CN1750844A - 用于预防和治疗与局部缺血－再灌注损伤相关的组织损伤的方法 - Google Patents
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Abstract
一种通过向一可能遭受或正遭受与局部缺血－再灌注损伤或胸腹主动脉瘤(TAAA)修补相关的组织损伤的患者施用一组织损伤预防量或治疗量的补体抑制剂来预防或治疗与局部缺血－再灌注损伤及胸腹主动脉瘤(TAAA)修补相关的组织损伤的方法。所述补体抑制剂优选为结合至并抑制参与膜攻击复合体形成的补体蛋白的抗体，优选为抑制凝集素途径中MBL、MASP1、MASP2及MASP3的抗体。所述补体抑制剂可单独使用或组合使用以降低由与局部缺血－再灌注损伤或TAAA修补相关的组织损伤导致的发病率和死亡率。
Description
对相关申请案的交叉参考
本申请案主张优先于2003年2月21日提出申请的美国临时申请案第60/449,069号，其揭示内容以引用方式并入本文中。
技术领域
本发明概言之涉及用于预防与治疗组织损伤的方法和组合物，且具体而言涉及用于预防和治疗与局部缺血-再灌注损伤相关的组织损伤的方法和组合物。
背景技术
免疫系统补体
免疫系统可保护身体免受病原细菌、病毒、寄生虫及其他有害生物体的侵害。免疫系统分为两个部分：体液系统和细胞系统。一般而言，体液系统包括补体系统并产生可防御病原体的抗体。补体系统或简言为补体涉及可协助抗体进行宿主防御的蛋白质的产生。补体系统是天然免疫的一不可分割部分。补体不但可区分“自身”与“非自身”，而且可区分“正常自身”与“经改变的自身”。补体是包括至少30个表面结合可溶蛋白的一组蛋白。通过在56℃下加热血清30分钟会破坏某些可溶蛋白的活性。补体蛋白参与用于调理吞噬作用的微生物调理作用、通过裂解来直接杀灭微生物、白细胞对于炎症位点的趋化吸引、白细胞的激活及免疫复合体的加工。
补体蛋白可在一连锁反应中发挥作用，其中一蛋白质的结合或激活可促进连锁反应中下一蛋白质的结合或激活。连锁反应的激活会引起释放可促成炎症反应的被称作过敏毒素(C3a、C4a及大部分有效C5a)的生物活性小肽，并最终形成一可裂解靶细胞的膜攻击复合体(C5b-9)。不同的补体分子可由不同细胞类型合成，例如，成纤维细胞和肠上皮细胞可生成C1，而大部分组成是在肝中合成。
补体系统的组成及机制已为人们所熟知。基本上，存在三个补体途径：传统途径、凝集素途径和旁路途径。传统途径主要由含有抗原及IgG或IgM的免疫复合体触发，但也可由例如C-反应性蛋白等其他作用剂触发。凝集素途径通过甘露糖结合凝集素(MBL)或纤维胶凝蛋白(ficolin)结合到异质表面上的碳水化合物结构(例如，甘露聚糖)上来触发。旁路途径主要由重复多糖及其他聚合体结构(诸如发现于细菌上的那些聚合体结构)来触发。
当Clq(Clqrs复合体的一部分)的球形结构域结合到IgM或多个IgG分子的Fc片段上时，传统途径得到激活。在钙离子存在下，该结合会引起两个Clr分子的自身催化激活。Clr分子可激活两个Cls分子。Cls是一可使C4a自C4b解离的丝氨酸蛋白酶。C4b立即结合到靶细胞表面上的邻近蛋白质或碳水化合物上，并随后在镁离子存在下结合到C2上。Cls可使C2b从该复合体上解离下来，生成传统途径的C3转化酶，C4b2a。C3转化酶可使许多C3分子解离成C3a和C3b。一些C3b分子返回结合到C4b2a上以生成传统途径的C5转化酶，C4b2a3b。C5转化酶可使C5解离成C5a和C5b。C5b结合到细胞表面，引发膜攻击复合体(MAC)的形成。
“凝集素途径”除了由结合到细菌表面末端甘露糖基团的钙相依凝集素MBL引发外皆与传统途径类似。MBL是一由相同多肽链构成的亚基的寡聚物，各个多肽链皆含有一富含半胱氨酸的结构域、一胶原样结构域、一颈结构域以及一碳水化合物识别结构域。所定义的MBL包括若干不同大小的这些寡聚物。MBL是Clq的类似物。当MBL结合到其靶物(例如，甘露糖或N-乙酰基葡糖胺(GlcNAc))上时，这种相互作用会引起被称为MASP1、MASP2和MASP3(与甘露聚糖结合凝集素相关的丝氨酸蛋白酶)的三个丝氨酸蛋白酶的激活，其类似于Clr和Cls。其中，MASP2负责将C4解离成C4b和C4a，并负责将C2解离成C2a和C2b。然后，C2a和C4b相结合以形成传统途径的C3转化酶。从这一点开始，凝集素途径与传统途径相同。
补体旁路途径涉及一利用由传统途径和凝集素途径生成的C3b的放大环路。一些由传统途径C3转化酶生成的C3b分子集中到旁路途径中。表面结合的C3b与B因子结合以生成C3bB，C3bB成为D因子的底物。D因子是一可解离Ba片段的丝氨酸酯酶，得到结合至靶细胞表面的C3bBb。C3bBb通过备解素(P)得到稳定，形成可作为旁路途径C3转化酶的复合体C3bBbP。此C3转化酶参与一放大环路以解离许多C3分子，从而引起C3b分子在靶细胞上的沉积。一些此类C3b分子返回结合到C3bBb上从而形成C3bBb3b，即旁路途径C5转化酶。C5转化酶可将C5解离成C5a和C5b。C5b结合到细胞表面以引发膜攻击复合体的形成。
传统、凝集素和旁路补体途径皆随着C5转化酶的形成而结束。C5转化酶可经由细胞裂解途径引起膜攻击复合体(C5b6789n)的组装。组份C5至C8以串联形式相互连接，并促进一或多个C9单体插入至靶细胞的脂双层中。该插入会导致可引起钙流入的孔的形成及随后的有核细胞的细胞激活或者如果攻击足够强会引起细胞裂解及死亡。
已表明，补体激活是若干与局部或系统炎症相关的疾病的发病机理中的一个因素。Kyriakides等人证明补体旁路途径在酸吸入性损伤中起到重要作用(Membrane attack complex of complement and neutrophils mediate the injury ofacid aspiration.J.Appl.Physiol.87(6)：2357-2361，1999及Sialyl Lewisx hybridizedcomplement receptor type 1 moderates acid aspiration injury.Am J Physiol Lung CellMol Physiol 281：L1494-L1499，2001)。美国专利第6,492,403号揭示一种使用呋喃基及噻吩基脒类和胍类来治疗由补体连锁反应传统途径调介的一急性或慢性病症症状的方法。美国专利第6,458,360号揭示一种包括一多肽的可溶重组融合蛋白，所述多肽含有一用于识别一靶分子的识别位点，诸如一补体受体位点，且所述多肽可结合到一可在哺乳动物中用来抑制补体激活或补体相依细胞激活的免疫球蛋白链的N-末端。WO0112212揭示凝集素补体途径的抑制剂及其用途。WO0035483揭示用于调节与凝集素补体途径相关的补体激活的方法和产物。
局部缺血与再灌注
局部缺血-再灌注是流向身体组织的血流的中断和随后的且经常是流向组织的血流的突然恢复。虽然局部缺血后的血流恢复对于保护功能组织是必要的，但已知再灌注本身对组织有害。已知局部缺血和再灌注二者是导致组织坏死的重要因素。
若干机制似乎在与局部缺血-再灌注损伤相关的组织损伤的产生中起到成因作用。某种程度上，这些机制中的大部分皆涉及嗜中性粒细胞。嗜中性粒细胞向局部缺血组织中渗透是造成许多与局部缺血-再灌注损伤相关的组织损伤的原因。嗜中性粒细胞包含一可将分子氧还原成一超氧阴离子的NADPH氧化酶。使用黄嘌呤氧化酶抑制剂、氧自由基清除剂或铁鳌合剂进行预处理可显著减少由再灌注引发的嗜中性粒细胞积聚。这表明，活性氧代谢产物在嗜中性粒细胞向局部缺血后组织的募集中发挥作用，且表明，产生于上皮及内皮细胞中的黄嘌呤氧化酶衍生氧化剂会引发随后可吸引并激活嗜中性粒细胞的促炎症剂的产生与释放。此外，已表明，嗜中性粒细胞膜糖蛋白CD18在介导嗜中性粒细胞附着到微血管内皮的过程中发挥重要作用。针对CD18受体的单克隆抗体可抑制嗜中性粒细胞对毛细血管内皮的趋化性、凝集作用及附着。使用该受体特异性抗体可降低再灌注损伤并可同样有效地降低由辐射、过滤或抗嗜中性粒细胞抗体诱发的嗜中性白血球减少症。因此，嗜中性粒细胞附着到微血管内皮上似乎是嗜中性粒细胞介导的再灌注损伤和与局部缺血-再灌注损伤相关的组织损伤中的一个基本步骤。
胸腹主动脉瘤及其修补
一涉及胸部和腹部主动脉的动脉瘤称作胸腹主动脉瘤(TAAA)。过去，患有TAAA并随后经历TAAA修补的患者具有相对高的发病率及死亡率，尤其存在下肢瘫痪的风险。下肢瘫痪风险可高达40％，此视组织损伤程度与动脉瘤起因而定。由与TAAA修补相关的组织损伤引起的下肢瘫痪和其他神经系统并发症常常是由于脊髓局部缺血(由低灌注引起的氧缺乏和不充分的废物清除)和系统炎症所致。
用于预防或治疗与TAAA修补相关的组织损伤的已知方法皆基于可降低与TAAA修补相关的发病率与死亡率的细致外科手术及麻醉法(ThoracoabdominalAortic Aneurysm Repair in High Risk Cardiac Patients：A Modified GraftingTechnique.Angiology，7：118-122，1998)。然而，因为即使是一技术上成功的方法也可能会导致多个器官的功能障碍以及可引起发病率和死亡率的其他问题的出现，因此，这些方法仅取得了有限的成功。因此，业内需要用于预防或治疗与局部缺血-再灌注损伤和TAAA修补相关的组织损伤的新方法和组合物。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供用于预防或治疗与局部缺血-再灌注损伤相关的组织损伤的方法与组合物。
本发明的又一目的是提供用于预防或治疗与TAAA修补相关的组织损伤的方法与组合物。
本发明的另一目的是降低由与局部缺血-再灌注损伤和TAAA修补相关的组织损伤引起的发病率和死亡率。
使用一用于预防或治疗与局部缺血-再灌注损伤和与TAAA修补相关的组织损伤的新颖方法可达成这些以及其他目的。所述方法包括向一可能遭受或正遭受与局部缺血-再灌注损伤或与TAAA修补相关的组织损伤的患者施用一组织损伤预防量或治疗量的一种或多种补体抑制剂。所述补体抑制剂可以是任何已知补体抑制剂，但优选地是一可结合至且可抑制凝集素途径中补体蛋白的抗体或其功能等效片段。所述抗体或抗体片段可抑制参与所述补体途径的蛋白质(例如，C3a、C5a、MBL、MASP及膜攻击复合体(MAC))的作用，且当一患者中的补体因局部缺血-再灌注损伤或TAAA修补后的局部缺血-再灌注损伤而得到激活时，所述抗体或抗体片段可抑制或防止对组织和细胞的损伤。
所属技术领域的技术人员将易知本发明的其它及进一步的目的、特征及优点。
附图说明
图1显示对MBL缺陷TAAA患者的补体分析的有关数据。
图2显示起始补体途径激活产物的有关数据。
图3显示末端补体途径和C3激活的有关数据。
图4显示细胞因子和趋化因子IL-1β、TNFα及IL-8的有关数据。
图5显示细胞因子和趋化因子IL-6及IL-10的有关数据。
图6显示涉及嗜中性粒细胞去颗粒产物的有关数据。
具体实施方式
定义
术语“患者”表示一可能遭受或正遭受与TAAA修补相关的组织损伤的人类或其他动物，包括牛、猪、犬、猫、马、鸟及羊等动物。优选地，所述患者是人类。
术语“非经肠地”表示经静脉内、皮下、肌内或腹腔内注射的施用。
术语“共同”表示(1)使用相同或不同施用途径以相同或不同频率单独地将不同补体抑制剂施用给所述患者，或(2)以一医药上可接受的组合物形式将不同补体抑制剂一同施用给所述患者。
术语“功能等效片段”表示能够以与完全抗体实质相同的方式结合至补体系统组份并可抑制补体激活的抗体片段。除非另外特别说明，否则，所有本文所述抗体被定义为包括其功能等效片段。
本发明并不限于本文所述的特定方法、方案和试剂，因为这些皆会发生改变。此外，本文所用术语仅用于阐述具体实施例的目的而不拟对本发明范畴加以限定。除非上下文中另有明确说明，否则，本文和随附权利要求书中所用的单数形式“一”、“一个”和“所述”皆包括其复数指代，例如，当提及“一抗体”时包括复数个所述抗体。
除非另有定义，否则，本文所用的所有技术术语和科学术语以及任何简称皆具有熟习本发明领域中的此项技术者所普遍理解的相同含义。本文阐述了优选的方法、装置和材料，但亦可使用任何与本文所述者相似或等效的方法和材料来实施本发明。
本文提及的所有专利案及公开案皆在法律允许的范围内以引用方式并入本文中，以便于阐述并揭示这些文献中报告的可用于本发明的化合物和方法。然而，不应将本文所述理解为认可本发明无权早于先前发明所揭示的此等揭示内容。
本发明
一方面，本发明提供一种用于预防及治疗与局部缺血-再灌注损伤相关的组织损伤的方法。所述方法包括向一可能遭受或正遭受与局部缺血-再灌注损伤相关的组织损伤的患者施用一组织损伤预防量或治疗量的一种或多种补体抑制剂。本发明基于下述发现：免疫系统补体组份在局部缺血-再灌注损伤期间的组织损伤形成中发挥重要作用，且用于抑制或防止补体激活的方法和组合物亦可用来预防或治疗这种组织损伤。所述方法和组合物可用于降低易遭受或正遭受与局部缺血-再灌注损伤相关的组织损伤的患者的发病率和死亡率。
另一方面，本发明提供一种用于预防和治疗与胸腹主动脉瘤(TAAA)修补相关的组织损伤的方法。所述方法包括向一可能遭受或正遭受与TAAA修补相关的组织损伤的患者施用一组织损伤预防量或治疗量的一种或多种补体抑制剂。本发明基于下述发现：免疫系统补体组份在TAAA修补期间的组织损伤形成中发挥重要作用，且用于抑制或预防补体激活的方法和组合物亦可用来预防或治疗这种组织损伤。所述方法和组合物可用于降低易遭受或正遭受与TAAA修补相关的组织损伤的患者的发病率和死亡率。
本发明补体抑制剂是已知可于一患者中抑制补体激活的任何分子。一般而言，这些抑制剂是可作为补体抑制剂发挥作用的小有机分子、肽、蛋白质、抗体、抗体片段或其他分子。可用补体抑制剂包括补体抑制素(compstatin)及其功能类似物(可抑制C3)、C1抑制剂(可共价结合Clr和Cls)、sCR1及其类似物(可分解所有C3转化酶)、抗C5抗体(阻断C5激活)、抗C5a和抗C5a受体抗体以及小分子药物(可抑制C5a信号转导途径)、抗C3a和抗C3a受体抗体以及小分子药物(可抑制C3a信号转导途径)、抗C6、7、8或9抗体(可抑制MAC的形成或功能)、抗备解素抗体(使旁路途径中的C3和C5转化酶不稳定)、以及融合蛋白膜辅因子蛋白(可介导C3b和C4b解离的I因子的辅因子)和衰变加速因子(DAF))(加速所有C3转化酶的衰变)。其他可用抑制剂包括群集素(可抑制C1)、CD59(膜攻击复合体抑制剂)、C4bp(可加速传统途径C3转化酶(C4b2a)的衰变)、H因子(可加速旁路途径C3转化酶(C3bBb)的衰变)、I因子(使C4b和C3b蛋白水解解离并失活(需要辅因子)、羧肽酶N(从C3a、C5a上去除末端精氨酸残基)、玻璃粘连蛋白(S蛋白)(可结合C5b-7复合体并防止膜插入)、SP-40(调节膜攻击复合体的形成)、CD59(抑制旁观者细胞裂解)、以及同源限制因子(HRF)(抑制旁观者细胞裂解、抑制C8与C9的相互作用)。
优选地，所述补体抑制剂是可结合到并抑制一种或多种在补体连锁反应中行使功能的蛋白质(例如，C1、C3、C5、D因子或其组份以及蛋白酶解离产物)的抗体或其功能等效片段。所述抗体可结合到一补体连锁反应中的所选补体蛋白质上，并可在TAAA修补期间抑制或防止补体激活。在一实施例中，所述补体抑制剂是一可结合到C5上并抑制其在补体连锁反应中的作用的抗C5抗体或其功能等效片段。所述抗体还可以是一可结合到这些蛋白质上并可抑制其在补体连锁反应中的作用的抗C5a或抗C5b抗体。同样，所述补体抑制剂是一可结合到D因子上并可抑制其在补体连锁反应中的作用的抗D因子抗体或其功能等效片段。所述抗体可以是多克隆或单克隆抗体，但优选为单克隆抗体。
在一优选实施例中，所述补体抑制剂是可抑制凝集素补体途径的化合物。这些抑制剂包括抗MBL抗体及其功能等效片段、抗MASP1抗体及其功能等效片段、抗MASP2抗体及其功能等效片段、抗MASP3抗体及其功能等效片段以及抗MBL复合抗体(可结合到由MBL、MASP1、MASP2和MASP3形成的复合体上的抗体)及其功能等效片段、甘露聚糖结合凝集素受体拮抗剂(诸如可结合MBL的豆科植物衍生的凝集素)、角蛋白结合分子、抗角蛋白抗体及其功能等效片段、MASP结合肽、MASP2结合肽以及MASP3结合肽。
在一实施例中，将两种或两种以上补体抑制剂共同施用给一患者来预防和治疗与局部缺血-再灌注损伤(尤其是与TAAA修补相关的局部缺血-再灌注损伤)相关的组织损伤。例如，一抗MBL抗体与另一补体抑制剂共同施用可预防或治疗此种组织损伤。抗MBL抗体及其功能等效片段、抗MASP1抗体及其功能等效片段、抗MASP2抗体及其功能等效片段、抗MASP3抗体及其功能等效片段、抗MBL复合抗体及其功能等效片段、抗D因子抗体及其功能等效片段以及抗备解素抗体及其功能等效片段的各种组合为首选。
熟习此项技术者已熟知用于产生抗体(包括多克隆抗体、单克隆抗体、单价抗体、人源化抗体、人类抗体、双特异性抗体以及杂共轭抗体)的多种方法。
多克隆抗体
可在一哺乳动物中通过单独注射一免疫原或注射一免疫原与一佐剂的组合来产生多克隆抗体。通常，使用一种或多种皮下或腹腔内注射将免疫原注射于所述哺乳动物中。免疫原可包括感兴趣的多肽或一包含所述多肽和另一已知可在所述接受免疫哺乳动物中产生免疫作用的多肽的融合蛋白。所述免疫原也可包括表达一重组受体或表达一含有所述受体基因的DNA表达载体的细胞。这些免疫原蛋白的实例包括但不限于钥孔血蓝蛋白、血清白蛋白、牛甲状腺球蛋白和大豆胰蛋白酶抑制剂。佐剂实例包括但不限于弗氏(Freund′s)完全佐剂和MPL-TDM佐剂(单磷酰脂A、合成的海藻糖二棒杆霉菌酸酯)。所属技术领域的技术人员无需进行过多实验即可选择出免疫方案。
单克隆抗体
使用杂交瘤方法(例如，Kohler及Milstein阐述于Nature，256：495(1975)中的那些方法)可产生单克隆抗体。在一杂交瘤方法中，使用一免疫原免疫一小鼠、仓鼠或其它适当宿主哺乳动物来诱发出可产生或能够产生特异性结合于所述免疫原上的抗体的淋巴细胞。或者，可在活体外对淋巴细胞进行免疫。免疫原通常包括感兴趣的多肽或一含这种多肽的融合蛋白。一般而言，如果需要人类来源的细胞，则使用外周血淋巴细胞(“PBL”)。如果需要非人类哺乳动物来源的细胞，则使用脾细胞或淋巴结细胞。随后使用一适宜融合剂(例如，聚乙二醇)使淋巴细胞与一永久细胞系融合，以形成一杂交瘤细胞(Goding，Monoclonal Antibodies：Principles and Practice，第59页-第103页(Academic Press，1986))。永久细胞系通常是经转化的哺乳动物细胞，尤其为啮齿类动物、牛或人类的骨髓瘤细胞。通常，使用大鼠或小鼠骨髓瘤细胞系。杂交瘤细胞可在一适宜培养基中培养，该培养基中优选包含一种或多种可抑制未融合永久细胞生长或存活的物质。例如，如果亲代细胞缺乏次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)，则用于所述杂交瘤的培养基通常将包括次黄嘌呤、氨基蝶呤和胸苷(HAT培养基)。所述HAT培养基可阻止HGPRT缺陷细胞的生长。
优选的永久细胞系是那些可有效融合、支持所选抗体产生细胞对抗体的稳定高水平表达且对诸如HAT培养基等培养基敏感的细胞系。更优选的永久细胞系是鼠骨髓瘤细胞系，诸如那些可从沙克研究院细胞分配中心(Salk Institute CellDistribution Center，San Diego，Calif.USA)获得的衍生自MOPC-21和MPC-11小鼠肿瘤的细胞系，和可从美国典型培养物保藏中心(American Type CultureCollection，Rockville，Md.USA.)获得的SP2/0或X63-Ag8-653细胞。有人亦阐述了可使用人类骨髓瘤和小鼠-人杂骨髓瘤细胞系来产生人类单克隆抗体(Kozbor，J.Immunol.133：3001(1984)；Brodeur等人，Monoclonal AntibodyProduction Techniques and Applications，第51页-第63页(Marcel Dekker公司，New York，1987))。也可使用小鼠骨髓瘤细胞系NS0(欧洲细胞培养物保藏中心(European Collection of Cell Cultures，Salisbury，Wiltshire UK)。另外，也可使用业内熟知的人类骨髓瘤和小鼠-人杂骨髓瘤细胞系来产生人类单克隆抗体。
然后，可分析用于培养杂交瘤细胞的培养基是否存在针对感兴趣多肽的单克隆抗体。优选地，由杂交瘤细胞产生的单克隆抗体的结合特异性可通过免疫沉淀或通过活体外结合分析(例如，放射免疫分析(RIA)或酶联免疫吸附分析(ELISA))来测定。这些技术和分析已为业内熟知。例如，单克隆抗体的结合亲和力可通过Munson和Pollard阐述于Anal.Biochem.(107：220(1980))中的Scatchard分析来测定。
在鉴别所需杂交瘤细胞后，所述细胞纯系可通过有限稀释法来进一步亚克隆并可通过标准方法使其生长。适用于此目的的适宜培养基包括杜贝克氏改良鹰氏培养基(Dulbecco′s Modified Eagle′s Medium)和RPMI-1640培养基。或者，杂交瘤细胞可在诸如一哺乳动物体内的腹水中于活体内生长。
亚克隆细胞系所分泌的单克隆抗体可通过习用的免疫球蛋白纯化方法(诸如蛋白质A-琼脂糖凝胶、羟基磷灰石层析法、凝胶电泳、透析或亲和层析法)自培养基或腹水液体进行分离或纯化。
单克隆抗体也可通过重组DNA方法来产生，例如，美国专利第4,816,567号中所述的方法。编码本发明单克隆抗体的DNA易于使用习用方法分离和测序，例如，通过使用能够特异性结合编码鼠抗体重链及轻链的基因的寡核苷酸探针(Innis M.等人，″PCR Protocols.A Guide to Methods and Applications″，Academic，San Diego，CA(1990)，Sanger，F.S等人，Proc.Nat.Acad.Sci.74：5463-5467(1977))。本文所述的杂交瘤细胞可作为这种DNA的优选来源。一旦得到分离，就可将所述DNA置于表达载体中。然后，将该等载体转染至不会以其他方式产生免疫球蛋白的宿主细胞中，例如，猿COS细胞、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或骨髓瘤细胞。所述重组宿主细胞可用于产生所需的单克隆抗体。也可通过(例如)用人类重链及轻链恒定结构域的编码序列代替同源鼠类序列或通过将免疫球蛋白编码序列共价结合于一非免疫球蛋白多肽的全部或部分编码序列来对DNA进行修饰。这种非免疫球蛋白多肽可替代一抗体的恒定结构域或可替代一抗体的一个抗原结合位点的可变结构域，从而产生一嵌合双价抗体。
单价抗体可利用一免疫球蛋白轻链和经修饰重链的重组表达来产生。一般而言，可在Fc区域的任何一点将重链截短，以便防止重链交联。或者，用另一氨基酸残基替代相关的半胱氨酸残基或删除相关的半胱氨酸残基来防止交联。同样，可使用活体外方法来产生单价抗体。可使用已知方法利用抗体消化来产生抗体片段，优选为Fab片段。
抗体和抗体片段可使用采用McCafferty等人在Nature 348：552-554(1990)中阐述的技术生成的抗体噬菌体文库来产生。Clackson等人和Marks等人分别在Nature 352：624-628(1991)中和J.Mol.Biol.222：581-597(1991)中阐述了使用噬菌体文库进行鼠类及人类抗体的分离。下述出版物阐述通过链重排(Marks等人，Bio/Technology 10：779-783(1992))以及作为一用于构建相当大噬菌体文库的策略的组合感染和活体内重组(Waterhouse等人，Nuc.Acids.Res.21：2265-2266(1993))来产生高亲和性(nM范围)人类抗体。因此，这些技术相对于用来分离单克隆抗体的传统单克隆抗体杂交瘤技术而言是更具优势的可选方案。此外，也可通过(例如)用人类重链及轻链恒定结构域的编码序列替代同源鼠类序列(美国专利第4,816,567号；Morrison等人，Proc.Nat.Acad.Sci.USA 81：6851(1984))或通过将免疫球蛋白编码序列共价结合于一非免疫球蛋白多肽的全部或部分编码序列来对DNA进行修饰。通常，这些非免疫球蛋白多肽可替代一抗体的恒定结构域或可替代一抗体的一个抗原结合位点的可变结构域，从而产生一嵌合双价抗体，所述双价抗体包含一个对一抗原具有特异性的抗原结合位点和另一个对一不同抗原具有特异性的抗原结合位点。
也可使用电融合而非化学融合的方法来形成杂交瘤进而产生抗体。这种技术已经得到认可。还可不采用融合而使用(例如)一EB病毒或一转化基因来转化一B-细胞以使其成为永久细胞(“Continuously Proliferating HumanCell LinesSynthesizing Antibody of Predetermined Specificity，”Zurawaki，V.R.等人，于Kennett R.H.等人编辑的“Monoclonal Antibodies，”Plenum Press，N.Y.1980，第19页-第33页中)。
人源化抗体
人源化抗体可使用Winter in Jones等人在Nature，321：522-525(1986)中、Riechmann等人在Nature，332：323-327(1988)中以及Verhoeyen等人在Science，239：1534-1536(1988)中所述的方法来产生。人源化过程通过以啮齿类CDR或CDR序列来代替相应的人类抗体序列来完成。一般而言，一人源化抗体具有从一非人类来源引入其内的一或多个氨基酸。这些“人源化”抗体为嵌合抗体，其中，实质上少于一个完好人类可变结构域的部分已由来自一非人类物种的相应序列替代。实际上，人源化抗体通常为人类抗体，其中某些CDR残基及可能某些FR残基被来自啮齿类动物抗体中类似位点的残基取代。非人类(例如，鼠类或牛类)抗体的人源化形式可为嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白链或诸如Fv、Fab、Fab′、F(ab′)2等免疫球蛋白片段、或含衍生自非人类免疫球蛋白的最小序列的抗体的其它抗原结合子序列。人源化抗体包括人类免疫球蛋白(受体抗体)，其中来自所述受体的一互补决定区域(CDR)的残基由来自一诸如小鼠、大鼠或兔等非人类物种(供体抗体)的CDR且具有期望特异性、亲和性及能力的残基所替代。有时，人类免疫球蛋白的Fv骨架残基由对应的非人类残基所替代。人源化抗体也包含既未见于受体抗体亦未见于引入CDR或骨架序列中的残基。一般而言，人源化抗体包含至少一个且通常为两个可变结构域的实质全部部分，其中CDR区域的全部或实质全部部分对应于一非人类免疫球蛋白的那些部分，且FR区域的全部或实质全部部分为一人类免疫球蛋白一致序列的那些部分。人源化抗体最优至少包括一免疫球蛋白恒定区域(Fc)(通常为一人类免疫球蛋白恒定区域)的一部分。
人类抗体
人类抗体可使用业内已知的各种技术来产生，例如，Hoogenboom及Winter在J.Mol.Biol.，227：381(1991)中及Marks等人在J.Mol.Biol.，222：581(1991)中所阐述的噬菌体展示文库。人类单克隆抗体可使用Cole等人在MonoclonalAntibodies and Cancer Therapy，Alan R.Liss，第77页(1985)中及Boemer等人在J.Immunol.，147(1)：86-95(1991)中阐述的技术来产生。或者，可使用在免疫后可于不产生内源免疫球蛋白的情况下产生整组人类抗体的转基因动物(例如，小鼠)。这些转基因小鼠可自Abgenix公司(Fremont，California)及Medarex公司(Annandale，New Jersey)购得。有人曾阐述，嵌合和种系突变小鼠中抗体重链结合区域(JH)基因的纯合缺失会引起内源抗体产生的完全抑制。将人类种系免疫球蛋白基因阵列转入这些种系突变小鼠中可在受到抗原攻击后引起人类抗体的产生。参见(例如)Jakobovits等人在Proc.Natl.Acad.Sci.USA90：2551(1993)中、Jakobovits等人在Nature 362：255-258(1993)中、Bruggermann等人在Year in Immunol.7：33(1993)中以及Duchosal等人在Nature 355：258(1992)中的阐述。人类抗体也可衍生自噬菌体展示文库(Hoogenboom等人，J.Mol.Biol.227：381(1991)；Marks等人，J.Mol.Biol.222：581-597(1991)；Vaughan等人，Nature Biotech 14：309(1996))。
双特异性抗体
双特异性抗体可由两个免疫球蛋白重链/轻链对的重组共表达产生，其中所述两个重链具有不同的特异性。双特异性抗体是单克隆抗体，优选为对至少两种不同抗原具有结合特异性的人类或人源化抗体。在本发明中，一种结合特异性是针对NFAT激活受体的结合特异性，另一种结合特异性是针对任何其它抗原(优选为一细胞表面受体或受体亚单位)的结合特异性。由于免疫球蛋白重链及轻链的随机分配，因此，这些杂交瘤会产生一由10种不同抗体构成的潜在混合物。然而，这些抗体中仅有一种具有正确的双特异性结构。正确分子的回收和纯化通常通过亲和层析法来完成。
具有期望结合特异性的抗体可变结构域(抗体-抗原结合位点)可融合到免疫球蛋白恒定结构域序列中。所述融合体优选具有一包含铰合区域、CH2区域及CH3区域中至少一部分的免疫球蛋白重链恒定结构域。优选地，至少所述融合体之一中具有包含轻链结合所需位点的第一重链恒定区域(CHI)。将编码免疫球蛋白重链及(若需要)免疫球蛋白轻链的DNA插入到单独表达载体中，并共转染至一适宜宿主生物体中。Suresh等人在Methods in Enzymology，121：210(1986)中阐述了用于产生双特异性抗体的适宜技术。
杂共轭抗体
杂共轭抗体可使用已知的蛋白融合方法(例如，通过将一抗体的胺基偶接至另一抗体或其他多肽的一硫醇基上)来产生。若需要，可使用已知方法引入一硫醇基。例如，可使用二硫化物交换反应或通过形成一硫醚键来产生包含一抗体或一抗体片段以及一多肽毒素的免疫毒素。适用于此目的的适宜试剂实例包括亚胺基硫醇盐及甲基-4-巯基丁酰亚胺酯(mercaptobutyrimidate)。这些抗体可用来靶向免疫补体组份且可用来预防或治疗与TAAA修补相关的组织损伤。
可通过能够使抑制剂到达靶细胞的任何方法将补体抑制剂施用给患者。这些方法包括但不限于经口、直肠、经鼻、外敷、皮内、皮下、静脉内、肌内以及肠内施用方式。优选采用注射，这是由于注射可允许精确控制投药所用时间和利量水平。优选地，以非经肠方式施用补体抑制剂。对于非经肠施用而言，可将补体抑制剂与一生理上可接受的非经肠媒剂一起调配成(例如)溶液、悬浮液、乳剂或冻干粉剂。这些媒剂的实例为水、盐水、林格氏(Ringer’s)溶液、葡萄糖溶液和5％人体血清白蛋白。也可使用脂质体和诸如固定油等非水性媒剂。媒剂或冻干粉剂可包含维持等渗性的添加剂(例如，氯化钠、甘露醇)和维持化学稳定性的添加剂(例如，缓冲剂和防腐剂)。所述调配物可使用常用技术灭菌。例如，通过将1.5重量％的有效成分溶于0.9％的氯化钠溶液中可制备一适于经注射施用的非经肠组合物。
补体抑制剂可在一局部缺血-再灌注损伤或一TAAA修补之前及/或之后立即施用，例如，在一局部缺血-再灌注损伤或一TAAA修补之前24小时内及/或之后72小时内施用，或者在患者从所述损伤或TAAA修补中康复期间依据一设计处方投药方案定期施用，例如，每天一次持续30天、每两天一次持续60天或每周一次，以使治疗频率和剂量最小化并使治疗效力最大化。
另一方面，本发明提供一种可用于预防和治疗与局部缺血-再灌注损伤或一TAAA修补相关的组织损伤的组合物，所述组合物包含一种或多种补体抑制剂以及一种或多种医药上可接受的佐剂、载剂、赋形剂及/或稀释剂。用于制造医药组合物的可接受佐剂、载剂、赋形剂及/或稀释剂为熟悉此项技术的技术人员所熟知，例如，Hoover，John E.，Remington′s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing公司，Easton，Pennsylvania 1975。药物调配物的另一论述可参见Liberman，H.A.和Lachman，L.编辑的Pharmaceutical Dosage Forms，MarcelDecker，New York，N.Y.，1980。最优选地，所述抑制剂与医药上可接受的载剂混合以形成一可使得剂量制备和施用容易的组合物。从不含非挥发性致热原的水、无菌水以及抑菌水制备而成且含至少0.025M诸如磷酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠等缓冲盐的水性媒剂也适合于形成可注射的补体抑制剂溶液。除了这些缓冲液外，亦可使用若干其他水性媒剂。这些水性媒剂包括能够灭菌的等渗注射组合物，诸如氯化钠、林格氏溶液、葡萄糖、葡萄糖和氯化钠、以及乳酸林格氏溶液。添加诸如甲醇、乙醇或丙二醇等与水混溶的溶剂通常会增加所述抑制剂在这些媒剂中的溶解度和稳定性。此外，亦可采用诸如棉籽油、芝麻油或花生油以及酯类(例如，肉豆蔻酸异丙酯)等非水性媒剂作为所述抑制剂的悬浮媒剂。另外，还可添加各种能够增强组合物的稳定性、无菌性和等渗性的添加剂，包括抗菌防腐剂、抗氧化剂、螯合剂以及缓冲剂。然而，所用的任何媒剂、稀释剂或添加剂皆必须具有生物相容性并可与本发明抑制剂相容。
在一实施例中，所述组合物包含一第一补体抑制剂和一第二抗体，所述第一补体抑制剂选自由抗MBL抗体及其功能等效片段、抗MASP1抗体及其功能等效片段、抗MASP2抗体及其功能等效片段、抗MASP3抗体及其功能等效片段、以及抗MBL复合抗体及其功能等效片段组成的群组，且所述第二抗体是一不同于所述第一抗体的抗体，其选自由抗MBL抗体及其功能等效片段、抗MASP1抗体及其功能等效片段、抗MASP2抗体及其功能等效片段、抗MASP3抗体及其功能等效片段、抗MBL复合抗体及其功能等效片段以及其他补体抑制剂组成的群组。
当补体抑制剂是一抗体或抗体片段时，其调配物是任何已知适于向一患者施用抗体的调配物，例如，诸如于美国专利申请案第20020136719号中所揭示的那些固体抗体调配物、诸如于美国专利第6,267,958号中所揭示的那些再构成冻干调配物、或诸如于美国专利第6,171,586号中所揭示的水性调配物。
施用给一患者的补体抑制剂数量或剂量根据患者类型、患者年龄、患者个头、抑制剂类型、治疗频率、施用目的(治疗或预防)以及组织损伤严重程度而有所变化。一般而言，补体抑制剂按每公斤体重约2至50毫克(mg/kg)的剂量施用给患者，优选自约5至30mg/kg。补体抑制剂可按一次剂量投与或可将该剂量分成较小剂量以更频繁的频次施用。补体抑制剂可单独或共同施用以抵抗与TAAA修补相关的组织损伤。
实例
本发明可由其优选实施例的下述实例来进一步阐释，但应了解，除非另外特别说明，否则所纳入的这些实例仅用于阐释目的而非意欲限制本发明的范围。
研究设计与患者
研究19位年龄在18岁以上、确诊患有TAAA(分别从第六肋间隙延伸到肾动脉以下，或从隔膜延伸到肾动脉以下)(克劳福德程度(Crawford extent)III和IV；Coselli JS，LeMarie SA.Surgical techniques：thoracoabdominal aorta.CardiolClin North Amer 1999；4：751-765)、经历外科手术修补的胸腹主动脉瘤修补(TAAA)患者。这些患者不需要心肺分流术，因而可排除由体外装置诱发的炎症反应。以患有腹部主动脉瘤或动脉硬化而经历常规腹壁部分切除术(n＝5)或于降主动脉中经历血管内支架植入术(n＝6)的患者作为对照。在前一组中，内脏局部缺血限制在由内部肠系膜动脉供血的区域，然而在后者中不存在内脏局部缺血。排除标准是：需要呼吸机支持的呼吸衰竭、需要血液透析的肾衰竭、休克或严重低血压。此外，患有肝炎和HIV、近来或正经历系统性细菌、病毒和寄生虫感染、具有狼疮、类风湿性关节炎或其他已知可引起补体升高的疾病病史的患者均排除在本研究之外。对19位经历胸腹主动脉瘤修补(TAAA)的患者、6位经历降大动脉血管内支架植入术(血管内支架)的患者以及5位经历开放腹部主动脉瘤外科手术(腹部)的患者的术前患者人口统计示于表1中。在外科手术期间，记录患者的常规血液动力学和呼吸参数，包括动脉血压、心率、中心静脉压、体温、排尿量以及血液气体。记录有关手术时间、钳紧时间、肾脏、内脏及下肢局部缺血时间、血液流失、输液的临床信息以及有关术后并发症的详细资料和临床结果。肾脏：肌酸酐与血液尿素氮。肺：PaO2/FiO2比率、PEEP值、每日胸部X-射线评价、机械通气持续时间、重插管法。肝脏：总胆红素、LD、ALT及AST。心脏：经压力调节的心率(PAR＝HR×CVP/MAP)。血细胞：白细胞计数和血小板计数。神经系统：格拉斯哥昏迷评分(Glasgow ComaScore)和TAAA修补后脊髓损伤的表现形式。在患者离开医院之前继续跟踪患者的多器官功能和术后并发症。记录30天时的死亡率。花费6个月来登记和完成追踪调查。在该研究中，受试者不接受任何实验性方法或治疗干预，且不施用研究性药剂。
表1
| TAAA | 血管内支架 | 腹部 | P-值 | |
| 年龄(岁)体重(kg)性别(n)男性女性高血压否是高胆固醇血症否是糖尿病否是冠状动脉疾病否是尿毒症否是肺部疾病否是脑血管疾病否是吸烟者否是外周血管疾病否是疼痛否是病因动脉粥样硬化患者炎症1NS＝统计上差异不显著 | 69(65-73)73(65-81)118019145190811190118172514172145162 | 74(65-80)65(53-103)241551513351335113512442 | 57(45-85)70(50-87)322323004100414114145050 | NS1NSNSNSNSNSNSNSNSNSNSp＝0.01NSNS |
外科手术程序
在一般麻醉中实施习用及血管内程序二者。在钳紧主动脉或插入内移植物之前经静脉施用给每个患者5至10.000IU的肝素钠(Leo-
Kemiske Fabrik，Copenhagen，Denmark)。也可采用适度降温(32℃至34℃，鼻咽温度)以使局部缺血并发症减到最少。节段肋间与腰动脉通常会重新附着到移植物(Haemashild Gold，Maedox Medicals公司，NJ，USA)上。不采用脑脊液(CSF)引流法。在大部分病例中采用Haemonetcs细胞收集仪(Haemonetcs CellsaverDevice)(Haemonetics公司，Mass，USA)收集流出血液并重新注入。用含异搏定(verapamil)(Abbott Laboratories，IL，USA)的冷(4℃)类晶体醋酸林格氏液(Fresenius Kabi Norge AS，Oslo，Norway)灌注肾脏及内脏动脉。既不采用躯体感觉诱发电位监测也不采用运动诱发电位监测。通过一涉及于肾动脉下使用中线剖腹手术和主动脉交叉钳夹的标准经腹膜方法来进行AAA的常规修补。用一内移植物系统(Gore Excluder Thoracic Endoprosthesis，W.L.Gore&Ass公司，Az，USA)来实施血管内修补。简言之，这个模组系统由一自膨胀血管内支架构成，该支架由内部覆盖有ePTEE的编线(镍钛诺)制成。通过股总动脉来实施内移植物插入，其会短时间闭合从而产生末端供血不足。
血液和血浆输入
将红细胞浓缩物给予所有TAAA患者：16位患者接受中值4(在2至9范围内)单位的红细胞浓缩物，而3位患者分别接受17、30和65单位。6位经历血管内支架植入术患者中的4位和5位经历开放腹部外科手术患者中的1位接受1至2单位的红细胞。将血浆(Octaplas，Octapharma，Vienna，Austria)给予除一位患者(患者A)之外的其余所有TAAA患者：17位患者接受中值7(在4至14范围内)单位的血浆，而一位患者接受62单位。对照组中患者未接受Octaplas。
血液取样
在下列时间点采集血液样品：T1：恰在外科手术前；T2：在钳紧主动脉前；T3：在松开主动脉钳夹之前；T4：恰在松开主动脉钳夹后；T5：松开主动脉钳夹后2小时；T6：松开主动脉钳夹后8小时；T7：术后24小时；及T8：术后72小时。将静脉血收集在含有乙二胺四乙酸(EDTA)的试管中，并置于碎冰上。于零上4℃下立即离心后，收集血浆并保存在零下70℃下直到分析时。血液于室温下经2小时凝块后，从不含抗凝血剂的试管中获得血清，并保存在零下70℃。
统计
由于样本尺寸较小和许多变量的非正态分布，因此，数据表示为具有95％非参数置信区间的中值。认为低于0.05的P-值是显著的。使用X2检验(分类变量)或Kruskal-Wallis检验(连续变量)来实施组间比较。首先通过双因子重复测定方差分析(ANOVA)使用对数或等级转换(若必要)来分析经一次以上测量的变量以获得一合适的模型拟合(SPSS-PC程序包)。如果交互作用项不显著，则实施相对T1的时间相关变化的标准对照分析。由于各个运算持续时间中的差异以及非正态变量和不等方差的出现，用于双因子重复测定ANOVA的条件仅部分得到满足。如果交互作用项显著(表明组间随时间的不同变化)，则可使用Kruskal-Wallis检验来实施随后的组间比较，且可使用允许重复测定的Friedman′s非参数单因子方差分析来比较组内时间相关变化。为了获得显著性低于0.05的总p-值并校正多次比较，将来自这些Friedman或Kruskal-Wallis检验且低于来自ANOVA的对应p-值的任何p-值皆视作无效。作为一归纳性指标，使用已知技术来计算各患者激活参数的时间曲线下面积(Altman DG.Practicalstatistics for medical research.Capman&Hall，1996)。其相关性通过计算Spearman等级相关系数获得。为研究TAAA患者中补体激活与术后并发症间的关系，使用Mann-Whitney′s U-检验，比较经历任一术后并发症的患者与正常康复患者之间的TCC曲线下面积。
补体分析
甘露糖结合凝集素(MBL)抗原与功能。如下使用双抗体酶联免疫吸附分析来定量MBL浓度：于磷酸缓冲盐溶液(PBS)中按1.0μg/mL使用一小鼠单克隆抗人类MBL抗体(HYB-131-01，Antibodyshop，Copenhagen，Denmark)作为捕获抗体，在4℃下过夜。标准品来自MBL-ELIASA(Antibodyshop)，其给出一为15ng/mL的检测下限。样品按1∶50稀释，且如果在首轮中低于400ng/mL则按1∶10重复稀释。将标准品和样品在37℃下培育1小时。于含0.2％吐温20的PBS中按0.1μg/mL使用一小鼠生物素化单克隆抗人类MBL抗体(HYB131-01，Antibodyshop)作为检测抗体，并在37℃下培育1小时。添加链霉抗生物素-过氧化物酶和后续底物(ABTS+H2O2)并在410nm处读取光密度值。根据于高盐浓度下添加至涂甘露聚糖的微量滴定板孔中以阻断传统途经激活的血清添加量及最终检测外源添加的C4沉积量来测定MBL功能(PetersenSV，Thiel S，Jensen L，Steffensen R，Jensenius JC.An assay for the mannan-bindinglectin pathway of complement activation.J Immunol Methods 2001，257(1-2)：107-116)。所述分析在血清样品中检测到MBL以及与MBL相关的丝氨酸蛋白酶(MASP)的功能。
补体激活产物
使用对于科研人员易得到的已知方法来实施下列分析：来自传统途径的Clrs-C1-抑制剂复合体(Clrs-Clinh)(Fure H，Nielsen EW，Hack CE，MollnesTE.A neoepitope-based enzyme immunoassay for quantification of C1-inhibitor incomplex with Clr and Cls.ScandJ Immunol 1997；46(6)：553-557)、反映传统以及甘露糖结合凝集素(MBL)途径的C4bc(Wolbink GJ，Bollen J，Baars JW，TenbergeRJM，Swaak AJG，Paardekooper J，Hack CE.Application of a monoclonal antibodyagainst a neoepitope on activated C4 in an ELISA for the quantification ofcomplement activation via the classical pathway.J Immunol Methods 1993；163：67-76)、旁路途径的C3转化酶C3bBbP(Mollnes TE，Brekke OL，Fung M，Fure H，Christiansen D，Bergseth G，Videm V，Lappegard KT，Kohl J，LambrisJD.Essential role of the C5a receptor in E coli-induced oxidative burst andphagocytosis revealed by a novel lepirudin-based human whole blood model ofinflammation.Blood 2002；100(5)：1869-1877)、指示任一起始途径激活的C3bc(Garred P，Mollnes TE，Lea T.Quantification in enzyme-linked immunosorbentassay of a C3 neoepitope expressed on activated human complement factor C3.ScandJ Immunol 1988；27：329-335)、以及指示末端途径完全激活的可溶末端补体复合体(TCC)(Mollnes TE，Lea T，Froland SS，Harboe M.Quantification of the terminalcomplement complex in human plasma by an enzyme-linked immunosorbent assaybased on monoclonal antibodies against a neoantigen of the complex.Scand JImmunol 1985；22：197-202)。除C3bBbP之外，所有分析都基于可识别特异性暴露于激活产物中及隐蔽于天然组份中的新抗原决定部位的单克隆抗体。C3bBbP分析基于结合到C3上的备解素(P)的检测。所有分析结果皆以基于定义为含1000AU/mL的完全激活血清(用于Clrs-Clinh及C4bc的经热凝集IgG和用于保留的酵母聚糖)的任意单位(AU)/mL给出。
细胞因子和趋化因子
使用下列市售试剂盒，并依照产品说明书来实施程序以测定下列细胞因子和趋化因子的浓度：白介素(IL)-1β(DLB50)、肿瘤坏死因子(TNF)-α(DTA50)和趋化因子IL-8(D8050)来自R&D Systems，Oxon，UK。IL-6和IL-10来自BenderMedSystems，MedSystems Diagnostics GmbH，Vienna，Austria。
嗜中性粒细胞激活
在ELISA中使用已知技术来定量嗜中性粒细胞颗粒蛋白髓过氧化酶(MPO)和乳铁传递蛋白(LF)(Videm V.Heparin in clinical doses primes granulocytes tosubsequent activation as measured by myeloperoxidase release.Scand J Immunol1996；43(4)：385-390和Hegnhoj J，Schaffalitzky de Muckadell OB.An enzymelinked immunosorbent assay for measurements of lactoferrin in duodenal aspiratesand other biological fluids.Scand J Clin Lab Invest 1985；45(6)：489-495)。
结果
来自对19位胸腹主动脉瘤修补(TAAA)患者实施的实验的结果示于图1、图2、图3、图4、图5和图6中。
参阅图1，三位经历胸腹主动脉瘤修补(TAAA)的患者(A、B和C)具有甘露糖结合凝集素(MBL)缺陷(MBL浓度低于100ng/mL且未检测到MBL功能)。患者A(于图1和后续图中表示为虚线)未接受血浆输入，而患者B和C分别接受了5个单位和6个单位的Octaplas。16位非MBL缺陷TAAA患者的MBL浓度范围(176至4188)用条形表示。在任一组中MBL浓度和功能均未随时间发生变化。MBL抗原浓度和功能显著相关(r＝0.81，p＜0.01)。TAAA患者中基线处MBL浓度与任一补体激活产物的形成都不相关。发现19位TAAA患者中的3位和对照组中的2位具有MBL缺陷(抗原水平＜100ng/mL，且未检测到功能)。所述3位TAAA患者中有2位(患者B和C)在术前接受了含MBL的血浆(Octaplas)的输入，而一位(患者A)未接受。患者B在T4(松开主动脉钳夹时)和T6(松开主动脉钳夹后8小时)之间接受了5个单位的Octaplas。患者C在T4(松开主动脉钳夹时)和T7(松开主动脉钳夹后24小时)之间接受了6个单位的Octaplas。患者B和C二者获得的血浆MBL浓度均高于非MBL缺陷TAAA患者的下限，而在未接受血浆的患者A中没有见到MBL浓度的变化。患者A中的补体激活和炎症反应显著不同于其他TAAA患者，但与对照患者一致(无补体激活或IL-1β、TNFα或IL-8的增加，但IL-6和IL-10增加)，而2位接受血浆的MBL缺陷患者(患者B和C)展现出与非MBL缺陷TAAA患者类似的炎症反应。
参阅图2，反映传统途径激活的Clrs-C1抑制剂复合体(左图)在TAAA患者中稍微增加(空心圆)。相反，于TAAA组中可看到反映传统和凝集素途径激活二者的C4bc(中图)和反映旁路途径激活的C3bBbP(右图)的显著增加。在对照组(实心圆表示开放肾下主动脉瘤外科手术组)或在未接受血浆的MBL缺陷TAAA患者(患者A，虚线)中没有发现补体激活。为允许进行起始途径间的相对比较，数据(中值和非参数95％置信区间)表示为相对于基线(T1＝外科手术前样品)的百分比增加。在松开主动脉钳夹后8小时(T6)(p＜0.01)，Clrs-Clinh在TAAA组中从基线17(15-21)适度增加至27(23-33)AU/mL，而在对照组中未观察到增加。由于三组间基线值(T1)处显著不同，因而比较相对于基线的百分比变化，且TAAA组中Clrs-Clinh百分比的增加显著高于(在T6时，p＜0.01)对照组中的增加。在T6(p＜0.01)时，在TAAA组中C4bc从基线6(5-8)显著增加至89(74-104)AU/mL。在对照组中未观察到增加，且TAAA与对照间的差异显著(在T6时，p＜0.01)。C4bc(反映传统和凝集素途径)的相对增加实质上较Clrs-Clinh(仅反映传统途径)中的增加更为显著。在T6(p＜0.01)时，C3bBbP(旁路途径)在TAAA组中从基线11(7-17)增加至47(36-65)AU/mL。在对照组中未观察到增加，且TAAA与对照间的差异显著(在T6时，p＜0.01)。
参阅图3，在T6(p＜0.01)时，C3bc(对于所有途径)(左图)在TAAA组中从基线12(8-15)增加至69(48-96)AU/mL。在对照组中未观察到增加，并且TAAA(空心圆)与对照(实心圆)之间的差异显著(在T6时，p＜0.001)。在T6(p＜0.05)时，TCC(末端途径)在TAAA组中从基线0.6(0.5-0.8)增加至2.1(1.5-2.6)AU/mL。在对照组中未观察到增加，且TAAA与对照之间差异显著(在T6时，p＜0.01)。在松开主动脉钳夹后8小时，所有补体激活产物达到最大值并且随后降低。在未接受血浆输入的MBL-缺陷TAAA患者(患者A，虚线)中，任一激活产物都没有增加。数据是中值与非参数95％置信区间。
参阅图4和图5，揭示两种不同的激活模式：IL-1β、TNFα和IL-8仅在TAAA组中增加，在松开主动脉钳夹后24小时(T7)达到一峰值，并与补体激活程度紧密相关。另一方面，在松开主动脉钳夹后8小时(T6)，IL-6和IL-10在TAAA组(空心圆)中达到一最大值，与补体激活程度不相关，并且在对照组(实心圆)中也增加。在松开主动脉钳夹后24小时(T7)(p＜0.0001)时，IL-1β在TAAA组中从基线＜8(＜8-9)(8＝检测下限)增加至69(48-90)pg/mL，而对照组中未观察到增加。在T7(p＜0.0001)时，TNFα在TAAA组中从基线＜78(检测下限)增加至868(603-1210)pg/mL，而对照组中未观察到增加。在T7(p＜0.0001)时，IL-8在19位TAAA患者的10位中从基线＜63(检测下限)增加至70(＜63-207)pg/mL，而对照组中未观察到增加。IL-1β、TNFα和IL-8的最大增加(松开主动脉钳夹后24小时)比最大补体激活(松开主动脉钳夹后8小时)出现得晚。如由TCC曲线下面积所测量，补体激活程度与IL-1β(r＝0.66；p＝0.007)、TNFα(r＝0.68；p＝0.006)以及IL-8(r＝0.81；p＜0.0005)曲线下面积显著相关。未接受血浆输入(患者A)的MBL缺陷TAAA患者(患者A，虚线)中都未检测到TNFα、IL-1β和IL-8水平。松开主动脉钳夹后8小时(T6)(p＜0.0001)，IL-6在TAAA组中从基线6(3-19)增加到最大值186(114-271)pg/mL。IL-6在对照组中也显著增加，但增加范围较小并且显示最大浓度的时间点较晚：术后24小时(T7)时，在腹壁部分切除术组(p＜0.05)中从基线13(3-150)增加到108(27-122)pg/mL，并且在术后72小时(T8)时，在血管内支架组(p＝0.001)中从基线8(3-86)增加到81(33-131)pg/mL。在松开主动脉钳夹后8小时(T6)(p＝0.01)时，IL-10在TAAA组中从基线8(7-9)增加到最大值281(156-581)pg/mL。IL-10在对照组中仅稍有增加：在松开主动脉钳夹后2小时(T5)(p＝0.01)时，在腹壁部分切除术组中从基线6(6-7)增加到35(7-83)pg/mL，并且在松开主动脉钳夹后72小时(T8)(p＝0.01)时，在血管内支架组中从基线8(6-17)增加到15(8-27)pg/mL。值得注意的是，IL-6和IL-10与TAAA组中的补体激活产物同时达到峰值(松开主动脉钳夹后8小时)，但补体激活(TCC曲线下面积)与IL-6(r＝0.32；p＝0.18)或IL-10(r＝0.20；p＝0.42)曲线下面积之间不存在相关性。在未接受血浆输入的MBL缺陷TAAA患者(患者A，虚线)中，IL-6和IL-10二者与对照相比均有所增加。
参阅图6，虽然MPO和乳铁传递蛋白在补体激活前出现增加，但在补体激活(TCC曲线下面积)与MPO(r＝0.70；p＝0.001)和LF(r＝0.63；p＝0.004)曲线下面积之间存在显著相关性，这表明在TAAA修补期间存在一嗜中性粒细胞激活的复杂模式。在所有组中，MPO(左图)和乳铁传递蛋白(右图)均在初期(T3＝钳夹夹紧之前)增加，在TAAA组(空心圆)中稍高于对照组(实心圆表示开放肾下主动脉外科手术组)。虚线表示未接受血浆的MBL缺陷TAAA患者(患者A，虚线)。数据是中值与非参数95％置信区间。
血浆输入
为排除血浆输入成为一炎症标记物的来源，测试Octaplas中的细胞因子且未发现含有可检测水平。此外，未发现血浆输入量与补体激活产物、细胞因子或嗜中性粒细胞颗粒蛋白的变化之间的相关性(p＝0.13-0.63)。
临床结果
收集19位经历胸腹主动脉瘤修补(TAAA)患者、6位经历降主动脉血管内支架植入术的患者(血管内支架)和5位经历开放腹部主动脉瘤外科手术的患者(腹部)的围术期临床数据。结果示于表2中。
表2
| TAAA | 血管内支架 | 腹部 | p-值 | |
| 皮肤-皮肤时间(min)内脏局部缺血(min)下肢局部缺血(min)总局部缺血(min)移植物大小(mm)移植物类型(n)两分支型直型动脉内膜切除术ICU停留时间(days)呼吸机使用时间(hrs)输入量(mL) | 164(140-190)37(30-44)54(44-63)55(46-65)23(21-24)10901(1-2)11(8-26)3800(3100-4500) | 100(61-231)73(40-116)73(40-116)31(29-38)0601(全部)3050(1097-5947) | 189(132-233)72(45-98)72(40-116)15(14-16)2120(0-3)7400(6250-8250) | NS1NSNS＜0.0010.040.004 |
1NS＝统计上不显著
观察19位经历胸腹主动脉瘤修补(TAAA)患者、6位经历降主动脉血管内支架移植术的患者(血管内支架)和5位经历开放腹部主动脉瘤外科手术的患者(腹部)中的死亡率和术后并发症。结果示于表3中。
表3
| TAAA | 血管内支架 | 腹部 | p-值 | |
| 死亡率术后并发症否是收缩变力性否是重插管法重新手术血栓栓塞心肌梗塞尿毒症胃肠衰竭多器官衰竭创口感染其他并发症 | 1109118231252324 | 05151000011011 | 04150000000000 | NS1NSNSNSNSNSNSNSNSNSNSNS |
1NS＝统计上不显著
参阅表2和表3，TAAA组中一患者在术后第一天由于大量出血和肠局部缺血而死亡。本研究过小以致于无法进行组间临床参数的统计比较。然而，当对于各个单独患者将并发症分组为“是”(n＝9)或“否”(n＝10)时，存在一种趋势，即，经历并发症的TAAA组患者(2625(1760-3345)AU/mL)较未经历并发症的那些患者(1514(951-2210)AU/mL)具有更高的补体激活程度(更大的TCC曲线下面积)(p＝0.06)。
来自实例的数据表明，在经历TAAA修补的患者中补体激活是临床并发症严重程度的一种指标，且表明这种激活主要由凝集素途径调介并通过旁路途径得以放大。因此，用于抑制或防止补体激活的方法可用于预防和治疗与TAAA修补相关的组织损伤。
在本说明书中，已揭示本发明的典型优选实施例，尽管采用了特定术语，但这些术语仅以普通和描述意义使用而非用于限制本发明，本发明的范围在随附权利要求书中界定。显然，借助于上述教示内容可对本发明实施多种修改和改变。因此，应了解，可在随附权利要求书的范围内以不同于具体描述内容的方式实施本发明。
Claims (33)
1、一种用于预防或治疗与局部缺血-再灌注损伤相关的组织损伤的方法，所述方法包括向一可能遭受或正遭受与局部缺血-再灌注损伤相关的组织损伤的患者施用一组织损伤预防量或治疗量的一种或多种补体抑制剂。
2、如权利要求1所述的方法，其中所述补体抑制剂选自由下列各物组成的群组：补体抑制素(compstatin)及其功能类似物、C1抑制剂、sCR1及其类似物、抗C5抗体及其功能等效片段、抗C5a抗体及其功能等效片段、抗C5a受体抗体及其功能等效片段、抗C3a抗体及其功能等效片段、抗C3a受体抗体及其功能等效片段、抗C6抗体及其功能等效片段、抗C7抗体及其功能等效片段、抗C8抗体及其功能等效片段、抗C9抗体及其功能等效片段、抗备解素抗体及其功能等效片段、融合蛋白膜辅因子蛋白(MCP)、衰变加速因子(DAF)、群集素、CD59、C4bp、H因子、I因子、羧肽酶N、玻璃粘连蛋白(S蛋白)、SP-40、CD59以及同源限制因子(HRF)。
3、如权利要求1所述的方法，其中所述补体抑制剂抑制所述凝集素途径的一组份。
4、如权利要求3所述的方法，其中所述补体抑制剂选自由下列各物组成的群组：抗MBL抗体及其功能等效片段、抗MASP1抗体及其功能等效片段、抗MASP2抗体及其功能等效片段、抗MASP3抗体及其功能等效片段、抗MBL复合抗体及其功能等效片段、甘露聚糖结合凝集素受体拮抗剂、角蛋白结合分子、抗角蛋白抗体及其功能等效片段、MASP1结合肽、MASP2结合肽以及MASP3结合肽。
5、如权利要求1所述的方法，其中所述补体抑制剂按每公斤体重约2至50毫克的剂量施用给所述患者。
6、如权利要求1所述的方法，其中所述补体抑制剂是一抗体或其功能等效片段。
7、如权利要求1所述的方法，其中所述抗体抑制所述凝集素补体途径的一组份。
8、如权利要求7所述的方法，其中所述抗体选自由下列各物组成的群组：抗MBL抗体及其功能等效片段、抗MASP1抗体及其功能等效片段、抗MASP2抗体及其功能等效片段、抗MASP3抗体及其功能等效片段以及抗MBL复合抗体及其功能等效片段。
9、如权利要求7所述的方法，其中所述抗体是一抗MBL抗体或其功能等效片段。
10、如权利要求1所述的方法，其中将至少两种补体抑制剂施用给所述患者。
11、如权利要求10所述的方法，其中将所述补体抑制剂共同施用给所述患者。
12、如权利要求10所述的方法，其中一种补体抑制剂是抗MBL抗体。
13、如权利要求1所述的方法，其中所述补体抑制剂是在一患者遭受局部缺血-再灌注损伤之前24小时内或之后72小时内施用。
14、如权利要求1所述的方法，其中所述补体抑制剂是在一患者遭受局部缺血-再灌注损伤后定期施用。
15、一种用于预防或治疗与胸腹主动脉瘤修补相关的组织损伤的方法，所述方法包括向一可能遭受或正遭受与胸腹主动脉瘤修补相关的组织损伤的患者施用一组织损伤预防量或治疗量的一种或多种补体抑制剂。
16、如权利要求15所述的方法，其中所述补体抑制剂选自由下列各物组成的群组：补体抑制素及其功能类似物、C1抑制剂、sCR1及其类似物、抗C5抗体及其功能等效片段、抗C5a抗体及其功能等效片段、抗C5a受体抗体及其功能等效片段、抗C3a抗体及其功能等效片段、抗C3a受体抗体及其功能等效片段、抗C6抗体及其功能等效片段、抗C7抗体及其功能等效片段、抗C8抗体及其功能等效片段、抗C9抗体及其功能等效片段、抗备解素抗体及其功能等效片段、融合蛋白膜辅因子蛋白(MCP)、衰变加速因子(DAF)、群集素、CD59、C4bp、H因子、I因子、羧肽酶N、玻璃粘连蛋白(S蛋白)、SP-40、CD59以及同源限制因子(HRF)。
17、如权利要求15所述的方法，其中所述补体抑制剂抑制所述凝集素途径的一组份。
18、如权利要求17所述的方法，其中所述补体抑制剂选自由下列各物组成的群组：抗MBL抗体及其功能等效片段、抗MASP1抗体及其功能等效片段、抗MASP2抗体及其功能等效片段、抗MASP3抗体及其功能等效片段、抗MBL复合抗体及其功能等效片段、甘露聚糖结合凝集素受体拮抗剂、角蛋白结合分子、抗角蛋白抗体及其功能等效片段、MASP1结合肽、MASP2结合肽以及MASP3结合肽。
19、如权利要求15所述的方法，其中所述补体抑制剂按每公斤体重约2至50毫克的剂量施用给所述患者。
20、如权利要求15所述的方法，其中所述补体抑制剂是一抗体或其功能等效片段。
21、如权利要求15所述的方法，其中所述抗体抑制所述凝集素补体途径的一组份。
22、如权利要求21所述的方法，其中所述抗体选自由下列各物组成的群组：抗MBL抗体及其功能等效片段、抗MASP1抗体及其功能等效片段、抗MASP2抗体及其功能等效片段、抗MASP3抗体及其功能等效片段以及抗MBL复合抗体及其功能等效片段。
23、如权利要求21所述的方法，其中所述抗体是一抗MBL抗体或其功能等效片段。
24、如权利要求15所述的方法，其中将至少两种补体抑制剂施用给所述患者。
25、如权利要求24所述的方法，其中将所述补体抑制剂共同施用给所述患者。
26、如权利要求24所述的方法，其中一种补体抑制剂是一抗MBL抗体。
27、如权利要求15所述的方法，其中所述补体抑制剂是在一患者遭受局部缺血-再灌注损伤之前24小时内或之后72小时内施用。
28、如权利要求15所述的方法，其中所述补体抑制剂是在一患者遭受局部缺血-再灌注损伤后定期施用。
29、一种用于预防和治疗与一局部缺血-再灌注损伤或一胸腹主动脉瘤修补相关的组织损伤的组合物，所述组合物包含一种或多种补体抑制剂以及一种或多种医药上可接受的佐剂、载剂、赋形剂和稀释剂。
30、如权利要求29所述的组合物，其包含两种或两种以上补体抑制剂。
31、如权利要求30所述的组合物，其中所述补体抑制剂中的一种是一抗体或其功能等效片段。
32、如权利要求30所述的组合物，其中一第一补体抑制剂选自由下列各物组成的群组：抗MBL抗体及其功能等效片段、抗MASP1抗体及其功能等效片段、抗MASP2抗体及其功能等效片段、抗MASP3抗体及其功能等效片段以及抗MBL复合抗体及其功能等效片段；而一不同于所述第一抗体的第二抗体选自由下列各物组成的群组：抗MBL抗体及其功能等效片段、抗MASP1抗体及其功能等效片段、抗MASP2抗体及其功能等效片段、抗MASP3抗体及其功能等效片段、抗MBL复合抗体及其功能等效片段，以及其他补体抑制剂。
33、如权利要求31所述的组合物，其包含一抗MBL抗体或其功能等效片段以及一种或多种不同的补体抑制剂。
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