CN103349666A - 一种复方脂溶性维生素的药物组合物针剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种复方脂溶性维生素的药物组合物针剂，该针剂为注射液，其原料组成为：维生素A棕榈酸酯0.5-1g，维生素D20.001-0.005g，维生素E5-10g，维生素K11.0±0.1g，Solutol Hs1550-80g，脂溶性抗氧剂适量，得到1000ml注射液；该复方脂溶性维生素的药物组合物针剂产品完全可以在常温常态的环境下放置，在注射液正常的保质期内，该溶液始终保持澄明状态，无颗粒出现，无浑浊、分层等不稳定的现象发生。

Description

一种复方脂溶性维生素的药物组合物针剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种复方脂溶性维生素的药物组合物针剂及制备方法，特别涉及一种脂溶性维生素注射液及其制备方法。

背景技术

维生素是维持机体生命活动过程所必需的微量的低分子有机化合物。其种类很多，化学结构各不相同，在生理上既不是构成各种组织的主要原料，也不是体内的能量来源，然而它在能量产生的反应中以及调节机体物质代谢过程中起着十分重要的作用。

根据溶解性不同，维生素分为水溶性和脂溶性两大类。脂溶性维生素是指不溶于水、吸收后可在体内储存的维生素，脂溶性维生素包括维生素A（视黄醇）、维生素D、维生素E、维生素K，脂溶性维生素特点是：化学组成仅含碳、氢、氧；仅溶于脂肪和脂溶性溶剂；在肠道随脂肪经淋巴系统吸收，大部分储存在脂肪组织，由胆汁少量排出；可以在肝脏等器官蓄积，过量摄入可以引起中毒；短期缺乏一般血液指标查不出来。脂溶性维生素大量摄入时，由于排出较少，可致体内积存超负荷而造成中毒。

其中维生素A类对空气、紫外线和氧化剂都很敏感，高温和金属离子的催化作用都可加速其分解，维生素A损失的速度受酶、水分活度、储存大气和温度所影响；维生素D类以维生素D2（ergocalciferol,麦角钙化醇）及维生素D3（cholecalciferol,胆钙化醇）最为常见，维生素D2是由酵母菌或麦角中的麦角固醇经日光或紫外光照射后的产物，并且能被人体吸收；维生素D3是由储存于皮下的胆固醇的衍生物（7-脱氢胆固醇），在紫外光照射下转变而成的；维生素E在无氧条件下对热稳定，但对氧十分敏感，易氧化破坏，此外对碱和紫外线也敏感。天然存在的维生素K是黄色油状物，人工合成的则是黄色结晶粉末；所有的K类维生素都抗热和水，但易遭酸、碱、氧化剂和光（特别的紫外线）的破坏。

由于脂溶性维生素的体内蓄积特点是，短期缺乏检测人体血液等指标测不出来，而长期积存体内又造成中毒，为此，对于该类维生素应尽可能或者必须遵循合理原则，不宜盲目加大剂量，不宜模糊剂量，不宜模糊体内吸收度。但，又由于脂溶性维生素里面所含成分发粘不易溶解，尤其不溶于水，K类维生素都抗热和水，易被氧化以及被光（紫外线）破坏，一般助剂如助溶剂无法助其溶解于水成澄明溶液，抗氧剂的抗氧化效果也强差人意因此，将脂溶性维生素制备成注射液针剂时，提高溶解性、不因此增加额外的辅料、保持氧化成分的稳定性、保持澄明溶液放置后的稳定性，是需要解决的重要问题。

发明内容

本发明目的在于公开一种复方脂溶性维生素的药物组合物针剂，尤其是注射液。现有技术更多的是脂溶性维生素乳剂，以及脂溶性维生素冻干粉针剂。之所以产生这种现象，是因为，本领域利用目前公知的助溶剂、增溶剂等，均无法解决脂溶性维生素的溶解且保持澄明溶液状态的难题。本发明提供了解决这一难题的技术方案。

本发明的目的还在于公开该复方脂溶性维生素的药物组合物针剂的工艺和制备方法。

本发明提供了一种复方脂溶性维生素的药物组合物针剂，该针剂为注射液，以所述注射液的体积为1000ml计，该注射液的原料组成为：

本发明的上述复方脂溶性维生素的药物组合物针剂（注射液）产品完全达到了常温常态的环境下放置，在注射液正常的保质期内，该溶液始终保持澄明状态，无颗粒出现，无浑浊、分层等不稳定的现象发生。与已有技术相比，本发明的产品得到了令人惊喜的有益效果，与同行业同类型的产品相比，具有突出的实质性特点和显著的进步。

上述的复方脂溶性维生素的药物组合物针剂（注射液），以所述注射液的体积为1000ml计，该注射液的原料组成还包括余量的注射用水。

即，本发明提供了一种复方脂溶性维生素的药物组合物针剂，该针剂为注射液，以所述注射液的体积为1000ml计，该注射液的原料组成为：

以及余量的注射用水。

上述本发明的复方脂溶性维生素的药物组合物针剂（注射液）中优选含有调节该注射液的pH值为5.5～7.0的pH调节剂，更优选含有调节注射液pH值为6.3～6.5的pH调节剂。

上述的注射液中含有的pH调节剂优选为氢氧化钠溶液。

在本发明的一优选实施例中，提供了一种复方脂溶性维生素的药物组合物针剂，该针剂为注射液，以注射液体积为1000ml计，其原料组成为：

上述脂溶性抗氧剂为本领域公知的抗氧剂，其用量也在常规范围内。

其中，上述组成优选还含有调节该注射液的pH值为5.5～7.0的pH调节剂，更优选含有调节注射液的pH值为6.3～6.5的pH调节剂。

在本发明的另一优选实施例中，提供了一种复方脂溶性维生素的药物组合物针剂，该针剂为注射液，以所述注射液的体积为1000ml计，其原料组成为：

其中，上述组成优选还含有调节该注射液的pH值为5.5～7.0的pH调节剂，更优选含有调节注射液的pH值为6.3～6.5的pH调节剂。

在本发明的又一优选实施例中，提供了一种复方脂溶性维生素的药物组合物针剂，该针剂为注射液，以所述注射液的体积为1000ml计，其原料组成为：

其中，上述组成优选还含有调节该注射液的pH值为5.5～7.0的pH调节剂，更优选含有调节注射液的pH值为6.3～6.5的pH调节剂。

在本发明的最优选实施例中，提供了一种复方脂溶性维生素的药物组合物针剂，该针剂为注射液，以所述注射液的体积为1000ml计，其原料组成为：

本发明提供的上述一种复方脂溶性维生素的药物组合物针剂，该针剂为注射液，以所述注射液的体积为1000ml计，该注射液的原料组成除了包括上述的维生素A棕榈酸酯，维生素D2，维生素E，维生素K1，Solutol Hs15，脂溶性抗氧剂，还包括调节该注射液的pH值为5.5～7.0的pH调节剂，以及余量的注射用水。

本发明采用的脂溶性抗氧剂为本领域公知的抗氧剂，本发明采用的脂溶性抗氧剂的量即上述的“适量”，为本领域抗氧剂在注射液中的合理用量，其为公知的用量。该脂溶性抗氧剂为丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、聚山梨酯20、聚山梨酯80中任一种或其混合，优选为丁基羟基茴香醚和二丁基羟基甲苯的混合，或聚山梨酯20和聚山梨酯80的混合；混合比例均为0.1:1～1:0.1，优选0.3:1～1:0.3；更优选0.5:1～1:0.5。注射液中，脂溶性抗氧剂的浓度为0.005%～0.02%(m/v)。

上述组成优选还含有调节该注射液的pH值为5.5～7.0（优选6.3～6.5）的pH调节剂。

一般溶液剂的助溶剂经实验证明，在本发明的产品中加入后，产品虽然达到澄明，但放置后分层，保质期内即为不均匀的乳剂状态，另外，有些助溶剂例如吐温80肾毒性大，并不适用于本发明的产品。

本发明全文涉及的Solutol Hs15是“聚乙二醇（PEG）十二羟基硬脂酸锂”的通用名，因此，Solutol Hs15即为聚乙二醇（PEG）十二羟基硬脂酸锂。

本发明创新性之一在于：采用了Solutol HS-15进行脂溶性维生素的增溶,制成的制剂为澄明均匀的溶液，不是乳剂或微乳剂，本发明的澄明均匀的复方脂溶性维生素的药物组合物针剂（注射液）达到了正常状态下放置2年不变浑浊，不出现分层等不稳定的异常现象。

但是，有文件报道，实验也证明，一般情况下采用Solutol HS-15增溶的注射液在热压灭菌的时候会变浑浊（估计是起昙），甚至出现分层的现象，导致溶液分布不均匀且影响了分散体的性质，BASF的资料显示可以通过振摇得到复原和解决，实际情况确实是这样，即使分层了，通过振摇（或超声）可以使之回复原状，但是这在生产上并不可行，也不符合科学。尽管有报道说，导致溶液分布不均匀且影响分散体的性质可以通过振摇使溶液得到复原，但是本发明的产品无需振摇，无需采用类似乳剂那样寻觅使之复原的种种额外性的、辅助性的办法。跟踪实验的检测结果证明，本发明产品完全能够达到在保质期内（三年内）溶液保持澄明状态，无颗粒出现、无浑浊或分层等不稳定的现象，为复方脂溶性维生素的药物组合物针剂的技术进步提供了技术支持，以及，在此前技术平台上取得了突飞猛进的进步。

本发明还提供了复方脂溶性维生素的药物组合物针剂（注射液）的制备方法，包括：

（1）、量取总配液量50～80%的注射用水，以及配制150～200ml95%的乙醇溶液；

（2）、将维生素D2和脂溶性抗氧剂加适量的（1）的乙醇溶液溶解，倒入融化的SolutolHs15中，混匀；

（3）、将维生素A棕榈酸酯、维生素E、维生素K1加入至（2）的溶液中,搅拌至澄清；

（4）、将（1）的注射用水加入至（3）得到的澄清的溶液中，混匀；

（5）在（4）得到的溶液中加入活性炭，然后脱碳滤过；

（6）调pH值6.3～6.5，再经微孔滤膜过滤，加注射用水总配液量1000ml，即得。

因维生素A棕榈酸酯常温下易氧化，因此，作为原料一般冷藏保存，其在冷藏保存下为固体，为了最大限度避免其被氧化，本发明采用超声使其融化的方法，对比实验证明，超声融化的方法该原料维生素A棕榈酸酯的氧化程度最低，因此，超声法更适用于本品。

在实验过程中，发明人还发现，Solutol Hs15需要在投料前30℃以上融化处理，这样才能保证其与维生素类原料混合得更充分均匀，最终得到的产品各方面指标最优。

在本发明中，步骤（4）所述的注射用水的加入方式为由少到多（指的是每次加入量加入量）、由快到慢（指的是加入速度）的梯度式或渐进式的加入方式。

在本发明的优选实施例中，上述方法包括：

（1）量取总配液量50～80%的注射用水，以及配制150～200ml95%的乙醇溶液；

（2）将维生素D2和脂溶性抗氧剂加适量的（1）的乙醇溶液溶解，倒入融化的SolutolHs15中混匀；

（3）将维生素A棕榈酸酯经过超声使其融化，再将融化的A棕榈酸酯、维生素E、维生素K1加入至（2）得到的溶液中，搅拌至成澄清的溶液；

（4）将（1）的注射用水至少分两次加入至（3）得到的澄清的溶液中，混匀；该注射用水加入的方式为加入量由少到多、加入速度由快到慢的梯度式或渐进式的加入方式；

（5）在（4）得到的溶液中加入活性炭，然后脱碳滤过；

（6）调pH值6.3～6.5，再经微孔滤膜过滤，加注射用水总配液量1000ml，即得。

本发明及其工艺带来的最显著的优势在于，解决了业内采用Solutol HS-15增溶的注射液在热压灭菌的时候会变浑浊（估计是起昙），甚至出现分层的现象，从而最大限度避免了导致溶液分布不均匀且影响分散体的性质的不利影响，而且借助该工艺上的小小改进，例如：维生素A棕榈酸酯先超声融化、注射用水的加入方式、Solutol Hs15在投料前以30℃以上温度融化处理、低温灭菌等，解决了业内困扰多时的维生素D、维生素K灭菌前后含量急剧下降的技术难题，得到了完成澄明、均匀、稳定的复方脂溶性维生素的注射液，拟商品名称为“复方维生素注射液（4）”。

Solutol.HS15是一种聚乙二醇（PEG）十二羟基硬脂酸锂，聚乙二醇硬脂酸酯15，又称聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯，物理化学性质表现在室温下外观为淡黄白的糊剂。1，2－羟基族中的一小部分能被聚乙二醇醚化。在水中的溶解度随温度的增加而减少。如果贮存在25℃，能保证24个月的稳定性。本发明的实验显示Solutol.HS15可由蒸汽灭菌（121℃，15分钟）而不会出现重要的性质改变，是一种低毒非离子表面活性剂。但其用于本品，综合考量，本发明优选低温灭菌的方法，例如膜过滤。

临床用法：将本发明的注射液制剂（2ml/支）1支加入500ml葡萄糖、氯化钠、氨基酸等输液中，静脉滴注。

适应症：本发明的产品属维生素类药，适用于不能经消化道正常进食的病人，维生素A、D₂、E、K1的肠外补充。

本发明脂溶性维生素处方及工艺筛选实验主要是对溶解性实验、稳定性试验、放置后颗粒物、分层等指标进行筛选，筛选过程和方法为常规注射剂的筛选法法，实验数据略，若需要可随时提供实验记录予以佐证。

脂溶性维生素为肠外营养不可缺少的组成部分之一，用以满足成人每日对肠溶性维生素A、维生素D2、维生素E、维生素K1的生理需要。根据处方量投料按照常规方法制备复方脂溶性维生素的药物组合物针剂，对复方脂溶性维生素的药物组合物针剂在灭菌前后维生素A、维生素E、维生素D2和维生素K1进行含量测定，结果维生素D2和维生素K1含量在灭菌后含量仅分别约为灭菌前的47.1%和7.7%。

本发明的创新点之二在于解决了复合脂溶性维生素在灭菌后含量急剧下降的问题。

本领域注射剂尤其是脂溶性维生素类注射剂常用的金属离子螯合剂（乙二胺四乙酸盐）的使用对抑制维生素D2和维生素K1含量下降作用不明显，并产生其他不明有关物质，对人体健康造成不利的影响。试验结果表明：在加入0.0025%～0.02%的乙二胺四乙胺酸钙钠作为复合复方脂溶性维生素的药物组合物针剂稳定剂加入量，虽然可以保证复合复方脂溶性维生素的药物组合物针剂中维生素D2和维生素K1在灭菌前后的改变在可接受范围内，但实验还发现：乙二胺四乙酸二钠可与钙离子结合成可溶的络合物引起钙的减少，静脉制剂中使用乙二胺四乙酸二钠会导致血钙下降。

本发明较好的解决了其有效成分（维生素D2和K1）在制备和灭菌过程中结构易发生氧化产生造成含量急剧下降的问题。本发明的组合物由于加入合适剂量的Solutol.HS15，其在抑制灭菌前后维生素D2和维生素K1含量急剧下降方面明显优于不加Solutol.HS15的情况，具有明显的抑制灭菌前后维生素D2和维生素K1含量急剧下降的作用。同时，本发明上述形式的组合物在对灭菌前后维生素D2和维生素K1含量急剧下降有明显抑制作用，均可以保证复合复方脂溶性维生素的药物组合物针剂中维生素D2和维生素K1在灭菌前后基本保持不变。因而可减少了对原料的浪费，降低了患者由于灭菌前后维生素D2和维生素K1含量急剧下降及可能产生降解产物而产生的各种难以预计的不良因素。

本发明药物组合物，能较好地解决其有效成分（维生素D2、维生素K1）在制备和灭菌过程中发生氧化产生降解产物的问题，保证了临床用药的安全。

本发明中提及的组方最终制得的产品除非特殊制定，一般均为1000ml。即，该注射液的总配液量一般是指1000ml。

本发明的产品的通用名可以是“复方维生素注射液（4）”或“脂溶性维生素注射液”。

取一支（2ml）实施例1制备得到的本发明产品加到5葡萄糖注射液500ml中，在0、1、2、4、6、8小时内考察溶液澄清度、pH值、含量等指标。结果见下表：

表 实施例1本发明的注射液在葡萄糖溶液中的稳定性考察结果

实验结果表明：实施例1产品在葡萄糖注射液中各项指标无明显变化，配伍是稳定的。

（2）在氯化钠注射液中的稳定性

同上，加至氯化钠注射液中，分别在0、1、2、3、4、5小时内考察溶液澄清度、pH值、含量等指标。结果见下表。

表 实施例1本发明的注射液在氯化钠溶液中的稳定性考察结果

取一支实施例2制备得到的本发明脂溶性维生素注射液加入至氯化钠注射液中，分别在0、1、2、4、6、8小时内考察溶液澄清度、pH值、含量等指标。结果见下表。

表 实施例2的的注射液在氯化钠溶液中的稳定性考察结果

本发明的复方脂溶性维生素的药物组合物针剂的应用是用以满足人体每日对脂溶性维生素A、维生素D₂、维生素E、维生素K₁的生理需要，为肠外营养不可缺少组成部分之一。

本品的药效实验可参照相同品类的注射用脂溶性复方维生素制剂产品的药理药效实验结果；其药理毒理实验可参见注射用脂溶性复方维生素制剂的相关要求，公开文件很多，本发明的实验参照该些公开文献进行，结果显示，其毒性低，药效显著。在此不再赘述。

具体实施方式

下面以具体实施例对本发明作进一步的说明，但并不影响本发明的保护范围。

以下实施例的针剂均为1000ml的注射液，该注射液的pH值均在5.5～7.0之间，尤其分布在6.3～6.5。

实施例1

一种复方脂溶性维生素的药物组合物针剂，其原料组成为：

以及余量的注射用水；

得到的产品为1000ml注射液。

制备方法包括（总配液量为1000ml）：

（1）量取总配液量50～80%的注射用水，以及配制150～200ml95%的乙醇溶液；

（2）将维生素D2和脂溶性抗氧剂加适量（1）的乙醇溶液溶解，倒入融化的Solutol Hs15中混匀；

（3）将维生素A棕榈酸酯经过超声使其融化，再将融化的A棕榈酸酯、维生素E、维生素K1加入至（2）得到的溶液中，搅拌至成澄清的溶液；

（4）将（1）的注射用水至少分两次加入至（3）得到的澄清的溶液中，混匀；该注射用水加入的方式为加入量由少到多、加入速度由快到慢的梯度式或渐进式的加入方式；

（5）在（4）得到的溶液中加入活性炭，然后脱碳滤过；

（6）调pH值约为6.4，再经微孔滤膜过滤，加注射用水总配液量，即得。

实施例2

一种复方脂溶性维生素的药物组合物针剂，其原料组成为：

上述组成还包括余量的注射用水，得到的产品为1000ml注射液。

制备方法包括（总配液量为1000ml）：

（1）量取总配液量50～80%的注射用水，以及配制150～200ml95%的乙醇溶液；

（2）将维生素D2和脂溶性抗氧剂加适量（1）的乙醇溶液溶解，倒入融化的Solutol Hs15中混匀；

（3）将维生素A棕榈酸酯、维生素E、维生素K1加入至（2）的溶液中，加入余量的乙醇，搅拌至澄清；

（4）将（1）的注射用水加入至（3）得到的澄清的溶液中，混匀；

（5）在（4）得到的溶液中加入活性炭，然后脱碳滤过；

（6）调pH值6.3～6.5，再经微孔滤膜过滤，加注射用水总配液量，即得。

实施例3

一种复方脂溶性维生素的药物组合物针剂，其原料组成为：

上述组成还包括余量的注射用水，得到的产品为1000ml注射液。

制备方法（总配液量为1000ml）同实施例1.

实施例4

一种复方脂溶性维生素的药物组合物针剂，其原料组成为：

得上述组成还包括余量的注射用水，到的产品为1000ml注射液。

制备方法（总配液量为1000ml）同实施例1.

实施例5 一种复方脂溶性维生素的药物组合物针剂，其原料组成为：

上述组成还包括余量的注射用水，得到的产品为1000ml注射液。

制备方法（总配液量为1000ml）同实施例1。

实施例6 一种复方脂溶性维生素的药物组合物针剂，其原料组成为：

上述组成还包括余量的注射用水，得到的产品为1000ml注射液。

制备方法（总配液量为1000ml）同实施例1。

上述实施例1-6均为1000ml的注射液。

上述实施例得到的注射液的pH值均在5.5～7.0之间，尤其分布在6.3～6.5。

上述实施例中所述的总配液量均为1000ml。

上述实施例得到的复方脂溶性维生素的药物组合物针剂尤指注射液，其主要用以满足人体每日对脂溶性维生素A、维生素D₂、维生素E、维生素K₁的生理需要，为肠外营养不可缺少组成部分之一。

Claims (9)

1.一种复方脂溶性维生素的药物组合物针剂，其特征在于，该针剂为注射液，以所述注射液的体积为1000ml计，该注射液的原料组成为： 

2.如权利要求1所述的复方脂溶性维生素的药物组合物针剂，其特征在于，该针剂为注射液，以所述注射液的体积为1000ml计，该注射液的原料组成为： 

3.如权利要求1所述的复方脂溶性维生素的药物组合物针剂，其特征在于，该针剂为注射液，以所述注射液的体积为1000ml计，该注射液的原料组成为： 

4.如权利要求1所述的复方脂溶性维生素的药物组合物针剂，其特征在于，该针剂为注射液，以所述注射液的体积为1000ml计，该注射液的原料组成为： 

5.如权利要求1-4任一项所述的复方脂溶性维生素的药物组合物针剂，其特征在于，所述的脂溶性抗氧剂为丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯中任一种或其混合。 

6.如权利要求5所述的复方脂溶性维生素的药物组合物针剂，其特征在于，该针剂为注射液，以所述注射液的体积为1000ml计，该注射液的原料组成还包括调节该注射液的pH值为5.5～7.0的pH调节剂，以及余量的注射用水。 

7.权利要求1所述的复方脂溶性维生素的药物组合物针剂的制备方法，其特征在于，该方法包括： 

（1）量取总配液量50～80%的注射用水，以及配制150～200ml95%的乙醇溶液； 

（2）将维生素D2和脂溶性抗氧剂加适量的（1）的乙醇溶液溶解，倒入融化的Solutol Hs15中混匀； 

（3）将维生素A棕榈酸酯、维生素E、维生素K1加入至（2）得到的溶液中，搅拌至澄清； 

（4）将（1）的注射用水加入至（3）得到的澄清的溶液中，混匀； 

（5）在（4）得到的溶液中加入活性炭，然后脱碳滤过； 

（6）调pH值6.3～6.5，再经微孔滤膜过滤，加注射用水至总配液量1000ml，即得。 

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）为将维生素A棕榈酸酯、维生素E、维生素K1加入至（2）得到的溶液中，充分混匀后，加入余量的乙醇，搅拌至澄清。 

9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，该方法包括： 

（1）量取总配液量50～80%的注射用水，以及150～200ml95%的乙醇溶液； 

（2）将维生素D2和脂溶性抗氧剂加适量的（1）的乙醇溶液溶解，倒入融化的Solutol Hs15中混匀； 

（3）将维生素A棕榈酸酯经过超声使其融化，再将融化的A棕榈酸酯、维生素E、维生素K1加入至（2）得到的溶液中，搅拌至成澄清溶液； 

（4）将（1）的注射用水至少分两次加入至（3）得到的澄清溶液中，混匀；该注射用水加入的方式为加入量由少到多、加入速度由快到慢的梯度式或渐进式的加入方式； 

（5）在（4）得到的溶液中加入活性炭，然后脱碳滤过； 

（6）调pH值6.3～6.5，再经微孔滤膜过滤，加注射用水总配液量1000ml，即得。