CN1704400A - 二水合吡咯烷酮羧酸锌及其生产方法 - Google Patents

Abstract

本发明的目的是提供一种方便地制备二水合吡咯烷酮羧酸锌的方法，二水合吡咯烷酮羧酸锌是工业上有用的化合物，采用所述方法制备的二水合吡咯烷酮羧酸锌具有高光学纯度，较高收率，以及较好的溶解性。本发明还提供了一种通过向作为起始物质的吡咯烷酮羧酸盐水溶液中加入锌盐，然后在特定pH的水溶液中分离晶体，得到光学纯度高、收率高以及具有更好溶解性质的二水合吡咯烷酮羧酸锌的方法。

Description

二水合吡咯烷酮羧酸锌及其生产方法

技术领域

本发明涉及一种具有显著改善的溶解性质和高光学纯度的二水合吡咯烷酮羧酸锌，该物质的制备方法(一勺烩法)及其评价方法。

背景技术

吡咯烷酮羧酸是角质层中一种叫做天然保湿因子(NMF)的水溶性物质的主要成分。众所周知，吡咯烷酮羧酸在角质层中通常保持为盐的形式因而对保湿起重要作用。早先已研究过许多不同的吡咯烷酮羧酸的盐及其衍生物，它们已经在药物、食品、工业、化妆品、盥洗用品等领域有广泛的应用，或者用作生产在上述领域中使用的材料的中间体。

在众多的盐中，吡咯烷酮羧酸锌盐是一种非常有用的、在工业中有广泛功能的化合物，如收敛效果、抑菌作用、防气味组分、光学活性谷氨酸的制造中间体及对聚氯乙烯树脂的稳定效果。迄今，只报道了少数几个将吡咯烷酮羧酸锌盐作为产物或中间体的生产方法的例子。

例如，在ES8604138中，L-吡咯烷酮羧酸锌盐二水合物由如下操作制得：将醋酸锌水性溶液加入到L-吡咯烷酮羧酸(游离酸)的水溶液中，然后在重结晶的过程中再加入丙酮。这种方法用L-吡咯烷酮羧酸(游离酸)作为原料，并且使用工业中难以得到的醋酸锌作为锌源。而且必须添加有机溶剂丙酮作为不良溶剂，然后要在重结晶过程中冷却至-20℃。因此这种方法往往并不能十分令人满意地作为一种便于工业应用的方法。

另外，JP-A-3-168240记载了二水合DL-吡咯烷酮羧酸锌由以下方法生产：将DL-吡咯烷酮羧酸(游离酸)与氧化锌在水中反应，然后进行搅拌冷却结晶。这种方法用了在中性环境下难溶于水的氧化锌，需要90℃或者更高的温度，收率不高于48％。因此这种方法也不能十分令人满意地作为一种便于工业应用的方法。

JP-B-43-27859同样记载了一种使用吡咯烷酮羧酸锌盐的光学拆分方法，这种吡咯烷酮羧酸锌盐是一种有用的调味品或者是生产光学活性谷氨酸的中间体。特别是，硫酸锌的水溶液与DL-吡咯烷酮羧酸的氢氧化钠水溶液混合，然后加入二水合L-吡咯烷酮羧酸锌晶体作为晶种，用冷却结晶法在55℃下收集晶体。用这种方法可得到光学纯度93.8％的二水合吡咯烷酮羧酸锌。尽管在冷却结晶的过程中需要加入晶种，这种方法的收率却非常低，约为所加入晶种的三倍，并且水溶液中会产生一些意想不到的沉淀，产品的质量(溶解性质)也经常不令人满意。

综上所述，目前还没有报道过一种方便高产地生产在工业上用途广泛、光学纯度高、水溶性更好的二水合吡咯烷酮羧酸锌的方法。

发明内容

因此，本发明的目的是提供一种方便地生产光学纯度较高、收率较高和溶解性质更好的二水合吡咯烷酮羧酸锌的方法。

本发明的发明人已经为达到上述目的做了艰苦的工作。结果发现了一种高收率地生产光学纯度高和溶解性质更好的二水合吡咯烷酮羧酸锌的方法。这种方法通过将锌盐加入含有原料吡咯烷酮羧酸盐的水性介质中，然后从特定pH值的水性介质中分离晶体，这样本研究就完成了。

也就是说，本发明包括以下方面：

(1)一种制备二水合吡咯烷酮羧酸锌的方法，包括以下步骤：将锌盐加入在水性介质中的吡咯烷酮羧酸盐溶液中，使锌盐和吡咯烷酮羧酸盐反应以在水性介质中沉淀出二水合吡咯烷酮羧酸锌晶体，在pH值2.8到4.2(25℃下的转化值)范围内从水性介质中分离出二水合吡咯烷酮羧酸锌晶体。

(2)(1)中所述生产方法，其中吡咯烷酮羧酸盐的光学纯度为100％-50％。

(3)(2)中所述生产方法，另外包括通过在水性介质中加热光学纯度100％-50％的谷氨酸盐得到光学纯度100％-50％的吡咯烷酮羧酸盐的步骤。

(4)(1)到(3)所述方法的任意一种，所用锌盐是氯化锌和硫酸锌中的至少一种。

(5)由(1)到(4)所述方法的任意一种所得的光学纯度100％-95％的二水合吡咯烷酮羧酸锌。

(6)用以评估二水合吡咯烷酮羧酸锌的方法，包括通过测定10g/dl二水合吡咯烷酮羧酸锌水溶液的透光率的步骤。

(7)(5)中所述二水合吡咯烷酮羧酸锌，其中在550nm波长下经10mm光程10g/dl水溶液的透光率为94％-100％。

(8)光学纯度100％-95％的二水合吡咯烷酮羧酸锌，其在550nm波长下经10mm光程10g/dl水溶液的透光率为94％-100％。

(9)含(5)中所述二水合吡咯烷酮羧酸锌的化妆品。

本发明提供了一种高收率地生产光学纯度高和水溶性更好的在工业上广泛应用的二水合吡咯烷酮羧酸锌的简单方法。

以下将详细解释本发明。

本发明生产二水合吡咯烷酮羧酸锌的方法主要包括下面所述的第二步骤，优选同时包括下面描述的第一步和第二步两个步骤。

第一步是指通过加热水性介质中的谷氨酸盐原料及碱来获取吡咯烷酮羧酸盐的步骤。

第二步是指通过向含吡咯烷酮羧酸盐作为起始材料的水性介质中加入锌盐以获取结晶，并从pH2.8-4.2(25℃下的转化值)的水性介质中分离晶体以得到二水合吡咯烷酮羧酸锌的步骤。

接下来将依次描述每一步。

如JP-A-2003-34680所述，本发明第一步可任选的是一个常规方法，包括使谷氨酸盐在高温高压下反应的步骤。为了得到更高收率和更高光学纯度的吡咯烷酮羧酸盐，需要选择一种具有较低的热历程的方法。

考虑到较低的热历程，第一步所应用的反应的一个具体实施方式是优选在压力和温度下以流动的方式进行环化。在用高压釜及其类似装置的分批处理方法中，我们希望选择一种有较低热历程的反应的实施方式，比如谷氨酸盐在碱性水性介质中的热反应。对于反应器的材料和形状没有限制，适合地要选择一种不锈的，耐温和耐压的材料。反应器应该有合适的内部容积，合适的壁厚度及口径来吸收压力的变化。

第一步中的起始原料谷氨酸盐的谷氨酸的光学纯度在100％-50％的范围内。为了能得到较高光学纯度的吡咯烷酮羧酸锌，谷氨酸的光学纯度优选为100％-60％，更优选100％-70％，更优选100％-80％，特别优选100％-90％。在这里光学纯度意味着L-型和R-型两者的丰度差。如70％的光学纯度代表着含有85％的L-型和15％的D-型。

对于制备第一步中的起始原料谷氨酸盐的谷氨酸的方法没有特殊限制。例如，在微生物发酵的方法中，通常用由甘蔗、玉米和木薯等作为原料所得的糖浆作为糖原，然后加入无机的氮源来制作培养基，随后微生物在培养基中发酵来积累谷氨酸，然后中和积累的谷氨酸，分离，纯化，结晶，这样就得到了谷氨酸。

对于用那种谷氨酸盐作为第一步中的起始原料除锌盐外没有特殊限制。特别地，通常用碱金属盐如钠盐、钾盐之类，碱土金属盐如钙盐、镁盐之类，有机碱盐如乙醇胺盐、二乙醇胺盐之类，碱性氨基酸盐如赖氨酸盐、精氨酸盐之类。它们可以单独使用或是用两种或更多种的混合物。

关于第一步中所用的水性介质，主要溶剂是水，同时还能含有助溶剂。只要不与底物反应，对助溶剂没有特殊的限制。特别地，可以用如甲醇、乙醇、叔丁醇、丙二醇等醇类，丙酮、甲基乙基酮等酮类的溶剂，以及类似的溶剂。它们可以单独使用或是用两种或更多种的混合物。为了简化反应体系，如果可能的话希望减少助溶剂的量，最优选只用水。只要对反应没有负面影响，对水就没有特殊要求，可以用城市用水，工业用水，离子交换水，蒸馏水等。为了简化反应体系，希望用含杂质较少的水，更优选地，离子交换水和蒸馏水。

只要生成吡咯烷酮羧酸盐的环化反应能够进行，对第一步中所用的碱就没有特殊要求，特别地，金属氢氧化物如氢氧化钾、氢氧化钠等，有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等，碱性氨基酸如赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等都可以使用。它们可以单独使用或是使用两种或更多种的混合物。为了使下一步的与锌盐的盐交换反应容易进行，优选使用氢氧化钾和氢氧化钠。

只要环化反应能够进行，对第一步中的pH值就没有特殊要求，一般在6.0到12.0之间。为了阻止或减少外消旋化，优选6.0-9.0，更优选6.0-8.0，最优选6.0-7.0。

只要环化反应能够进行，对第一步中的温度就没有特殊要求，通常在80℃-300℃。温度低于80℃时，反应明显减慢，反之，如果温度高于300℃，就会发生外消旋化。为了能使反应稳定进行并不发生消旋化，温度优选在100℃-270℃，更优选150℃-250℃，最优选170℃-220℃。

关于第一步中的压力，只要高于所要使用的温度下的蒸汽压并且反应可以进行即可，通常为0.1MPa-25MPa。为了减少外消旋化，优选在0.5MPa-20MPa，更优选0.5MPa-15MPa，最优选0.5MPa-10MPa。

只要环化反应能够进行，对第一步中的反应浓度就没有特殊要求，通常吡咯烷酮羧酸(游离酸)的浓度为25wt％-75wt％。当浓度低于25wt％时，反应效率或收率会降低，反之，当浓度高于75wt％时，反应体系的粘度明显增加，可操作性降低。为了能使反应稳定进行并且高产量地得到吡咯烷酮羧酸盐，反应浓度优选在30wt％-70wt％，更优选40wt％-60wt％，特别优选45wt％-55wt％。

只要能反应完全，对第一步中的反应时间就没有特殊限制，通常从10秒-24小时不等。它随所用反应温度的变化而进行改变，过长的反应时间会伴随着消旋化反应。因此，必须考虑整个反应的温度历程，包括冷却至室温之类的步骤来确定反应时间。在工业生产中为了防止第一步成为控速步骤，反应时间优选30分到12小时，更优选1-8小时，特别优选2-6小时。

下一步反应使用的是第一步反应后所得的反应液。通过第一步反应，可以得到光学纯度约100％-50％的吡咯烷酮羧酸盐。

本发明方法中必须包含的第二步反应将在下文中介绍。

第二步包括将锌盐加入溶有吡咯烷酮羧酸盐的水性介质中并使二者反应，从而在水性介质中沉淀出二水合吡咯烷酮羧酸锌的步骤及从pH2.8-4.2(25℃下的转化值)的水性介质中分离二水合吡咯烷酮羧酸锌晶体的步骤。

关于第二步中所用的起始原料吡咯烷酮羧酸盐，用第一步所得的或者买到的任意一种都没有问题，通常它的光学纯度介于100％-50％。为了高收率地得到有高光学纯度的吡咯烷酮羧酸锌，光学纯度在100％-60％为宜，优选100％-70％，更优选100％-80％，最优选100％-90％。

关于本发明中第二步中所用的起始原料吡咯烷酮羧酸盐，除锌盐外没有特殊要求。特别地，通常用碱金属盐如钠盐、钾盐之类，碱土金属盐如钙盐、镁盐之类，有机碱盐如乙醇胺盐、二乙醇胺盐之类，碱性氨基酸盐如赖氨酸盐、精氨酸盐之类。它们可以是一种单独用或是用两种或更多种的混合物。在第一步之后进行第二步时，第一步所得吡咯烷酮羧酸盐优选直接使用。

关于第二步中所用的水性介质，主要溶剂是水，同时还可以含有助溶剂。只要在反应条件下不与底物反应，对助溶剂没有特殊的限制。确切地说，可以用如甲醇、乙醇、叔丁醇、丙二醇等醇类，丙酮、甲基乙基酮等酮类的溶剂。它们可以一种单独用或是用两种或更多种的混合物。为了简化反应体系，如果可能的话希望减少助溶剂的量，最好只用水。只要对反应没有负面影响，对水没有特殊要求，可以用城市用水，工业用水，离子交换水，蒸馏水等。为了简化反应体系，希望用含杂质较少的水，更加优选离子交换水和蒸馏水。

关于第二步中所用的锌盐，只要能在反应所用pH范围的水中溶解，没有特殊限制。具体说，无机锌盐如硫酸锌、氯化锌等，有机锌盐如葡萄糖酸锌、对甲苯磺酸锌等均可。它们可以单独用一种或是用两种或更多种的混合物。由于除锌盐以外的其他吡咯烷酮羧酸盐溶解度很好且不会与二水合吡咯烷酮羧酸锌晶体相混，所以用无机盐比较好，最好至少用硫酸锌和氯化锌之中的一种。另外，为了与吡咯烷酮羧酸盐进行快速的盐交换反应，最好使用硫酸锌。只要盐交换反应能够进行，向吡咯烷酮羧酸盐的水性溶液中加入锌盐的方式没有特殊要求，锌盐可以在固态加入或者先溶于上述水性介质中。为了与吡咯烷酮羧酸盐进行快速的盐交换反应，锌盐在加入前最好先溶于上述水性介质中。

只要反应能够进行，本发明第二步反应加入锌盐之前溶有吡咯烷酮羧酸盐的溶液浓度没有特殊要求，通常吡咯烷酮羧酸(游离酸)的浓度为20wt％-75wt％。低于20wt％时，生产效率和收率都会降低，反之，高于75wt％时，反应系统的粘度显著增加从而使可操作性降低，从而影响产物光学纯度的可能性增加。为了能使反应稳定进行并且高收率的得到吡咯烷酮羧酸锌，反应浓度在25wt％-70wt％为宜，更优选35wt％-60wt％，最优选45wt％-55wt％。

在本发明的第二步中，锌盐的量为0.1-0.9mol锌离子/1.0mol吡咯烷酮羧酸(游离酸)。当锌离子的量小于0.1mol/1.0mol吡咯烷酮羧酸(游离酸)时，收率将下降，反之，锌离子的量大于0.9mol锌/1.0mol吡咯烷酮羧酸(游离酸)时，产品中杂质的量增多，产物品质降低。为了得到较高的收率和高质量的溶解态，锌离子的用量0.2-0.8mol锌离子/1.0mol吡咯烷酮羧酸(游离酸)为宜，优选0.3-0.7mol锌离子/1.0mol吡咯烷酮羧酸(游离酸)，最优选0.4-0.6mol锌离子/1.0mol吡咯烷酮羧酸(游离酸)。

根据本发明，在结晶分离过程中吡咯烷酮羧酸盐换算为游离酸含量为10-70wt％，当低于10wt％时，结晶效率和收率都降低，反之，含量高于70wt％时，反应系统的粘度显著增加从而使可操作性降低，这极可能会影响产物的光学纯度。为了达到能稳定高产地得到高光学纯度的吡咯烷酮羧酸锌，15-60wt％为宜，更优选20-50wt％，最优选25-40wt％。

只要交换反应能进行，对本发明中第二步锌盐交换反应的温度没有特殊要求，通常是-10℃-100℃。低于-10℃将使反应冷却时间和反应时间延长，高于100℃将引起外消旋化或分解。为了使盐交换稳定进行，0℃-70℃为宜，优选5℃-50℃，最优选10℃-30℃。

在本发明的第二步骤中，加入锌盐前的pH值即加入锌盐前吡咯烷酮羧酸溶液的pH值，典型地调节到范围为4.0-5.5，以改善产品的质量并提高收率，优选的pH值为4.0-5.5，更优选为4.5-5.3，特别优选为5.0-5.2。加入锌盐前的pH值可以根据第一步骤中碱的类型或量，以及以下所述的酸的加入来控制。

在本发明的第二步中，加入锌盐后的pH即在锌盐交换反应温度下二水合吡咯烷酮羧酸锌晶体沉淀完成时的pH。实际上，它是从开始加入锌盐即连续测量pH直到基本停止变化时的pH。pH随温度而变化，加入锌盐后的pH通常降到2.8-4.3的范围内，优选3.3-4.2，更优选3.5-4.1，最优选3.8-4.0，以提高产品的质量和收率。加入锌盐后的pH可通过第一步中加入碱的种类和量以及加入下面介绍的酸来控制。

在本发明中，为了提高产品质量和收率，在pH2.8-4.2(25℃下的转化值)的水性溶液中分离二水合吡咯烷酮羧酸锌晶体非常重要。pH低于2.8时，结晶速度明显降低，产品的溶解性质增加，反之，pH高于4.2时，产品的溶解性质显著降低，得到高收率。为了保证产品的质量并提高收率，pH在3.3-4.2为宜，优选3.5-4.2，更优选3.5-4.1，更优选3.5-4.0，最优选3.8-4.0。pH可能随测量温度和离子类型变化，可通过详细的数据和化学平衡理论来将pH控制在上述范围中。

本发明中的第二步中，我们希望加入锌盐后的pH和分离二水合吡咯烷酮羧酸锌晶体时的pH差异尽可能小，差异在-0.5到+0.5为宜，优选-0.3到+0.3，最优选-0.1到+0.1。为了使二者差异基本为0，只需要从水性溶液中沉淀出二水合吡咯烷酮羧酸锌晶体而不改变其pH。也就是说，在沉淀出二水合吡咯烷酮羧酸锌晶体后不要加酸或碱。

本发明的第二步中，只要能调节pH下降至反应体系所需范围，对所用酸没有特殊要求。通常可以用无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等，有机酸如醋酸等。它们可以单独用一种或是用两种或更多种的混合物。为了能通过加入少量酸即可调节pH同时减少反应体系中的离子种类，希望使用无机酸，优选使用盐酸、硫酸和硝酸较好，特别优选用硝酸。为了防止二水合吡咯烷酮羧酸锌晶体与杂质混合，希望通过在加入锌盐之前或之后加入所需的酸来控制pH，最好可以通过在加入锌盐之前加入所需的酸来达到目的。

本发明第二步中锌盐的离子交换反应时间随加入酸、pH及温度而变化。只要反应能完全进行，反应时间没有特殊要求，通常在环境温度下从5分钟到3小时不等。为了提供足够的老化效果以制备容易分离的晶体，反应时间在10分钟到2小时为宜，20分钟到1小时最好。这里的反应时间是指从加入锌盐到pH在反应温度下基本停止变化的时间。

本发明的第二步中，可以用常规的方法使晶体沉淀，通常用冷却结晶、搅拌结晶等方法。在分离晶体时通常用离心、过滤等常用方法。

本发明的第二步中，晶体从水性介质中分离时的温度应尽量低，以降低产品溶解性质从而提高收率，通常在-10℃-50℃。如果低于-10℃，反应体系结冰或粘度增大，使分离难以操作，反之，如果高于50℃，二水合吡咯烷酮羧酸锌的溶解度增大，收率降低。为了既高产又容易操作，温度在-5℃-40℃为宜，优选0℃-30℃，更优选5℃-25℃，最优选5℃-20℃。

上述水性介质可以用来洗本发明第二步中分离得到的晶体。为了得到高质量的产品，应用大量的水性介质洗。一般地，所以干燥的二水合吡咯烷酮羧酸锌晶体用5-150wt％的水性介质洗。由于二水合吡咯烷酮羧酸锌的水溶性较高，当用大于150wt％的水性介质洗时，分离到的晶体很容易溶解导致收率下降。当用少于5wt％的水性介质洗时，离子等杂质会留在产品中，不能得到高质量的产品。为了高收率地得到高质量产品，相对于晶体用来洗产品的水性介质的量以5-100wt％为宜，更优选10-90wt％，最优选20-80wt％。用来洗产品的水性介质温度介于上述分离产品时的温度范围。为了防止降低溶解状态的杂质的重粘附，最好在分离晶体所用的pH值进行洗涤。

第二步中分离所得晶体用常用方法干燥以除去粘附在晶体上的水。干燥温度视干燥设备的减压程度、通风和加热能力而定，通常是30℃-140℃。当温度低于30℃时，干燥比较困难。因此，必须提高通风和减压。反之，温度高于140℃时，晶体失去结合水而变成极易吸湿的脱水物。为了能在工业上稳定生产，温度50℃-120℃为宜，更优选70℃-100℃，最优选70℃-90℃。

根据本发明的第二步，如果选择了合适的条件，有可能以高收率获得高光学纯度通常不少于95％的二水合吡咯烷酮羧酸锌，例如，高收率不少于40％。以此发明方法获得的二水合吡咯烷酮羧酸锌具有高质量，例如，此二水合物水溶液具有高光学透光率。利用获得的二水合吡咯烷酮羧酸锌作为一种评价物质，当4克评价物质溶于于水得到40ml溶液时，也就是说此水溶液包含10克/分升的评价物质时，用10毫米光程和550nm波长的光测量此水溶液，透光率可达到94-100％。尤其，例如当pH在结晶分离过程中调到理想范围内时，所获得的结晶光学纯度不少于98％，透光率不少于98％，收率不少于50％。

本发明的发明人已经发现，如上文所述测定评价物质溶液的透光率，可以作为二水合吡咯烷酮羧酸锌的质量评价方法。在这一评价方法中，测量的是以合适浓度溶解的二水合吡咯烷酮羧酸锌的水溶液的透光率。被评价物质的浓度为5.0-15.0wt％，优选10g/dl(例如：4克评价物质溶解于40ml水中)。测量透光率时，光一般是可见光，波长最好是550nm。特定评价的例子将在下述案例中详细描述。

当本发明的第一步和第二步连续执行时，获得高纯度和高收率的二水合吡咯烷酮羧酸锌的最简单的方法包括：调节pH后，在室温下直接把锌盐水溶液加到反应溶液中，所述反应溶液由谷氨酸盐在高压釜中反应从而得到吡咯烷酮羧酸盐而生成，反应结束后，分离、清洗和干燥结晶。

本发明获得的二水合吡咯烷酮羧酸锌能被用于化妆品或药品，例如收敛剂、抗菌剂、气味遮蔽剂等等。而且，也可能用作生产光学活性谷氨酸的中间体，还可用于聚乙烯氯树脂稳定剂。

化妆品是用于的皮肤和头发的组合物。本发明的化妆品包含本发明获得的二水合吡咯烷酮羧酸锌，还包括水，油，粉末组分等，本发明化妆品中基于化妆品总重计二水合吡咯烷酮羧酸锌的含量最好在0.05-5.0wt％。

附图说明

图1是产品溶解性质质的视图(从左起，实施例2，实施例1，对照实施例2，对照实施例1)。

具体实施方式

实施例

本发明通过实施例进行详细说明，但不限于这些实施例。

[定量分析方法]

使用高效液相色谱进行谷氨酸和吡咯烷酮羧酸的定量分析(柱子：“SUMIPAX PGODS 100-7”由Sumitomo化学分析中心生产，柱温：40℃，洗脱液：10mM磷酸水溶液，流速：1ml/min，检测器：紫外，210nm)。通过与含有谷氨酸(Ajinomoto Co.，Ltd生产)和吡咯烷酮羧酸(ALDRICH生产)的标准溶液比较相对面积测定其含量，每一种溶液标准浓度为100mg/dl。

[光学纯度的分析方法]

使用高效液相色谱检测谷氨酸盐和二水合吡咯烷酮羧酸锌的光学纯度(手性柱：“OA-5500”由Sumitomo化学分析中心生产，柱温：室温，洗脱液：硫酸铜(II)水溶液(2mmol)/乙腈＝95/5，流速：1ml/min，检测器：紫外，254nm)。L/D是通过上述分析方法检测到的峰面积的比值。光学纯度是由总纯度(100％)减去外消旋物百分比计算得到的。也就是说，光学纯度＝100％-2×D形式的百分比。

[pH测量方法]

使用Castani LAB pH计测量pH值(HORIBA公司，F-系列，pH电极：#6366-10D，内部标准溶液：饱和氯化钾水溶液)。在使用pH计前，在25℃与pH 6.86(中性磷酸盐溶液)和pH4.01(邻苯二甲酸盐溶液)的标准溶液中进行两点校准。pH校正温度最好在25℃。然而，当pH值几乎不发生变化时，pH值不受体系温度影响，也就是在25℃±5℃范围内。如果结晶等条件超出25℃±5℃范围，pH值的测量必须通过温度因子校正转化值进行，或通过pH计的自动校正功能来完成。

[pH的转化公式]pH(25)＝pH(t)-α(t-25)

在这里，pH[25]是25℃时pH转化值

pH[t]是t℃时pH转化值

α是温度系数(pH/℃)，

t是测量时的温度(℃)。

[温度系数方程式]α＝(pH[25]-pH[t])/(t-25)

在这里，pH[25]是25℃时pH转化值

pH[t]是t℃时pH值

[溶液性质的分析方法]

以下是样品的测量工具，条件，制备方法：

1.工具：分光光度计V-570(JAS.CO)

分光光度计(紫外/可见光/近红外)

2.测量条件：

光测量模式：％T

测量波长：550nm

带宽：2.0nm

带宽(近红外)：8.0nm

响应值：中度

重复次数：2次

重复间隔：3秒

测量比色皿：石英玻璃皿T-1-UV-10 TOSOH石英公司生产。

光通路宽度：10mm，外部宽度：12.5mm，高度：45mm)

测量温度：25℃(室温)

3.样品制备方法

室温下4克二水合吡咯烷酮羧酸锌溶解于水中得到40ml恒定体积的溶液(10g/dl)，然后在25℃的恒温器上放置一天。将得到的溶液备用。

4.测量步骤

1)进行仪器稳定，因此开始设定两小时以后再测量。

2)测量程序的检测：选择固定的波长程序，然后进行波长初始化。

3)向每一个空白管和样品管中注入离子交换水(大约3ml)，打开光度计，矫正零点，然后检测空白(完成测量准备)。

4)将前一天制备的溶液在3档速度范围搅拌1分钟(磁力搅拌器，MITAMURA RIKEN KOGYO INC.，Magmix Stirrer)，然后把溶液(3ml)立即注入到测量比色皿。

5)确定测量比色皿里没有气泡后把比色皿立即装到光度计上。

6)装好后，放置1分钟，然后测量。

7)透光率％T是光度计的测量值。

在上述条件下，虽然测量样品包括不溶物质但得到的透光率是精确的，因为不溶物质均匀地分散在整个比色皿里。另一方面，当没有进行搅拌或安装入光度计后放置多于10分钟时，沉淀产生从而表观透光率增加，因此得不到正确的测量值。

5.评价标准

考虑到可见不溶状态和透光率的关系，以下是评价标准：

⊙100-98％

□97-94％

△93-85％

×84-0％

[实施例1]

从L-谷氨酸钠制备二水合吡咯烷酮羧酸锌

(在分离结晶之前加入硝酸调节pH值为3.7)

在高压釜中，L-谷氨酸钠一水合物(61.1克)水溶液在180℃加热2小时以得到50％质量百分比的吡咯烷酮羧酸钠水溶液。向100.0克50％质量百分比吡咯烷酮羧酸钠水溶液(0.33摩尔，pH7.7，光学纯度84％，L/D比率＝92/8)中加入2.7克硝酸(纯度60wt％)，调节pH值为5.2。把47.6克(0.17摩尔)七水合硫酸锌溶解于34.2克水中，将得到的水溶液加入吡咯烷酮羧酸钠水溶液(pH4.1)中。室温搅拌30分钟(pH3.7)以得到结晶，然后过滤。水(21.9克)洗获得的结晶得到32.0克二水合吡咯烷酮羧酸锌(0.09摩尔，收率55％)。光学纯度99.8％(L/D比率99.9/0.1)

[实施例2]

从L-谷氨酸钠生成二水合吡咯烷酮羧酸锌

(在分离结晶之前加入硝酸调节pH值为2.8)

在高压釜中，61.1克L-谷氨酸钠一水合物的水溶液在180℃加热2小时以得到50％质量百分比吡咯烷酮羧酸钠水溶液。向100.0克50％质量百分比吡咯烷酮羧酸钠盐水溶液(0.33摩尔，pH7.7，光学纯度84％，L/D比率＝92/8)中，加入11.5克硝酸(纯度60wt％)，调节pH为4.0。把47.6克(0.17摩尔)七水合硫酸锌溶解于34.2克水中，将得到的水溶液加入吡咯烷酮羧酸钠水溶液(pH3.1)中。室温搅拌30分钟(pH 2.8)以得到结晶，然后过滤。水(21.9克)洗获得的结晶得到25.1克二水合吡咯烷酮羧酸锌(0.07摩尔，收率43％)。光学纯度98.2％(L/D比率99.1/0.9)

[实施例3]

从L-谷氨酸钠生成二水合吡咯烷酮羧酸锌

(在分离结晶之前加入硝酸调节pH值为3.8，PCANa：光学纯度72％，L/D＝86∶14)

向78.0克50％质量百分比的吡咯烷酮羧酸钠水溶液(0.25摩尔，pH7.7，光学纯度72％，L/D比率＝86/14)中，加入2.7克硝酸(纯度60wt％)调节pH为5.2。把47.6克(0.17摩尔)七水合硫酸锌溶解于34.2克水中，将得到的水溶液加入吡咯烷酮羧酸钠水溶液(pH4.1)。室温搅拌30分钟(pH3.8)以得到结晶，然后过滤。水(21.9克)洗获得的结晶得到32.0克二水合吡咯烷酮羧酸锌(0.09摩尔，收率50％)。光学纯度99.8％(L/D比率99.9/0.1)

[实施例4]

从L-谷氨酸钠生成二水合吡咯烷酮羧酸锌

(在分离结晶之前加入硝酸调节pH值为4.0)

在高压釜中，L-谷氨酸钠盐一水合物61.1克的水溶液在180℃加热2小时以得到50％质量百分比的吡咯烷酮羧酸钠水溶液。向100.0克50％质量百分比吡咯烷酮羧酸钠盐水溶液(0.33摩尔，pH7.7，光学纯度84％，L/D比率＝92/8)中，加入1.5克硝酸(纯度60wt％)调节pH为5.4。把47.6克(0.17摩尔)七水合硫酸锌溶解于34.2克水中，将得到的水溶液加入吡咯烷酮羧酸钠水溶液(pH4.4)。室温搅拌30分钟(pH4.0)以得到结晶，然后过滤。水(21.9克)洗获得的结晶得到33.8克二水合吡咯烷酮羧酸锌(0.09摩尔，收率58％)。光学纯度99.8％(L/D比率99.9/0.1)

[实施例5]

从L-谷氨酸钠生成二水合吡咯烷酮羧酸锌

(在分离结晶之前加入硫酸锌水和硝酸调节pH值为3.7)

在高压釜中，L-谷氨酸钠一水合物61.1克的水溶液在180℃加热2小时以得到50％质量百分比的吡咯烷酮羧酸钠水溶液。2.7克硝酸(纯度60wt％)和47.6克(0.17摩尔)七水合硫酸锌溶解于34.2克水中，将得到的水溶液(pH0.4)加入100克(0.33摩尔，pH7.7，光学纯度84％，L/D比率＝92/8)50％质量百分比的吡咯烷酮羧酸钠水溶液(pH4.0)。室温搅拌30分钟(pH3.7)以得到结晶，然后过滤。水(21.9克)洗获得的结晶得到32.1克二水合吡咯烷酮羧酸锌(0.09摩尔，收率55％)。光学纯度99.8％(L/D比率99.9/0.1)

[实施例6]

从L-谷氨酸钠盐生成二水合吡咯烷酮羧酸锌

(在加入锌盐之前pH为6.0，在分离结晶之前加入硝酸调节pH值为4.0)

在高压釜中，L-谷氨酸钠一水合物61.1克的水溶液在180℃加热2小时以得到50％质量百分比的吡咯烷酮羧酸钠水溶液。向100.0克(0.33摩尔，pH7.7，光学纯度84％，L/D比率＝92/8)50％质量百分比吡咯烷酮羧酸钠盐水溶液中，加入0.5克硝酸(纯度60wt％)，调节pH为6.0。把47.6克(0.17摩尔)七水合硫酸锌溶解于34.2克水中，将得到的水溶液加入吡咯烷酮羧酸钠盐水溶液(pH4.9)。室温搅拌5分钟(pH4.6)，然后加入0.9克硝酸(纯度60wt％)调节pH到4.0。再室温搅拌20分钟(pH4.0)以得到结晶，然后过滤。水(21.9克)洗获得的结晶得到31.2克二水合吡咯烷酮羧酸锌(0.09摩尔，收率53％)。光学纯度99.8％(L/D比率99.9/0.1)

[实施例7]

从L-谷氨酸钠生成二水合吡咯烷酮羧酸锌

(在分离结晶之前加入盐酸调节pH值为3.7，氯化锌作为锌的来源)

在高压釜中，L-谷氨酸钠一水合物48.0克的水溶液在180℃加热2小时得到50％质量百分比的吡咯烷酮羧酸钠水溶液。向78.0克(0.26摩尔，pH7.7，光学纯度84％，L/D比率＝92/8)50％质量百分比吡咯烷酮羧酸钠盐水溶液中，加入1.9克盐酸(纯度36wt％)，调节pH为5.0。把18.1克(0.13摩尔)氯化锌溶解于45.6克水中，将得到的水溶液加入吡咯烷酮羧酸钠水溶液(pH4.1)。室温搅拌30分钟(pH4.1)以得到结晶，然后过滤。水(17.3克)洗获得的结晶得到14.1克二水合吡咯烷酮羧酸锌(0.04摩，收率31％)。光学纯度99.8％(L/D比率99.9/0.1)

[对比实施例1]

从L-谷氨酸钠生成二水合吡咯烷酮羧酸锌

(在分离结晶之前没有加入硝酸pH为5.4)

在高压釜中，L-谷氨酸钠一水合物61.1克的水溶液在180℃加热2小时以得到50％质量百分比的吡咯烷酮羧酸钠水溶液。把47.6克(0.17摩尔)七水合硫酸锌溶解于34.2克水中，将得到的水溶液加入100.0克(0.33摩尔，pH7.7，光学纯度84％，L/D比率＝92/8)50％质量百分比吡咯烷酮羧酸钠水溶液(pH5.3)。室温搅拌30分钟(pH5.4)，以得到结晶，然后过滤。水(21.9克)洗获得的结晶得到35.0克二水合吡咯烷酮羧酸锌(0.01摩，收率60％)。光学纯度99.8％(L/D比率99.9/0.1)

[对比实施例2]

从L-谷氨酸钠生成二水合吡咯烷酮羧酸锌

(在分离结晶之前加入硝酸调节pH为4.6)

在高压釜中，L-谷氨酸钠一水合物61.1克的水溶液在180℃加热2小时以得到50％质量百分比的吡咯烷酮羧酸钠水溶液。向100.0克(0.33摩尔，pH 7.7，光学纯度84％，L/D比率＝92/8)50％质量百分比吡咯烷酮羧酸钠盐水溶液中，加入0.5克硝酸(纯度60wt％)，调节pH为6.0。把47.6克(0.17摩尔)七水合硫酸锌溶解于34.2克水中，将得到的水溶液加入50wt％吡咯烷酮羧酸钠盐水溶液(pH 4.8)。室温搅拌30分钟(pH4.6)，以得到结晶，然后过滤。水(21.9克)洗获得的结晶得到34.8克二水合吡咯烷酮羧酸锌(0.10摩，收率59％)。光学纯度99.8％(L/D比率99.9/0.1)

[对比实施例3]

从L-谷氨酸钠生成二水合吡咯烷酮羧酸锌

(在分离结晶之前加入硝酸调节pH为4.3)

在高压釜中，L-谷氨酸钠一水合物61.1克的水溶液在180℃加热2小时以得到50wt％的吡咯烷酮羧酸钠水溶液。向100.0克(0.33摩尔，pH 7.7，光学纯度84％，L/D比率＝92/8)50％质量百分比吡咯烷酮羧酸钠水溶液中，加入0.8克硝酸(纯度60wt％)，调节pH为5.6。把47.6克(0.17摩尔)七水合硫酸锌溶解于34.2克水中，将得到的水溶液加入吡咯烷酮羧酸钠水溶液(pH4.6)中。室温搅拌30分钟(pH4.3)，以得到结晶，然后过滤。水(21.9克)洗获得的结晶得到34.5克二水合吡咯烷酮羧酸锌(0.10摩尔，收率59％)。光学纯度99.8％(L/D比率99.9/0.1)

[对比实施例4]

从L-谷氨酸钠生成二水合吡咯烷酮羧酸锌

(加入硝酸调节溶液pH为5.2，在分离结晶之前加入氢氧化钠调节pH值为5.8)

在高压釜中，L-谷氨酸钠一水合物61.1克的水溶液在180℃加热2小时以得到50％质量百分比的吡咯烷酮羧酸钠水溶液。向100.0克(0.33摩尔，pH7.7，光学纯度84％，L/D比率＝92/8)50％质量百分比吡咯烷酮羧酸钠盐水溶液中，加入2.4克硝酸(纯度60wt％)，调节pH为5.2。把47.6克(0.17摩)七水合硫酸锌溶解于34.2克水中，将得到的水溶液加入吡咯烷酮羧酸钠盐水溶液中(pH4.1)。在沉淀结晶之前，加入3.5克27％的氢氧化钠调节pH为5.2.室温搅拌30分钟(pH5.8)，以得到结晶，然后过滤。水(21.9克)洗获得的结晶得到34.9克二水合吡咯烷酮羧酸锌(0.10摩尔，收率60％)。光学纯度99.8％(L/D比率99.9/0.1)

表一

分析目标物	分析项目	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5	实施例6	实施例7	对比实施例1	对比实施例2	对比实施例3	对比实施例4
													(起始物)吡咯烷酮羧酸钠(水溶液)	光学纯度(％)	84.0	84.0	72.0	84.0	84.0	84.0	84.0	84.0	84.0	84.0	84.0
第二步	加锌盐前pH	5.2	4.0	5.2	5.4	7.7	6.0	5.0	7.7	6.0	5.6	5.2
													锌盐交换反应温度	室温	室温	室温	室温	室温	室温	室温	室温	室温	室温	室温
	加锌盐后pH	3.7	2.8	3.8	4.0	3.7	4.9	4.1	5.4	4.6	4.3	5.8
													结晶分离前pH	3.7	2.8	3.8	4.0	3.7	4.0	4.1	5.4	4.6	4.3	5.8
	二水合吡咯烷酮羧酸锌(产物)	光学纯度(％)	99.8	98.2	99.8	99.8	99.8	99.8	99.8	99.8	99.8	99.8													99.8
收率(％)													55	43	50	58	55	53	31	60	59	59	60
		10g/dl水溶液透光率(T％)	96.6	97.6	96.9	97.6	97.9	86.1	95.7	17.5	30.6	60.3												19.9
10g/dl水溶液液体													◎	⊙	◎	⊙	⊙	△	◎	×	×	×	×

^*在所有实施例中，锌起始物是七水合硫酸锌

实施例1：在分离结晶之前加入硝酸pH为3.7

实施例2：在分离结晶之前加入硝酸pH为2.8

实施例3：在分离结晶之前加入硝酸pH为3.8，PCANa起始物＝L86/D14

实施例4：在分离结晶之前加入硝酸pH为4.0

实施例5：在分离结晶之前加入硫酸锌和硝酸的混合物pH为3.7

对比实施例1：在分离结晶之前没有加入硝酸pH为5.4

对比实施例2：在分离结晶之前加入硝酸pH为4.6

对比实施例3：在分离结晶之前加入硝酸pH为4.3

对比实施例4：加入硝酸pH为5.2，在分离结晶之前加入氢氧化钠pH为5.8

正如表中所示，将水溶性锌盐加到吡咯烷酮羧酸钠水溶液中，pH控制降到2.8到4.2范围内。然后收集析出的结晶，从而方便地制备较高纯度的二水合吡咯烷酮羧酸锌。

[实施例8]

保湿凝露制备例

使用在实施例1中得到的二水合吡咯烷酮羧酸锌制备一种化妆品-保湿凝露，按以下过程制备：

一缩二丙二醇                     7.0wt％

聚乙二醇1500                     8.0

羧乙烯基聚合物                   0.4

甲基纤维素                       0.2

POE(15)油醇醚                    1.0

氢氧化钾                         0.1

二水合吡咯烷酮羧酸锌(实施例1)    0.1

净化水                           83.2

这些保湿凝露是无色透明的，具有清凉怡人的感觉。

在不同的盐中，吡咯烷酮羧酸锌在工业中是非常有用的化合物，具有广泛的功能，例如收敛效果、抑菌作用、防气味组分、光学活性谷氨酸制造中间体，以及对聚氯乙烯树脂的稳定效果。

本申请以申请号为129063/2004的日本专利申请为基础，该申请的内容在此引用作为参考。

Claims (9)

1.制备二水合吡咯烷酮羧酸锌的方法，包括以下步骤：

将锌盐加入吡咯烷酮羧酸盐在水性介质中的溶液中，使锌盐和吡咯烷酮羧酸盐反应以在水性介质中沉淀出二水合吡咯烷酮羧酸锌晶体，在pH值2.8到4.2(25℃下的转化值)范围内从水性介质中分离出二水合吡咯烷酮羧酸锌晶体。

2.如权利要求1所述的制备方法，其中的吡咯烷酮羧酸盐的光学纯度为100％到50％。

3.如权利要求2所述的制备方法，其进一步包括在水性介质中通过加热光学纯度为100％-50％的谷氨酸盐，得到光学纯度为100％到50％的吡咯烷酮羧酸盐的步骤。

4.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其中锌盐是选自氯化锌和硫酸锌的至少一种。

5.光学纯度为100％-95％的二水合吡咯烷酮羧酸锌，其是通过权利要求1-4任一项所述的制备方法获得的。

6.评价二水合吡咯烷酮羧酸锌的方法，其包括测量其10g/dl水溶液的透光率的步骤。

7.如权利要求5所述的二水合吡咯烷酮羧酸锌，其中其10g/dl水溶液在550nm波长、10mm光程长度下的透光率为94-100％。

8.光学纯度为100％-95％的二水合吡咯烷酮羧酸锌，其10g/dl水溶液在550nm波长、10mm光程长度下的透光率为94-100％。

9.包括权利要求5所述的二水合吡咯烷酮羧酸锌的化妆品。