CN1731989A - 包含多酚的营养药物制剂及在治疗癌症中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种营养药物制剂组合物，包含抗坏血酸、L－赖氨酸、L－脯氨酸和至少一种选自表没食子儿茶精没食子酸盐、表儿茶素没食子酸盐、表没食子儿茶精、表儿茶素、儿茶素的多酚化合物，及其治疗癌症和其它肿瘤的应用。公开了一种营养药物制剂组合物EPICAN FORTETM及其用于预防和治疗癌症的方法。

Description

包含多酚的营养药物制剂及在治疗癌症中的用途
相关申请的交叉参考
本申请依据35U.S.C.§119(e)要求2002年1月11日提交的美国临时申请序列号No.60/348,143的优先权，其内容在此全部引入作为参考。
发明领域
本发明涉及一种营养药物制剂及其用于治疗癌症的用途。更具体而言，本发明涉及含有多酚的药物制剂，其含有有效量的多酚，用于治疗癌症。本发明的制剂用作预防和治疗癌症的药剂，包含抗坏血酸、赖氨酸、脯氨酸和至少一种选自表没食子儿荼精没食子酸盐、表儿茶素没食子酸盐、表没食子儿荼精、表儿茶素和儿茶素的多酚化合物。
发明背景
癌症是工业化世界中的主导死因之一。不存在对癌症的特异性和病因治疗，癌症的死亡率是所有疾病中最高的之一。最为广泛使用的疗法-化疗和放疗-不能区分健康组织和癌症，并伴随严重的副作用。因此，需要对癌症的选择性治疗。
癌细胞用于扩增并在体内转移的关键机制之一涉及对周围的结缔组织的酶促破坏。通过特异性药物控制这一过程的治疗方法未取得成功，目前没有可利用的方法来控制癌症转移。目前化疗和放疗的治疗方案集中于在体内破坏癌细胞，而不解决转移问题。此外，这些治疗是有毒性的、非特异性的并且伴随严重的副作用。化疗和放疗携带发生新癌症的危险，并且通过其破坏体内的结缔组织可促进癌症侵袭。
为了生长并扩展到身体的其它部分，癌细胞通过多种基质金属蛋白酶(MMP)和纤溶酶降解胞外基质，所述酶的活性与肿瘤生长的攻击性相关。Rath和Pauling(1992)假设营养物质如氨基酸赖氨酸和抗坏血酸可作用为胞外基质蛋白水解的天然抑制物，由此它们具有调节肿瘤生长和扩展的潜能。这些营养物质可通过数种机制发挥其抗肿瘤潜能，其中有抑制MMP和加强癌细胞周围的结缔组织(肿瘤“包囊”效应)。
美国专利No.5,962,517公开了一种用于不同的医学适应症(痤疮治疗)的药物组合物。所公开的组合物包含痤疮减轻成分，至少一种牛蒡根酸模根，或基于儿茶素的组合物；和皮肤细胞调理成分，包含过渡金属。所公开的组合物未显示出在癌症治疗和/或预防中具有任何有益价值。
PCT WO 00/76492公开了一种含有儿荼素化合物的用于减轻疾病的营养制剂。但是，已显示出儿茶素的生物利用率很低(Chen L.，LeeM.J.，Yang C.S.Drug Metab.Dispos.25：1045-1050(1997)；Yang C.S.，Chen L.，Lee M.J.，Balentine D.A.，Kuo M.C.，Schantz S.CancerEpidemol.Biomark.Prev.7：351-35(1998)；Bell J.R.，Donovan J.L.，Wong R.，Waterhouse H.，German J.B.，Walzem R.L.，Kasim K.Am.J.Clin.Nutr.71：103-108(2000)；Sherry Chow H.H.，Cai Y.，Alberts D.S.，Hakim I.，Dorr R.，Shahi F.，Crowell J.A.，Yang S.C.，Hara H.CancerEpidemol.Biomark.Prey.10：53-58(2001))，并且PCT WO 00/76492没有公开增加生物利用率的方法，这在癌症治疗和/或预防中是需要的。
Demeule等公开了绿茶儿茶素可能对基质金属蛋白酶具有抑制作用。关于在癌症治疗和/或预防中如何使用儿荼素没有提示或教导。鉴于多酚在人体中的生物利用率极低的事实，儿荼素的低组织浓度大大降低了多酚包括表没食子儿茶精没食子酸盐(EGCG)的治疗价值。
一直需要寻找一种更好的有效治疗肿瘤性疾病和其它疾病包括炎性疾病的含有多酚的营养药物组合物。
需要可用于控制体内癌症扩展过程的安全并且有效的天然方法。还需要对抗癌症或良性肿瘤在人类中发生的预防性措施，这种措施可应用于患者而无治疗相关副作用的风险。随着近来癌症发病率升高，营养药物组合物已变得受欢迎。对这种组合物的需要将持续并可能增长。
发明概述
本发明的一个目的提供了用于治疗癌症的营养药物组合物，包含：a)抗坏血酸化合物；b)L-赖氨酸化合物；c)L-脯氨酸化合物；和d)至少一种多酚化合物，选自表没食子儿茶精没食子酸盐、表儿茶素没食子酸盐、表没食子儿荼精、表儿荼素和儿茶素。a-c)的化合物增强多酚化合物在阻断癌症增殖和转移方面的活性。
优选地，抗坏血酸化合物选自抗坏血酸、药学上可接受的抗坏血酸盐、抗坏血酸酯和/或其混合物。优选地，药学上可接受的抗坏血酸盐是抗坏血酸钙或抗坏血酸镁。更优选地，抗坏血酸酯是棕榈酸抗坏血酸酯。优选地，赖氨酸化合物选自赖氨酸盐酸盐和赖氨酸药学上可接受的赖氨酸盐。优选地，脯氨酸化合物选自脯氨酸盐酸盐和脯氨酸药学上可接受的脯氨酸盐。
在另一个目的中，本发明的营养药物组合物还包含选自硒、铜、锰、钙和镁的微量元素。
在另一个目的中，本发明的营养药物组合物还包含氨基酸。优选地，所述氨基酸是精氨酸。更优选地，本发明的营养药物组合物还包含N-乙酰半胱氨酸。
本发明的另一个目的提供了用于治疗癌症的营养药物组合物，包含：a)抗坏血酸化合物；b)L-赖氨酸化合物；c)L-脯氨酸化合物；d)N-乙酰半胱氨酸；和e)至少一种多酚化合物，选自表没食子儿茶精没食子酸盐、表儿荼素没食子酸盐、表没食子儿荼精、表儿荼素和儿茶素。a-d)化合物增强多酚化合物在阻断癌症增殖和转移方面的活性。
本发明的另一个目的提供了一种营养药物组合物，包含250mg抗坏血酸、250mg抗坏血酸钙、250mg抗坏血酸镁、250mg棕榈酸抗坏血酸酯、1,000mg多酚、200mg N-乙酰-半胱氨酸、1,000mg赖氨酸、750mg脯氨酸、500mg精氨酸、30mcg硒、2mg铜和1mg锰。
本发明的另一个目的提供了一种营养药物组合物，包含25mg抗坏血酸、25mg抗坏血酸钙、25mg抗坏血酸镁、25mg棕榈酸抗坏血酸酯、200mg多酚、10mg N-乙酰-半胱氨酸、50mg赖氨酸、25mg脯氨酸、50mg精氨酸、1mcg硒、20mcg铜和50mcg锰。
本发明的另一个目的提供了一种营养药物组合物，包含5,000mg抗坏血酸、5,000mg抗坏血酸钙、5,000mg抗坏血酸镁、5,000mg棕榈酸抗坏血酸酯、5,000mg多酚、1,500mg N-乙酰-半胱氨酸、5,000mg赖氨酸、3,000mg脯氨酸、3,000mg精氨酸、200mcg硒、9mg铜和10mg锰。
本发明的另一个目的提供了一种营养药物组合物，包含250mg抗坏血酸、250mg抗坏血酸钙、250mg抗坏血酸镁、250mg棕榈酸抗坏血酸酯、1,000mg多酚、200mg N-乙酰-半胱氨酸、1,000mg赖氨酸、750mg脯氨酸、500mg精氨酸、100mcg硒、2mg铜、1mg锰、500mg钙和400mg镁。
本发明的另一个目的提供了一种营养药物组合物，包含250mg抗坏血酸、250mg抗坏血酸钙、250mg抗坏血酸镁、250mg棕榈酸抗坏血酸酯、1,000mg多酚、200mg N-乙酰-半胱氨酸、1,000mg赖氨酸、750mg脯氨酸、500mg精氨酸、100mcg硒、2mg铜、1mg锰、500mg钙、400mg镁和200柑桔生物类黄酮。
本发明的又一个目的提供了一种用于治疗癌症的营养药物组合物，包含：L-赖氨酸、L-脯氨酸、L-精氨酸、抗坏血酸、钙、镁、多酚、N-乙酰-半胱氨酸、硒、铜和锰。
本发明的另一个目的提供了一种营养药物组合物，包含1,000mgL-赖氨酸、750mg L-脯氨酸、500mg L-精氨酸、710mg抗坏血酸、22mg钙、50mg镁、1,000mg多酚、200mg N-乙酰半胱氨酸、30mcg硒、2mg铜和1mg锰。
本发明的另一个目的提供了一种治疗个体的癌症的方法，包括向个体施用所公开的营养药物组合物的步骤。优选地，所述癌症选自黑素瘤、乳腺癌、结肠癌、肺癌和脑癌。
本发明的另一个目的提供了一种治疗个体的炎性疾病的方法，包括向个体施用所公开的营养药物组合物的步骤。优选地，所述炎性疾病是骨关节炎。
附图简述
图1描述了多酚、抗坏血酸、脯氨酸和赖氨酸对人乳腺癌细胞的迁移行为的抑制作用。
图2描述了多酚、抗坏血酸、脯氨酸和赖氨酸对人结肠癌细胞的迁移行为的抑制作用。
图3描述了多酚、抗坏血酸、脯氨酸和赖氨酸对人黑素瘤细胞的迁移行为的抑制作用。
图4描述了多酚、抗坏血酸、脯氨酸和赖氨酸对人黑素瘤细胞的凋亡的抑制作用。
图5描述了抗坏血酸、脯氨酸、赖氨酸和不同量的EGCG对人黑素瘤细胞(A 2058)的细胞增殖的抑制作用。
图6描述了EGCG对人乳腺癌细胞(MDA-MB 231)的细胞增殖的抑制作用。
图7描述了向基础培养基中补充抗坏血酸、脯氨酸、赖氨酸及不同量的EGCG对人乳腺癌细胞(MDA-MB 231)的细胞增殖的作用。
图8描述了向基础培养基中补充抗坏血酸、脯氨酸、赖氨酸及不同量的EGCG对人结肠癌细胞(HCT 116)的细胞增殖的作用。
图9描述了向基础培养基中补充抗坏血酸、脯氨酸、赖氨酸及不同量的EGCG对人黑素瘤细胞中基质金属蛋白酶(MMP)的表达的作用。
图10描述了向基础培养基中补充抗坏血酸、脯氨酸、赖氨酸及不同量的EGCG对人乳腺癌细胞(MDA-MB 231)侵袭Matrigel的作用。
图11描述了向基础培养基中补充抗坏血酸、脯氨酸、赖氨酸及不同量的EGCG对人结肠癌细胞(HTC 116)侵袭Matrigel的作用。
图12描述了向基础培养基中补充抗坏血酸、脯氨酸、赖氨酸及不同量的EGCG对减少人黑素瘤细胞(A 2058)中的侵袭细胞数目的作用。
发明详述
如本文所用的，“赖氨酸”可与L-赖氨酸互换使用，“脯氨酸”可与L-脯氨酸互换使用，“精氨酸”可与“L-精氨酸”互换使用；“维生素C”可与抗坏血酸互换使用，并可包括抗坏血酸盐或抗坏血酸酯。“MMP”指基质金属蛋白酶，例如MMP-1，MMP-2，MMP-3，MMP-4，MMP-5，MMP-6，MMP7，MMP-8，MMP-8，MMP-9，MMP-10，MMP-11等。“EGCG”指(-)-表没食子儿荼精-3-没食子酸盐，它是存在于绿茶中的主要多酚成分。“NHDF”指正常人皮肤成纤维细胞，包括人软骨细胞和人基质细胞。
本发明提供了一种营养药物组合物，包含抗坏血酸、赖氨酸、脯氨酸和至少一种多酚化合物。优选地，抗坏血酸化合物选自抗坏血酸、抗坏血酸盐和抗坏血酸酯。优选地，赖氨酸是赖氨酸盐酸盐或药学上可接受的赖氨酸盐。优选地，脯氨酸是脯氨酸盐酸盐或其药学上可接受的脯氨酸盐。
多酚化合物是绿茶提取物。它们还被称为儿茶素。多酚存在于绿茶中，并被提出可提供保护对抗多种疾病包括癌症(Mukhtar H.，Ahmed N.Am.J.Clin.Nutr. 71：1698S-1702S(2000))。在小鼠中口服绿茶增强阿霉素的肿瘤抑制作用。儿茶素的潜在的抗癌活性可能与其对参与癌细胞增殖和其转移的数种因子的作用相关。已知儿茶素在人癌细胞中引起细胞周期停滞(Ahmad N.，Feyes D.K.，Nieminen A.L.，Agarwal R.，Mukhtar H.J.Natl.Cancer Inst.89：1881-1886(1997))。来自绿茶的多酚部分还参与保护对抗炎症和肿瘤诱导的细胞因子。
多酚化合物占绿茶中30％干重。它们包括黄烷醇、黄烷二醇、类黄酮和酚酸。黄烷醇是绿茶多酚中最丰富的，并常被称为儿茶素。在绿茶中有4种主要的儿茶素：1)(-)-表儿茶素，2)(-)-表儿荼素-3-没食子酸盐，3)(-)-表没食子儿茶精，和4)(-)-表没食子儿茶精-3-没食子酸盐(EGCG)。在儿荼素中，EGCG是存在于绿茶中的主要多酚成分。EGCG是强有效的抗氧化化合物，并可能有助于绿茶的抗癌活性。儿荼素化合物据报道通过阻止血管生成过程而发挥其抗转移活性(Cao Y.，Cao R.Nature 398：381(1999))。EGCG还显示出干扰尿激酶(u-纤溶酶原激活物)的活性(Jankun J.，Selman S.H.，Swiercz R.，Skrzypczak J.E.Nature：387-567(1997))，尿激酶是在人癌症中最常表达的酶之一。EGCG是优选的多酚化合物。
优选地，多酚化合物选自表没食子儿荼精没食子酸盐、表儿茶素没食子酸盐、表没食子儿茶精、表儿茶素、儿茶素和其它药学上可接受的多酚盐和/或其混合物。
本专利申请的一个主要治疗靶标是防止胞外基质的消化及其恢复。抗坏血酸或其盐(即抗坏血酸盐)对于胶原、弹性蛋白和其它关键胞外基质分子的合成是需要的。
优选地，抗坏血酸、脯氨酸和赖氨酸的组合被用于增强多酚化合物的抗癌活性。更优选地，该组合增强多酚化合物包括表没食子儿荼精没食子酸盐、表儿荼素没食子酸盐、表没食子儿茶精、表儿茶素、儿茶素的方式使得多酚化合物有效减弱癌细胞的侵袭或完全阻断其侵袭。
不受任何理论的束缚，本发明的营养药物制剂含有包括多酚在内的成分的混合物，发现该混合物有效作用于阻断增殖和转移过程。我们发现，本发明的营养制剂组合物显著减弱癌细胞的侵袭或完全阻断癌细胞的转移。因此，该组合物有效防止这些癌细胞的扩散。所要求保护的化合物的治疗应用是对乳腺、结肠和其它器官的癌症的有效、选择性和安全的治疗。优选地，所公开的营养药物组合物可含有共价结合的两种组分。
优选地，营养组合物的效力通过包括已知有益影响癌症和其它肿瘤的生长和侵袭的化合物包括L-精氨酸和/或含精氨酸的化合物而得以增强。更优选地，使用N-乙酰-半胱氨酸。更优选地，使用硒盐、铜盐和锰盐，其有效预防和治疗癌症和其它肿瘤。该组合物还可包括一种或多种在三羧酸循环、呼吸链中需要作为辅酶或对于细胞的其它代谢功能所需要的化合物，其量有效预防和治疗癌症和其它肿瘤。
本发明的营养药物组合物可以以胶囊、片剂、粉末剂、药丸、注射剂、输液、吸入剂、栓剂的形式或其它药学上可接受的载体和/或递送方式施用于患者，用以预防和治疗癌症和其它肿瘤。优选地，所述营养药物组合物作为胶囊、片剂或粉末剂施用。更优选地，其作为胶囊施用。
本发明的营养药物组合物可用于在选择的患者中预防和治疗癌症和其它肿瘤，其中所述肿瘤或癌症位于乳腺、卵巢、宫颈或雌性生殖系统的其它器官、肺、肝脏、皮肤、胃肠系统、脑、骨或身体的其它器官。优选地，该组合物用于肺癌和脑癌。
本发明的营养药物组合物还可用于预防和治疗感染性疾病、动脉粥样硬化、再狭窄、其它心血管疾病和炎性疾病。优选地，所述炎性疾病是骨关节炎。
MMP介导的纤溶酶活化：推测MMP活性可通过纤溶酶介导的机制受到赖氨酸的影响，尽管不排除其它机制。MMP作为酶原分泌，其活化部分地由纤溶酶介导，并且其完成需要活性形式的MMP-3。Nagase(1997)详述的多种MMP的活化机制表明，MMP-3还需要纤溶酶原转化为其活性形式-纤溶酶。纤溶酶原活性结合中心具有供赖氨酸特异性附着的位点。因此，赖氨酸通过结合到纤溶酶原活性位点，可干扰纤溶酶原由纤溶酶原激活物活化成为纤溶酶(Rath和Pauling，1992)。一种合成的赖氨酸类似物-止血环酸已被用于通过该机制来抑制纤溶酶诱导的蛋白水解。
由于纤溶酶活性对于诱导几种组织MMP是必要的，赖氨酸可干扰纤溶酶原转化为纤溶酶，由此其可抑制几乎所有MMP的活化。此外，EGCG可通过抑制MMP-2对胞外基质降解发挥抑制作用。
癌症侵袭和基质的作用：还可能通过增加围绕癌细胞周围的结缔组织的稳定性和强度来影响癌细胞侵袭基质，并促使对肿瘤的“包囊”。这需要优化胶原原纤维的合成和结构，对此在胶原纤维中羟脯氨酸和羟赖氨酸残基的羟化是必要的。抗坏血酸可能对于这些氨基酸的羟化是必要的。抗坏血酸和L-赖氨酸通常不在人体中产生；因此，在多种不同的病理阶段中以及通过不充分的膳食，这些营养物质的亚适水平是可能的。尽管脯氨酸可从精氨酸合成，其合成和或羟化在病理状况下可受到影响。由此，已显示转移肿瘤组织的羟脯氨酸含量比非转移肿瘤组织低得多(Chubainskaia等，1989)。多种降低转移的药物还增加组织的羟脯氨酸含量(Chubinskaia等，1989)。已发现癌症患者的尿羟脯氨酸含量比健康人或非癌症患者的要高(Okazaki等，1992)。所有这些发现提示癌细胞对脯氨酸代谢的不利影响和癌症患者中可能的受调节的脯氨酸缺乏。
癌症患者可能抗坏血酸水平不足。抗坏血酸对于恶性细胞系可具有细胞毒性并发挥抗转移作用。本发明公开了抗坏血酸、脯氨酸、赖氨酸和至少一种多酚化合物的组合对癌细胞系发挥强有效的抗增殖和抗转移作用。优选地，本发明的营养药物制剂有效对抗黑素瘤、乳腺癌和结肠癌细胞。更优选地，本发明的药物制剂有效对抗人结肠癌细胞。
多酚化合物(儿茶素)：EGCG代表绿茶提取物中儿茶素的一种，并对人癌细胞可能具有生长抑制作用。确切的潜在机制并不清楚。本发明公开了包含抗坏血酸、脯氨酸和赖氨酸以及至少一种多酚化合物的营养药物制剂在有效阻断癌细胞增殖和转移方面的惊人的协同作用。
本发明的营养药物组合物有效阻断乳腺、结肠、皮肤(黑素瘤)的癌症和其它形式癌症的侵袭。在该营养制剂中存在的成分是天然存在的化合物；当用于本申请所公开的要求保护的范围中时，它们显示出无毒性副作用。因此，该组合物还可预防性应用，即有效预防体内的癌症和其它肿瘤。
由于病毒细胞和其它侵袭性微生物采用与癌细胞所用相类似的蛋白酶而将感染扩散至全身，本专利所要求保护的组合物可用于有效预防和治疗病毒性疾病和其它感染性疾病。
癌细胞用于侵袭基质的基质金属蛋白酶活化的类似机制也促使动脉粥样斑块不稳定，导致心肌梗塞和中风。因此，本专利中要求保护的组合物还可用于有效预防和治疗动脉粥样硬化、再狭窄和其它心血管并发症。
癌细胞用于侵袭基质的基质金属蛋白酶的活化是多种炎性病症中的关键要素。因此，本专利中要求保护的组合物还可用于有效预防和治疗疾病，如类风湿性关节炎、肺气肿、过敏、骨关节炎和其它包括炎症方面的病症。
本发明的营养药物组合物可以以片剂、药丸、注射剂、输液、吸入剂、栓剂的形式或其它药学上可接受的载体和/或递送方式提供给患者。
实施例
研究了抗坏血酸、赖氨酸、脯氨酸和至少一种多酚化合物在多种人癌细胞系中的抗增殖和抗侵袭潜能。更具体而言，检测了一种绿茶提取物成分(即表没食子儿荼精没食子酸盐(EGCG))。
材料和方法
人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人结肠癌细胞HCT 116、人黑素瘤细胞系A2058获自ATCC。正常人皮肤成纤维细胞获自GICBO。未指示时，使用获自ATCC的培养基。
在癌细胞增殖研究中，每种处理重复8次。在侵袭试验中，每种处理进行3或4次重复。
细胞增殖研究
在这些研究中，5×104乳腺癌细胞生长于24孔板中含10％胎牛血清(FBS)的Liebovitz培养基中。培养基按原样使用(基础)或含指定的补充物。将平板在空气循环温育箱中温育(不补充CO2)4天。结肠癌细胞HCT116生长于McCoy’s 5A培养基，并保持在5％CO2-空气循环温育箱中。在温育期结束时，去除培养基，并将孔中的细胞用PBS洗，然后与MTT染料温育3小时。向每孔中加入二甲亚砜(DMSO，1ml)。使加入DMSO的平板在室温下静置15分钟，同时轻轻振荡，然后在550nm测定每孔中溶液的OD。孔中DMSO溶液的OD550被认为与细胞数目成正比。不含任何补充物的处理(基础)的OD550被认为是100。
Matrigel侵袭研究
该研究使用在相容的24孔板中的Matrigel(Becton Dickinson)插入物进行。使用DMEM将成纤维细胞接种并生长于平板孔中。当成纤维细胞达到汇合时，去除培养基，并更换750μl指定用于处理的培养基。将癌细胞(5×104)悬浮于250μl补充试验设计中指定的营养物质的培养基中，并接种于孔中的插入物上。由此，在插入物上和在孔中的培养基均含有相同的补充物。然后将带有插入物的平板温育(对于MDA-MB-231细胞在空气循环温育箱中，对于结肠癌细胞和黑素瘤细胞在5％CO2温育箱中)18-20小时。温育之后，从孔中去除培养基。将插入物的上表面上的细胞用棉签轻轻擦去。已穿透Matrigel膜并已迁移到Matrigel的下表面上的细胞用hemacolor染料(EMSciences)染色，并在显微镜下用肉眼计数。结果进行ANOVA，检验所有可能的配对的显著性(p＜0.05)。
在不同研究中的培养基补充指示浓度的抗坏血酸、脯氨酸、赖氨酸和EGCG。
明胶酶酶谱
在0.1％明胶存在下在10％Novex预制聚丙烯酰胺凝胶(Invitrogen)中进行明胶酶酶谱。加载培养基(20μl)并用tris-glysineSDS缓冲液进行SDS-PAGE。在电泳之后，用5％Triton X-100将凝胶洗30分钟并染色。蛋白标准同时跑电泳，并确定大致的分子量。
实施例1
将MDA-MB 231(ATCC)乳腺癌细胞接种到在改进的Matrigel侵袭盒(BD)中的Matrigel插入物上。向孔中加入补充多种药剂(如图1所示)的来自正常人皮肤成纤维细胞的条件培养基(Clonetics)。将盒温育24小时，计数已侵入Matrigel膜并已迁移到膜的下表面中的细胞。这些数据显示，表没食子儿茶精没食子酸盐和抗坏血酸、脯氨酸与赖氨酸的组合对MDA-MB 231人乳腺癌细胞侵袭Matrigel和迁移的抑制作用。
实施例2
将HTCT116(ATCC)人结肠癌细胞接种到在改进的Matrigel侵袭盒(BD)中的Matrigel插入物上。向孔中加入补充多种药剂(如图2所示)的来自正常人皮肤成纤维细胞的条件培养基(Clonetics)。将盒温育24小时，计数已侵入Matrigel膜并已迁移到膜的下表面中的细胞。这些数据显示，表没食子儿茶精没食子酸盐和抗坏血酸、脯氨酸与赖氨酸的组合对HCT116人结肠癌细胞侵袭Matrigel和迁移的抑制作用。
实施例3
将A2058(ATCC)人黑素瘤细胞接种到在改进的Matrigel侵袭盒(BD)中的Matrigel插入物上。向孔中加入补充多种药剂的来自正常人皮肤成纤维细胞的条件培养基(Clonetics)。将盒温育24小时，计数已侵入Matrigel膜并已迁移到膜的下表面中的细胞。这些数据显示，表没食子儿荼精没食子酸盐和抗坏血酸、脯氨酸与赖氨酸的组合对A2058人黑素瘤细胞侵袭Matrigel和迁移的抑制作用。
实施例4
在该试验中，在以下物质的存在下，将A2058(ATCC)人黑素瘤细胞接种到在改进的Matrigel侵袭盒(BD)中的Matrigel插入物上：
A：来自正常人皮肤成纤维细胞的条件培养基(Clonetics)和
B：补充如图4说明所示的多种营养物质的相同培养基。温育24小时后，在显微镜下检查并计数已侵入Matrigel膜并迁移到膜的下表面的细胞。
这些数据显示表没食子儿茶精没食子酸盐和抗坏血酸+脯氨酸+赖氨酸的组合对A2058的凋亡作用。A；在组织培养基中的人黑素瘤细胞。B：在含有抗坏血酸(100μM)、脯氨酸(140μM)、赖氨酸(400μM)和EGCG(20μg/ml)的组织培养基中的人黑素瘤细胞。注释：细胞被破坏。
实施例5
癌细胞增殖研究
黑素瘤A2058细胞
图5显示10、20和50μg/ml的EGCG不补充和补充赖氨酸、脯氨酸和抗坏血酸对黑素瘤细胞增殖的影响。赖氨酸、脯氨酸和抗坏血酸以及10和20μg/ml的EGCG对细胞增殖均无任何显著影响。但是，50μg/ml的EGCG显著减少细胞数目至30％。对于赖氨酸、脯氨酸和抗坏血酸观察到类似的作用。
乳腺癌MDA-MB-231细胞
在这些试验中，基础培养基补充0、10、20、50、100或200μg/ml的EGCG(图6)。结果显示，与未补充的对照相比，基础培养基中补充50、100和200μg/ml的EGCG显著减少细胞数目分别至66.1±5.3、33.6±2和29.6±0.8％。细胞培养基中高至20μg/ml的EGCG浓度对细胞增殖没有任何显著抑制作用。
我们还研究了抗坏血酸、赖氨酸、脯氨酸和不同浓度的EGCG对癌细胞增殖的影响。图7显示抗坏血酸、赖氨酸和脯氨酸非显著性地减少细胞数目至86.1+1.93％。与对照组相比，向该组合中再添加20、50和100μg的EGCG分别显著减少细胞数目至74±5.8、64.8±1.6和22±5％。
结肠癌HCT116细胞
尽管抗坏血酸、脯氨酸和赖氨酸对结肠癌细胞的细胞增殖的抑制作用不显著，抗坏血酸、脯氨酸和赖氨酸与20μg/ml的EGCG的组合显著减少细胞数目至69±0.5％(图8)。在该组合中更高水平的EGCG(50μg/ml)强烈地减少细胞数目至4.6±0.3％。
在这些研究中所用的营养组合的抗增殖活性随着癌细胞的类型而不同。在乳腺癌细胞中，抗坏血酸、脯氨酸和赖氨酸与EGCG的组合比这些营养物质个别单独使用时具有更高的抗增殖作用。在黑素瘤和结肠癌细胞中，暴露于抗坏血酸、脯氨酸、赖氨酸的组合不影响其增殖。但是，将这些营养物质与20μg/ml的EGCG组合导致结肠癌细胞数目显著减少，但在黑素瘤细胞中不是这样。对于抗坏血酸、脯氨酸、赖氨酸和EGCG的组合，结肠癌细胞表现出比乳腺癌细胞更为敏感，而黑素瘤细胞是最不敏感的。当将抗坏血酸、脯氨酸和赖氨酸与50μg/ml的EGCG一起给予时，结肠癌细胞的增殖几乎完全降低(4.6％)。
实施例6
明胶酶酶谱研究
EGCG与基础以及抗坏血酸、脯氨酸和赖氨酸补充对黑素瘤细胞表达MMP的影响通过明胶酶酶谱如图9所示。黑素瘤细胞显示出相应于MMP-2和MMP-9的两个条带。与基础相比，抗坏血酸、赖氨酸和脯氨酸组合对MMP条带表达没有作用。但是，EGCG以剂量依赖性方式抑制MMP-2和MMP-9两者的表达。对于基础以及抗坏血酸、赖氨酸和脯氨酸组合，条带强度相同。
实施例7
胞外基质侵袭和迁移研究
测试了抗坏血酸、脯氨酸和赖氨酸的组合单独使用以及与多种浓度的EGCG一起使用的抑制作用。使用常规用于评价多种癌细胞系的侵袭潜能的预制Matrigel基质，研究这些组合对胞外基质的作用。
乳腺癌细胞MDA-MB-231细胞
图10显示了在抗坏血酸、脯氨酸和赖氨酸存在下温育的乳腺癌细胞的Matrigel侵袭结果。与在未补充的培养基中温育的细胞相比，在抗坏血酸、脯氨酸和赖氨酸的组合存在下温育的癌细胞的侵袭降低至48.1+22.1％。在仅仅补充20μg/ml的EGCG的培养基中，侵袭细胞的数目减少至69.5±27.4％。在更高EGCG浓度(50μg/ml和100μg/ml)存在下实现完全抑制乳腺癌细胞对基质的侵袭。
在另一系列的研究中，向培养基中补充100μM抗坏血酸降低侵袭达36％。补充抗坏血酸和140μM脯氨酸进一步降低侵袭达47％。在补充物中除抗坏血酸和脯氨酸还使用400μM赖氨酸进一步降低侵袭至67％；赖氨酸在增强抗坏血酸和脯氨酸的作用方面显示出线性反应直至800μM水平。
图10还显示了抗坏血酸、脯氨酸和赖氨酸的组合以及20μg/ml的EGCG有效地完全阻止癌细胞侵袭通过胞外基质。这一组合使得可对癌细胞侵袭实现最大抑制作用而不必使用高浓度的单独营养物质。由此，抗坏血酸、脯氨酸和赖氨酸以及EGCG使得可以在较低水平EGCG(20μg/ml)完全阻止乳腺癌细胞对基质的侵袭。
结肠癌HCT116细胞
图11显示抗坏血酸、脯氨酸和赖氨酸的组合显著降低结肠癌细胞的侵袭至67.2±3.7％。以20μg/ml单独使用的EGCG降低侵袭至44.9+3.3％，而抗坏血酸、脯氨酸和赖氨酸以及20μg/ml的EGCG的组合具有降低结肠癌细胞侵袭至24.9±4.6％的协同作用。
黑素瘤A2058细胞
图12显示抗坏血酸、脯氨酸和赖氨酸的组合有效减少侵袭细胞数目至88.2±4％，但是这一减少不是统计学显著的。将这些营养物质与少至20μg/ml的EGCG组合有效减少侵袭细胞数目至0。
结果显示，使用抗坏血酸、脯氨酸和赖氨酸与EGCG使得我们能够在较低水平EGCG获得侵袭和迁移通过Matrigel膜的细胞数目的强烈减少。在乳腺癌细胞和黑素瘤细胞中，使用低至20μg/ml水平的EGCG与抗坏血酸、脯氨酸和赖氨酸，侵袭被降低至0。该组合结果的益处对于结肠癌细胞不如用乳腺癌细胞所获得的惊人。EGCG的水平必须为50μg/ml才能将这些细胞的侵袭降低90％。在这一研究中，没有观察到黑素瘤细胞中MMP表达的改变，尽管EGCG以剂量依赖性方式对其表达具有抑制作用。
这些系列的研究确定地证实了，包含抗坏血酸、脯氨酸、赖氨酸以及至少一种多酚化合物的本发明的营养药物制剂对癌细胞发挥有效的抗增殖和抗侵袭作用。
实施例8
以下营养药物制剂(表1-5)和EPICAN FORTETM(表6)举例说明其制备。这些制剂包含抗坏血酸、脯氨酸、赖氨酸和至少一种多酚化合物，发现其有效阻断癌细胞的侵袭和癌细胞的转移。
表1.制剂1
  生化物质   量   ％
  抗坏血酸   250mg   5.6
  抗坏血酸钙   250mg   5.6
  抗坏血酸镁   250mg   5.6
  棕榈酸抗坏血酸酯   250mg   5.6
  多酚   1,000mg   22.5
  N-乙酰-半胱氨酸   200mg   4.5
  赖氨酸   1,000mg   22.5
  脯氨酸   750mg   16.8
  精氨酸   500mg   11.2
  硒   30mcg   ＜0.01
  铜   2mg   0.04
  锰   1mg   0.02
mg＝毫克
mcg＝微克
“％”指各成分相对于制剂总重的％重量
表2.制剂2
  生化物质   量   ％
  抗坏血酸   25mg   5.7
  抗坏血酸钙   25mg   5.7
  抗坏血酸镁   25mg   5.7
  棕榈酸抗坏血酸酯   25mg   5.7
  多酚-50％   200mg   46.0
  N-乙酰-半胱氨酸   10mg   2.3
  赖氨酸   50mg   11.5
  脯氨酸   25mg   5.7
  精氨酸   50mg   11.5
  硒   1mcg   ＜0.001
  铜   20mcg   ＜0.001
  锰   50mcg   ＜0.001
mg＝毫克
mcg＝微克
“％”指各成分相对于制剂总重的％重量
表3.制剂3
  生化物质   量   ％
  抗坏血酸   5,000mg   13.3
  抗坏血酸钙   5,000mg   13.3
  抗坏血酸镁   5,000mg   13.3
  棕榈酸抗坏血酸酯   5,000mg   13.3
  多酚-100％   5,000mg   13.3
  N-乙酰-半胱氨酸   1,500mg   4.0
  赖氨酸   5,000mg   13.3
  脯氨酸   3,000mg   8.0
  精氨酸   3,000mg   8.0
  硒   200mcg   ＜0.001
  铜   9mg   0.02
  锰   10mg   0.002
mg＝毫克
mcg ＝微克
“％”指各成分相对于制剂总重的％重量
表4.制剂4
  生化物质   量   ％
  抗坏血酸   250mg   4.7
  抗坏血酸钙   250mg   4.7
  抗坏血酸镁   250mg   4.7
  棕榈酸抗坏血酸酯   250mg   4.7
  多酚-98％   1,000mg   18.7
  N-乙酰-半胱氨酸   200mg   3.7
  赖氨酸   1,000mg   18.7
  脯氨酸   750mg   14.0
  精氨酸   500mg   9.3
  硒   100mcg   ＜0.002
  铜   2mg   0.04
  锰   1mg   0.02
  钙   500mg   9.3
  镁   400mg   7.5
mg ＝毫克
mcg＝微克
“％”指各成分相对于制剂总重的％重量
表5.制剂5
  生化物质   量   ％
  抗坏血酸   250mg   4.5
  抗坏血酸钙   250mg   4.5
  抗坏血酸镁   250mg   4.5
  棕榈酸抗坏血酸酯   250mg   4.5
  多酚-98％   1,000mg   18
  N-乙酰-半胱氨酸   200mg   3.6
  赖氨酸   1,000mg   18
  脯氨酸   750mg   13.5
  精氨酸   500mg   9
  硒   100mcg   ＜0.002
  铜   2mg   ＜0.04
  锰   1mg   ＜0.02
  钙   500mg   9
  镁   400mg   7.2
  柑桔生物类黄酮   200mg   3.6
mg＝毫克
mcg ＝微克
“％”指各成分相对于制剂总重的％重量
表6.EPICAN FORTETM的配方
一份服用量：6粒胶囊(建议用法：2粒胶囊×3次/天，优选进餐时服用)
  6粒胶囊含有：   每份中的量   ％每日数值
  L-赖氨酸   1,000mg
  L-脯氨酸   750mg
  L-精氨酸   500mg
  维生素C(作为抗坏血酸、抗坏血酸钙、抗坏血酸镁和棕榈酸抗坏血酸酯)   782mg   1180％
  钙(来自抗坏血酸钙)   22mg   2％
  镁(来自抗坏血酸镁)   50mg   12％
  标准绿茶提取物(叶)(80％多酚-800mg)去咖啡因的   1,000mg
  N-乙酰-半胱氨酸   200mg
  硒(来自L-硒代甲硫氨酸)   30mg   43％
  铜(来自氨基乙酸铜)   2mg   100％
  锰(来自柠檬酸锰)   1mg   50％
mg＝毫克
mcg＝微克
EPICAN FORTETM是一项待审的美国申请中的商标名。
其它成分：Vetetarian胶囊(羟丙基甲基纤维素)、二氧化硅、纤维素和硬脂酸镁。
实施例9
EPICAN FORTETM对人癌细胞的作用
研究了EPICAN FORTETM对人癌细胞的作用。研究了转移参数如基质金属蛋白酶(MMP)的表达(通过明胶酶酶谱)、通过Matrigel的侵袭潜能和增殖/生长(通过MTT测定)。这些试验的方案如以上详细描述。使用了几种人癌细胞系：皮肤癌-黑素瘤细胞2058，肝癌-HepG2细胞，纤维肉瘤-HT 1080细胞，结肠癌-HCT 116，乳腺癌ER+/-MCF-7和乳腺癌ER-/-MDA-MB-231。
以下表格(表7和8)总结了结果：
EPICAN FORTETM对人癌细胞系增殖/生长的作用
表7.治疗剂量的EPICAN FORTETM(μg/ml)：对照的百分比
  癌细胞   0   10   50   100   500   1000
  黑素瘤   100％   98   -   105   -   50
  Hep G2   100％   92   -   138   -   85
  HT-1080   100％   100   -   97   80   63
  结肠(HCT 116   100％   119   125   141   120   106
  MCF-7   100％   93   88   92   97   77
  MDA-MB-231   100％   103   -   82   -   25
EPICAN FORTETM对人癌细胞侵袭Matrigel和迁移的作用
表8.治疗剂量的EPICAN FORTETM(μg/ml)：百分比抑制
  癌细胞   0   10   50   100   500   1000
  黑素瘤   0％   80   98   100   -   -
  Hep G2   0％   15   25   50   95   100
  HT-1080   0％   90   -   50   70   100
  结肠(HCT 116   0％   20   50   80   100   -
  MDA-MB-231   0％   50   -   98   -   -
  MCF-7                          非侵袭
EPICAN FORTETM对人癌细胞系表达基质金属蛋白酶(MMP)的影响
黑素瘤细胞：在明胶酶酶谱上黑素瘤细胞展示出两个条带，相应于MMP-2和MMP-9。EPICAN FORTETM以剂量依赖性方式抑制MMP-2和-9的表达。MMP-2和-9的表达被浓度为100μg/ml的EPICAN FORTETM显著抑制，并且在浓度为1000μg/ml时几乎检测不出。
HepG2细胞：象黑素瘤细胞一样，HepG2细胞也表达相应于MMP-2和MMP-9的两个条带。EPICAN FORTETM在500和1000μg/ml浓度抑制MMP-2和-9的表达。
纤维肉瘤HT-1080：HT-1080细胞展示出MMP-2和-9的两个条带。EPICAN FORTETM也以剂量依赖性方式抑制这两个条带的表达。在500和1000μg/ml浓度看到的条带非常微弱。
结肠癌HCT 116：结肠癌细胞在酶谱上仅仅显示一个条带，相应于MMP-2，其在100μg/ml浓度完全消失。
MCF-7和MDA-MB-231：在我们的试验浓度下这些癌细胞系没有显示任何MMP条带，所述试验浓度与其它癌细胞系相类似。
MDA-MB-231通过Matrigel的侵袭分别被10、50和100μg/ml的EPICAN FORTETM抑制50、60和95％。EPICAN FORTETM在10μg/ml对MDA-MB-231没有毒性，在100μg/ml显示出轻微的毒性。但是，其在1000μg/ml表现出显著的毒性。MMP-2和MMP-9均未由酶谱表达。相比之下，EPICAN FORTETM甚至在500μg/ml对MCF-7也无毒性，在1000μg/ml表现出轻微的毒性。MCF-7不是侵袭性的并且不表达MMP活性。
EPICAN FORTETM以剂量依赖性方式抑制MMP-2和MMP-9表达。MMP-2和MMP-9的表达被浓度为100μg/ml的EPICANFORTETM显著抑制，在100μg/ml的浓度几乎检测不出。以10和100μg/ml浓度使用的EPICAN FORTETM不显著影响细胞存活力，在100μg/ml其显示出10-40％范围的细胞毒性，取决于细胞类型。黑素瘤细胞、MDA-MB-231细胞和黑素瘤细胞与NHDF的共培养物通过Matrigel的侵袭以剂量依赖性方式被显著降低。HT-1080细胞通过Matrigel的侵袭在10、100、200和1000μg/ml分别被抑制10％、50％、70％和100％。有趣的是，EPICAN FORTETM在100μg/ml对HT-1080细胞没有毒性。这些结果证实，EPICAN FORTETM对于几种癌细胞系以及在共培养中是非常有效的。这些观察结果揭示，EPICANFORTETM可提供天然的治疗基础，这使其成为治疗人类癌症的有价值并且有希望的候选物。
实施例10
EPICAN FORTETM对人正常细胞系的影响
研究了EPICAN FORTETM对正常人细胞的影响。采用了类似于癌细胞系的参数；即，酶谱用于MMP表达，通过Matrigel的侵袭和增殖/生长(通过MTT测定)。使用了几种正常人皮肤成纤维细胞(NHDF)，包括：人软骨细胞和人基质细胞。
以下表格(表9、10和11)总结了EPICAN FORTETM对正常人细胞的增殖/生长、转移侵袭和MMP产生的影响：
表9.EPICAN FORTETM对正常人细胞的增殖/生长的影响。EPICAN FORTETM的治疗剂量(μg/ml)：对照的百分比
  正常细胞   0   10   50   100   500   1000
  NHDF   100％   118   -   135   -   90
  软骨细胞   100％   113   -   148   76   82
  基质细胞   100％   100   116   115   98   64
表10.EPICAN FORTETM对正常人细胞侵袭Matrigel的影响。EPICAN FORTETM的治疗剂量(μg/ml)：百分比抑制
  正常细胞   0   10   50   100   500   1000
  NHDF   0％   67％   89％   100％   -   -
  软骨细胞   0％   45％   85％   95％   100％   -
  基质细胞   0％   0％   -   95％   100％   -
EPICAN FORTETM对正常人细胞表达基质金属蛋白酶(MMP)的影响总结如下：
NHDF：在酶谱上NHDF仅仅表达一个相应于MMP-2的条带，其在1000μg/ml浓度的EPICAN FORTETM几乎消失。
软骨细胞：软骨细胞也仅显示出一个相应于MMP-2的条带。EPICAN FORTETM以剂量依赖性方式抑制MMP-2的表达。MMP-2的表达在100μg/ml的EPICAN FORTETM浓度被显著抑制，在200μg/ml浓度的EPICAN FORTETM完全消失。
基质细胞：基质细胞也仅展现一个相应于MMP-2的条带。EPICAN FORTETM以剂量依赖性方式抑制MMP-2的表达。在50和100μg/ml浓度看到非常微弱的条带，其在200和500μg/ml浓度未检测出。
总之，所述结果表明，EPICAN FORTETM以剂量依赖性方式抑制MMP-2的表达。MMP-2的表达在100μg/ml浓度的EPICANFORTETM被显著抑制，在200μg/ml浓度几乎检测不到。此外，还发现软骨细胞通过Matrigel的侵袭在10μg/ml、100μg/ml和200μg/ml被抑制50％、85％和95％。在500μg/ml，侵袭被完全降低至0％。
EPICAN FORTETM对软骨细胞无毒性，甚至是在200μg/ml的浓度。事实上，EPICAN FORTETM发挥细胞增殖作用，200μg/ml使得细胞增殖增加70％，超过对照70％。仅在500μg/ml看到轻微的毒性作用。这些结果证实，EPICAN FORTETM在抑制MMP-2表达方面有效，并且在骨关节炎和包括过度软骨降解的其它相关疾病中，EPICANFORTETM代表一种新的抗炎营养制剂，作为天然途径来抑制MMP产生和胞外基质降解。
尽管Epican-Forte的体内测试方面才刚刚开始进行，已报道了两个病例，证实Epican-Forte作为药物治疗癌症的有效性。
一名被诊断患有脑肿瘤的女性患者接受化疗和放疗未取得成功，在2002年4月底，她放弃了治疗。偶然地，她开始接受用Epican-Forte按照推荐的剂量进行治疗。在2002年8月底，MRT显示肿瘤消失了。
一名64岁男性患者，在2002年5月其肿瘤标志PSA水平显著升高(59,9μg/l)，被诊断为沿主动脉的淋巴管有前列腺癌转移。他开始按推荐剂量用Epican-Forte治疗。3个月后，PSA水平降至0,9μg/l。在2002年10月底的CT检查显示，先前可见的淋巴转移不再明显，并且其前列腺大小正常。
已描述了本发明的多种实施方案。然而，应理解可以作出多种变动而不偏离本发明的实质和范围。

Claims (33)

1.一种用于治疗癌症的营养药物组合物，包含：
a)抗坏血酸化合物；
b)L-赖氨酸化合物；
c)L-脯氨酸化合物；和
d)至少一种多酚化合物，其选自表没食子儿茶精没食子酸盐、表儿茶素没食子酸盐、表没食子儿茶精、表儿茶素和儿茶素，
其中a-c)的化合物增强多酚化合物阻断癌症增殖和转移的活性。
2.权利要求1的营养药物组合物，其中抗坏血酸化合物选自抗坏血酸、药学上可接受的抗坏血酸盐、抗坏血酸酯和/或其混合物。
3.权利要求2的营养组合物，其中药学上可接受的抗坏血酸盐是抗坏血酸钙或抗坏血酸镁。
4.权利要求2的营养组合物，其中抗坏血酸酯是棕榈酸抗坏血酸酯。
5.权利要求1的营养药物组合物，其中赖氨酸化合物选自赖氨酸盐酸盐和赖氨酸药学上可接受的赖氨酸盐。
6.权利要求1的营养药物组合物，其中脯氨酸化合物选自脯氨酸盐酸盐和脯氨酸药学上可接受的脯氨酸盐。
7.权利要求1的营养药物组合物，还包含选自硒、铜、锰、钙和镁的微量元素。
8.权利要求1的营养药物组合物，还包含氨基酸。
9.权利要求8的营养药物组合物，其中所述氨基酸是精氨酸。
10.权利要求1的营养药物组合物，还包含N-乙酰半胱氨酸。
11.一种用于治疗癌症的营养药物组合物，包含：
a)抗坏血酸化合物；
b)L-赖氨酸化合物；
c)L-脯氨酸化合物；
d)N-乙酰半胱氨酸；和
e)至少一种多酚化合物，其选自表没食子儿茶精没食子酸盐、表儿茶素没食子酸盐、表没食子儿茶精、表儿茶素和儿茶素，
其中a-d)的化合物增强多酚化合物阻断癌症增殖和转移的活性。
12.权利要求11的营养药物组合物，其中抗坏血酸化合物选自抗坏血酸、药学上可接受的抗坏血酸盐、抗坏血酸酯和/或其混合物。
13.权利要求12的营养组合物，其中药学上可接受的抗坏血酸盐是抗坏血酸钙或抗坏血酸镁。
14.权利要求12的营养组合物，其中抗坏血酸酯是棕榈酸抗坏血酸酯。
15.权利要求11的营养药物组合物，其中赖氨酸化合物选自赖氨酸盐酸盐和赖氨酸药学上可接受的赖氨酸盐。
16.权利要求11的营养药物组合物，其中脯氨酸化合物选自脯氨酸盐酸盐和脯氨酸药学上可接受的脯氨酸盐。
17.权利要求11的营养药物组合物，其中该组合物还包含选自硒、铜、锰、钙和镁的微量元素。
18.权利要求11的营养药物组合物，还包含氨基酸。
19.权利要求18的营养药物组合物，其中所述氨基酸是精氨酸。
20.一种用于治疗癌症的营养药物组合物，包含：抗坏血酸、抗坏血酸钙、抗坏血酸镁、棕榈酸抗坏血酸酯、多酚、N-乙酰-半胱氨酸、赖氨酸、脯氨酸、精氨酸、硒、铜和锰。
21.权利要求20的营养药物组合物，其中所述组合物包含250mg抗坏血酸、250mg抗坏血酸钙、250mg抗坏血酸镁、250mg棕榈酸抗坏血酸酯、1,000mg多酚、200mg N-乙酰-半胱氨酸、1,000mg赖氨酸、750mg脯氨酸、500mg精氨酸、30mcg硒、2mg铜和1mg锰。
22.权利要求20的营养药物组合物，其中所述组合物包含25mg抗坏血酸、25mg抗坏血酸钙、25mg抗坏血酸镁、25mg棕榈酸抗坏血酸酯、200mg多酚、10mg N-乙酰-半胱氨酸、50mg赖氨酸、25mg脯氨酸、50mg精氨酸、1mcg硒、20mcg铜和50mcg锰。
23.权利要求20的营养药物组合物，其中所述组合物包含5,000mg抗坏血酸、5,000mg抗坏血酸钙、5,000mg抗坏血酸镁、5,000mg棕榈酸抗坏血酸酯、5,000mg多酚、1,500mg N-乙酰-半胱氨酸、5,000mg赖氨酸、3,000mg脯氨酸、3,000mg精氨酸、200mcg硒、9mg铜和10mg锰。
24.权利要求20的营养药物组合物，其中所述组合物包含250mg抗坏血酸、250mg抗坏血酸钙、250mg抗坏血酸镁、250mg棕榈酸抗坏血酸酯、1,000mg多酚、200mg N-乙酰-半胱氨酸、1,000mg赖氨酸、750mg脯氨酸、500mg精氨酸、100mcg硒、2mg铜、1mg锰、500mg钙和400mg镁。
25.权利要求20的营养药物组合物，其中所述组合物包含250mg抗坏血酸、250mg抗坏血酸钙、250mg抗坏血酸镁、250mg棕榈酸抗坏血酸酯、1,000mg多酚、200mg N-乙酰-半胱氨酸、1,000mg赖氨酸、750mg脯氨酸、500mg精氨酸、100mcg硒、2mg铜、1mg锰、500mg钙、400mg镁和200柑桔生物类黄酮。
26.一种用于治疗癌症的营养药物组合物，包含：L-赖氨酸、L-脯氨酸、L-精氨酸、抗坏血酸、钙、镁、多酚、N-乙酰-半胱氨酸、硒、铜和锰。
27.权利要求26的营养药物组合物，其中所述组合物包含1,000mg L-赖氨酸、750mg L-脯氨酸、500mg L-精氨酸、710mg抗坏血酸、22mg钙、50mg镁、1,000mg多酚、200mg N-乙酰半胱氨酸、30mcg硒、2mg铜和1mg锰。
28.权利要求27的营养药物组合物，其中所述抗坏血酸选自抗坏血酸、抗坏血酸钙、抗坏血酸镁和棕榈酸抗坏血酸酯。
29.权利要求27的营养药物组合物，其中所述多酚选自表没食子儿茶精没食子酸盐、表儿茶素没食子酸盐、表没食子儿茶精、表儿茶素、儿茶素和其它药学上可接受的多酚盐和/或其混合物。
30.治疗个体癌症的方法，包括向所述个体施用权利要求1-29任一项的营养药物组合物的步骤。
31.权利要求30的方法，其中所述癌症选自黑素瘤、乳腺癌、结肠癌、肺癌和脑癌。
32.治疗个体的炎性疾病的方法，包括向所述个体施用权利要求1-29任一项的营养药物组合物的步骤。
33.权利要求32的方法，其中所述炎性疾病是骨关节炎。
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