CN104523714B - 一种复方维生素注射液药物组合物和制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种复方维生素注射液药物组合物和制备方法，属于制药领域。一种复方维生素注射液药物组合物，单位制剂的活性成分为维生素B110mg，核黄素磷酸钠以核黄素计5mg和维生素C200mg。本发明的优点是：pH稳定，pH值变化小，主药含量稳定，相关物质少，简化工艺，缩短配液时间，降低了操作难度。

Description

一种复方维生素注射液药物组合物和制备方法

技术领域

本发明涉及一种复方维生素注射液药物组合物和制备方法，属于制药领域。

背景技术

复方维生素注射液用于维生素补给，即需要大量补充维生素而通过食物无法充分摄取时使用(如消耗性疾病、妊娠妇女、哺乳妇女)。许多疾病都伴随着维生素B1、维生素B2、维生素C的缺乏，治疗时需要对患者进行针对性的补充，如神经痛、神经炎、肌萎缩、消化器官障碍、口腔器官炎症、皮肤炎症、视网膜病变等。短期内无法通过进食充分摄取维生素的患者，在治疗的同时也需要对其应用维生素制剂通过肠道外营养的手段进行必要维生素的补充。例如肠梗阻、顽固性呕吐、严重吸收障碍等胃肠功能不良的患者；大的手术创伤及复合性外伤、中度应激、肠瘘、肠道炎性疾病、妊娠剧吐或神经性拒食、需接受大手术或强烈化疗的中度营养不良的患者；入院后短期内不能建立充足的肠内营养、粘连性肠梗患者；特殊营养需求者或者老年营养性疾病患者；慢性充血性心力衰竭患者、肿瘤尤其是进展期恶性肿瘤患者等。

该制剂现有制备工艺首先用部分注射用水溶解维生素C，再加入其他组分。由于维生素C在溶液中不稳定，对pH值敏感，因此在投料中加入维生素C后需要立刻调节溶液的pH值并保持在一定范围，否则会导致活性成分含量下降，产生有关物质，影响产品质量。此外，加入其他组分后，溶液的pH值变化较大，因此需要再次调节pH值，以使制剂中的维生素成分保持较好的稳定性。生产中一般采用碳酸盐或碳酸氢盐作为pH调节剂，其加入量与溶液的温度、浓度、体积等有关，通常会分多次加入直至pH值达到要求，因此加入的量每次都不同。每次加入pH调节剂，溶液中不仅改变了局部溶液的pH值，还会产生大量的气泡，增加了配液难度，此外等待气泡消失的过程也延长了配液周期。

本品中的活性成分核黄素磷酸钠(即维生素B2)为橙黄色结晶性粉末，虽然在水中溶解，但溶解速率很慢，并且润湿性差，制备过程如果将核黄素磷酸钠直接与水接触溶解，会出现结团聚集的现象，聚集的团块会因为其润湿性差无法接触到水，即使剧烈搅拌仍然不能解决，这种操作不仅会形成维生素B2局部浓度过大，含量不均匀，并且溶解需要花费大量的时间，无法保证产品的质量，生产上带来了操作难度，降低了生产效率。

发明内容

本发明的主要目的是提供一种复方维生素注射液药物组合物。

本发明的第二个目的是提供这种复方维生素注射液药物组合物的制备方法。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种复方维生素注射液药物组合物，单位制剂的活性成分为维生素B1 10mg，核黄素磷酸钠以核黄素计5mg和维生素C 200mg。

所述组合物的处方为：维生素B1 10g，核黄素磷酸钠6.355g(以核黄素计5g)，维生素C 200g，碳酸氢钠85-115g，丙二醇50g，枸橼酸20g，牛磺酸20-25g，注射用水加至5000ml，制成1000支。

所述组合物的处方优选为：维生素B110g，核黄素磷酸钠6.355g(以核黄素计5g)，维生素C 200g，碳酸氢钠94g，丙二醇50g，枸橼酸20g，牛磺酸25g，注射用水加至5000ml，制成1000支。

所述注射液药物组合物的制备方法如下：

称取200g维生素C与85-115g碳酸氢钠混合，加入到2500-4000ml的注射用水中，搅拌使其溶解，加入20g枸橼酸、20-25g牛磺酸、10g维生素B1，搅拌使其溶解，得到溶液A；将6.355g核黄素磷酸钠(以核黄素计5g)用500ml为10％(w/v)的丙二醇水溶液(含丙二醇50g)分散均匀，得到溶液B；溶液A和溶液B混合，得到溶液C；向溶液C中加入重量体积比为0.05％(w/v)的针用活性炭，搅拌30分钟后过滤，然后补加500-2000ml注射用水至总量为5000ml；经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装成1000个制剂单位，封口，即得。

所述组合物的制备方法优选如下：称取200g维生素C与94g碳酸氢钠混合，加入到4000ml的注射用水中搅拌使其溶解；加入20g枸橼酸、25g牛磺酸、10g维生素B1，搅拌使其溶解，得到溶液A；将6.355g核黄素磷酸钠(以核黄素计5g)用500ml为10％(w/v)的丙二醇水溶液(含丙二醇50g)分散均匀，得到溶液B；溶液A和溶液B混合，得到溶液C；向溶液C中加入重量体积比为0.05％(w/v)的针用活性炭，搅拌30分钟后过滤，然后补加500ml注射用水至总量为5000ml；经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装成1000个制剂单位，封口，即得。

本发明先将特定量的碳酸氢钠与维生素C进行固态混合再配制成溶液，因此免除了现有技术中需要多次调节溶液pH值的操作，而且溶液的pH值稳定，变化波动极小。本发明的复方维生素注射液的pH值为4.5-5.5，我们根据该pH值的范围，对碳酸氢钠的用量进行了筛选和控制，最终确定了满足该pH值范围的碳酸氢钠的量。当碳酸氢钠的量为85-115g范围时，满足pH值要求，当碳酸氢钠用量为94g，溶液pH值约为4.7，产品稳定性最好。我们考察了不同pH值下溶液的稳定性，试验结果显示各主药有关物质基本没有增长，溶液稳定性好。

本发明意外的发现将核黄素磷酸钠用10％(w/v)的丙二醇水溶液进行分散，避免了现有技术中核黄素磷酸钠在水中溶解缓慢，结团聚集的现象，提高了核黄素磷酸钠的润湿性，加速其分散，并使其迅速的分散均匀，不仅缩短了配制时间，而且核黄素磷酸钠的含量均匀，保证了产品的质量。我们考察了制备过程中核黄素的溶解方法，比较了不同溶解方法后的产品质量。试验结果显示，将核黄素磷酸钠用10％(w/v)的丙二醇水溶液进行分散的操作，可以保证其含量均匀。因此本发明制备方法显著地简化了生产工序，降低了操作难度，节约了生产时间，提高了整体生产的效率。

一种复方维生素注射液药物组合物的制备方法：称取200g维生素C与85-115g碳酸氢钠混合，加入到2500-4000ml的注射用水中，搅拌使其溶解，加入20g枸橼酸、20-25g牛磺酸、10g维生素B1，搅拌使其溶解，得到溶液A；将6.355g核黄素磷酸钠(以核黄素计5g)用500ml 10％(w/v)的丙二醇水溶液(含丙二醇50g)分散均匀，得到溶液B；溶液A和溶液B混合，得到溶液C；向溶液C中加入重量体积比为0.05％(w/v)的针用活性炭，搅拌30分钟后过滤，然后补加500-2000ml注射用水至总量为5000ml；经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装成1000个制剂单位，封口，即得。

优选的制备方法是：称取200g维生素C与94g碳酸氢钠混合，加入到4000ml的注射用水中搅拌使其溶解；加入20g枸橼酸、25g牛磺酸、10g维生素B1，搅拌使其溶解，得到溶液A；将6.355g核黄素磷酸钠(以核黄素计5g)用500ml 10％(w/v)的丙二醇水溶液(含丙二醇50g)分散均匀，得到溶液B；溶液A和溶液B混合，得到溶液C；向溶液C中加入重量体积比为0.05％(w/v)的针用活性炭，搅拌30分钟后过滤，然后补加500ml注射用水至总量为5000ml；经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装成1000个制剂单位，封口，即得。

所述组合物单位制剂的活性成分为维生素B1 10mg，核黄素磷酸钠以核黄素计5mg和维生素C 200mg。

所述组合物的处方为：维生素B1 10g，核黄素磷酸钠6.355g(以核黄素计5g)，维生素C 200g，碳酸氢钠85-115g，丙二醇50g，枸橼酸20g，牛磺酸20-25g，注射用水加至5000ml，制成1000支。

所述组合物的处方优选为：维生素B1 10g，核黄素磷酸钠6.355g(以核黄素计5g)，维生素C 200g，碳酸氢钠94g，丙二醇50g，枸橼酸20g，牛磺酸25g，注射用水加至5000ml，制成1000支。

本发明复方维生素药物组合物的优点是：

1、本发明产品的杂质含量少，活性成分稳定性高，长期条件下有关物质无明显增长，质量可控，降低了用药风险，提高了用药的安全性。

2、本发明先将维生素C和碳酸氢钠固态混合，向该混合物中加入注射用水的同时略加搅拌即可形成pH值稳定的溶液体系，溶液pH值稳定且变化小，而且对后续加入的原辅料的性质不产生影响，显著降低了维生素C的降解，整体溶液中各活性成分含量稳定。

3、本发明实现了pH值调节剂的一次性定量加入，且产物的pH值符合制剂要求。

4、本发明将核黄素磷酸钠用10％(w/v)的丙二醇水溶液进行分散，避免了核黄素磷酸钠在水中溶解缓慢，结团聚集的现象，提高了核黄素磷酸钠的润湿性，加速其分散，并使其迅速的分散均匀，不仅缩短了配制时间，而且核黄素磷酸钠的含量均匀稳定，保证了整体产品的质量。

5、本发明的制备步骤简单易行，缩短了配液的时间，降低了操作难度，提高了生产的效率，节约了生产成本，适合于大生产。

下面结合具体实施方式对本发明作进一步叙述，以便公众对发明内容有更深入的了解，并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所做的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。

具体实施方式

实施例1

一.处方：

二.制法

称取200g维生素C与94g碳酸氢钠混合加入到4000ml的注射用水中搅拌使其溶解；加入20g枸橼酸，25g牛磺酸、10g维生素B1，搅拌使其溶解，得到溶液A；将6.355g核黄素磷酸钠(以核黄素计5g)用500ml 10％(w/v)的丙二醇水溶液(含丙二醇50g)分散均匀，得到溶液B；溶液A和溶液B混合，得到溶液C；向溶液C中加入重量体积比为0.05％(w/v)的针用活性炭，搅拌30分钟后过滤，然后补加500ml注射用水至总量为5000ml；经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装成1000个制剂单位，封口，即得。

实施例2

一.处方：

二.制法：

称取200g维生素C与85g碳酸氢钠混合，加入到2500ml的注射用水中，搅拌使其溶解；加20g枸橼酸，25g牛磺酸，10g维生素B1，搅拌使其溶解，得到溶液A；核黄素磷酸钠6.355g(以核黄素计5g)用500ml 10％(w/v)的丙二醇水溶液(含丙二醇50g)分散均匀，得到溶液B；溶液A和溶液B混合，得到溶液C；向溶液C加入重量体积比为0.05％(w/v)的针用活性炭，搅拌30分钟后过滤，然后补加2000ml注射用水至总量为5000ml；经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装成1000个制剂单位，封口，即得。

实施例3

一.处方：

二.制法：

称取200g维生素C与90g碳酸氢钠混合，加入到3000ml的注射用水中，搅拌使其溶解；加20g枸橼酸，25g牛磺酸，10g维生素B1，搅拌使其溶解，得到溶液A；核黄素磷酸钠6.355g(以核黄素计5g)用500ml 10％(w/v)的丙二醇水溶液(含丙二醇50g)分散均匀，得到溶液B；溶液A和溶液B混合，得到溶液C；向溶液C加入重量体积比为0.05％(w/v)的针用活性炭，搅拌30分钟后过滤，然后补加1500ml注射用水至总量为5000ml；经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装成1000个制剂单位，封口，即得。

实施例4

一.处方：

二.制法：

称取200g维生素C与95g碳酸氢钠混合，加入到3500ml的注射用水中，搅拌使其溶解；加20g枸橼酸，25g牛磺酸，10g维生素B1，搅拌使其溶解，得到溶液A；核黄素磷酸钠6.355g(以核黄素计5g)用500ml 10％的丙二醇水溶液(含丙二醇50g)分散均匀，得到溶液B；溶液A和溶液B混合，得到溶液C；向溶液C加入重量体积比为0.05％(w/v)的针用活性炭，搅拌30分钟后过滤，然后补加1000ml注射用水至总量为5000ml；经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装成1000个制剂单位，封口，即得。

实施例5

一.处方：

二.制法：

称取200g维生素C与100g碳酸氢钠混合，加入到4000ml的注射用水中，搅拌使其溶解；加20g枸橼酸，25g牛磺酸，10g维生素B1，搅拌使其溶解，得到溶液A；核黄素磷酸钠6.355g(以核黄素计5g)用500ml 10％(w/v)的丙二醇水溶液(含丙二醇50g)分散均匀，得到溶液B；溶液A和溶液B混合，得到溶液C；向溶液C加入重量体积比为0.05％(w/v)的针用活性炭，搅拌30分钟后过滤，然后补加500ml注射用水至总量为5000ml；经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装成1000个制剂单位，封口，即得。

实施例6

一.处方：

二.制法：

称取200g维生素C与105g碳酸氢钠混合，加入到4000ml的注射用水中，搅拌使其溶解；加20g枸橼酸，25g牛磺酸，10g维生素B1，搅拌使其溶解，得到溶液A；核黄素磷酸钠6.355g(以核黄素计5g)用500ml 10％(w/v)的丙二醇水溶液(含丙二醇50g)分散均匀，得到溶液B；溶液A和溶液B混合，得到溶液C；向溶液C加入重量体积比为0.05％(w/v)的针用活性炭，搅拌30分钟后过滤，然后补加500ml注射用水至总量为5000ml；经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装成1000个制剂单位，封口，即得。

实施例7

一.处方：

二.制法：

称取200g维生素C与110g碳酸氢钠混合，加入到3000ml的注射用水中，搅拌使其溶解；加20g枸橼酸，25g牛磺酸，10g维生素B1，搅拌使其溶解，得到溶液A；核黄素磷酸钠6.355g(以核黄素计5g)用500ml 10％(w/v)的丙二醇水溶液(含丙二醇50g)分散均匀，得到溶液B；溶液A和溶液B混合，得到溶液C；向溶液C加入重量体积比为0.05％(w/v)的针用活性炭，搅拌30分钟后过滤，然后补加1500ml注射用水至总量为5000ml；经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装成1000个制剂单位，封口，即得。

实施例8

一.处方：

二.制法

称取200g维生素C与94g碳酸氢钠混合加入到4000ml的注射用水中搅拌使其溶解；加入20g枸橼酸，20g牛磺酸、10g维生素B1，搅拌使其溶解，得到溶液A；将6.355g核黄素磷酸钠(以核黄素计5g)用500ml 10％(w/v)的丙二醇水溶液(含丙二醇50g)分散均匀，得到溶液B；溶液A和溶液B混合，得到溶液C；向溶液C中加入重量体积比为0.05％(w/v)的针用活性炭，搅拌30分钟后过滤，然后补加500ml注射用水至总量为5000ml；经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装成1000个制剂单位，封口，即得。

实施例9

一.处方：

二.制法：

称取200g维生素C与115g碳酸氢钠混合，加入到4000ml的注射用水中，搅拌使其溶解；加20g枸橼酸，25g牛磺酸，10g维生素B1，搅拌使其溶解，得到溶液A；核黄素磷酸钠6.355g(以核黄素计5g)用500ml 10％(w/v)的丙二醇水溶液(含丙二醇50g)分散均匀，得到溶液B；溶液A和溶液B混合，得到溶液C；向溶液C加入重量体积比为0.05％(w/v)的针用活性炭，搅拌30分钟后过滤，然后补加500ml注射用水至总量为5000ml；经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装成1000个制剂单位，封口，即得。

对比例1

称取200g维生素C与80g碳酸氢钠混合，加入到2500ml的注射用水中；加20g枸橼酸，25g牛磺酸，10g维生素B1，搅拌使其溶解，得到溶液A；核黄素磷酸钠6.355g(以核黄素计5g)用500ml 10％(w/v)的丙二醇水溶液(含丙二醇50g)分散均匀，得到溶液B；溶液A和溶液B混合，得到溶液C；向溶液C加入重量体积比为0.05％(w/v)的针用活性炭，搅拌30分钟后过滤，然后补加2500ml注射用水至总量为5000ml；经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装成1000个制剂单位，封口，即得。

对比例2

称取200g维生素C与120g碳酸氢钠混合，加入到2500ml的注射用水中；加20g枸橼酸、25g牛磺酸，10g维生素B1，搅拌使其溶解，得到溶液A；核黄素磷酸钠6.355g(以核黄素计5g)用500ml 10％(w/v)的丙二醇水溶液(含丙二醇50g)分散均匀，得到溶液B；溶液A和溶液B混合，得到溶液C；向溶液C加入重量体积比为0.05％(w/v)的针用活性炭，搅拌30分钟后过滤，然后补加2500ml注射用水至总量为5000ml；经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装成1000个制剂单位，封口，即得。

对比例3

称取200g维生素C加入到2500ml的注射用水中；加入20g枸橼酸、25g牛磺酸、50g丙二醇，搅拌使其溶解，再加入10g维生素B1和6.355g核黄素磷酸钠(以核黄素计5g)搅拌，使其溶解；使用94g碳酸氢钠调节pH值；加入重量体积比为0.05％(w/v)的针用活性炭，搅拌30分钟后过滤，然后补加2500ml注射用水至总量为5000ml；经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装成1000个制剂单位，封口，即得。

对比例4

称取200g维生素C与94g碳酸氢钠混合，加入到2500ml的注射用水中搅拌溶解；加入20g枸橼酸，25g牛磺酸，50g丙二醇搅拌使其溶解，再加入10g维生素B1和6.355g核黄素磷酸钠(以核黄素计5g)搅拌使其溶解，加入重量体积比为0.05％(w/v)的针用活性炭，搅拌30分钟后过滤，然后补加2500ml注射用水至总量为5000ml；经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装成1000个制剂单位，封口，即得。

制备过程控制

一.实验药物

本发明实施例1、对比例3和4注射液

二、方法和结果

对核黄素磷酸钠的含量进行检测。

1.核黄素磷酸钠的含量测定

照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.054mol/L磷酸二氢钾溶液-甲醇(85:15)为流动相，检测波长为267nm。取核黄素磷酸钠混合对照品10mg，置50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性试验溶液。取20μl注入液相色谱仪，调节流速，使核黄素磷酸钠峰的保留时间约为40分钟，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍。核黄素磷钠峰与4’-核黄素磷酸钠峰的分离度应大于2.0。

测定法避光操作。取本品适量，用流动相稀释制成每1ml中约含核黄素磷酸钠0.2mg(以C₁₇H₂₀N₄O₆计)的溶液，作为供试品溶液；另精密称取核黄素对照品10mg，置50ml量瓶中，加盐酸1ml使溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液与对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，即得。计算公式如下：

式中∑At为供试品溶液色谱图中核黄素磷酸钠峰、3′-核黄素磷酸钠峰、4′-核黄素磷酸钠峰及游离核黄素峰的峰面积之和；

As为对照品溶液色谱图中核黄素峰面积；

Ct为供试品溶液中核黄素浓度；

Cs为核黄素对照品溶液浓度。

2.实验结果

表1 复方维生素注射液核算素磷酸钠含量结果

对比例3的处方与实施例1相同，但制备方法有两点不同，一是不先将碳酸氢钠与维生素C固体混合，而是在配液后期向含有维生素C和其他成分的水溶液中加入碳酸氢钠；二是不使用10％(w/v)丙二醇水溶液分散核黄素磷酸钠，而是直接使用水进行分散。结果显示(表1)，对比例3初始0天各检测数据同实施例1相比，pH值较高，含量结果略低于实施例1，有关物质明显增高。质量明显劣于实施例1，长期稳定性结果(表3)可以进一步说明，对比例3制备的样品pH值波动较大，有关物质增长明显，说明采用维生素C和碳酸氢钠先进行固体混合的制备工艺，制备的产品质量可控，稳定性好。直接使用水分散核黄素磷酸钠，核黄素磷酸钠会聚集成团，延长了配制的时间，并且其含量均匀度不符合要求。

对比例4和实施例1处方相同，制备方法分散核黄素磷酸钠的介质和制备过程不同。分散现象可以说明使用10％(w/v)丙二醇水溶液可以迅速使核黄素磷酸钠分散均匀，含量均匀度的结果良好，RSD＜2％，再次证明核黄素磷酸钠在溶液中溶解均匀。而对比例4直接使用水进行分散，核黄素磷酸钠会聚集成团，延长了配制的时间，并且其含量均匀度不符合要求。

药物稳定性试验

一.实验药物

本发明实施例1-9复方维生素注射液、对比例1-4注射液。

二.方法和结果

将样品置于温度2～8℃长期条件下进行稳定性考察，试验12个月，考察性状、pH值、含量、有关物质，检测方法如下：

1.含量(维生素B1、维生素C)

照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定。

测定法避光操作。临用新制。取装量差异项下的内容物适量，精密称定，用水定量稀释制成每1ml中约含维生素C 0.2mg的溶液，精密量取10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取维生素B1对照品与维生素C对照品各适量，精密称定，加水溶解并稀释制成每1ml中含维生素B110μg与维生素C 0.2mg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。

2.有关物质

2.1维生素B1

避光操作。临用新制。取样品内容物适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中含维生素B11mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。另取硫色素适量，加水溶解并稀释制成每1ml中约含硫色素20μg的溶液，作为硫色素的定位溶液；取核黄素对照品约5mg，置100ml量瓶中，加盐酸1ml使溶解，用水稀释至刻度，摇匀，作为核黄素的定位溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.005mol/L的辛烷磺酸钠溶液(含1.5％冰醋酸，用三乙胺调节pH值至3.5)-甲醇-乙腈(80：5：15)为流动相，检测波长为254nm，柱温28℃。取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使维生素B1色谱峰的峰高约为满量程的20％；再精密量取硫色素定位溶液、核黄素定位溶液、对照溶液与供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至维生素B1色谱峰保留时间的2.5倍。供试品溶液色谱图中如有与硫色素定位溶液保留时间一致的色谱峰，以校正后的峰面积计(乘以校正因子3.6)不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍(0.2％)，供试品溶液色谱图中核黄素峰后的其他杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)。

2.2维生素C

避光操作。临用新制。取样品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含维生素C 2mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加水稀释制成每1ml中含维生素C20μg的溶液，作为对照溶液。另取糠醛适量，用水溶解并稀释制成每1ml中约含糠醛3μg的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾7.35g与辛烷磺酸钠1.08g，加水1000ml溶解后，用磷酸调节pH值至2.0±0.1)为流动相A，甲醇为流动相B，按下表进行梯度洗脱，检测波长为243nm，柱温28℃。取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使维生素C色谱峰的峰高约为满量程的20％；再精密量取供试品溶液、对照溶液与对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中如有与糠醛保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，糠醛含量不得过0.15％；30分钟之前如有其它杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)。

表2

检测结果如下表3所示。

三.结论

1.全部实施例与对比例在0天测定的结果为制备完成时产品的质量，测定结果显示，本发明实施例1至实施例9的活性成分含量高于对比例1至对比例3，有关物质和杂质的量低于对比例1至对比例3，证明本发明的制备方法降低了制备过程中活性成分的降解和杂质的生成，提高了产品的质量。

2.实施例1至实施例8长期实验12个月，性状、pH值、含量、有关物质与0天测定结果相比均未有显著性变化，维生素B1和维生素C的杂质水平得到了严格的控制，特定杂质硫色素和糠醛均未检出，样品的检测结果均符合质量标准，在拟定贮藏条件下稳定性良好。实施例9溶液pH值0天时约为5.5，0天有关物质结果高于实施例1-8，经长期实验结果可以看出，有关物质略有增长，但增长幅度较小，符合质量标准要求，证明高pH值环境，会对主药的稳定性带来负面影响，pH越大，主药稳定性越差。

3.对比例1中碳酸氢钠的用量略低于本发明最低限量，对比例2中碳酸氢钠的用量略高于本发明最高限量，制备方法与实施例1相同。结果显示，对比例1和对比例2在0天时pH值不符合标准要求，并且含量、有关物质等各项检验结果与实施例1相比，均有明显差距，维生素C和维生素B1的含量明显低于实施例1，有关物质增长明显，特别是硫色素和糠醛在配制后0天及整个稳定性长期试验中都有检出，并且对比例2中糠醛超过标准限度。有关物质接近限度或超过标准限度的要求，稳定性较差。

4.对比例3的处方与实施例1相同，但制备方法有两点不同，一是不先将碳酸氢钠与维生素C固体混合，而是在配液后期向含有维生素C和其他成分的水溶液中加入碳酸氢钠；二是不使用10％(w/v)丙二醇水溶液分散核黄素磷酸钠，而是直接使用水进行分散。结果显示，对比例3初始0天各检测数据同实施例1相比，pH值较高，含量结果略低于实施例1，有关物质明显增高。质量明显劣于实施例1，长期稳定性结果可以进一步说明，对比例3制备的样品pH值波动较大，有关物质增长明显，说明采用维生素C和碳酸氢钠先进行固体混合的制备工艺，制备的产品质量可控，稳定性好。

因此，本发明制备的复方维生素注射液药物组合物，其杂质含量低、pH值稳定、有良好的稳定性，质量可控；碳酸氢钠在用量范围内能有效的保持溶液pH值稳定，降低主药的分解，有关物质无显著增长，制剂的稳定性良好；本发明的制备工艺将维生素C和碳酸氢钠先混合，极大简化了操作步骤，降低了操作难度，提高了操作的安全性，符合大生产的需要，且同时提高了产品的质量和稳定性。

Claims (8)

1.一种复方维生素注射液药物组合物，其特征在于：单位制剂的活性成分为维生素B110mg，核黄素磷酸钠以核黄素计5mg和维生素C 200mg；

所述组合物的处方为：维生素B1 10g，核黄素磷酸钠6.355g(以核黄素计5g)，维生素C200g，碳酸氢钠85-115g，丙二醇50g，枸橼酸20g，牛磺酸20-25g，注射用水加至5000ml，制成1000支；

所述组合物的制备方法如下：称取200g维生素C与85-115g碳酸氢钠混合，加入到2500-4000ml的注射用水中，搅拌使其溶解，加入20g枸橼酸、20-25g牛磺酸、10g维生素B1，搅拌使其溶解，得到溶液A；将6.355g核黄素磷酸钠(以核黄素计5g)用500ml 10％(w/v)的丙二醇水溶液(含丙二醇50g)分散均匀，得到溶液B；溶液A和溶液B混合，得到溶液C；向溶液C中加入重量体积比为0.05％(w/v)的针用活性炭，搅拌30分钟后过滤，然后补加500-2000ml注射用水至总量为5000ml；经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装成1000个制剂单位，封口，即得。

2.根据权利要求1所述的一种复方维生素注射液药物组合物，其特征在于所述组合物的处方为：维生素B1 10g，核黄素磷酸钠6.355g(以核黄素计5g)，维生素C200g，碳酸氢钠94g，丙二醇50g，枸橼酸20g，牛磺酸25g，注射用水加至5000ml，制成1000支。

3.根据权利要求2所述的一种复方维生素注射液药物组合物，其特征在于所述组合物的制备方法如下：称取200g维生素C与94g碳酸氢钠混合，加入到4000ml的注射用水中搅拌使其溶解；加入20g枸橼酸、25g牛磺酸、10g维生素B1，搅拌使其溶解，得到溶液A；将6.355g核黄素磷酸钠(以核黄素计5g)用500ml 10％(w/v)的丙二醇水溶液(含丙二醇50g)分散均匀，得到溶液B；溶液A和溶液B混合，得到溶液C；向溶液C中加入重量体积比为0.05％(w/v)的针用活性炭，搅拌30分钟后过滤，然后补加500ml注射用水至总量为5000ml；经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装成1000个制剂单位，封口，即得。

4.一种复方维生素注射液药物组合物的制备方法，其特征在于：称取200g维生素C与85-115g碳酸氢钠混合，加入到2500-4000ml的注射用水中，搅拌使其溶解，加入20g枸橼酸、20-25g牛磺酸、10g维生素B1，搅拌使其溶解，得到溶液A；将6.355g核黄素磷酸钠(以核黄素计5g)用500ml 10％(w/v)的丙二醇水溶液(含丙二醇50g)分散均匀，得到溶液B；溶液A和溶液B混合，得到溶液C；向溶液C中加入重量体积比为0.05％(w/v)的针用活性炭，搅拌30分钟后过滤，然后补加500-2000ml注射用水至总量为5000ml；经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装成1000个制剂单位，封口，即得。

5.根据权利要求4所述的一种复方维生素注射液药物组合物的制备方法，其特征在于：称取200g维生素C与94g碳酸氢钠混合，加入到4000ml的注射用水中搅拌使其溶解；加入20g枸橼酸、25g牛磺酸、10g维生素B1，搅拌使其溶解，得到溶液A；将6.355g核黄素磷酸钠(以核黄素计5g)用500ml为10％(w/v)的丙二醇水溶液(含丙二醇50g)分散均匀，得到溶液B；溶液A和溶液B混合，得到溶液C；向溶液C中加入重量体积比为0.05％(w/v)的针用活性炭，搅拌30分钟后过滤，然后补加500ml注射用水至总量为5000ml；经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装成1000个制剂单位，封口，即得。

6.根据权利要求4或5所述的一种复方维生素注射液药物组合物的制备方法，其特征在于：所述组合物单位制剂的活性成分为维生素B1 10mg，核黄素磷酸钠以核黄素计5mg和维生素C 200mg。

7.根据权利要求6所述的一种复方维生素注射液药物组合物的制备方法，其特征在于所述组合物的处方为：维生素B1 10g，核黄素磷酸钠6.355g(以核黄素计5g)，维生素C200g，碳酸氢钠85-115g，丙二醇50g，枸橼酸20g，牛磺酸20-25g，注射用水加至5000ml，制成1000支。

8.根据权利要求7所述的一种复方维生素注射液药物组合物的制备方法，其特征在于所述组合物的处方为：维生素B1 10g，核黄素磷酸钠6.355g(以核黄素计5g)，维生素C200g，碳酸氢钠94g，丙二醇50g，枸橼酸20g，牛磺酸25g，注射用水加至5000ml，制成1000支。