CN104826090B - 蚕蛹抗氧化肽脂质体及其制备方法 - Google Patents
蚕蛹抗氧化肽脂质体及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及蚕蛹抗氧化肽脂质体及其制备方法,属于生物活性物制剂及其制备方法技术领域。本发明的蚕蛹抗氧化肽脂质体的制备方法,包括:制备空白脂质体,向空白脂质体加入蚕蛹抗氧化肽得混悬液,混悬液以5‑10℃/min的速度降温至‑40~‑45℃后恒温15min、然后反复冻融3‑4次,取冻融处理后的混悬液冷冻干燥的步骤。本发明中,混悬液的冻融处理与之前的冻融处理相比,增加了“以5‑10℃/min的速度降温至‑40~‑45℃后恒温15min”的步骤,且将冻融温度降低至‑80℃;不会形成大的冰晶;能有效解决“直接冻融会形成大的冰晶破坏双分子层磷脂膜,影响产品的包封率、稳定性”的问题。
Description
技术领域
本发明属于生物活性物制剂及其制备方法技术领域,具体涉及蚕蛹抗氧化肽脂质体及其制备方法。
背景技术
研究发现蚕蛹含有多种活性物质,其中蚕蛹蛋白具有抗氧化、降血压、延缓衰老、提高人体免疫力等多种功能。
脂质体作为蛋白质及多肽等产品的载体,能有效提高蛋白质及多肽产品的稳定性和活性;且脂质体在结构上类似于人体细胞,对人体细胞具有高度的亲和性,能有效提高蛋白质及多肽产品的膜通透性,易于被组织吸收从而提高生物利用度。
蚕蛹抗氧化肽在体内易被消化酶解,从而影响其生物活性,而如果将蚕蛹抗氧化肽制成脂质体后,蚕蛹抗氧化肽能被包裹在双分子层内,有效减少蚕蛹抗氧化肽的降解,延长其在体内的循环作用时间,从而提高其抗氧化的作用。
目前,脂质体的制备方法包括:注入法、薄膜分散法、超声波分散法、逆向蒸发法、冷冻干燥法。薄膜分散法的步骤为:液态脂质体与含分散剂的水溶液混合、超声分散后加入需要包裹的物质、反复冻融、冷冻干燥;其中,冻融温度为-20℃。例如,CN102793667,小菜蛾抗菌脂质肽及其制备方法和应用。但是,采用上述公开的薄膜分散法制备蚕蛹抗氧化肽脂质体时存在以下问题:1.包封率低;2.稳定性差。
发明内容
为了解决上述技术问题,本发明公开了一种蚕蛹抗氧化肽脂质体的制备方法。
本发明的另一个目的在于公开了由上述制备方法制得的蚕蛹抗氧化肽脂质体。
本发明的技术方案如下:
一种蚕蛹抗氧化肽脂质体的制备方法,包括如下步骤:
(1)、制备液态脂质体;
(2)、向液态脂质体中加入含分散剂的水溶液,超声充分分散后,得空白脂质体;
(4)、向空白脂质体加入蚕蛹抗氧化肽,置于涡旋仪上震荡均匀,得混悬液;
(5)、混悬液以5-10℃/min的速度降温至-40~-45℃后恒温15min,然后反复冻融3-4次;所述冻融:于-80℃恒温45min后室温下解冻;
(6)、取冻融处理后的混悬液冷冻干燥,即得蚕蛹抗氧化肽脂质体冻干品;
脂质体与蚕蛹抗氧化肽的质量比为(15-25):1
所述含分散剂的水溶液,分散剂在水溶液中的含量为2-10g/100ml。
本发明中,混悬液的冻融处理与之前的冻融处理相比,增加了“以5-10℃/min的速度降温至-40~-45℃后恒温15min”的步骤,且将冻融温度降低至-80℃。经大量实验研究证明,直接冻融会形成大的冰晶破坏双分子层磷脂膜,影响产品的包封率、稳定性和粒径;而本发明通过增加“以5-10℃/min的速度降温至-40~-45℃后恒温15min”、同时将冻融温度降低至-80℃,则不会形成大的冰晶;进而能有效提高产品的包封率和稳定性、降低粒径。
另外,本发明严格限定了分散剂的用量;实验研究证明,在本发明的制备方法中,如果分散剂的用量超出上述范围,体系将不稳定,发生絮凝;则无法制备出本发明的产品。
上述制备方法,所述“制备液态脂质体”是指:将脂质体成膜剂置于烧杯内,加入3-6倍体积的剂溶解,然后加入到圆底烧瓶中,35-50℃水浴加热减压旋转干燥至有机溶剂挥尽。
上述制备方法,所述的脂质体为氢化大豆卵磷脂、合成二棕榈酰-DL-α-磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、合成磷脂酰丝氨酸、神经鞘磷脂、胆固醇、十八胺或磷脂酸中的一种或两者以上的组合。更优选的,其中任意两种的重量比为(1.5-7):1。
上述制备方法,所述的有机溶剂为氯仿、异丙醇、乙醇和甲醇中的一种或两者以上的组合。
上述制备方法,步骤(2)所用分散剂是一种在分子内同时具有亲油性和亲水性两种相反性质的界面活性剂;可均匀分散那些难于溶解于液体的无机,有机颜料的固体颗粒,同时也能防止固体颗粒的沉降和凝聚,形成安定悬浮液所需的药剂。优选的,分散剂包括甘露醇、琥珀酸盐和葡萄糖溶液中的一种或两者以上的组合;两者以上的组合为任意比例组合。
上述制备方法,优选的,脂质体为:氢化大豆卵磷脂和胆固醇;溶剂为氯仿,分散剂为甘露醇;其中,氢化大豆卵磷脂、胆固醇和蚕蛹抗氧化肽的质量比为:1.05:0.225:0.1;甘露醇在其水溶液中的含量为5.48g/100ml
一种通过上述任意一种技术方案所述的方法所制备的蚕蛹抗氧化肽脂质体。
蚕蛹抗氧化肽脂质体对体外血管紧张素诱导人脐静脉内皮细胞(HUVEC)氧化损伤具有明显的保护作用,具有用量小,毒副作用小,抗氧化活性强的特点。由于蚕蛹抗氧化肽为肽类物质,体内易被消化系统内的蛋白酶水解使其活性丧失,并且在自然条件下也很容易失活,因此,本发明将蚕蛹抗氧化肽制备成脂质体通过静脉注射等非口服途径给药。
本发明具有以下有益效果:
产品优势:
1、脂质体可以提高被包裹药物的稳定性,延长抗氧化肽的抗氧化活性;
2、脂质体可以提高抗氧化肽被动靶向性,提高药物的生物利用度,减少用药剂量,降低毒性;
3、抗氧化肽脂质体缓慢释放,延长肾排泄和代谢,从而延长作用时间;
4、原料来源丰富,价格低廉,利于扩大化生产和运输;
制备方法的优势:提高了产品的包封率和稳定性,降低了产品的粒径;另外,方法新颖,流程操作简便。
附图说明
图1为蚕蛹抗氧化肽脂质体(μg/mL)对AngII损伤的人脐静脉内皮细胞活性的影响。
具体实施方式
为使本发明的技术方案便于理解,以下结合具体实施方式对本发明作进一步的说明。
实施例1
原料:
氢化大豆卵磷脂 1.05g
胆固醇 0.225g
氯仿 5.5ml
甘露醇 1.45g
水 25ml
蚕蛹抗氧化肽0.1g;
将甘露醇和水混合,得甘露醇水溶液。将氢化大豆卵磷脂和胆固醇置圆底烧瓶中,加入氯仿溶解,45℃水浴旋转蒸发除去有机溶剂,使脂质在器壁上形成一层均匀的薄膜;加入甘露醇水溶液,旋转洗膜,水化5min后,水浴超声15min分散,即得空白脂质体。(水浴超声:在水浴中进行超声处理;仪器:超声波恒温水浴,SCQ-HC600A;内胆尺寸:400*300*180;加热功率:1500W;温度范围:RT-10;精度:0.1MM;容量:24L;电源:220V/50HZ;超声波功率:400W)向空白脂质体中加入蚕蛹抗氧化肽,置于涡旋仪上以1000rpm的转速震荡90min,即得脂质体混悬液;脂质体混悬液放入冰箱中,以5℃/min的速度快速降温至-45℃,于-45℃预冻15min。然后于-80℃平衡45min,后在室温下解冻(冻融),反复冻融3-4次。取冻融处理的混悬液冷冻干燥(冷冻干燥的条件:于真空冷冻干燥机中干燥,-80℃,真空度8,28小时)后即得蚕蛹抗氧化肽脂质体冻干品。
实施例2
原料:
十八胺 1g
胆固醇 0.158g
乙醇 4.5ml
琥珀酸盐 2.1g
水 25ml
蚕蛹抗氧化肽0.1g;
将琥珀酸盐和水混合,得琥珀酸盐水溶液。将十八胺和胆固醇置圆底烧瓶中,加入乙醇溶解,45℃水浴旋转蒸发除去有机溶剂,使脂质在器壁上形成一层均匀的薄膜;加入琥珀酸盐水溶液,旋转洗膜,水化5min后,水浴超声15min分散,即得空白脂质体。(水浴超声同实施例1)向空白脂质体中加入蚕蛹抗氧化肽,置于涡旋仪上以1000rpm的转速震荡90min,即得脂质体混悬液;脂质体混悬液放入冰箱中,以10℃/min的速度快速降温至-40℃,于-40℃预冻15min,然后于-80℃平衡45min,后在室温下解冻(冻融),反复冻融3-4次。取冻融处理的混悬液冷冻干燥(冷冻干燥的条件:于真空冷冻干燥机中干燥,-80℃,真空度8,28小时)后即得蚕蛹抗氧化肽脂质体冻干品。
实施例3
原料:
合成磷脂酰丝氨酸 1.5g
十八胺 0.115g
异丙醇 5ml
甘露醇 2g
水 25ml
蚕蛹抗氧化肽0.095g;
将甘露醇和水混合,得甘露醇水溶液。将十八胺和合成磷脂酰丝氨酸置圆底烧瓶中,加入异丙醇溶解,45℃水浴旋转蒸发除去有机溶剂,使脂质在器壁上形成一层均匀的薄膜;加入甘露醇水溶液,旋转洗膜,水化5min后,水浴超声15min分散,即得空白脂质体。(水浴超声同实施例1)向空白脂质体中加入蚕蛹抗氧化肽,置于涡旋仪上以1000rpm的转速震荡90min,即得脂质体混悬液;脂质体混悬液放入冰箱中,以5℃/min的速度快速降温至-45℃,于-45℃预冻15min。然后于-80℃平衡45min,后在室温下解冻(冻融),反复冻融3-4次。取冻融处理的混悬液冷冻干燥(冷冻干燥的条件:于真空冷冻干燥机中干燥,-80℃,真空度8,28小时)后即得蚕蛹抗氧化肽脂质体冻干品。
实施例4
原料:
氢化大豆卵磷脂 1.02g
磷脂酸 0.267g
甲醇 4.8ml
葡萄糖 1.5g
水 25ml
蚕蛹抗氧化肽1.25g;
将葡萄糖和水混合,得葡萄糖水溶液。将氢化大豆卵磷脂和磷脂酸置圆底烧瓶中,加入甲醇溶解,45℃水浴旋转蒸发除去有机溶剂,使脂质在器壁上形成一层均匀的薄膜;加入葡萄糖水溶液,旋转洗膜,水化5min后,水浴超声15min分散,即得空白脂质体。(水浴超声同实施例1)向空白脂质体中加入蚕蛹抗氧化肽,置于涡旋仪上以1000rpm的转速震荡90min,即得脂质体混悬液;脂质体混悬液放入冰箱中,以5℃/min的速度快速降温至-45℃,于-45℃预冻15min。然后于-80℃平衡45min,后在室温下解冻(冻融),反复冻融3-4次。取冻融处理的混悬液冷冻干燥(冷冻干燥的条件:于真空冷冻干燥机中干燥,-80℃,真空度8,28小时)后即得蚕蛹抗氧化肽脂质体冻干品。
对比例1
原料:
氢化大豆卵磷脂 1.05g
胆固醇 0.225g
氯仿 5.5ml
甘露醇 1.45g
水 25ml
蚕蛹抗氧化肽 0.1g;
将甘露醇和水混合,得甘露醇水溶液。将氢化大豆卵磷脂和胆固醇置圆底烧瓶中,加入氯仿溶解,45℃水浴旋转蒸发除去有机溶剂,使脂质在器壁上形成一层均匀的薄膜;加入甘露醇水溶液,旋转洗膜,水化5min后,水浴超声15min分散,即得空白脂质体。(水浴超声同实施例1)向空白脂质体中加入蚕蛹抗氧化肽,置于涡旋仪上以1000rpm的转速震荡90min,即得脂质体混悬液;脂质体混悬液放入冰箱中,于-20℃冷冻120min后在室温下解冻(冻融),反复冻融3-4次。取冻融处理的混悬液冷冻干燥(冷冻干燥的条件:于真空冷冻干燥机中干燥,-80℃,真空度8,28小时)后即得蚕蛹抗氧化肽脂质体冻干品。
效果实验
(一)包封率的测定
1、色谱条件:色谱柱:AgilentAlltimaC18(250mm×4.6mm,5μm);流动相:0.045%三氟乙酸(TFA)溶液-甲醇-乙腈(94:3.5:2.5);检测波长:275nm;流速:1.0ml/min;进样量:10μl;柱温:25℃;
2、样品包封率的测定
(1)、精密量取冻融处理后的脂质体混悬液200μl置10ml量瓶中,加乙醇1.5ml,超声25min,放冷至室温,用流动相定容,进样测定总药物量。另取脂质体混悬液适量置1.5ml离心管中,15000rpm离心8min,精密量取上清液200μl置10ml量瓶中,同上操作,测定游离药物量,根据公式:包封率(EE,%)=(1-W游离/W总)×100%;测定4批样品(实施例1-4的产品)的包封率,结果显示药物平均包封率为91.56%;测得对比例1的产品的包封率为79.83%;
(2)精密称取蚕蛹抗氧化肽脂质体冻干品5mg置5ml量瓶中,加蒸馏水复溶,摇匀,得脂质体混悬液。精密量取脂质体混悬液200μl置10ml量瓶中,加乙醇1ml,超声20min,放冷至室温,用流动相定容,进样测定总药物量。另取脂质体混悬液适量置1.5ml离心管中,8000rpm离心10min,精密量取上清液200μl置10ml量瓶中,同上操作,测定游离药物量,根据公式:包封率(EE,%)=(1-W游离/W总)×100%,测定4批样品(实施例1-4的产品)的包封率(结果如表1所示),显示药物平均包封率为91.98%。测得对比例1的产品的包封率为81.27%;
表1,脂质体冻干品包封率结果
(二)蚕蛹抗氧化肽脂质体稳定性考察
取冻干后的脂质体冻干品样品,分别于4℃和25℃放置6个月,于0、1、2、3、4、5、6月取样,考察外观、再分散性、含量、粒径和渗漏率。两种条件下脂质体冻干品均为浅黄色块状物;除25℃放置6个月的样品用水再分散的效果较差外,其它条件的样品加水振摇下150s都能快速分散成均匀的混悬液,再分散性良好。
渗漏率=[(W初-W贮)/W初]×100%;W初为初始包封率,采用表1的数据;W贮为产品于4℃下放置4月之后的包封率,包封率测定方法同上。结果如表2所示:
表2脂质体渗漏率结果
以下通过本发明制备的蚕蛹抗氧化肽脂质体的药效学试验来进一步说明蚕蛹抗氧化肽脂质体有关抗氧化的有益效果:
试验:蚕蛹抗氧化肽脂质体对体外血管紧张素AngⅡ诱导人脐静脉内皮细胞(HUVEC)氧化损伤的保护作用:
细胞株:人脐静脉内皮细胞(HUVEC),由山东大学提供;
药品及试剂:MTT(SIGMA,USA),DMSO(SIGMA,USA),胰蛋白酶(SIGMA,USA),DMEM/HIGHGLUCOSE(赛默飞世尔生物化学制品有限公司,北京),特级胎牛血清FetalBovineSerum(Hyclone);
仪器:超低温冰箱(Bio-TekInstruments,Inooski,VT,USA),pH计(Thermoorion,USA),超净工作台(FLC-哈尔滨东联仪器厂);
试验方法MTT法:将人脐静脉内皮细胞株按照常规方法培养传代,收集对数生长期细胞,调节单细胞混悬液浓度1×105个/ml。将细胞混悬液加入96孔板中,每个孔加入200μl。置于37℃恒温培养箱中培养24h后进行实验,实验分:(1)对照组:培养液中加等量的培养基,不加任何其他试剂;(2)AngⅡ组:培养液中加入终浓度为10-7mol/L的AngⅡ培养24h;(3)蚕蛹抗氧化肽脂质体干预组:培养液中加入不同浓度的蚕蛹抗氧化肽脂质体(使其终浓度分别为200、100、50、25、12.5μg/mL)培养8h,然后再在培养液中加入终浓度为10-7mol/L的AngⅡ培养24h;(4)盐酸法舒地尔组:培养液中加入盐酸法舒地尔(使其终浓度为45μmol/L)培养8h,然后再在培养液中加入终浓度为10-7mol/L的AngⅡ培养24h,每个浓度设6个复孔。并设有相应的空白对照组及无细胞调零孔。加药后细胞在37℃,5%CO2条件下培养24小时,每孔加入20μl新鲜配制的5mg/ml四甲基偶氮唑盐(MTT)溶液,并在37℃,5%CO2条件下继续培养4h;小心弃上清,每孔加入150μlDMSO,置摇床摇匀30min,用酶标仪在490nm下检测各孔的光密度值(OD值),重复实验3次,结果如图1和表3所示:
表3
注:与正常组比较,*P<0.05,**P<0.01。
由表3可知,蚕蛹抗氧化肽脂质体对AngⅡ损伤的人脐静脉内皮细胞有显著的保护作用,且保护作用随浓度增加呈依赖性增高,同浓度下与盐酸法舒地尔的作用效果差异无显著性。
Claims (7)
1.一种蚕蛹抗氧化肽脂质体的制备方法,包括如下步骤:
(1)、制备液态脂质体:将脂质体成膜剂置于烧杯内,加入3-6 倍体积的有机溶剂溶解,然后加入到圆底烧瓶中,35-50℃水浴加热减压旋转干燥至有机溶剂挥尽;
(2)、向液态脂质体中加入含分散剂的水溶液,超声充分分散后,得空白脂质体;
(4)、向空白脂质体加入蚕蛹抗氧化肽,置于涡旋仪上震荡均匀,得混悬液;
(5)、混悬液以5-10℃/min 的速度降温至-40~-45℃后恒温15min,然后反复冻融
3-4 次;所述冻融:于-80℃恒温45min 后室温下解冻;
(6)、取冻融处理后的混悬液冷冻干燥,即得蚕蛹抗氧化肽脂质体冻干品;
脂质体与蚕蛹抗氧化肽的质量比为(15-25):1
所述含分散剂的水溶液,分散剂在水溶液中的含量为2-10g/100ml。
2. 根据权利要求1 所述述制备方法,其特征在于,所述的脂质体为氢化大豆
卵磷脂、合成二棕榈酰-DL-α- 磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、合成磷脂酰丝氨酸、
神经鞘磷脂、胆固醇、十八胺或磷脂酸中的一种或两者以上的组合。
3.根据权利要求1所述述制备方法,其特征在于,所述的有机溶剂为氯仿、
异丙醇、乙醇和甲醇中的一种或两者以上的组合。
4. 根据权利要求1 所述述制备方法,其特征在于,步骤(2)所用分散剂包括
甘露醇、琥珀酸盐和葡萄糖溶液中的一种或两者以上的组合;两者以上的组合为任
意比例组合。
5. 根据权利要求2 所述述制备方法,其特征在于,任意两种脂质体的重量比为
(1.5-7):1。
6. 根据权利要求1 所述述制备方法,其特征在于,脂质体为:氢化大豆卵磷脂和
胆固醇;溶剂为氯仿,分散剂为甘露醇;其中,氢化大豆卵磷脂、胆固醇和蚕蛹抗
氧化肽的质量比为:1.05:0.225:0.1;甘露醇在其水溶液中的含量为5.48g/100ml。
7. 一种采用权利要求1-6 中任意一项权利要求所述的方法制备的蚕蛹抗氧化肽脂
质体。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |