CN1788784A - 一种治疗慢性前列腺炎的药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗慢性前列腺炎的药物及其制备方法，它含有的原料药及重量配比为：黄柏0.5－2份、苍术0.5－2份、川牛膝0.5－2份、姜黄0.1－1份、蒺藜0.1－1份。该药物疗效确切、副作用小、安全性高、服用量小、成本低廉，且携带和服用都较为方便。
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体地说，涉及一种治疗慢性前列腺炎的药物及其制备方法。
背景技术
慢性前列腺炎即CP是男科的常见病、多发病，且其发病率有逐年上升的趋势，本病尤好发于中青年男性，部分前列腺增生患者同时也伴发CP，严重影响患者工作和生活质量、以及家庭的稳定，已成为国内外医药界研究的热点和难点。
CP的病因目前尚无公认的定论，其中研究较多的有免疫反应、微生物因素、尿液返流、心理因素、交感神经理论、前列腺的慢性充血等，而前列腺内组织压力升高、氧自由基异常、神经炎、易感基因的存在等与CP的发生也可能有一定关系。
目前认为慢性前列腺炎不是一种独立的疾病，而是病因复杂、临床表现多样、且变化大、易反复发作的一种综合征。由于长期的炎性刺激，CP患者多有前列腺的分泌功能障碍；而且由于病原体的感染及毒素的释放，可造成机体免疫功能紊乱，出现由于身体疾病造成的心理障碍，常表现为焦虑、恐惧、抑郁、失眠、性功能障碍等精神神经症状，也是致使男性不育的主要因素。此外，由于长期的炎性刺激，导致腺泡组织增生、纤维化、后尿道及膀胱颈瘢痕组织增生痉挛，交感神经活动异常，而致功能性尿道梗阻及尿动力学改变，出现会阴、耻骨上、腰骶及前阴部的疼痛、排尿异常等症状，因而增加了临床治疗的难度。
CP的治疗方法较多，如药物治疗、心理治疗、物理治疗、前列腺按摩、手术治疗等。其中：心理治疗无需药物，但其疗效一般不太理想；物理治疗和前列腺按摩治疗只能暂时缓解症状，其效果无法维持，难以根治；手术治疗不仅会给病人带来痛苦、留下创伤，还易复发，仍不能彻底治愈，而且费用较高，病人一般不愿接受。药物治疗有多种不同的给药途径，如口服、前列腺内注射、静脉给药、药物外敷、尿道灌注、输尿管灌注、直肠给药等，而可选择的药物包括抗生素、α-受体阻滞剂、非甾体类消炎药、肌松剂、植物药等，但效果均不理想，还有不同程度的毒副作用，且费用高，服药时间长，复发率高；此外，前列腺内注射、静脉给药、尿道灌注和输尿管灌注均需到有条件的医疗机构进行，患者无法自己实施，很不方便；药物外敷和直肠给药虽可由患者自己实施，但仍然很不方便。中医药治疗CP已有较多的临床研究和作用机理研究的报道，证实了中医药在治疗CP中有明显的优势和特色。目前市场虽有开发研究治疗CP的中成药，但仍不能满足患者的需求。因此，研究开发安全、高效、副作用小、价廉、宜长期服用的中药制剂具有广阔的市场前景、良好的社会和经济效益。
发明内容
本发明的目的就是提供一种治疗慢性前列腺炎的药物，该药物疗效确切、副作用小、安全性高、服用量小、成本低廉，且携带和服用都较为方便。
本发明的另一个目的是提供一种上述治疗慢性前列腺炎的药物的制备方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种治疗慢性前列腺炎的药物，其原料药及重量配比为：黄柏0.5-2份、苍术0.5-2份、川牛膝0.5-2份、姜黄0.1-1份、蒺藜0.1-1份。
本发明药物所用原料药的优选配比为：黄柏0.8-1.2份、苍术0.8-1.2份、川牛膝0.8-1.2份、姜黄0.4-0.8份、蒺藜0.4-0.8份。
本发明药物所用原料药的最佳配比为：黄柏1份、苍术1份、川牛膝1份、姜黄0.6份、蒺藜0.6份。
上述的黄柏优选川黄柏。
本发明药物的优选剂型是滴丸、片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂等任何一种现有药物剂型；更优选剂型为片剂，且在片剂表面包上一层薄膜包衣。
本发明治疗慢性前列腺炎的药物的制备方法，包括如下步骤：
(1)、提取黄柏、姜黄：取所述配比的黄柏、姜黄，加6-16倍的10％-95％乙醇，加热回流1-3次，每次1-3小时，滤过，合并滤液，浓缩，减压干燥成干膏，备用；
(2)、提取苍术、牛膝、蒺藜：取所述配比的取苍术、川牛膝、蒺藜，加6-16倍量水，煎煮1-3次，每次0.5-2小时，滤过，合并滤液，浓缩，减压干燥成干膏，备用；
(3)、制成制剂：将上述(1)步和(2)步所得的干膏混合，加入适量辅料，混合均匀，制成各种制剂，即得。
上述治疗慢性前列腺炎的药物的制备方法，优选方案包括以下步骤：
(1)、提取黄柏、姜黄：取所述配比的黄柏、姜黄，加12倍的60％乙醇，加热回流2次，每次2小时，滤过，合并滤液，浓缩，减压干燥成干膏，备用；
(2)、提取苍术、川牛膝、蒺藜：取所述配比的取苍术、川牛膝、蒺藜，加12倍量水，煎煮2次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩，减压干燥成干膏，备用；
(3)、制成制剂：将上述(1)步和(2)步所得的干膏混合，加入适量辅料，混合均匀，制成各种制剂，即得。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：(1)本发明药物选用黄柏、苍术、川牛膝、姜黄和蒺藜等科学组方，按一定重量配比组成，经药效学试验证明其疗效确切；且原料易得，成本低廉。(2)所选原料药均为沿用了几千年的传统中药，并通过药理毒理学试验证明其毒副作用小，安全性高。(3)针对有效成分进行了提取，可提高有效成分的含量，减少服用量，同时可提高病人的依从性。(4)制成适宜的口服制剂，与其它疗法如物理疗法、前列腺按摩、手术治疗等比较，其携带和服用都更方便。
为证明本发明药物的疗效确切、安全性好，发明人进行了药效学(实验性大鼠前列腺炎模型、抗炎试验、镇痛试验)和毒性试验的考察研究，试验结果如下：
一、对实验性大鼠前列腺炎的作用
1.实验材料
(1)药物
本发明药物：受试药物(为实施例一压片之前所得浸膏，下同)，棕色粉末，1克药粉相当于原生药4.76克。实验时用蒸馏水分别配制成13.2％、8.8％、4.1％的药液(每ml分别相当于原生药0.63g、0.42g、0.21g)备用。
盐酸左氧氟沙星片：阳性对照药物，由昆山双鹤药业有限责任公司生产。批准文号：国药准字10980033。生产批号：0306041，规格：0.1g/片。实验时用蒸馏水配制成1％药液(每ml含盐酸左氧氟沙星10mg)备用。
前列通瘀瘀胶囊：阳性对照药物，珠海星光制药集团。生产批号：20031003。规格：0.5g/粒。实验时用蒸馏水配制成3.2％药液备(每ml含前列通瘀瘀32mg)用。
消痔灵注射液：造模药物，由北京万辉药业集团第四制药厂生产。批准文号：京卫药准字(1998)第104094号。规格：每支10ml。
(2)动物
SD大鼠，雄性，体重(200±20)克。使用许可证号：川实动管(04)质第11号。由成都中医药大学动物实验研究中心提供。检疫后备用。
(3)菌株
大肠埃希氏杆菌(44101)、金色葡萄球菌(26001)，临床分离菌株，由四川抗菌素研究所提供。
2.实验方法
(1)对细菌性前列腺炎大鼠影响
取SD大鼠60只随机分为空白对照组(N＝10)、模型对照组(N＝10)、阳性对照组(N＝10)、本发明药物高剂量组(N＝10)、中剂量组(N＝10)、低剂量组(N＝10)。各组大鼠用戊巴比妥钠(30mg/kg)腹腔麻醉，无菌条件下于下腹正中切开约1.5厘米切口，找到膀胱及两侧精囊，暴露附于精囊内侧的前列腺背叶，除空白对照组外分别注入0.5×107大肠杆菌和金色葡萄球菌的混合液0.1ml，空白对照组大鼠仅注入无菌注射用水0.1ml。注射完毕，分层缝合肌肉、皮肤。术后第7天，按组分别灌胃蒸馏水、1％盐酸左氧氟沙星药液、13.2％、8.8％、4.1％本发明药物药液10ml/kg.d，连续30天。第31天，各组大鼠分别于末次给药24小时后断头处死，摘除前列腺并称取湿重。取前列腺左侧叶称重，放入试管内，按4微升/毫克加无菌生理盐水，剪碎充分混匀。取试管1支，加白细胞稀释液0.38ml，用微量吸管准确吸取上述制备好的标本0.1ml，于试管稀释液底部轻轻放出，吸取上层清液，涑洗吸管两次，最后用手摇动试管混合，充池，静置2～3分钟，待白细胞下沉，用低倍镜计数四角4个大方格内的白细胞总数及卵磷脂小体。白细胞数/升＝4个大方格内白细胞数×50×106。卵磷脂小体的计数以±，+，++，+++，++++表示。±：卵磷脂小体少于显微镜下四分之一视野；+：卵磷脂小体分布于视野的四分之一；++：卵磷脂小体少于显微镜下二分之一视野；+++：卵磷脂小体少于显微镜下四分之三视野；++++：卵磷脂小体少于显微镜下整个视野。取前列腺右侧叶迅速放入10％中性福尔马林液，固定48小时，逐级酒精脱水，二甲苯透明、浸蜡、石蜡包埋，常规切片4um，HE染色。用显微镜结合计算机图形图像分析系统，在400倍镜下，随机选取5个视野测量前列腺间质内细胞总数，并计数炎细胞(主要是淋巴细胞和单核细胞)和成纤维细胞，同时镜下观察前列腺腺腔内分泌物多少、腺上皮情况和间质内炎细胞浸润、纤维组织增生情况。实验数据用SPSS11.0统计软件处理。各组间比较采用单因素方差分析，其中方差齐者用LSD法，方差不齐者用Dunnett’st3法检验。等级资料统计用Fisher精确检验
(2)对非细菌性前列腺炎大鼠的影响
取SD大鼠60只随机分为空白对照组(N＝10)、模型对照组(N＝10)、阳性对照组(N＝10)、本发明药物高剂量组(N＝10)、中剂量组(N＝10)、低剂量组(N＝10)。各组大鼠用戊巴比妥钠(30mg/kg)腹腔麻醉，无菌条件下于下腹正中切开约1.5厘米切口，找到膀胱及两侧精囊，暴露附于精囊内侧的前列腺背叶，除空白对照组外其余分别注入25％消痔灵注射液0.2ml，空白对照组大鼠仅注入无菌注射用水0.2ml。注射完毕，分层缝合肌肉、皮肤。术后第7天，按组分别灌胃蒸馏水、3.2％前列通瘀瘀药液、13.2％、8.8％、4.1％本发明药物药液10ml/kg.d，连续30天。第31天，各组大鼠分别于末次给药24小时后断头处死，摘除前列腺并称取湿重。另取前列腺右侧叶作组织病理学，取前列腺左侧叶作白细胞及卵磷脂小体计数。测定方法及实验数据处理方法同前。
3.实验结果
(1)对大鼠细菌性前列腺炎动物模型的影响
模型组大鼠造模30天后，前列腺湿重及脏器系数与空白组无明显差异，各给药组与模型组比较亦无明显差异。模型组前列腺液白细胞总数明显增高，卵磷脂小体明显减少，与空白对照组比较有显著性差异(P＜0.05)；高、中剂量组大鼠给药30天后前列腺液中白细胞总数明显降低，高剂量组卵磷脂小体明显增加，与模型组比较有显著性或极显著性差异(P＜0.05或P＜0.01)。结果详见表1、表2、表3。
表1 本发明药物对大鼠细菌性前列腺炎动物模型前列腺湿重及脏器系数的影响(
X+SD)
| 组别 | 动物(只) | 剂量(g/kg) | 前列腺湿重(g) | 前列腺脏器系数(g/100g体重) |
| 空白对照模型对照阳性对照高剂量组中剂量组低剂量组 | 99109910 | -蒸馏水0.11.320.880.41 | 0.34±0.0780.33±0.0630.36±0.0910.42±0.1620.35±0.0790.28±0.074 | 0.13±0.0320.13±0.0260.12±0.0280.11±0.0240.13±0.0220.16±0.059 |
表2 本发明药物对大鼠细菌性前列腺炎动物模型前列腺液中白细胞的影响(
X±SD)
| 组别 | 动物(只) | 剂量(g/kg) | 白细胞总数(x109) |
| 空白对照模型对照阳性对照高剂量组中剂量组低剂量组 | 99109910 | -蒸馏水0.11.320.880.41 | 1.7±1.43.7±2.0△1.4±1.3**1.2±0.6**1.9±0.9*2.5±1.5 |
注：与空白组比较，△P＜0.05；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
表3 本发明药物对大鼠细菌性前列腺炎动物模型前列腺液中卵磷脂的影响(
X±SD)
| 组别 | 动物(只) | 剂量(g/kg) | 卵磷脂计数 | |||
| + | ++ | +++ | P值 | |||
| 空白对照模型对照阳性对照高剂量组中剂量组低剂量组 | 99109910 | -蒸馏水0.11.320.880.41 | 380023 | 618747 | 002230 | ＜0.05＜0.05＜0.05＞0.05＞0.05 |
(2)对大鼠非细菌性前列腺炎动物模型的影响
模型组大鼠消痔灵造模30天后，前列腺湿重及脏器系数与空白组无明显差异，各给药组与模型组比较亦无明显差异。模型组大鼠前列腺液中白细胞总数明显增高，卵磷脂小体明显减少，与空白对照组比较有显著性差异(P＜0.05)；高、中剂量组大鼠给药30天后前列腺液白细胞总数明显降低，卵磷脂小体明显增加，与模型组比较有显著性或极显著性差异(P＜0.05或P＜0.01)。结果详见表4、表5、表6。
表4 本发明药物对大鼠非细菌性前列腺炎动物模型前列腺湿重及脏器系数的影响(
X±SD)
| 组别 | 动物(只) | 剂量(g/kg) | 前列腺湿重(g) | 前列脲脏器系数(g/100g体重) |
| 空白对照模型对照阳性对照高剂量组中剂量组低剂量组 | 109109108 | -蒸馏水0.321.320.880.41 | 0.41±0.050.44±0.120.48±0.070.51±0.080.43±0.090.31±0.10 | 0.17±0.0470.18±0.0230.18±0.0290.20±0.0360.16±0.0390.14±0.034 |
表5 本发明药物对大鼠非细菌性前列腺炎动物模型前列腺液中白细胞的影响(
X±SD)
| 组别 | 动物(只) | 剂量(g/kg) | 白细胞总数(×109) |
| 空白对照模型对照阳性对照高剂量组中剂量组低剂量组 | 10910998 | -蒸馏水0.321.320.880.41 | 4.4±2.48.8±5.5△4.1±2.1*2.9±1.0**4.0±2.65.4±2.5 |
注：与空白组比较，△P＜0.05；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
表6 本发明药物对大鼠非细菌性前列腺炎动物模型前列腺液中卵磷脂小体的影响(
X±SD)
| 组别 | 动物(只) | 剂量(g/kg) | 卵磷脂小体 | ||
| + | ++ | P值 | |||
| 空白对照模型对照阳性对照高剂量组中剂量组低剂量组 | 109109108 | -蒸馏水0.321.320.880.41 | 483254 | 617754 | ＜0.05＜0.05＜0.05＞0.05＞0.05 |
4.结论
本发明药物降低细菌性和非细菌性前列腺炎大鼠前列腺液中白细胞的总数，增加卵磷脂小体的总数。结果提示，本发明药物对细菌性和非细菌性前列腺炎具有明显的治疗作用。
二、抗炎试验
1.实验材料
(1)药物
本发明药物：受试药物，棕色粉末，1克相当于4.76克原生药。实验时用蒸馏水分别配制成13.2％、8.8％、4.1％的药液(每ml分别相当于原生药0.63g、0.42g、0.21g)备用。
阿司匹林：阳性对照药，由东北制药集团沈阳第一制药厂生产。批号：030804，规格：0.5g/片。试验时用蒸馏水配制成0.5％药液备用。
(2)动物
SD雄性大鼠100只，体重200±20克。动物使用许可证号：川实动管质第(04)11号。健康昆明种雄性小鼠50只，体重为20～22g。动物使用许可证号；川实动管质第(04)11号。均由成都中医药大学实验动物研究中心提供。检疫后备用。
2.实验方法
(1)小鼠二甲苯耳廓肿胀试验
取昆明小鼠50只，随机分为模型对照组(N＝10)、阳性对照组(N＝10)、本发明药物高剂量组(N＝10)、中剂量组(N＝10)、低剂量组(N＝10)。按组分别灌胃蒸馏水、0.5％阿司匹林药液、13.2％本发明药物药液、8.8％本发明药物药液、4.1％本发明药物药液10ml/kg，每日一次，连续给药3日。末次给药1小时后，每只小鼠右耳滴注0.02ml二甲苯，4小时后脱臼处死。用9mm打孔器分别在同一部位摘取小鼠双耳片，称重，求两耳片之差值，即为耳肿胀度。实验数据用SPSS11.0统计软件处理。各组间比较采用单因素方差分析，其中方差齐者用LSD法，方差不齐者用Dunnett’st3法检验。
(2)大鼠角叉菜胶足跖肿胀试验
取SD大鼠50只，随机分为模型对照组(N＝10)、阳性对照组(N＝10)、本发明药物高剂量组(N＝10)、中剂量组(N＝10)、低剂量组(N＝10)。按组分别灌胃蒸馏水、0.5％阿司匹林药液、13.2％、8.8％、4.1％本发明药物药液10ml/kg。给药1小时后，用水容积法测量大鼠右后足跖的容积，然后皮下注射1％角叉菜胶0.1ml致炎。分别测量致炎后30、60、120、180、240分钟足跖的容积，以致炎后与致炎前足跖水容积之差作为肿胀度。数据统计处理同前。
(3)大鼠巴豆油肉芽肿试验
取SD大鼠50只，于大鼠背部肩胛区皮下注射20ml空气形成气囊，随即向气囊内注入1％巴豆油合剂(取1ml，用99ml色拉油配制成)1ml。然后将鼠背朝下，徐徐转动，使巴豆油与囊壁组织均匀接触。24小时后，抽去气囊内空气。造模后，将大鼠随机分为模型对照组(N＝10)、阳性对照组(N＝10)、本发明药物高剂量组(N＝10)、中剂量组(N＝10)、低剂量组(N＝10)。按组分别灌胃蒸馏水、0.5％阿司匹林药液、13.2％、8.8％、4.1％本发明药物药液10ml/kg，每日一次，连续给药7日。第7日，末次给药1小时后处死动物，剥离肉芽肿并称重。数据处理同前。
3.实验结果
(1)对小鼠二甲苯耳廓肿胀的影响
模型组二甲苯致炎后，右耳肿胀明显。经阿司匹林、本发明药物治疗后，小鼠耳廓肿胀度降低。其中，阳性对照组、高、中剂量组与较模型组比较，有极显著性差异(均P＜0.001)。结果详见表7。
表7 本发明药物对小鼠耳廓肿胀的影响(
X±SD)
| 组别 | 动物(只) | 剂量(g/kg) | 肿胀度(mg) |
| 模型对照阳性对照高剂量组中剂量组低剂量组 | 1010101010 | 蒸馏水0.051.320.880.41 | 7.6±2.82.8±1.1***2.9±2***3.3±1.7***6.5±2.3 |
注：与模型组比较，***P＜0.001。
(2)本发明药物对大鼠足跖肿胀的影响
模型组动物1％角叉菜胶致炎后足跖肿胀明显，2小时肿胀达高峰。经阳性对照药、本发明药物治疗后，大鼠足跖肿胀明显减轻。其中，阳性对照组、本发明药物高剂量组作用明显，致炎后3小时内与模型组比较有极显著性差异；本发明药物中剂量组在致炎后2小时，低剂量组致炎后0.5小时、2小时亦有明显作用，与模型组比较有显著或极显著性差异。结果详见表8。
表8 本发明药物对大鼠足跖肿胀的影响(
X±SD)
| 组别 | 动物(只) | 剂量(g/kg) | 足跖肿胀度(ml) | ||||
| 0.5h | 1h | 2h | 3h | 4h | |||
| 模型对照阳性对照高剂量组中剂量组低剂量组 | 1010101010 | 蒸馏水0.051.320.880.41 | 0.61±0.120.44±0.10**0.27±0.16***0.48±0.250.43±0.20* | 0.58±0.180.27±0.10***0.27±0.20**0.38±0.280.42±0.20 | 0.82±0.130.21±0.15***0.21±0.22***0.41±0.25***0.41±0.29*** | 0.6±0.250.15±0.15***0.31±0.21*0.50±0.290.47±0.20 | 0.56±0.300.38±0.230.43±0.270.58±0.220.44±0.25 |
注：与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
(3)本发明药物对大鼠巴豆油肉芽肿的影响
模型组大鼠肉芽组织增生明显，给予阿司匹林或本发明药物治疗后肉芽湿重明显减轻。其中，阳性对照组、本发明药物高剂量组肉芽重量减轻明显，与模型组比较有显著性差异(P＜0.05)。结果详见表9。
表9 本发明药物对大鼠肉芽肿的影响(
X±SD)
| 组别 | 动物(只) | 剂量(g/kg) | 肉芽重(g) |
| 模型对照阳性对照高剂量组中剂量组低剂量组 | 1010101010 | 蒸馏水0.051.320.880.41 | 5.0+1.52.5+1.1***2.7+0.7***4+1.54.5+1.8 |
注：与模型组比较，***P＜0.001。
4.结论
本发明药物在较高剂量下能明显减轻二甲苯所致小鼠耳肿胀度，明显对抗角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀，明显减轻巴豆油所致大鼠肉芽组织的形成。结果提示，本发明药物具有较强的抗炎作用。
三、镇痛试验
1.实验材料
(1)药物
本发明药物：受试药物，棕色粉末，1克相当于4.76克原生药。实验时用蒸馏水分别配制成13.2％、8.8％、4.1％的药液(每ml分别相当于原生药0.63g、0.42g、0.21g)备用。
阿司匹林：阳性对照药，由东北制药集团沈阳第一制药厂生产。生产批号：030804。规格：0.5g/片。实验时用蒸馏水配制成0.5％的药液备用。
盐酸曲马多：阳性对照药，由石家庄制药集团生产。生产批号：031002。规格：50mg/片。实验时用蒸馏水配制成5％的药液备用。
(2)动物
健康昆明种小鼠，体重20～22g，动物使用许可证号：川实动管质第(04)11号。由成都中医药大学动物研究中心提供。检疫后备用。
2.实验方法
(1)扭体试验
取昆明小鼠50只小鼠，随机分为模型对照组(N＝10)、阳性对照组(N＝10)、高剂量组(N＝10)、中剂量组(N＝10)、低剂量组(N＝10)五个组。按组分别灌胃蒸馏水、5％曲马多药液、13.2％、8.8％、4.1％本发明药物药液10ml/kg，每日一次，连续给药3天。第3天，末次给药1小时后腹腔注射0.6％醋酸0.2ml，记录10分钟内扭体次数。实验数据用SPSS11.0统计软件处理。各组间比较采用单因素方差分析，其中方差齐者用LSD法，方差不齐者用Dunnett’st3法检验。
(2)热板试验
将热板温度调节至55±0.5℃，置小鼠于热板上，测定小鼠的基础痛阈值(舔后足时间)，共测定2次，筛选基础痛阈值在5-30秒的动物50只，随机分为空白对照组(N＝10)、阳性对照组(N＝10)、高剂量组(N＝10)、中剂量组(N＝10)、低剂量组(N＝10)。按组分别灌胃蒸馏水、0.5％阿司匹林药液、13.2％、8.8％、4.1％本发明药物药液10ml/kg，每日一次，连续给药3天。末次给药后15分钟、30分钟、60分钟、90分钟分别测定每只小鼠的痛阈值。数据处理同前。
3.实验结果
(1)对醋酸所致小鼠疼痛的影响
模型组小鼠给予0.6％醋酸后，疼痛症状明显，扭体动作多；阳性对照组、本发明药物高、中剂量组仅个别小鼠出现扭体反应，与模型组比较，有极显著性差异。结果详见表10。
表10 本发明药物对醋酸所致小鼠扭体反应的影响(
X+SD)
| 组别 | 动物(只) | 剂量(g/kg) | 扭体次数(次/10min) |
| 模型对照阳性对照高剂量组中剂量组低剂量组 | 1010101010 | 蒸馏水0.51.320.880.41 | 17.3±12.30.1±0.3***0.1±0.3***2.4±0.28***14.6±9.0 |
注：与模型组比较，***P＜0.001。
(2)对热板所致小鼠疼痛的影响
空白对照组小鼠痛阈值无明显变化，经阳性对照药及本发明药物治疗后，阳性组、高剂量组痛阈值明显增高，与空白对照组比较，有显著性或极显著性差异。结果详见表11。
表11 本发明药物对热板所致小鼠疼痛的影响(
X±SD)
| 组别 | 动物(只) | 剂量(g/kg) | 实验前 | 给药后的痛阈(秒) | |||
| 15min | 30min | 60min | 90min | ||||
| 空白对照阳性对照高剂量组中剂量组低剂量组 | 1010101010 | 蒸馏水0.051.320.880.41 | 15.3±2.4517.9±1.216.2±2.618.2±5.317.0±4.4 | 18.4±7.045.9±15.7***23.5±6.426.4±10.023.4±7.4 | 13.7±3.1639.9±14.4***25.7±7.8*19.6±7.922.8±85.8* | 14.4±5.9133.0±14.6***25.4±6.3**16.6±5.0120.0±6.6 | 15.1±4.828.3±9.2***22.2±7.6**16.0±7.319.6±4.9 |
注：与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
4.结论
本发明药物能明显减少醋酸所致小鼠扭体反应的次数；能明显提高小鼠对热板试验的痛阈值。实验结果提示，本发明药物具有明显的镇痛作用。
四、急性毒性试验
经动物急性毒性试验研究，结果为：
昆明种小鼠灌胃给予本发明药物25g/kg，相当于122.85克原生药/kg，动物未出现死亡或明显的异常中毒反应，此剂量相当于人体临床日服剂量的约351倍。
五、长期毒性试验
经动物长期毒性试验研究，结果为：
大鼠灌胃本发明药物35.0g/kg.d-1(相当于临床用量的100倍)、17.5g/kg.d-1(相当于临床用量的50倍)、3.5g/kg.d-1(相当于临床用量的10倍)连续26周；其外观状态正常，摄食量正常，体重逐周增加；血液学指标(RBC、Hb、PLT、WBC、W-SCR、W-LCR)、血液生化学指标(GLU、Bun、Crea、TP、ALB、ALT、AST、AKP、T-BIL、T-CHO、GLOB、A/G)、系统尸解和主要脏器(心，肝，脾，肺，肾，脑，胰腺，甲状腺，胸腺，肾上腺，睾丸，前列腺，胃，膀胱，小肠，大肠，附睾，十二指肠，食管，气管)病理组织学检查，未见有意义的毒副改变。可逆性观察，动物一般状态、血液学和血液生化学指标、系统尸解和主要脏器病理组织学检查，均未见明显异常。
经以上主要动物药效学试验研究结果表明，本发明药物在较高剂量下能显著对抗细菌性和非细菌性前列腺炎，具有较强的抗炎作用及明显的镇痛作用。同时，经动物急性毒性试验和长期毒性试验研究结果表明，本发明药物人体临床日服剂量为21g/60kg时无明显急性毒性反应；在有效剂量、有效疗程范围内的安全性较高。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。
表12 实施例一至十原料药用量(重量份)表
| 黄柏 | 苍术 | 川牛膝 | 姜黄 | 蒺藜 | |
| 实施例一 | 1(川黄柏) | 1 | 1 | 0.6 | 0.6 |
| 实施例二 | 0.5(川黄柏) | 0.5 | 2 | 0.4 | 0.8 |
| 实施例三 | 2(川黄柏) | 0.8 | 1.2 | 0.8 | 1 |
| 实施例四 | 0.8(川黄柏) | 2 | 0.8 | 1 | 0.4 |
| 实施例五 | 1.2(关黄柏) | 1.2 | 0.5 | 0.1 | 0.1 |
| 实施例六 | 1(关黄柏) | 0.9 | 1.3 | 0.5 | 0.7 |
| 实施例七 | 0.8(川黄柏) | 1.2 | 1 | 0.8 | 0.6 |
| 实施例八 | 1(川黄柏) | 2 | 0.5 | 0.6 | 1 |
| 实施例九 | 2(关黄柏) | 0.5 | 0.8 | 0.4 | 0.8 |
| 实施例十 | 1.5(关黄柏) | 1.5 | 1.5 | 0.7 | 0.5 |
各实施例制备方法如下：
实施例一
本实施例药物为片剂，其制备方法包括如下步骤：
(1)、提取黄柏、姜黄：取表12所列本例配比的黄柏、姜黄，加12倍的60％乙醇，加热回流2次，每次2小时，滤过，合并滤液，浓缩，减压干燥成干膏，备用；
(2)、提取苍术、川牛膝、蒺藜：取表12所列本例配比的取苍术、川牛膝、蒺藜，加12倍量水，煎煮2次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩，减压干燥成干膏，备用；
(3)、制成制剂：将上述(1)步和(2)步所得的干膏混合，加入适量辅料，混合均匀，压制成一定规格的片芯，在片芯表面再包上一层薄膜包衣，即制得原料药组成为1份川黄柏、1份苍术、1份川牛膝、0.6份姜黄和0.6份蒺藜，剂型为片剂的本发明药物。
实施例二
本实施例药物为片剂，其制备方法包括如下步骤：
(1)、提取黄柏、姜黄：取表12所列本例配比的黄柏、姜黄，加6倍的95％乙醇，加热回流3次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩，减压干燥成干膏，备用；
(2)、提取苍术、川牛膝、蒺藜：取表12所列本例配比的取苍术、川牛膝、蒺藜，加6倍量水，煎煮3次，每次0.5小时，滤过，合并滤液，浓缩，减压干燥成干膏，备用；
(3)、制成制剂：将上述(1)步和(2)步所得的干膏混合，加入适量辅料，混合均匀，压制成一定规格的片芯，在片芯表面再包上一层薄膜包衣，即制得原料药组成为0.5份川黄柏、0.5份苍术、2份川牛膝、0.4份姜黄和0.8份蒺藜，剂型为片剂的本发明药物。
实施例三
本实施例药物为片剂，其制备方法包括如下步骤：
(1)、提取黄柏、姜黄：取表12所列本例配比的黄柏、姜黄，加16倍的10％乙醇，加热回流1次，每次3小时，滤过，合并滤液，浓缩，减压干燥成干膏，备用；
(2)、提取苍术、川牛膝、蒺藜：取表12所列本例配比的取苍术、川牛膝、蒺藜，加16倍量水，煎煮1次，共2小时，滤过，合并滤液，浓缩，减压干燥成干膏，备用；
(3)、制成制剂：将上述(1)步和(2)步所得的干膏混合，加入适量辅料，混合均匀，压制成一定规格的片芯，在片芯表面再包上一层薄膜包衣，即制得原料药组成为2份川黄柏、0.8份苍术、1.2份川牛膝、0.8份姜黄和1份蒺藜，剂型为片剂的本发明药物。
实施例四
本实施例药物为片剂，其制备方法包括如下步骤：
(1)、提取黄柏、姜黄：取表12所列本例配比的黄柏、姜黄，加8倍的50％乙醇，加热回流2次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩，减压干燥成干膏，备用；
(2)、提取苍术、川牛膝、蒺藜：取表12所列本例配比的取苍术、川牛膝、蒺藜，加14倍量水，煎煮2次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩，减压干燥成干膏，备用；
(3)、制成制剂：将上述(1)步和(2)步所得的干膏混合，加入适量辅料，混合均匀，压制成一定规格的片芯，在片芯表面再包上一层薄膜包衣，即制得原料药组成为0.8份川黄柏、2份苍术、0.8份川牛膝、1份姜黄和0.4份蒺藜，剂型为片剂的本发明药物。
实施例五
本实施例药物为片剂，其制备方法包括如下步骤：
(1)、提取关黄柏、姜黄：取表12所列本例配比的关黄柏、姜黄，加14倍的80％乙醇，加热回流2次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩，减压干燥成干膏，备用；
(2)、提取苍术、川牛膝、蒺藜：取表12所列本例配比的取苍术、川牛膝、蒺藜，加8倍量水，煎煮3次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩，减压干燥成干膏，备用；
(3)、制成制剂：将上述(1)步和(2)步所得的干膏混合，加入适量辅料，混合均匀，压制成一定规格的片剂，即制得原料药组成为1.2份关黄柏、1.2份苍术、0.5份川牛膝、0.1份姜黄和0.1份蒺藜，剂型为片剂的本发明药物。
实施例六
本实施例药物为硬胶囊剂，其制备方法包括如下步骤：
(1)、提取关黄柏、姜黄：取表12所列本例配比的关黄柏、姜黄，加9倍的90％乙醇，加热回流2次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩，减压干燥成干膏，备用；
(2)、提取苍术、川牛膝、蒺藜：取表12所列本例配比的取苍术、川牛膝、蒺藜，加9倍量水，煎煮3次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩，减压干燥成干膏，备用；
(3)、制成制剂：将上述(1)步和(2)步所得的干膏混合，加入适量辅料，混合均匀，制粒后装入空胶囊壳，即制得原料药组成为1份关黄柏、0.9份苍术、1.3份川牛膝、0.5份姜黄和0.7份蒺藜，剂型为硬胶囊剂的本发明药物。
实施例七
本实施例药物为软胶囊剂，其制备方法包括如下步骤：
(1)、提取黄柏、姜黄：取表12所列本例配比的黄柏、姜黄，加7倍的70％乙醇，加热回流3次，每次0.5小时，滤过，合并滤液，浓缩，减压干燥成干膏，备用；
(2)、提取苍术、川牛膝、蒺藜：取表12所列本例配比的取苍术、川牛膝、蒺藜，加11倍量水，煎煮1次，共2小时，滤过，合并滤液，浓缩，减压干燥成干膏，备用；
(3)、制成制剂：将上述(1)步和(2)步所得的干膏混合，加入适量辅料，混合均匀后，按常规的软胶囊制备工艺，与适宜的软胶片一起入软胶囊压制机制成一定规格的软胶囊，即制得原料药组成为0.8份川黄柏、1.2份苍术、1份川牛膝、0.8份姜黄和0.6份蒺藜，剂型为软胶囊剂的本发明药物。
实施例八
本实施例药物为滴丸剂，其制备方法包括如下步骤：
(1)、提取黄柏、姜黄：取表12所列本例配比的黄柏、姜黄，加11倍的30％乙醇，加热回流3次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩，减压干燥成干膏，备用；
(2)、提取苍术、川牛膝、蒺藜：取表12所列本例配比的取苍术、川牛膝、蒺藜，加10倍量水，煎煮2次，共1小时，滤过，合并滤液，浓缩，减压干燥成干膏，备用；
(3)、制成制剂：将上述(1)步和(2)步所得的干膏混合，加入适量辅料，混合均匀后，按常规的滴丸制备工艺，加入适量制备滴丸所需的辅料，入滴丸机制成一定规格的滴丸，即制得原料药组成为1份川黄柏、2份苍术、0.5份川牛膝、0.6份姜黄和1份蒺藜，剂型为滴丸剂的本发明药物。
实施例九
本实施例药物为颗粒剂，其制备方法包括如下步骤：
(1)、提取关黄柏、姜黄：取表12所列本例配比的关黄柏、姜黄，加10倍的40％乙醇，加热回流3次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，浓缩，减压干燥成干膏，备用；
(2)、提取苍术、川牛膝、蒺藜：取表12所列本例配比的取苍术、川牛膝、蒺藜，加7倍量水，煎煮2次，每次2小时，滤过，合并滤液，浓缩，减压干燥成干膏，备用；
(3)、制成制剂：将上述(1)步和(2)步所得的干膏混合，加入适量辅料，混合均匀，制粒后分装成一定规格的颗粒剂，即制得原料药组成为2份关黄柏、0.5份苍术、0.8份川牛膝、0.4份姜黄和0.8份蒺藜，剂型为颗粒剂的本发明药物。
实施例十
本实施例药物为口服液，其制备方法包括如下步骤：
(1)、提取关黄柏、姜黄：取表12所列本例配比的关黄柏、姜黄，加13倍的65％乙醇，加热回流2次，每次3小时，滤过，合并滤液，浓缩成相对密度为1.10的清膏，备用；
(2)、提取苍术、川牛膝、蒺藜：取表12所列本例配比的取苍术、川牛膝、蒺藜，加13倍量水，煎煮1次共2小时，滤过，合并滤液，浓缩成相对密度为1.10的清膏，备用；
(3)、制成制剂：将上述(1)步和(2)步所得的清膏混合，加入适量增溶剂，混合均匀，分装成一定规格的口服液，即制得原料药组成为1.5份关黄柏、1.5份苍术、1.5份川牛膝、0.7份姜黄和0.5份蒺藜，剂型为口服液的本发明药物。
本发明药物主要用于治疗慢性前列腺炎，也可用于治疗急性前列腺炎和前列腺增生等疾病。
Claims (8)
1、一种治疗慢性前列腺炎的药物，其原料药及重量配比为：黄柏0.5-2份、苍术0.5-2份、川牛膝0.5-2份、姜黄0.1-1份、蒺藜0.1-1份。
2、根据权利要求1所述的治疗慢性前列腺炎的药物，其特征在于：所述各原料药的重量配比为：黄柏0.8-1.2份、苍术0.8-1.2份、川牛膝0.8-1.2份、姜黄0.4-0.8份、蒺藜0.4-0.8份。
3、根据权利要求2所述的治疗慢性前列腺炎的药物，其特征在于：所述各原料药的重量配比为：黄柏1份、苍术1份、川牛膝1份、姜黄0.6份、蒺藜0.6份。
4、根据权利要求1所述的治疗慢性前列腺炎的药物，其特征在于：所述的黄柏为川黄柏。
5、根据权利要求1、2、3或4所述的治疗慢性前列腺炎的药物，其特征在于：该药物的剂型为滴丸、片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂中的任何一种现有药物剂型。
6、根据权利要求5所述的治疗慢性前列腺炎的药物，其特征在于：该药物的剂型为片剂，且其表面包有一层薄膜包衣。
7、一种权利要求1所述的治疗慢性前列腺炎的药物的制备方法，包括如下步骤：
(1)、提取黄柏、姜黄：取所述配比的黄柏、姜黄，加6-16倍的10％-95％乙醇，加热回流1-3次，每次1-3小时，滤过，合并滤液，浓缩，减压干燥成干膏，备用；
(2)、提取苍术、牛膝、蒺藜：取所述配比的取苍术、川牛膝、蒺藜，加6-16倍量水，煎煮1-3次，每次0.5-2小时，滤过，合并滤液，浓缩，减压干燥成干膏，备用；
(3)、制成制剂：将上述(1)步和(2)步所得的干膏混合，加入适量辅料，混合均匀，制成各种制剂，即得。
8、根据权利要求7所述的治疗慢性前列腺炎的药物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)、提取黄柏、姜黄：取所述配比的黄柏、姜黄，加12倍的60％乙醇，加热回流2次，每次2小时，滤过，合并滤液，浓缩，减压干燥成干膏，备用；
(2)、提取苍术、川牛膝、蒺藜：取所述配比的取苍术、川牛膝、蒺藜，加12倍量水，煎煮2次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩，减压干燥成干膏，备用；
(3)、制成制剂：将上述(1)步和(2)步所得的干膏混合，加入适量辅料，混合均匀，制成各种制剂，即得。
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2004
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