CN1713916A - 含有nadh/nadph的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种组合物，其含有至少一种分离的、增进健康的、氧化还原电位低于－180mV的抗氧化剂A，和至少一种分离的、稳定抗氧化剂A的、标准氧化还原电位低于抗氧化剂A的标准氧化还原电位的抗氧化剂B，以及还公开了这种组合物的用途和制备该组合物的方法。

Description

含有NADH/NADPH的组合物
本发明涉及一种组合物及其制备方法，和该组合物的用途。
作为异养生物，人每天需要大分子(蛋白质、脂肪和糖类)以满足其能量和物质的需要。在能量物质代谢的范畴内，通过将分解产物的电子转移至分子呼吸氧，人体细胞燃烧宏观营养物质的分解产物。在此，形成热能和作为储存的形式为ATP和其他高能磷酸盐的生物化学贮存能量。但是这些分解产物的大部分还用于新的生物结构(例如酶、激素、体细胞、结缔组织物质)的生物合成和再生。同样这些构建过程不仅需要电子而且还需要从燃烧过程中释放出的生物化学能量(例如ATP)。氧化(其中通过化学结构的裂解而释放出能量)和还原(其中通过能量的消耗而构建新的生物结构)均是物质代谢过程，其中电子从宏观营养物质的分子中转移出来。因此，在人体中的所有的物质代谢过程均为氧化和还原过程，即所谓的氧化还原过程，其中“增进健康的”抗氧化剂对此是重要的。
因为在生物化学过程中，电子不能单独地被转移，由此细胞需要转移体分子，也称为电子载体。原则上，将电子转移至反应参与物的每个原子、每个分子为电子载体或者(与将电子转移至其上的那种参与物相关)电子供体或者还原剂或者抗氧化剂。转移电子的电位在分子与分子之间存在差异。这种标准氧化还原电位越低，就会产生越大的该分子的电子压力，而标准氧化还原电位越高，这种电子压力就越小。具有低标准氧化还原电位的分子带有高能电子，这些电子或者流入生物化学能量中，或者流入具有更高级别的新的生物结构的构建中，也就是说，人体的生存最终取决于食物中的高能电子的比例有多高。例如，NADH由于其-320mV这一极低的标准氧化还原电位而被认为是最重要和最富含能量的人体物质代谢的电子载体。主要为了获得能量(同时形成ATP)的目的，NADH将电子(作为结合的“氢化物”)转移至分子呼吸氧。这种被称为氧化磷酸化或氧化呼吸链的反应过程在细胞的线粒体中进行。因此，NADH似乎是细胞能量的标志。
如同在疲劳、推动力缺失和慢性疲劳综合征中一样，NADH在帕金森病和阿尔茨海默病中促进认知、智力和运动场效。NADH还改善生活乐趣、积极状态，偶尔也报道NADH能够消除性欲障碍和性能力障碍。如同在身体负荷和竞技运动时体能降低的情况一样，由于有限的内源性NADH合成的结果也可以出现抑郁、学习差和注意力不集中。此外，NADH还促进了肝脏的合成功效和解毒功效。
然而，存在一系列其他的这样的“增进健康的”抗氧化剂，其大部分在生物体自身中生产。因此，人生物体原则上自身能够形成这些抗氧化剂，例如NADH。NADH以酶催化和高能耗的方式从下列物质经过多个物质代谢步骤而形成：烟酸或其前体L-色氨酸，和含磷的糖5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)(具有三个磷酸残基的核糖)。来自ATP的分子残基(即AMP)转移到由此形成的烟酸酯-核糖核苷酸上。最后的合成步骤为转移谷氨酰胺的氨基，由此形成NAD+。如果在这些分子上对接上另一个磷酸根(来自ATP)，那么由此形成(“再生分子”)NADP。NAD+根本的生物活化(通过来自营养物质分子的氢化物的转移)同样是通过ATP的分解来进行的，因此需要高能量消耗。因此，烟酸和谷氨酰胺促进内源性NADH合成，前题是，只要ATP以及高能合成酶的细胞库贮足够充足。
但是原则上也可以通过食物而外源性地供给想要的、对于生物体的健康重要的抗氧化剂。然而，这些抗氧化剂由于其非常低的标准氧化还原电位而对于氧极其敏感，因此实际上不可能以还原形式进行使用。
本发明的任务是，以贮存稳定的形式提供具有低于-180mV的低氧化还原电位的、增进健康的抗氧化剂，由此除了内源性地产生抗氧化剂之外还能外源性地吸收抗氧化剂。在此，贮存稳定性应当高至能够在至少6个月的时间内防止所述抗氧化剂的氧化和化学分解。
根据本发明这一任务是通过一种组合物解决的，该组合物的特征在于，含有至少一种分离的、增进健康的、氧化还原电位低于-180mV的抗氧化剂A，和至少一种分离的、稳定抗氧化剂A的、标准氧化还原电位低于抗氧化剂A的标准氧化还原电位的抗氧化剂B。
通过配置标准氧化还原电位比抗氧化剂A更小的抗氧化剂B而令人惊讶地证实，与常规的组合物相比，抗氧化剂A保持足够的稳定性并防止了分解。
例如，在EP 1 161 884 A1中公开了，用维生素E稳定含有NADH的食品增补剂。但是，维生素E具有比本发明的抗氧化剂B更高的标准氧化还原电位，例如生育酚具有+300mV的标准氧化还原电位。
US 5,332,727和US 5,952,312涉及一种组合物，其含有NADH或NADPH和作为稳定剂的NaHCO3、抗坏血酸、抗坏血酸钠、生育酚、生育酚乙酸酯或聚乙烯吡咯烷酮。然而，这些稳定剂也具有比本发明的抗氧化剂B的标准氧化还原电位更高的标准氧化还原电位，并且它们不适合于例如通过降低的标准氧化还原电位来最佳地稳定NADH或NADPH。抗坏血酸大约具有+80mV的标准氧化还原电位。
在此，在组合物中配置的抗氧化剂既可以是合成来源的也可以是天然来源的，对此重要的是以分离的即纯化的形式配置抗氧化剂，在此可以如已经提及的那样配置单个分离的抗氧化剂或者分离的抗氧化剂的混合物，其中抗氧化剂B中的至少一种具有比待保护的抗氧化剂A的标准氧化还原电位更低的标准氧化还原电位。此外，在此将“分离的”理解为，所述纯化的抗氧化剂以高于在天然的(即于自然中存在的)混合物中的浓度存在于组合物之中。该浓度优选为高于除了稳定剂、盐和其他助剂之外的组合物的20％，更优选高于40％，更加优选高于60％。所述抗氧化剂B的氧化还原电位例如可以为低于-190mV、低于-320mV或者低于-600mV。
将术语“抗氧化剂A”理解为氧化还原电位低于-180mV并可增进健康的抗氧化剂，其中术语“增进健康的”表示该抗氧化剂对于人或动物生物体的正常运作是重要的。在此，优选地将这样的抗氧化剂理解为，其已经在人或动物生物体中制备，但是由于先天性的疾病或者由于外部的影响而以低浓度在身体自身中内源性地制备，因此外源性的供给对于最佳的健康状态是重要的。这样的抗氧化剂A例如为NADH、NADPH、FADH2、FMNH2、FADH、FMNH等。
在本申请的范围内，将术语“抗氧化剂B”理解为具有比存在于组合物中的抗氧化剂A更低的标准氧化还原电位的抗氧化剂，从而用抗氧化剂B来稳定抗氧化剂A。在此，抗氧化剂首先不会对人或动物生物体的健康产生直接的影响。
如果在组合物中仅存在标准氧化还原电位为-190mV的抗氧化剂A如FADH，那么标准氧化还原电位低于-190mV的抗氧化剂B足够通过该氧化还原电位用于稳定FADH。另一方面，如果除了FADH之外，在组合物中还存在第二种或更多种其他具有更低的氧化还原电位的抗氧化剂A如FADH2(-220mV)和/或FMNH2(-220mV)，那么在组合物中必须存在至少一种标准氧化还原电位低于-220mV的抗氧化剂B。不言而喻，还可以附加地存在氧化还原电位低于-190mV的抗氧化剂B。根据具体情况来决定是否在组合物中存在一种或多种抗氧化剂B，这取决于基于制备工艺的应用可能性、成本基础和其他因素。在任何情况下都是重要的是，为了稳定氧化还原电位最低的抗氧化剂A，总是存在氧化还原电位更加低的抗氧化剂B。
抗氧化剂A与抗氧化剂B之间的差异在于，抗氧化剂A具有增进健康的效果，而抗氧化剂B不是必需具有增进健康的效果，而是首要用于稳定抗氧化剂A。
在此，如果抗氧化剂A选自NADH、NADPH、还原型α-硫辛酸、还原型谷胱甘肽、FADH2、FMNH2、FADH或FMNH，那么是特别有利的。这些抗氧化剂具有下列氧化还原电位：
还原型α-硫辛酸：-290mV，谷胱甘肽：-230mV，FADH2：-220mV，FMNH2：-220mV，FADH：-190mV，FMNH：-190mV，和NADH：-320mV。这些抗氧化剂对于人或动物生物体的健康是特别重要的，并且具有低于-180mV的标准氧化还原电位。这些物质特别敏感，正是出于这个原因而在没有添加例如化学变化的抗氧化剂和没有添加损害健康的防腐剂的情况下，这些物质难于以贮存稳定的形式提供。不言而喻，所有这些抗氧化剂也可以一起存在于组合物中。在此唯一重要的是，存在足够数量的抗氧化剂B以便稳定所有的抗氧化剂A。
该组合物在此可以配置为所有对于其施用有利的形式，例如通常的食品、食品增补剂、营养食品、药物等形式。
抗氧化剂B优选为叶绿素和/或还原型铁氧还蛋白。已经令人惊奇地证实，叶绿素特别良好地适合于防止氧化还原电位低于-180mV的抗氧化剂分解，在此可以配置单一或者多种叶绿素类型，例如叶绿素A、B、C和/或D，其中来自光合系统I的叶绿素具有比来自光合系统II的叶绿素更低的氧化还原电位。
特别优选地，组合物另外含有屏蔽氧的物质。如果除了抗氧化剂B之外，另外还在组合物中配置一种屏蔽氧的物质，那么由此可防止抗氧化剂A与氧的接触和由此防止抗氧化剂A的氧化过程。在此不言而喻也可以在组合物中不仅配置一种屏蔽氧的物质而是配置两种或更多种不同的屏蔽氧的物质，其中将术语“屏蔽氧的物质”理解为降低或者在很大程度上防止抗氧化剂A与氧的接触的所有物质或者物质组合物。
屏蔽氧的物质优选为含油物质。含油物质特别良好地适合作为本发明组合物的屏蔽氧的物质，因为其有效地防止或者至少强烈地降低氧与组合物的抗氧化剂A的接触，另外还因为已知一系列增进健康的含油物质。同样不言而喻，在此还可以不仅使用一种含油物质，而且可以使用含有也许不同的不饱和脂肪酸的油或者不同来源的油。
在此，如果屏蔽氧的物质为含有至少另一种抗氧化剂C的含油物质，那么是特别有利的。由此抗氧化剂A的保护附加地得到增强，因为不仅通过抗氧化剂B，而且通过含油物质以双重方式来防止抗氧化剂A的氧化分解，首先因为防止了或者大大降低了抗氧化剂A与氧的接触，其次在存在氧的情况下通过含油物质中的抗氧化剂C已经还原了氧。
特别优选地，屏蔽氧的物质含有维生素E特别是生育三烯酚作为抗氧化剂C。维生素E为具有附加的增进健康的特性的抗氧化剂，多少具有降低胆固醇和保护细胞的特性。在此可以配置一种类型的维生素E，例如是一种生育酚类型，还可以配置至少两种或更多种维生素E类型。然而，在此如果配置了生育三烯酚，那么是特别有利的，因为生育三烯酚具有比合成的生育酚高50-1000倍的抗氧化能力。生育三烯酚作为亲脂性抗氧化剂在细胞核(基因材料)、线粒体(细胞的能量供给)、内质网(细胞的合成功效)以及在细胞膜(组织的稳定性和寿命)上的抗氧化保护的范畴内起着重要的生物学作用。生育三烯酚的营养医学应用范围例如包括免疫系统、心血管系统、肌肉/肌腱/关节器官、作为解毒器官的肝脏、皮肤以及神经系统的再生过程。不言而喻，在屏蔽氧的物质中既可以配置生育三烯酚也可以配置生育酚。
通过下列方法来提供一种特别有利的组合物，即以10∶1-1∶10，优选3∶1-1∶3的比例配置抗氧化剂A和抗氧化剂B。
已经证实，这样的比例对于抗氧化剂A的保护是最佳的，其中特别是1∶1-1∶3的比例可导致抗氧化剂A的全面保护。
优选地，组合物另外含有一种或多种助剂。根据组合物的使用类型，助剂可以为配药学上可接受的载体、乳化剂、稳定剂、染料、调味剂、其他的药物活性物质、食品工业辅助物质等。例如硅酸特别良好地适合作为载体，因为其是中性的，而且不会对内容物的氧化还原电位产生任何影响。
本发明的另一个方面涉及如上所述的本发明组合物用于食品增补的用途。以这种方式还可以简单地以食品增补的形式，在没有疾病和医疗处理的情形下服用抗氧化剂A，例如在疲劳的情况下，如其在许多人中特别是以春乏的形式出现。但是在功效增加的情况下，如在运动量增加、考试压力等情况下，可以以食品增补的形式服用该组合物。在此，以对于食品增补剂、食品或营养食品的通常形式提供该组合物。
本发明的另一个方面涉及如上所定义的本发明组合物用作药物的用途。因为特别是在疾病如慢性疲劳的情况下，还有在抑郁或活动力减退的情况下服用抗氧化剂A可产生正面的影响，因此以药物形式配置本发明的组合物是有利的，其中在此还配置通常的药物形式。
本发明的另一个方面涉及如上所述的本发明的组合物用于制备选自下列的药剂的用途，即用于促进氧化磷酸化的药剂，用于促进认知、智力或运动功效的药剂，用于促进肝脏的合成或解毒功效的药剂，用于治疗疲劳、推动力缺失、性欲障碍、性能力障碍、抑郁、学习差和注意力不集中的药剂。
令人惊奇地证实，本发明的组合物对于这些应用领域是特别有效的。
此外，如果将组合物配置成片剂、液体、胶囊、糖衣丸剂、糖浆、洗液、乳膏或粉末的形式，那么是有利的。
分别根据使用领域，总是会有一种或另一种较好的适用形式，因为例如片剂、胶囊和糖衣丸剂或糖浆适合于食品增补。在组合物应当通过皮肤或者在皮肤上产生作用的情况下，洗液或乳膏是特别良好地适宜的。在此，技术人员可以选择对于每种形式必需的助剂。
本发明的另一个方面涉及制备如上所述的本发明的组合物的方法，其中将抗氧化剂A、抗氧化剂B以及任选的屏蔽氧的物质相互混合，并任选地将该组合物加工成片剂、液体、胶囊、糖衣丸剂、糖浆、洗液、乳膏或粉末。
相互混合的步骤例如可以在搅拌筒中或者在各个容器中自动或手动地进行。根据本身已知的方法进行进一步的加工。在此，本发明的方法的优点在于，不需附加的保护措施来保护抗氧化剂A，因为保护已由抗氧化剂B实现了。
在此，如果将抗氧化剂A、抗氧化剂B和任选的屏蔽氧的物质在惰性气体中混合，那么是特别有利的。这样的惰性气体例如为氮气，由此附加地抑制或者减少氧气渗入组合物。因此，进一步降低了抗氧化剂A的氧化风险。
此外，如果在惰性气体中加工组合物，那么是有利的。在此，惰性气体也可以例如为氮气，其中如果不仅混合步骤而且加工成片剂、液体、胶囊、糖衣丸剂、糖浆、洗液、乳膏或粉末的步骤都在惰性气体中进行，那么是特别有利的，以致于所有的步骤均以防止或减少氧气渗入的方式进行。
现在依靠下列实施例以及附图更详细地解释本发明，但是本发明不应当局限于此，其中图1和2描绘了不同的组合物的贮存稳定性的比较。
实施例1：不同组合物的制备
在本实施例中，NADH(-320mV)用作抗氧化剂A。为了通过使用屏蔽氧的油或者通过使用强抗氧化剂实现保护NADH的作用，借助于使用惰性Aerosil作为助剂配制NADH与下列物质的混合物，即来自发芽的小麦种子的富含生育三烯酚的油(下面称为油)和作为抗氧化剂B的氧化还原电位为-660mV的叶绿素：
配方1：NADH     20mg
       油       20mg
       Aerosil  20mg
配方2：NADH     20mg
       油       60mg
       Aerosil  30mg
配方3：NADH     20mg
       叶绿素   20mg
       Aerosil  20mg
配方4：NADH     20mg
       叶绿素   80mg
       Aerosil  20mg
配方5：NADH     20mg
       油       20mg
       叶绿素   20mg
       Aerosil  20mg
配方6：NADH     20mg
       油       20mg
       叶绿素   60mg
       Aerosil  20mg
配方7：NADH     20mg
       Aerosil  20mg
配方8：NADH     20mg
       油       20mg
       叶绿素   60mg
       Aerosil  20mg
将配方1-7在作为惰性气体的氮气中进行混合，随后装填入硬明胶胶囊中，和包装入聚丙烯容器中。
将配方8在没有作为惰性气体的氮气的情况下进行混合，随后同样在没有氮气的保护下制成胶囊和装入聚丙烯容器中。
实施例2：各个组合物的贮存稳定性的检验
将所有8个试验样品在“长期条件”下并于25℃和60％的相对湿度下贮存6个月的时间，和以一个月的间隔用化学/分析的方法进行检测。分析的目的在于确定NADH转化成NAD+或其他化合物的氧化分解。
分析工作在下列条件下进行：
分析参数
HPLC：Agilent 1100系列，其具有四元泵、自动取样器、柱恒温器和可变波长的检测器(VWD)或者荧光检测器(FLD)
分离柱：LiChrospher100RP-18(5μm)250×4mm，包括Guard-柱4×4mm
柱恒温温度：25℃
移动相：900ml H2O、60ml CH3CN、23ml THF、1ml磷酸和1.2g辛烷磺酸钠(NaOSS)的混合物
流速：1.5ml/分钟
检测：VWD：260nm
FLD：激发：290nm，发射：395nm
保留时间：NADH：1.04分钟
NAD+：1.34分钟
标准化
借助于购得的NADH(Pfannenschmidt GmbH)或者NAD+(SigmaAldrich)的母液的一个稀释系列，对于这两种物质可以算出对于1-50mg/l(FLD)或者10-200mg/l(VWD)的范围的校准直线。
根据浓度使用VWD用于配方的分析，在更小的数量时还可以用FLD进行检测。
分析的实施
将胶囊的内含物零星过称后装入带有旋塞的瓶中，掺入50ml蒸馏水，并剧烈摇动1分钟。
通过注射过滤器(Sartorius Minisart RC25，0.45μm)过滤除去悬浮物质并将溶液装入小瓶中，由此借助于HPLC/VWD并根据外标法来测定NADH和NAD+的浓度。
结果：
样品1-8的NADH含量的分析评价显示在表和附图中：
表
  样品编号   8.8.2001NADH[mg/g]   8.8.2001标准偏差   04.09.RTNADH[mg/g]   01.10.RTNADH[mg/g]   6.11.RTNADH[mg/g]   22.04.02RTNADH[mg/g]   22.7.02RTNADH[mg/g]
  1   323.1   27.2   277.0   311.6   282.1   288.9   304.5
  2   171.7   1.9   96.8   156.7   115.6   109.8   141.7
  3   293.7   11.8   286.3   287.7   275.0   255.7   261.8
  4   159.5   24.4   184.4   141.7   124.4   131.6   109.2
  5   252.8   16.3   243.4   238.8   264.7   264.8   220.9
  6   157.4   11.9   140.7   136.6   161.5   134.7   122.6
  7   475.3   20.2   339.1   440.8   456.2   402.8   318.8
  8   130.1   1.2   113.1   117.7   116.8   101.7   114.9
正如这些分析评价所显示的，没有添加保护性物质的NADH由于其氧化敏感性而在化学上是不稳定的(样品7)。
样品1和样品2中的NADH的氧化分解表明，虽然通过油性溶液(即使含有生育三烯酚)来屏蔽氧气获得了一定程度的保护作用，但是不能完全防止时间增加的NADH的(尽管是延缓的)氧化分解。
与之相反，添加叶绿素经证明是最佳的，叶绿素具有-600mV这一极低氧化还原电位，因此明显地能够防止NADH(-320mV)被例如空气氧所氧化(样品3)。叶绿素和富含生育三烯酚的油的组合经证明是非常有利的，正如样品5和样品6所表明的。从样品8的值中可以清楚地看出，叶绿素和富含生育三烯酚的油的抗氧化保护作用明显地是如此之强，以致于可以甚至在没有惰性气体保护的情况下将相应的混合物进一步加工成胶囊、片剂或者其他药物形式。

Claims (16)

1.组合物，其特征在于，含有至少一种分离的、增进健康的、氧化还原电位低于-180mV的抗氧化剂A，和至少一种分离的、稳定抗氧化剂A的、标准氧化还原电位低于抗氧化剂A的标准氧化还原电位的抗氧化剂B。
2.根据权利要求1的组合物，其特征在于，抗氧化剂A选自NADH、NADPH、还原型α-硫辛酸、还原型谷胱甘肽、FADH2、FMNH2、FADH或FMNH。
3.根据权利要求1或2的组合物，其特征在于，抗氧化剂B为叶绿素和/或还原型铁氧还蛋白。
4.根据权利要求1-3中任一项的组合物，其特征在于，进一步含有屏蔽氧的物质。
5.根据权利要求4的组合物，其特征在于，该屏蔽氧的物质为含油物质。
6.根据权利要求5的组合物，其特征在于，该屏蔽氧的物质为含有至少另一种抗氧化剂C的含油物质。
7.根据权利要求6的组合物，其特征在于，该屏蔽氧的物质含有维生素E特别是生育三烯酚作为抗氧化剂C。
8.根据权利要求1-7中任一项的组合物，其特征在于，以10∶1-1∶10，优选3∶1-1∶3的比例配置抗氧化剂A和抗氧化剂B。
9.根据权利要求1-8中任一项的组合物，其特征在于，进一步含有一种或多种助剂。
10.根据权利要求1-9中任一项的组合物用于食品增补剂的用途。
11.根据权利要求1-9中任一项的组合物用作药物的用途。
12.根据权利要求1-9中任一项的组合物用于制备选自下列的药剂的用途，即用于促进氧化磷酸化的药剂，用于促进认知、智力或运动功效的药剂，用于促进肝脏的合成或解毒功效的药剂，用于治疗疲劳、推动力缺失、性欲障碍、性能力障碍、抑郁、学习差和注意力不集中的药剂。
13.根据权利要求1-9中任一项的组合物，其特征在于，将其配置成片剂、液体、胶囊、糖衣丸剂、糖浆、洗液、乳膏或粉末的形式。
14.制备根据权利要求1-9中任一项的组合物的方法，其特征在于，将抗氧化剂A、抗氧化剂B以及任选的屏蔽氧的物质相互混合，并任选地将该组合物加工成片剂、液体、胶囊、糖衣丸剂、糖浆、洗液、乳膏或粉末。
15.根据权利要求14的方法，其特征在于，将抗氧化剂A、抗氧化剂B和任选的屏蔽氧的物质在惰性气体中混合。
16.根据权利要求14或15的方法，其特征在于，组合物在惰性气体中进行加工。
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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