CN1782097A - 设计探针组的方法及其在微阵列中的用途 - Google Patents

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Abstract

提供一种用于通过杂交反应从多个目标序列组中识别目标序列的探针组的设计方法。所述的方法包括：(a)选择包括多个目标序列的第一目标序列组；(b)从第一目标序列组中选择特异性结合到目标序列的寡核苷酸作为探针；(c)从第一目标序列组选择一个或多个不具有特异性结合探针的目标序列作为第二目标序列组；(d)从第二目标序列组中选择特异性结合到目标序列的寡核苷酸作为探针，其中步骤(c)和(d)被重复直到第二目标序列组中不存在不具有特异性结合探针的目标序列。

Description

设计探针组的方法及其在微阵列中的用途
发明背景
发明领域
本发明涉及一种通过杂交反应识别特异目标序列组(target sequencegroup)的探针组的设计方法、具有固定本方法设计的探针的基片的微阵列，和记录执行本方法程序的计算机可读介质。
相关技术描述
多核苷酸微阵列是具有将多核苷酸组高密度固定的基片的微阵列。多核苷酸组固定在基片的指定区域上。多核苷酸微阵列的实例公开在美国专利号5,445,934和5,744,305中。
通常，光板印刷术已经被用于制备多核苷酸微阵列。在此方法中，制备多核苷酸阵列是通过反复地暴露基片的指定区域，在那里由可除去基团保护的单体被施加能源以除去保护基，并反复地偶联由可除去基团保护的单体。因此，固定在多核苷酸微阵列上的多核苷酸，通过一个接一个的延长单体被合成。
另一方面，在使用点样法的情况下，微阵列通过将预先合成的多核苷酸固定在指定区域上形成。制备上述多核苷酸微阵列的方法公开在美国专利号5,744,305、5,143,854和5,424,186中，其公开作为参考列入此处。
固定在微阵列上的多核苷酸(称为探针、核酸探针或多核苷酸探针)，由于能够杂交到目标序列用于检测或识别目标序列。关于传统的DNA探针，已经建立了选择目标序列的DNA探针标准条件，然后选择符合标准条件的DNA序列。利用标准条件或其它条件来考察选择的DNA序列以选择最优选的探针序列。标准条件可包括探针的长度、探针的Tm(双链DNA分子的50％被分离成两个单链DNA的温度)、与其他序列的序列同源性的临界值等。在已经选择符合标准条件的候选DNA探针之后，检测候选DNA探针的Tm和序列同源性以确定候选DNA探针是否只对于目标序列是唯一的以及候选DNA探针是否能容易地导致交叉杂交的序列。因此，符合标准条件的候选DNA探针之中最优选的探针被选为特异性结合到目的DNA序列的序列。然而，在设计探针的上述方法中，因为只杂交到各目标序列而与其他的序列没有交叉杂交的特异序列被选为探针，当目标序列间的序列同源性高时设计特异的探针是很难的。
为解决上述问题进行了几个尝试。例如，美国专利公开号2003/0069701公开具有基片的生物芯片，在其基片上一个目标序列的多个探针被点样。该公开涉及包括通过组合预先检测的探针对目标序列提供附加信息的方法。然而，本方法不能用于识别目标序列的设计。美国专利公开号2002/0160401公开具有基片的生物芯片，在其基片上一个目标序列的多个探针被点样。该公开涉及使用共同探针上的信息作为附加信息的方法，而识别目标序列来设计唯一的探针的方法没有被公开。
因此，设计通过杂交反应从多个目标序列组中识别目标序列的探针，然后通过设计的探针间的关系判断目标序列的方法仍然是需要的。
发明内容
本发明提供一种有效地设计探针组的方法，该探针组用于通过杂交反应从包括多个目标序列的目标序列组中识别目标序列。
本发明也提供具有固定本方法设计的探针的基片的微阵列。
本发明也提供记录执行本方法的程序的计算机可读介质。
根据本发明，提供了一种设计探针组的方法，该探针组用于通过杂交识别从多个目标序列组中目标序列，所述的方法包括：(a)选择包括多个目标序列的第一目标序列组；(b)从第一目标序列组中选择特异性结合到目标序列的寡核苷酸作为探针；(c)从第一目标序列组选择一个或多个不具有特异性结合探针的目标序列作为第二目标序列组；(d)从第二目标序列组中选择特异性结合到目标序列的寡核苷酸作为探针，其中步骤(c)和(d)被重复直到不具有特异性结合探针的目标序列不存在于第二目标序列组中。
根据本发明，选择包含多个目标序列的第一目标序列组。在本发明的方法中，“目标序列”表示通过与探针结合被识别的多核苷酸。目标序列包括基因组DNA、用限制性内切酶消化的DNA片断、PCR产物等。通常，通过PCR扩增基因组DNA特定区获得的基因组DNA片断常常被使用。本发明的方法是在多个目标序列存在情况下设计探针组的方法。
其次，从第一目标序列组中选择特异性结合到目标序列的寡核苷酸为探针。在此，“特异性结合探针”表示探针与第一目标序列组中的一个目标序列特异性结合，而不与第一目标序列中的其它目标序列结合。优选地，特异性结合的探针是部分序列或对应互补的序列，其被包含在第一目标序列组的一个目标序列中，而不包含在第一目标序列组的其它目标序列中。在使用特异性结合的探针的情况下，不管任何其它的DNA的存在或不存在，当从此探针观察到信号时，可能评价DNA为被混杂的。然而，当从此探针没有观察到信号时，可能评价DNA为没有被混杂。
在本发明中，探针的选择可能根据通常已知的方法进行。关于常规的DNA探针，已经建立为目标序列选择DNA探针的标准条件，然后选择符合标准条件的DNA序列。利用标准条件或其它条件考察选择的DNA序列以选择最优选的探针序列。标准条件可包括探针的长度，探针的Tm(双链DNA分子解离成两个单链DNA的温度)，与其他的DNA序列同源性的临界值等。当符合标准条件的候选DNA探针被选择出来的时候，检测候选DNA探针的Tm和序列同源性以确定候选DNA探针对目标序列是否是唯一的并且候选DNA是否是可容易地导致交叉杂交的序列。因此，符合标准条件的候选DNA探针之中最优选的探针被选为特异性结合到目的DNA序列的序列。如果DNA探针能特异性结合到目标序列，则对于一个目的DNA可选择两个或更多的DNA探针。
在本发明中，选择包括不具有上述特异结合探针的目标序列的第二目标序列组。接着，通过与从第一目标序列组中特异性选择探针的步骤描述的相同步骤，特异性结合到目标序列的DNA探针从第二目标序列组中被选择出来。上述描述的步骤可重复直到不具有特异性结合探针的目标序列不存在于第二目标序列组中。在重复上述描述的步骤中，存在根据DNA探针的选择条件不可能从选择的第二目标序列组中选择特异的探针的情况。这种情况可能发生，例如，当包含在第二目标序列组中的目标序列间的序列同源性很高时。因此，在本发明的一个实施方案中，选择第二目标序列组以及然后从第二目标序列组中选择特异地结合到目标序列的探针的步骤被重复直到能选择的特异性探针的目标序列不再存在。在这种情况下，选择的探针是普遍存在于具有高序列同源性或其互补序列的序列组中的序列，并且可为在目标序列组中其它目标序列或其互补序列中缺乏的序列。
从这些步骤获得的多个探针被选为经杂交反应识别第一目标序列组的探针组。上述探针组可固定在微阵列的基片上。在本发明中，DNA探针在基片上的固定可根据在现有技术领域中熟知的方法进行。例如，基片的表面通过具有氨基的化合物活化，然后DNA探针可通过偶联被化合物如碳化二亚胺活化的DNA探针的5’末端和3’末端而被固定。本领域的技术人员可制备DNA探针微阵列，在其上本发明的DNA探针通过适当地调整通常已知的固定方法被固定。在本发明中，“固定”包括通过点样将本发明的探针组固定在基片上，另外，通过使用光板印刷术在基片上一个接一个的合成探针序列固定。
因此，本发明也提供具有基片的多核苷酸微阵列，在基片上固定有根据本发明的方法设计的探针组。
本发明也提供记录执行本发明的方法程序的计算机可读介质。
本发明能以计算机可读的编码形式被包含在计算机可读的记录介质中(包括所有具有信息处理功能的装置)。计算机可读的记录介质包括存入计算机可读的数据的任何型号记录介质，如只读存储器(ROM)、随机存取存储器(RAM)、CD-ROMs、磁带、软盘、光数据存储器装置等。
附图说明
通过参考附图对具体示范的实施方案的详细描述，本发明的上述及其他特征和优势将变得更明显：
图1用示意图举例说明候选探针从包括A、B、C和D的第一目标序列组中根据探针选择的条件选择出来；
图2用示意图举例说明存在于第二目标序列组的特异的候选DNA探针；
图3举例说明根据本发明的实施方案，将未知的目标序列的混合物加入到微阵列中以进行杂交反应以从得到的信号在混合物中识别目标序列的类型的方法，微阵列具有固定着探针a、b、c和d的基片，探针根据图1和图2被选为第一目标序列组(A、B、C和D)的探针组；
图4是举例说明根据本发明实施方案设计探针的方法的流程图；和
图5举例说明在七种分支杆菌中的目标序列和从目标序列设计的探针序列。
发明详述
在下文中，根据本发明的实施方案设计探针的方法将参考附图更详细地描述。图1用示意图举例说明从包括A、B、C和D的第一目标序列组中根据探针选择的条件选择出来的候选探针。包括四个目标序列(A、B、C和D)的第一目标序列组被选择，然后参考这些目标序列决定候选DNA探针(a、b、c和d)。对各目标序列特异的候选DNA探针从这些候选DNA探针中被选择出来。在图1中，探针“a”被选为与四个目标序列中的A特异地结合的DNA探针。探针“a”没有和在第一目标序列组中的其他目标序列B、C和D同源的和互补的序列。同样地，探针“b”被选为能与第一目标序列中的B特异性结合的探针。另一方面，目标序列C和D的候选探针“c”和“d”不能选为特异性探针，因为在此存在与目标序列A和B的序列同源性。不具有特异性探针的目标序列C和D被选为第二目标序列组。
图2用示意图举例说明存在于第二目标序列组中的特异性候选DNA探针。第二目标序列组包括目标序列C和D，其在从第一目标序列组中选择特异性结合探针过程中不具有特异性探针。候选DNA探针(c和d)参考第二目标序列组的核苷酸序列决定。对目标序列有特异性的候选DNA探针从候选DNA探针中选择出来。在图2中，探针“c”被选为能与两个目标序列中的C特异地结合的DNA探针。探针“c”没有和第二目标序列组中的其他目标序列D同源的和互补的序列。另一方面，目标序列D的候选探针“d”不能选择为特异性探针，因为在此存在与目标序列C的序列同源性。不具有特异性探针的目标序列D被选为另一个第二目标序列组。上述选择探针的步骤被重复以选择探针“d”作为特异的探针。因此，探针a、b、c和d被选为通过杂交反应识别第一目标序列组(A、B、C和D)的探针组。
图3举例说明根据本发明的实施方案，将未知的目标序列的混合物加入到微阵列中进行杂交反应以从得到的信号在混合物中识别目标序列的类型的方法，微阵列具有固定着探针a、b、c和d的基片，探针为根据图1和图2被选为第一目标序列组(A、B、C和D)的探针组。例如，如果目标序列A存在，在探针“a”和“b”的点样处观察到信号，而如果目标序列B存在，在探针“b”和“d”的点样处观察到信号。如果目标序列C存在，在探针“c”和“d”的点样处观察到信号，而如果目标序列D存在，在探针“d”的点样处观察信号。在探针“d”的点样处的信号可从所有目标序列A、C和D中被观察到。然而，这些目标序列可通过探针的点样间的相互关系被分类。
图4是举例说明根据本发明实施方案设计探针的方法的流程图。首先，根据图4，建立选择探针的条件，然后根据条件选择包括多个目标序列的目标序列组。随后，设计目标序列的特异性探针。根据探针设计的结果，如果特异性探针存在，此特异性探针被选为候选，而不具有特异性探针的目标序列被选为第二目标序列组。对于第二目标序列组，重复设计目标序列的特异性探针的步骤。当设计第二目标序列组的特异性探针被判断不可能时，设计对不具有特异性探针的目标序列组通用的探针，并且同时地，预先选择的候选探针被放到一起以选作最终的探针组。
在下文中，本发明将参考下列实施例更详细地描述，而且本发明范围，并不限于该实施例。
实施例1：能识别七种分支杆菌的探针组的设计
在这个实施例中，根据本发明的方法设计一种探针组，其能从来源于七种分支杆菌的16S rRNA的一部分区域识别细菌的种类。
在这个实施例中，确定Tm或序列同源性的步骤被省略，设计唯一探针的步骤将被更详细地举例说明。
[表1]目标种属和目标序列区
  种类   序列
  AJ536040.1   SEQ ID NO.1
  AJ536033.1   SEQ ID NO.2
  AJ536037.1   SEQ ID NO.3
  AJ536036.1   SEQ ID NO.4
  AJ536031.0   SEQ ID NO.5
  AJ536039.1   SEQ ID NO.6
  AJ536038.1   SEQ ID NO.7
图5显示了根据这些目标序列区的信息设计的五个碱基对的探针。图5显示了在七种分支杆菌中的目标序列和从目标序列设计的探针序列。在图5中，“*”表示共有序列。
首先，为AJ536040.1设计序列为5’-GTTTA-3’(41-45)的唯一探针(括号中的数字指出在目标序列中的位置)。另外，为AJ536038.1设计序列为5’-CCAGT-3’(13-17)的唯一探针，为AJ536036.1设计序列为5’GCAAG-3’(36-40)的唯一探针，而为AJ536031.1设计序列为5’-GCGAG-3’(36-40)的唯一探针。其次，因为没有能设计唯一的探针的探针，第一级第二目标序列组包括除四个目标序列外的三个目标序列。
从第一级第二目标序列组中为AJ536039.1设计序列5’-GTGGA-3’(41-45)的唯一探针。当AJ536039.1的唯一探针和AJ536038.1的进行比较时，则不是唯一的探针。但是，由于AJ536038.1在前面操作中具有将其从目标序列组中排除的唯一探针，序列5’-GTGGA-3’的唯一的探针可被认为是AJ536039.1的唯一探针。同样地，序列5’-GTAAG-3’(36-40)的探针可设计成AJ536037.1唯一探针。第二级第二目标序列组包括一个不能设计唯一探针的目标序列。
序列5’-GTGAG-3’(36-40)的探针被设计为第二级第二目标序列组的AJ536033.1的唯一探针。上述设计的所有探针被选为一个识别七种分支杆菌的探针组。使用设计的探针组识别目标序列的方法一个实例如下。
 [表2]
  探针种类   AJ536040   AJ536033   AJ536037   AJ536036   AJ536031   AJ536039   AJ536038
  GTTTA   O
  CCAGT   O
  GCAAG   O
  GCGAG   O
  GTGGA   O   O
  GTAAG   O   O
  GTGAG   O   O   O
根据本发明的方法，迅速并且容易地设计通过杂交反应有效地识别特异性目标序列组的DNA探针是可能的。
根据本发明的微阵列可用于在特异性目标序列组中识别目标序列。
根据本发明计算机可读的介质可有效地用于设计以通过杂交反应识别特异性目标序列组的DNA探针。
                              序列表
<110>三星电子有限公司(Samsung Electronics Co. Ltd)
<120>设计探针组的方法、具有固定利用所述方法设计的探针的基片的微阵列以及记录执行所述方法程序的计算机可读介质
<130>PN055943
<160>7
<170>KopatentIn 1.71
<210>1
<211>50
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>目标核苷酸序列
<400>1
atgctacaat ggccggtaca aagggctgcg atgccgtgag gtttagcgaa        50
<210>2
<211>50
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>目标核苷酸序列
<400>2
atgctacaat ggccggtaca aagggctgcg atgccgtgag gttaagcgaa        50
<210>3
<211>50
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>目标核苷酸序列
<400>3
atgctacaat ggccggtaca aagggctgcg atgccgtaag gttaagcgaa        50
<210>4
<211>50
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>目标核苷酸序列
<400>4
atgctacaat ggccggtaca aagggctgcg atgccgcaag gttaagcgaa        50
<210>5
<211>50
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>目标核苷酸序列
<400>5
atgctacaat ggccggtaca aagggctgcg atgccgcgag gttaagcgaa        50
<210>6
<211>50
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>目标核苷酸序列
<400>6
atgctacaat ggccggtaca aagggctgcg atgccgtgag gtggagcgaa       50
<210>7
<211>50
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>目标核苷酸序列
<400>7
atgctacaat ggccagtaca gagggctgcg aagccgtaag gtggagcgaa        50

Claims (4)

1.一种用于通过杂交从多个目标序列组中识别目标序列的探针组的设计方法，所述的方法包括：
(a)选择包括多个目标序列的第一目标序列组；
(b)从第一目标序列组中选择特异性结合目标序列的寡核苷酸作为探针；
(c)从第一目标序列组选择一个或多个不具有特异性结合探针的目标序列作为第二目标序列组；
(d)从第二目标序列组中选择特异性结合目标序列的寡核苷酸作为探针，
其中步骤(c)和(d)被重复直到第二目标序列组中不存在不具有特异结合探针的目标序列。
2.根据权利要求1的方法，其中当由于第二目标序列组中序列间的高序列同源性，不可能另外选择特异性探针时，同样存在于第二目标序列组，但不存在于第一目标序列组的其它目标序列或其互补序列中的序列被选为探针。
3.一种具有固定根据权利要求1的方法设计的探针组的基片的多核苷酸微阵列。
4.一种记录执行根据权利要求1的方法的程序的计算机可读介质。
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