| A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20221109 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20231003 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20231130 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240131 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240326 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240402 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7466609 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |