CN1701815A - 抗龋齿口腔用组合物 - Google Patents

抗龋齿口腔用组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1701815A
CN1701815A CNA2005100727356A CN200510072735A CN1701815A CN 1701815 A CN1701815 A CN 1701815A CN A2005100727356 A CNA2005100727356 A CN A2005100727356A CN 200510072735 A CN200510072735 A CN 200510072735A CN 1701815 A CN1701815 A CN 1701815A
Authority
CN
China
Prior art keywords
oral cavity
arginine
cavity composition
calcium
phytic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2005100727356A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1305530C (zh
Inventor
I·克莱伯格
A·M·阿克威多
R·查特杰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Research Foundation of State University of New York
Original Assignee
Research Foundation of State University of New York
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Research Foundation of State University of New York filed Critical Research Foundation of State University of New York
Publication of CN1701815A publication Critical patent/CN1701815A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1305530C publication Critical patent/CN1305530C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A61K33/10—Carbonates; Bicarbonates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/44—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/55—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Confectionery (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Abstract

本发明涉及含有分布在口腔载体内的抗龋剂的口腔用组合物。特别是，本发明提供了含有分布于口腔用载体内的钙、精氨酸和止龋阴离子的口腔组合物。本发明还提供了一种制备含抗龋剂的口腔用组合物的方法。本发明还提供了一种包括将有效治疗量的含钙、精氨酸和止龋阴离子在内的口腔组合物释放到口腔内的减少龋齿的方法。

Description

抗龋齿口腔用组合物
本发明是1997年3月4日递交的申请号为97196996.5、发明名称为“抗龋齿口腔用组合物”的中国专利申请的分案申请。
                     技术领域
龋齿是一种当口腔生龋细菌将单糖和复合糖代谢为导致牙釉质溶解的酸而造成龋斑或空腔时发生的多因性疾病。本发明提供一种包含介于口腔用载体内的抗龋剂的口腔组合物。具体地说，本发明公开了在口腔用载体内含有钙、精氨酸和止龋阴离子的组合物。本发明还描述了制备含抗龋剂的口腔组合物的方法。同时也公开了包括将有效治疗量的含钙、精氨酸和止龋阴离子释放到口腔内以减少龋齿的方法。
                     背景技术
自Miller于1890年首先揭示口腔细菌在碳水化合物发酵过程中所产酸是造成牙齿脱矿质和引起牙齿龋化过程的主要诱因的事实后，已有大量针对延缓和预防牙齿脱矿质作用的研究。Miller.W.D(1890)的“人体口腔微生物”由Karger，Basel再版于1973年，Miller将龋齿的形成描述成一个两步进程。在第一步中，口腔细菌，主要为革兰氏阳性菌，将口腔内存在的发酵性碳水化合物代谢为酸。第二步，口腔细菌所产酸将牙釉质、牙质和/或牙骨质脱矿质，因而造成牙冠或牙根的龋斑或空腔。
Miller所述过程第一步中被口腔细菌代谢的可发酵碳水化合物主要来自食物。葡萄糖是从食物碳水化合物中获得的主要糖。它是蔗糖、麦芽糖、乳糖和淀粉的单糖组分。对口腔细菌纯培养物的研究揭示了发酵过程中革兰氏阳性菌比革兰氏阴性菌更易将葡萄糖发酵。该发酵作用可被人为地分成主产物为乳酸的同型发酵或除乳酸外生成大量包括甲酸、乙酸、丙酸和琥珀酸以及乙醇和二氧化碳在内的产物的异型发酵。Plarr和Foster(1958)，细菌杂志，75：453-459。
研究人员已在减少齿斑微生物产酸的尝试中取得不同程度的成功。如Jenkins G.N.(1978)口腔生理学和生物化学，第4版，牛津，英国，Blackwell，414-500页。这些方法包括试图(i)减小对饮食来源的可发酵碳水化合物的利用率；(ii)减少齿斑量以及齿斑内产酸菌数目；(iii)用特定细菌进行干扰；(iV)利用细菌糖酵解来干扰齿斑菌从碳水化合物产酸的代谢过程；(V)中和糖酵解过程中形成的酸；以及(Vi)利用齿斑菌来刺激碱的形成，主要来源于脲和精氨酸，以拮抗龋化过程中的特征性产酸作用。Kleinberg等人(1979)的“口腔混合菌的氮代谢”，刊于唾液和牙齿龋化(由Kleinberg等编辑)，第357-377页，Information Retrieval，Washington D.C。然而上述方法在减少龋齿中却有着局限性。
科研人员在通过对抗Miller龋齿形成过程的第二步以减少或预防龋齿中取得很显著的进展，换言之，利用氟化物降低牙釉质溶解性从而减少牙釉质矿物质的溶解。许多研究都提出了已被验证能够抑制齿斑菌所产酸导致的牙釉质溶解的治疗剂，并证明氟化物为最有效的治疗剂。Newburn(1986)氟化物和龋齿，第3版，Springfield，Illinois，Charles Thomas。氟化物被认为能够通过降低溶解速率、增强再矿化以及改变作为牙釉质、牙骨质和牙质最主要组分-磷酸钙的溶解性产物来抑制齿斑酸所致的牙釉质溶解。退一步而言，氟化物也能够作用于细菌的糖转运和糖酵解过程。Hamilton(1969)加拿大微生物杂志，15：1021-1027。
虽然许多治疗剂的防龋齿功效已被确认，但龋齿发生率仍保持在无法接受的高水平，尤其是在第三世界国家以及患有唾液缺失症的个体特别是成年唾液抑制症患者。常规治疗剂无法充分延缓牙齿龋化的失败原因之一在于：这些牙齿治疗剂基本集中作用于Miller牙齿龋化过程的第二步，而无法提供能够满足牙齿龋化为多因性疾病并需要综合方式治疗这种客观事实要求的治疗剂。所以，使用氟化物来降低牙釉质溶解性仅能对牙齿龋化产生约20-40％的有限抑制率并不令人感到奇怪。迄今还未尝试开发可以同时影响酸生成和牙釉质脱矿质过程的药剂。
本发明缓解了现有防龋齿治疗剂所存在的许多问题。特别是，本发明提供的口腔用组合物竞争Miller所述两个阶段的牙齿龋化过程。具体而言，本文所述止龋口腔组合物含有治疗量的钙、精氨酸和止龋阴离子。这些化合物可以相互作用并成为抗龋复合物。
精氨酸能促进齿斑菌生成碱以及在齿斑内生成碱的微生物系统的繁殖。Kanapka和Kleinberg(1983)Archs.oral Biol.28，1007-1015。产自精氨酸的碱性化合物中和了多种齿斑菌所生成的酸，而不论氨基酸是游离的还是来自肽或蛋白，尤其是唾液。Kleinberg等(1979)的“口腔混合菌的氮代谢”，刊于唾液和牙齿龋化(由Kleinberg等编辑)，第357-377页，Information Retrieval，Washington D.C。因此，本发明口腔用组合物中的精氨酸组分拮抗Miller氏过程的第一阶段。
钙是本发明口腔用组合物的另一组分。它通过浓度作用来抑制牙釉质的溶解并减少因被酸侵袭而从牙釉质释放出的钙量。在酸溶解过程中，钙先于磷酸根从牙釉质、牙质和其它含磷酸钙组织内释放出来。因此，本发明组合物的钙组分拮抗Miller氏龋化过程的第二阶段。
本发明口腔用组合物的止龋阴离子可影响龋化过程的两个阶段。止龋阴离子可以(i)提供能促进精氨酸的酸中和活性以及中和酸本身的缓冲性能，(ii)提供一种有机磷酸根源作为表面覆被或“抑制剂”或用于通过齿斑菌水解而释放有机正磷酸根(其抑制牙齿溶解并促进牙齿再矿质化)，或者(iii)以上两种作用。与常规口腔用组合物不同的是，本发明的口腔用组合物含有通过在Miller龋齿形成过程的两个阶段影响龋斑形成从而明显降低牙齿龋化的组分。
                     发明内容
本发明涉及含有分布于口腔用载体内的治疗量的钙、精氨酸和止龋阴离子的口腔组合物。在一个优选实施方案中，该口腔组合物附加有氟化物。
本发明进一步涉及制备含有抗龋化剂的口腔组合物的方法。
本发明的另一方面涉及抑制牙齿龋化的方法，该方法包括将有效治疗量的含钙、精氨酸和止龋阴离子的口腔用组合物传递至口腔内。在一个优选实施方案中，上述方法所用的口腔组合物中还含有氟化物。
                     附图说明
附图1.表示用含有一系列肌醇六磷酸精氨酸钙(CAP)复合物的5.6mM葡萄糖培养的唾液沉淀物的pH响应值。止龋阴离子为肌醇六磷酸根并且钙和精氨酸是相对应变化的。肌醇六磷酸精氨酸被认为是钙浓度为零的CAP复合物。空白对照包括单独使用肌醇六磷酸和单独使用精氨酸的培养混合物。在此糖浓度下，观测到体内齿斑pH响应值的一种情况。
附图2.表示用含有一系列CAP复合物的28.0mM葡萄糖培养的唾液沉淀物的pH响应值。止龋阴离子为肌醇六磷酸根并且钙和精氨酸相对应地改变。肌醇六磷酸精氨酸被认为是零钙浓度的CAP复合物。空白对照包括分别单独使用肌醇六磷酸和精氨酸的培养混合物。在此糖浓度下，观测到体内齿斑pH响应值的第二种情况。
附图3.表示在钙、精氨酸和止龋阴离子加入培养混合物之前3小时和之后3小时时用11.2mM葡萄糖培养的唾液沉淀物的pH响应值。所加止龋阴离子是碳酸盐/碳酸氢盐。空白对照包括碳酸钙、碳酸氢精氨酸和两者皆无。
本发明涉及包含分布在口腔用载体内的抗龋剂的口腔组合物。特别是，本发明公开了含有分布于口腔用载体内并达到治疗量的钙、精氨酸和止龋阴离子的口腔组合物。术语“止龋”是指能够延缓或预防包括龋斑脱矿质作用在内的牙齿龋化的试剂。正如本文所述，止龋阴离子是能够增强钙和精氨酸抗龋活性的生物适用性阴离子。能够提高抗龋活性的阴离子实例包括：例如，那些加至含钙和精氨酸组合物中、能够产生比不含有止龋阴离子在内的相同口腔组合物更良好的龋化延缓功效和预防作用的阴离子。生物适用性阴离子为口服给予哺乳动物并不产生副作用的阴离子。止龋阴离子的具体实例包括：例如，碳酸氢盐、碳酸盐、甘油磷酸盐、肌醇六磷酸盐及其肌醇磷酸盐衍生物，等等。
可接受的口腔用载体包括，例如，任何常规口腔用释放体系，如护齿产品、食品和口香糖。护齿产品的例子包括：诸如牙粉、洁齿液或牙膏，液体、粉末、凝胶或片剂形式的漱口剂，以及牙线。含有本发明口腔组合物的食品的实例包括，如锭剂和糖果。
本发明所定义的钙、精氨酸和止龋阴离子的治疗量是指这些抗龋剂足以中和齿斑代谢碳水化合物所产酸并同时减少牙釉质脱矿质或增强再矿化的用量。例如，洁齿剂中可含有0.5-4％(V/V)并优选1-3％(V/V)的抗龋剂量；漱口剂可含有0.5-3.5％(V/V)并优选1-3％的抗龋剂。
在一个优选实施方案中，口腔组合物含有5μg/mg-200μg/mg的钙、5μg/mg-700μg/mg的精氨酸和5μg/mg-600μg/mg的肌醇六磷酸或5μg/mg-200μg/mg的碳酸氢盐或5μg/mg-200μg/mg的碳酸盐。在一个更优选的实施方案中，口腔组合物进一步含有200-1500ppm的氟化物。
本发明进一步描述了含抗龋剂的口腔组合物的制备方法。具体地说，本发明描述了制备在口腔用载体内含有治疗量的钙、精氨酸和止龋阴离子的口腔组合物的方法。口腔组合物的制备方法取决于所用口腔用载体和对抗龋剂溶解性的要求。在一个实施方案中，可首先用精氨酸游离碱(例如氢氧化精氨酸)滴定止龋阴离子的酸形式并随后再用氢氧化钙滴定。在另一实施方案中用氢氧化精氨酸以及一种或多种含钙化合物(例如碳酸钙)将止龋阴离子的酸形式滴定至口腔组合物所需pH值。也可通过将抗龋阴离子滴定至口腔组合物所需pH来制备抗龋剂。将所得组合物干燥并加入粉末形式的钙并与组合物充分混合。当抗龋阴离子与钙形成可溶性盐，则继加入钙之后可再加入精氨酸。当抗龋阴离子为碳酸氢根或碳酸根时，抗龋组合物的制备需首先使用精氨酸而非钙来滴定碳酸氢根或碳酸根而这是由于碳酸钙的溶解度低而碳酸氢精氨酸盐的溶解度高。
可首先从氢氧化精氨酸并通过二氧化碳气泡的通入或通过向精氨酸游离碱溶液加入过量干冰来制备碳酸氢精氨酸。可加入钙作为口腔组合物的钙组分。用于形成本发明口腔组合物的含钙化合物的优选实例包括，例如，可溶性有机磷酸钙、低溶解性的有机磷酸钙或碳酸钙。碳酸钙是口腔用载体为牙粉时的优选方案。而碳酸钙是已知的磨光剂。
本发明口腔组合物中的抗龋剂可相互作用从而生成复合化合物。例如，当止龋阴离子为肌醇六磷酸根时，钙和精氨酸可与肌醇六磷酸根结合并生成肌醇六磷酸精氨酸钙复合物(CAP复合物)。
除抗龋剂之外，本发明所述口腔组合物可含有特定口腔用载体的任何常规组分。例如，液体漱口剂可包含：溶剂，如蒸馏水或去离子水、醇等；甜味剂，例如糖精、天冬甜精等；矫味剂，例如薄荷油、留兰香油等。牙膏或牙用凝胶可含有：例如，水、甘油或山梨糖醇；标准含量为20-60％(重量)的常规磨料，如焦磷酸钙、氢氧化铝、树脂、不溶性偏磷酸碱金属盐以及类似物；标准含量为0.5-5.0％(重量)的粘合剂，例如羟乙基纤维素、黄原胶、羧甲基纤维素钠；标准含量为0.5-3.0％(重量)的发泡剂，例如十二烷基硫酸钠、椰油基单甘油酯磺酸钠、N-甲基-N-棕榈酰基牛磺酸(tauride)钠等；矫味剂；甜味剂；防腐剂和特定制剂所需的任何其它组分。除抗龋剂外，牙粉可含有常规磨料和矫味剂。片剂和粉末可含有，例如，载体，如乳糖、麦芽糖等；粘合剂，如玉米淀粉、羧甲基纤维素等；以及崩解剂。
本发明所述口腔组合物可用于口腔而不造成脱钙，否则会损伤牙釉质。口腔组合物的pH通常介于约6.0-约9.0。在一个实施方案中，口腔组合物的pH介于约7.0-约8.0。此处所述口腔组合物的pH可用例如盐酸的酸和例如氢氧化钠的碱来调控。
本发明还公开了包括将本发明的有效治疗量口腔组合物释放到口腔内的减少龋齿的方法。本发明所定义的口腔组合物有效治疗量是指：能够通过减少或中和齿斑因代谢碳水化合物而产生的酸并同时通过提供钙经浓度作用来抑制牙齿溶解或增加再矿质作用以使牙釉质、牙骨质和牙质脱矿化作用减少从而达到延缓和预防牙齿龋化的口腔组合物用量。例如，按照本发明方法释放的洁齿剂可含有0.5-4％并优选1-3％的抗龋剂。漱口剂可含有0.5-3.5％并优选1.0-3.0％的抗龋剂。
在不受任何理论约束下，据信在止龋阴离子为有机磷酸根时，止龋阴离子可通过在牙釉质上提供表面抑制剂并水解生成以浓度作用方式抑制牙釉质溶解的正磷酸根来减轻牙齿脱矿质作用。在止龋阴离子为碳酸氢根或碳酸根的情况中，碳酸氢根或碳酸根阴离子被确信为能够以三种方式减轻脱矿质作用。第一种是通过提供缓冲作用来减少齿斑和牙齿表面中造成牙矿物质溶解的酸量。第二种是通过将pH保持在接近齿斑菌的最佳精氨酸降解pH值(在7.0和8.0之间)来增强精氨酸的酸中和能力。第三种是通过降低中和酸时的二氧化碳浓度并生成氢氧化钙来使牙釉质再矿化。
本发明还提供了包括包装材料和置于所述包装材料中的本发明口腔组合物的产品，其中该口腔组合物能有效延缓或预防牙齿龋化并且其中包装材料带有说明该口腔组合物可有效延缓或预防牙齿龋化的标签。口腔组合物所用的包装材料可以包括玻璃、塑料、金属或其它适当的惰性材料。例如，含本发明口腔组合物的洁齿剂可被包装在牙膏管内，典型的有铝，内衬铅，或塑料或挤压泵或加压分配器，可将内容物定量给出，或在可撕开小袋内。
为进一步说明本发明，我们完成了下列实施例中的试验。应当理解的是本发明不受到具体实施例或本文所说细节的限制。实施例中的试验结果在附图和附表中列出。
具体实施方式
                      实施例1
本实施例描述一种制备适宜本发明的含肌醇六磷酸精氨酸和肌醇六磷酸精氨酸钙的抗龋剂的方法。这些抗龋剂还是指肌醇六磷酸精氨酸钙(CAP)盐。在第一步中，从肌醇六磷酸钠、利用经Kaufman和Kleinberg(1971)在Archs Oral Biol.16：445-460中改进的Harrison和Mellanby方法(1939)来制备肌醇六磷酸。这些文献中的方法在此引入作为参考。
将约100g的肌醇六磷酸钠或钙(购自NutritionalBiochemicals，Cleveland，Ohio)溶解于200ml蒸馏水中并用浓盐酸将pH调至1.0。随后加入氯化铁(0.26M)，生成了肌醇六磷酸铁的白色沉淀。通过离心分离出液相中的沉淀并随后弃去上清液。用约1.5L/次的蒸馏水洗涤沉淀物3次。将沉淀悬浮在蒸馏水中并用NaOH将溶液pH调至11.0和12.0的范围内。生成氢氧化铁的絮凝沉淀物。在1600g下离心20分钟以沉积出沉淀物。倾出上清液并用0.1NNaOH洗涤沉淀物1次。将洗涤液和上清液合并，再重复两次上述沉淀过程。
随后使肌醇六磷酸钠溶液通过Dowex阳离子交换树脂(BioRad50W-x8，100-200目，H+型，购自Calbiochem，Los Angels，California)，使肌醇六磷酸盐转化为肌醇六磷酸。从对无机磷和总磷的分析得出：肌醇六磷酸浓度为0.011M，同时无机正磷酸(P1)浓度为0.002M并且该浓度约占总磷浓度的3％。
利用下述方法可将P1所示的以总磷计的百分率从总量的百分之3降低至百分之0.1。使一等份，通常为20ml的0.011M肌醇六磷酸储备液，流经装有Dowex阴离子交换树脂(BioRad AG 1-×8,200-400目，Cl-型，购自Calbiochem，Los Angeles)的玻璃柱(1.0×30cm)。首先是用50ml的0.25M LiCl将P1洗脱下来；随后用40ml的1.0M LiCl洗脱出肌醇六磷酸根。
冻干肌醇六磷酸级分并用5ml无水甲醇洗涤残余物6次以除去级分中的LiCl。在通气蒸发下除去剩余甲醇。残余肌醇六磷酸根以肌醇六磷酸锂盐存在，随后将该盐溶解在蒸馏水中。
使肌醇六磷酸锂经过内含Dowex阳离子交换树脂(50-x8，H+型)的玻璃柱(1.0×30cm)并用20ml蒸馏水洗脱，使肌醇六磷酸锂转化为肌醇六磷酸。冻干洗脱物以得到浓缩肌醇六磷酸并除去残余HCl。将残余物溶解并冻干6次以确保HCl的完全除去。
对所得肌醇六磷酸水溶液中无机磷和有机磷的分析表明：肌醇六磷酸的摩尔浓度为59.3mM。无机磷的摩尔浓度为3.8mM。在此浓度时，以无机磷形式存在的仅为总磷的1.05％。
进一步将10ml肌醇六磷酸用氢氧化精氨酸(0.5M)滴定至pH为7.0。逐步加入氢氧化精氨酸以反复进行滴定，从而分离出等摩尔分步量的肌醇六磷酸等份。这是由于精氨酸在准备试验中表现出令人惊奇的类似于一价的特性。
为制备肌醇六磷酸精氨酸钙盐，首先利用上述分步量的精氨酸来制备肌醇六磷酸精氨酸盐。然后用浓度为0.02M的新制饱和Ca(OH)2滴定肌醇六磷酸至pH为7.0。被滴定液的pH在各滴定试验中都用玻璃-甘汞混合电极进行测定。
制备肌醇六磷酸精氨酸和肌醇六磷酸精氨酸钙后，将化合物冷冻干燥36小时至干燥(Virtis冻干器，Virtis，Gardiner，纽约)。分析所有化合物的无机磷及有机磷和总氮量并分析肌醇六磷酸精氨酸钙的钙。
各化合物中的精氨酸含量是在经硫酸-过氧化物消化(如Singer和Kleinberg(1983)，Archs.oral Biol.28：873-878所述)后根据Nessler氏方法测得的氮浓度来确定的。该文献在此引入作为参考。
肌醇六硫酸精氨酸钙化合物中的含钙量是用Perkin-Elmer 330原子吸收分光光度计和用于原子吸收分光光度计分析方法的Perkin-Elmer手册进行分析测定的。
无机磷和有机磷的含量按照Chen等人(1956)在分析化学，28：1756-1758(在此引入作为参考)中所述方法进行测定，简单而言，各化合物中的无机磷是通过向化合物水溶液中加入钼酸铵水溶液再加入硫酸后用分光光度计在600nm下测定显色来确定的。有机磷的含量是在将化合物用高氯酸和硫酸水解后以相同的方式进行测定。
为分析钙、磷和氮，将0.2mg的每种化合物溶解在蒸馏水中。当溶解完全后，在分析前，在Beckman 152 Mirofuge中于9,000g下离心5分钟以沉淀悬浮液。将沉淀溶于pH为4.0的乙酸中并进行同样的分析。虽然所有组合物皆易溶于酸，但仍需对各组合物中性制剂的溶解组分/不溶组分进行两步分析。
由于肌醇六磷酸为多价化合物，所以能以多种比例携带作为阳离子的精氨酸和钙。复合物中结合的钙越多，复合物将更不易溶，而复合物结合的精氨酸越多，复合物将更易溶(参见表1-4)。
表1.不同摩尔比例钙/精氨酸/肌醇六磷酸的CAP盐沉淀出现时的pH值和高于此值的pH
  化合物   沉淀pH
  CAP0CAP1CAP2CAP3CAP4CAP5   ******6.806.095.625.00
***至少在高达pH7.0时无沉淀。该类滴定试验中导致沉淀的pH越低，盐的溶解度越小。
表2.制得的肌醇六磷酸精氨酸和5种不同CAP盐的钙含量。结果是3个分析值±SEM的平均值
  化合物   钙(μg/mg CAP组合物的干重)
  上清液   沉淀物   总和+ppte
  CAP0CAP1CAP2CAP3CAP4CAP5   0.011.1±0.313.2±1.317.4±1.314.9±1.310.3±0.7   ******11.6±1.929.5±2.238.6±2.2144.7±0.0   0.011.124.847.053.5155.0
***无沉淀
表3.制得的肌醇六磷酸精氨酸和5种不同CAP盐的精氨酸含量。结果是3个分析值±SEM的平均值
  化合物   精氨酸(μg/mg CAP组合物的干重)
  上清液   沉淀物   总和+ppte
  CAP0CAP1CAP2CAP3CAP4CAP5   681.8681.8±12.4524.8±3.4472.4±4.9372.8±4.6192.3±4.8   ******0.05.2±1.78.8±1.341.4±0.5   681.8681.8524.8477.7381.5233.7
***无沉淀
表4.制得的肌醇六磷酸精氨酸和5种不同CAP盐的肌醇六磷酸含量。结果是3个分析值±SEM的平均值
  化合物   肌醇六磷酸(μg/mg CAP组合物的干重)
  上清液   沉淀物   总和+ppte
  CAP0CAP1CAP2CAP3CAP4CAP5   307.6307.6292.9290.7231.9180.1   ******0.059.696.8315.2   307.6307.6292.9350.3328.7495.3
***无沉淀
                      实施例II
本实施例描述一种制备适宜本发明的碳酸氢精氨酸钙/碳酸钙口腔用组合物。在第一步中，碳酸氢精氨酸的制备是通过将15g精氨酸游离碱(氢氧化精氨酸)溶解在100ml蒸馏水中并且所得溶液的pH为10.5，然后加入气体形式或固体形式(干冰)的二氧化碳直至pH降至8.5。在此pH值下，氢氧化精氨酸全部转化为碳酸氢精氨酸。当加入干冰时，应使其以连续片体形式插入氢氧化精氨酸溶液中直至使氢氧化精氨酸转化为碳酸氢精氨酸。然后通过常规技术干燥碳酸氢精氨酸溶液。最后，将碳酸钙粉末按照具体制剂所需要的配比与碳酸氢精氨酸粉末混合从而制成碳酸氢/碳酸精氨酸钙组合物，例如，一份碳酸钙粉末和一份碳酸氢精氨酸粉末混合。
                      实施例III
本实施例证实了本发明所述肌醇六磷酸精氨酸钙对体内牙釉质脱矿化的延缓能力。具体而言，本实施例表明肌醇六磷酸精氨酸钙对用口腔细菌和糖源培养的分离的臼齿的脱矿化具有延缓作用。
将臼齿在K1einberg等人(1973)，Archs.oral Biol.，18：787-798中研制的刺激口腔内混合微生物代谢模型中进行培养。该模型使用在唾液沉积物内的口腔混合细菌。所用唾液沉积物模型被该领域技术人员看作是口腔常见pH变化类型的有效替代物并在龋齿形成中十分重要。
为收集唾液沉积物，将咀嚼石蜡刺激的唾液吐至用碎冰猝冷的试管中。在收集唾液前，唾液提供者至少禁食12小时并在24小时内不刷牙。提供者被指示在至少12小时内禁食为的是提供含有最低水平外源碳水化合物的刺激的全唾液。Kleinberg和Jenkins(1964)，Archs.oralBiol.，9：493-516。在收集后，将唾液在1740g下离心15分钟并进一步将上清液吸除。然后，用冰冷的蒸馏水将沉积物洗涤3次以除掉任何残余唾液上清液。经洗涤的唾液沉淀用碎冰速冻直至进行分析试验。
试验还需制备人臼齿的一些部分。首先将恒臼齿储存在蒸馏水中而不使其产生显微裂纹，将颌、颊或舌表面的腐蚀仔细地用旋转橡皮套浮石磨净。擦净后，沿中末端方向、用带有被1％气溶胶TO溶液(FisherScientific，Springfield，NJ)冷却的圆形金刚石锯条的低速锯(Buehler Isomet，Buehler LTD.，Evanstan，IL)将各牙齿竖直剖开。得到介于300-500μm的切片。将根部切除，用漆将牙质和任何脱矿区域覆盖，仅暴露出完好的牙釉质。
在制得唾液沉积物和牙釉质部分后可进行脱矿化试验.在样品培养和试验前，将经洗涤的唾液沉积物再悬浮于蒸馏水中直至最终浓度达到50％(v/v)。为进行验证pH应答的初步试验，在含有16.7％(v/v)沉积物、5.6或28.0mM葡萄糖和终浓度为3.0mM的肌醇六磷酸精氨酸或肌醇六磷酸精氨酸钙的10×75mm试管内培养混合物(600μl)。空白对照包括含有(1)沉积物和葡萄糖，(2)沉积物、葡萄糖和肌醇六磷酸钠(3.0mM)以及(3)某些试验中，沉积物、葡萄糖和精氨酸的培养混合物。当齿斑受到发酵性碳水化合物侵蚀时，葡萄糖浓度的所选范围可在体外产生两种类型的pH曲线。Kleinberg等人(1973)Archs.oral Biol.，18：787-798和Kleinberg等(1977)CariesRes.，11(Suppl.)：292-320。将混合物在37℃的水浴中培养6小时。使用5.6mM或其它低浓度的葡萄糖时，pH迅速降低并达到最低值，随后缓慢向基线递增地回升(参见附图1)。使用28mM或其它高浓度的葡萄糖时，pH也会迅速降低，然而降至更低并在余下的试验阶段内出现极小的或没有出现相继地回升(见图2)，而这是由于葡萄糖仍存在并继续形成酸并维持酸性pH。所有培养混合物制剂都用碎冰中猝冷的试管进行实验直至它们被转移到37℃的水浴中进行培养。
在各试验中，采用不含牙齿切片的空白样品。带有牙齿切片的混合物用于评估肌醇六磷酸精氨酸和肌醇六磷酸精氨酸钙(CAP)化合物对牙釉质脱矿的作用功效。不含有切片的混合物用于评价从非牙釉质源释放出的钙和磷酸盐。这些来源可包括沉积物中的钙离子和磷酸根离子，少量从肌醇六磷酸精氨酸或CAP复合物释放的残留磷酸根和从CAP复合物释放的钙。
在培养前，各混合物的pH用1.0M的HCl或NaOH调至pH为7.0。在一半的混合物中加入牙釉质切片。加入牙釉质切片后，立刻将所有混合物在37℃的水浴中培养6小时并应时振摇。在培养开始和此后的1、2、4和6小时用与Radiometer pH计相连的玻璃-甘汞混合电极记录pH值。在相同的时间间隔从各混合物取样(60μl)并在微量离心机(152Microfuge，Beckman)中于7700g下离心3分钟。仔细地吸除各样品的上清液并储藏在4℃下以备随后进行的如上所述的钙和无机磷分析试验使用。在含有牙釉质的培养混合物中，培养结束时在双目显微镜下观测牙釉质的脱矿化(光泽暗淡度增加)。脱矿化按0-4的标准进行评分，其中0是指无脱矿化，4是指严重脱矿化。
为培养试验制备的肌醇六磷酸精氨酸(指定为CAP0)和五种CAP复合物(定义为CAP1-CAP5)中钙、磷和肌醇六磷酸的含量列在表2-4中。CAP0-CAP5复合物含有增量的钙和减量的精氨酸。肌醇六磷酸含量近似于除复合物CAP3以外的所有复合物。钙在0-155.0μg/mg复合物之间变化。精氨酸浓度在233.7-691.8μg/mg复合物之间变化。
肌醇六磷酸精氨酸(CAP0)和肌醇六磷酸精氨酸钙(CAP1-CAP5)对分别用低浓度和高浓度(5.6和28.0mM)葡萄糖培养的培养混合物的pH的作用功效如附图1和2所示。使用5.6mM葡萄糖(附图1)，培养进行30分钟至1小时后，pH迅速降低并达到一个最低值。仅含沉积物和葡萄糖的混合物(空白对照)的pH降低最显著。含有精氨酸最多的CAP混合物的pH升高得最显著。肌醇六磷酸精氨酸组合物pH的较大提高归因于肌醇六磷酸缓冲作用能保证精氨酸在更适宜的口腔pH下形成碱。含有CAP5的培养混合物，该混合物在五种CAP组合物中含有的精氨酸量最少，几乎没有显示出pH-升高(附图1)。这些结果证实了本发明所述肌醇六磷酸精氨酸和肌醇六磷酸精氨酸钙拮抗口腔细菌降解葡萄糖时所生成的酸。
表5和6列出牙釉质在用于不同培养试验的唾液和葡萄糖中进行培养时的脱矿化。表5和6给出从在唾液沉积物-葡萄糖混合物(5.6mM)中培养的牙釉质中释放出的钙和磷酸盐，其中上述混合物含有或不含有精氨酸、肌醇六磷酸盐、肌醇六磷酸精氨酸和多种CAP复合物。
与不含有上述组分和仅加入肌醇六磷酸盐以及仅含精氨酸的空白对照相比，含有5.6mM葡萄糖、肌醇六磷酸精氨酸和不同CAP复合物的混合物在培养进行6小时后显示出对牙釉质释放钙量和磷酸盐量的降低作用(表5和6)。与沉积物-葡萄糖空白对照相比，使用不同CAP化合物对钙和磷溶解作用的降低程度分别为91.2-100％(表5)和60.1-97.0％(表6)。肌醇六磷酸精氨酸则更低。单独含有精氨酸的组合物也表现出一定的牙釉质脱矿化抑制作用，但该作用比肌醇六磷酸精氨酸和CAP复合物要弱。仅含肌醇六磷酸的空白对照则无效。
表5.在不同CAP盐存在下经5.6mM葡萄糖混合物培养的牙釉质释放的钙
  试验化合物   钙(μg/ml)
  平均值±SEM   ％抑制
  CAP0CAP1CAP2CAP3CAP4CAP5精氨酸肌醇六磷酸盐空白对照   23.26.32.40.014.313.467.1112.6163.0   85.896.198.5100.091.291.858.830.90.0
表6.在不同CAP盐存在下经5.6mM葡萄糖混合物培养的牙釉质释放的磷
  试验化合物   磷(μg/ml)
  平均值±SEM   ％抑制
  CAP0CAP1CAP2CAP3CAP4CAP5精氨酸肌醇六磷酸盐空白对照   25.215.610.19.71.33.624.139.739.2   35.860.174.375.297.091.038.50.00.0
牙切片的直接检测表明了空白对照和CAP盐之间的差异。
上述结果明确地证实了肌醇六磷酸精氨酸和肌醇六磷酸精氨酸钙复合物在碳水化合物代谢过程中延缓了牙釉质脱矿化作用。
表7和8列出了严重和长期的酸性pH值对肌醇六磷酸精氨酸和CAP复合物延缓牙釉质脱矿化作用的影响。当齿斑菌处于高浓度的可发酵碳水化合物之中并长时间如此时，口腔中接近牙列的位置会出现上述酸性条件(附图2)。在各培养混合物的试验期间用乙酸盐缓冲液维持pH为5.0。如这些表所示，肌醇六磷酸精氨酸和CAP组合物可显著抑制此酸性pH下钙和磷酸盐的明显溶解。在如此低的pH条件下肌醇六磷酸钠几乎与上述化合物同样有效，由此可认为它对溶解具有降低作用。单独使用精氨酸没有效果，这是由于不存在能够由其生产碱性终产物的细菌。
在pH为4.0、5.0和6.0条件下，用双目解剖显微镜进行的肉眼观测结果一般性地证实了上述作用(表9)。
上述研究清楚地证明了肌醇六磷酸精氨酸和CAP复合物有效抑制了牙釉质切片的脱矿化。在如采用5.6mM葡萄糖时出现的高水平pH下和将切片暴露于含中等浓度精氨酸和钙的CAP复合物中时尤其可观察到这种作用。
表7.在肌醇六磷酸精氨酸和不同CAP盐存在下经pH为5.0的1M乙酸缓冲液培养的牙釉质切片释放的钙
  试验化合物   钙(μg/ml)
  平均值±SEM   ％抑制
  CAP0CAP1CAP2CAP3CAP4CAP5肌醇六磷酸盐空白对照   23.2±3.8313.3±14.2250.6±13.8235.2±2.8170.1±23.7115.9±15.5318.9±30.3609.3±49.5   61.948.658.961.472.181.047.70.0
表8.在肌醇六磷酸精氨酸和不同CAP盐的存在下经pH为5.0的1M乙酸缓冲液培养的牙釉质切片释放的磷
  试验化合物   磷(μg/ml)
  平均值±SEM   ％抑制
  CAP0CAP1CAP2CAP3CAP4CAP5肌醇六磷酸盐空白对照   70.0±17.489.3±21.769.7±14.677.9±14.555.2±9.944.5±2.5109.1±35.9178.6±57.6   60.850.060.956.469.175.143.90.0
表9.在肌醇六磷酸精氨酸和不同CAP盐的存在下经pH分别为4.0、5.0和6.0的1M乙酸缓冲液培养8小时后的牙釉质脱矿化评分值
  评分值
  化合物   乙酸pH4.0   乙酸pH5.0   乙酸pH6.0   总平均分   抑制％
  CAP0CAP1CAP2CAP3CAP4CAP5肌醇六磷酸盐空白对照   2.02.02.02.01.01.02.03.0   1.00.00.01.00.01.01.03.0   0.01.00.00.00.00.01.02.0   1.01.00.671.00.330.671.332.67   62.5％62.5％75.0％62.5％89.5％75.0％50.0％0
                      实施例IV
本实施例证明了含有钙、精氨酸和碳酸氢盐/碳酸盐(CABC)的口腔组合物对体外牙釉质脱矿化的延缓作用。具体而言，该实施例描述了钙、精氨酸和碳酸氢盐/碳酸盐组合物将极酸性的pH条件(由于体内的口腔细菌在大量并长存的可发酵糖降解时生产的)升至使精氨酸形成碱的最佳pH。同时还证明了对用口腔细菌和糖源培养的粉状牙釉质和牙质脱矿化的延缓作用。除使用从人齿牙冠得到的粉状牙釉质代替牙切片之外，本试验中采用实施例III中的唾液沉积物模型。
按照Manly和Hodge(1939)在J.dent.Res. 18，133-141，中描述的浮选法制备粉状牙釉质，该文献在此引入作为参考。首先，仔细地将恒齿洗净并随后在球磨中粉碎成细粉并经60目筛筛分以除去大颗粒。然后将筛分的牙粉用含有91％溴仿和9％丙酮(v/v)的溴仿/丙酮混合液(密度为2.70)通过比重分离法进行分离。牙釉质部分略重(密度为2.9-3.0)。离心转移出牙釉质部分，用溴仿/丙酮混合液洗涤并蒸发至干。
制备分别含有16.7％(v/v)唾液沉积物和11.2mM葡萄糖并且总体积为2.4ml的五种培养混合物。将各混合物在37℃培养3小时并在0、0.5、1、2和3小时检测它们的pH。3小时结束时，将各培养混合物等分成四组培养混合物(每份600μl)。向四组中第一组的每份混合物内类似地加入作为混合粉末的1mg碳酸氢精氨酸和1mg碳酸钙。在第二组中，向每份混合物中类似地加入0.5mg碳酸氢精氨酸和0.5mg碳酸钙。在第3组中，加入1mg碳酸氢精氨酸；在第4组中，加入1mg碳酸钙。第5组中不加入任何物质。所有混合物都在冰浴中制备并迅速转移到37℃的水浴中以将它们分别培养0、0.5、1.5和3小时并时而振摇。
记录各时间间隔时从各组取出的一个试管中的pH值，然后将取出的各管分成两份。其中的一半储存在4℃下以进行随后的钙、磷分析。为达到此目的需转移出双份样品(60μl)。另外一半加至1mg牙粉中并在37℃下培养2小时以评估其溶解作用。2小时后，不溶的牙粉以沉淀相通过在微量离心机中(152Microfuge，Beckman)于7700g下离心3分钟从水相中分离出来。仔细地将各样品的上清液吸去并储存在4℃下以备随后进行上述钙、磷分析。将牙粉沉淀溶解在盐酸中并且取出双份样品(60μl)进行同样的钙磷分析。
培养整6小时内的pH变化如附图3所示。在第一个3小时内，pH快速降低并达到4.65的最小值。在第二个3小时内，没有附加成分的空白对照的pH进一步降低至4.51。对于加入了碳酸氢精氨酸和/或碳酸钙的，pH立刻回升。pH升高最显著的是同时含有碳酸氢精氨酸和碳酸钙(CABC)的混合物。碳酸氢精氨酸在开始时也同样出现快速的pH升高，但却没有使pH充分升高至足以拮抗存在的重度和长时间的酸度，这种酸度是高度龋化牙列位置的特征。碳酸钙亦使pH迅速升高但与其它组合物相比仅能达到较低的程度并且不出现后继升高。
牙粉分析试验表明：在培养的第一个3小时期间内当pH从7.0降低至4.65时溶解作用达到20％，在培养的第二个3小时期间内当pH降低至4.51时进一步溶解作用达到12％(共溶解32％)。加入碳酸钙时，在第二阶段时的进一步溶解达到9％。当加入碳酸氢精氨酸时，进一步溶解为16％。与此相反，碳酸氢钙/碳酸氢精氨酸(1∶1)的结合使用不仅没有出现再溶解，并且在培养的第一个3小时内观察到20％的损失被替代回收(共溶解0％)。其它碳酸钙/碳酸氢精氨酸(0.5∶0.5)的结合使用表现出较弱的作用并在第二阶段出现2％的进一步溶解。
pH结果证明：CABC组合物对口腔内由葡萄糖降解生成的酸导致的pH降低具有拮抗作用，并且该组合物能够使pH升至足够高以保证CBAC组合物中的精氨酸产生碱并使pH连续上升。本实施例进一步证实了本发明所述组合物能够提供一种延缓或预防牙齿溶解并且减少或预防龋齿的方法。

Claims (20)

1.一种口腔组合物，其中包括分布在口腔用载体内并以足够减少龋齿的量存在的钙、精氨酸和止龋阴离子。
2.权利要求1中的口腔组合物，其中止龋阴离子选自由碳酸氢盐、碳酸盐、甘油磷酸盐、肌醇六磷酸盐和肌醇磷酸盐衍生物组成的一系列物质。
3.权利要求1中的口腔组合物，其中以盐形式提供的钙选自由碳酸钙、碳酸氢钙和有机磷酸钙组成的一系列物质。
4.权利要求1中的口腔组合物，其中以盐形式提供的精氨酸选自由碳酸氢精氨酸、碳酸精氨酸和有机磷酸精氨酸组成的一系列物质。
5.权利要求1中的口腔组合物，其中该口腔组合物进一步含有有效治疗量的氟化物。
6.权利要求1中的口腔组合物，其中该组合物含有5μg/mg-700μg/mg量的精氨酸。
7.权利要求1中的口腔组合物，其中该口腔组合物含有5μg/mg-200μg/mg量的钙。
8.权利要求1中的口腔组合物，其中该口腔组合物含有一种或多种的5μg/mg-200μg/mg量的止龋阴离子。
9.权利要求1中的口腔组合物，其中该口腔组合物含有碳酸钙、精氨酸和肌醇六磷酸盐。
10.权利要求1中的口腔组合物，其中该口腔组合物含有碳酸钙、精氨酸和碳酸氢盐。
11.权利要求1中的口腔组合物，其中该口腔组合物为护齿产品。
12.权利要求1中的口腔组合物，其中该口腔组合物为食品。
13.权利要求1中的口腔组合物，其中该口腔组合物为口香糖。
14.一种制备权利要求1所述口腔组合物的方法，该方法包括下列连续步骤：
a)用充足量的气态二氧化碳或干冰滴定氢氧化精氨酸溶液以形成碳酸氢精氨酸溶液；和
b)用充足量的碳酸钙滴定上述碳酸氢精氨酸溶液以形成碳酸氢/碳酸精氨酸钙复合物。
15.一种制备权利要求1所述口腔组合物的方法，该方法包括下列连续步骤：
a)用氢氧化精氨酸溶液滴定有机正磷酸盐溶液以生成有机正磷酸精氨酸复合物；和
b)用足够量的饱和氢氧化钙滴定上述有机正磷酸精氨酸复合物以形成正磷酸精氨酸钙复合物。
16.一种制备权利要求1所述口腔组合物的方法，该方法包括下列连续步骤：
a)用一定量的氢氧化精氨酸在适宜条件下滴定肌醇六磷酸溶液以生成肌醇六磷酸精氨酸复合物；和
b)用足够量的碳酸钙滴定该肌醇六磷酸精氨酸复合物以形成碳酸肌醇六磷酸精氨酸钙复合物。
17.一种制备权利要求1所述口腔组合物的方法，该方法包括下列连续步骤：
a)用一定量的氢氧化精氨酸在适宜条件下滴定肌醇六磷酸溶液以形成肌醇六磷酸精氨酸复合物；和
b)用饱和氢氧化钙滴定上述肌醇六磷酸精氨酸复合物以形成肌醇六磷酸精氨酸钙复合物。
18.一种延缓牙齿龋化的方法，其中包括将有效治疗量的权利要求1所述口腔组合物释放到口腔内。
19.权利要求1中的口腔组合物，其中的pH介于5和9之间。
20.一种包括包装材料和包在该包装材料内的所述口腔组合物的工业产品，其中该口腔组合物能够有效延缓或预防牙齿龋化，并且该包装材料带有说明该口腔组合物能有效延缓或预防龋齿的标签。
CNB2005100727356A 1996-03-05 1997-03-04 抗龋齿口腔用组合物 Expired - Lifetime CN1305530C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/611,206 1996-03-05
US08/611,206 US5762911A (en) 1996-03-05 1996-03-05 Anti-caries oral compositions

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB971969965A Division CN1206978C (zh) 1996-03-05 1997-03-04 抗龋齿口腔用组合物，制备方法及用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1701815A true CN1701815A (zh) 2005-11-30
CN1305530C CN1305530C (zh) 2007-03-21

Family

ID=24448051

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2005100727356A Expired - Lifetime CN1305530C (zh) 1996-03-05 1997-03-04 抗龋齿口腔用组合物
CNB971969965A Expired - Lifetime CN1206978C (zh) 1996-03-05 1997-03-04 抗龋齿口腔用组合物，制备方法及用途

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB971969965A Expired - Lifetime CN1206978C (zh) 1996-03-05 1997-03-04 抗龋齿口腔用组合物，制备方法及用途

Country Status (14)

Country Link
US (2) US5762911A (zh)
EP (1) EP0928184B1 (zh)
JP (2) JP3980645B2 (zh)
CN (2) CN1305530C (zh)
AT (1) ATE432685T1 (zh)
AU (1) AU719465B2 (zh)
BR (1) BR9711797B1 (zh)
CA (1) CA2252071C (zh)
DE (1) DE69739440D1 (zh)
DK (1) DK0928184T3 (zh)
ES (1) ES2328301T3 (zh)
NZ (1) NZ332172A (zh)
PT (1) PT928184E (zh)
WO (1) WO1997032565A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102652126A (zh) * 2009-12-18 2012-08-29 高露洁-棕榄公司 在低压力下生产精氨酸碳酸氢盐的方法
CN104887538A (zh) * 2008-02-08 2015-09-09 高露洁-棕榄公司 口腔护理产品及其使用和制造方法
US10471283B2 (en) 2008-02-08 2019-11-12 Colgate-Palmolive Company Compositions and methods for the treatment of xerostomia

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6436370B1 (en) * 1999-06-23 2002-08-20 The Research Foundation Of State University Of New York Dental anti-hypersensitivity composition and method
US20030035779A1 (en) * 2000-12-08 2003-02-20 Dale Brown Biofilm therapy process and elements
WO2004096165A1 (ja) * 2003-04-30 2004-11-11 Asahi Breweries Ltd. エナメル質脱灰抑制素材
US8287843B2 (en) 2003-06-23 2012-10-16 Colgate-Palmolive Company Antiplaque oral care compositions
DK1635774T4 (da) 2003-06-23 2011-05-30 Colgate Palmolive Co Stabile tandplejesammensætninger
US20040258629A1 (en) * 2003-06-23 2004-12-23 Boyd Thomas J. Antiplaque confectionery dental composition
US7198653B2 (en) 2003-07-31 2007-04-03 Delavau Llc Calcium carbonate granulation
CN102358746A (zh) * 2005-12-16 2012-02-22 戴维·坎纳尔 表面活性钙磷酸盐
US20070212449A1 (en) * 2006-03-02 2007-09-13 Shamsuddin Abulkalam M Reduction of the titratable acidity and the prevention of tooth and other bone degeneration
US20080274065A1 (en) * 2006-05-09 2008-11-06 Richard Scott Robinson Oral Care Regimen
US8501161B2 (en) 2006-05-09 2013-08-06 Colgate-Palmolive Company Oral care regimen
US9138414B1 (en) 2006-09-15 2015-09-22 Delavau Llc Calcium supplement having enhanced absorption
EP2091505A2 (en) * 2006-10-31 2009-08-26 Oroscience, Inc Process to form nano-sized materials, the compositions and uses thereof
US20080267891A1 (en) * 2007-04-30 2008-10-30 Colgate-Palmolive Company Oral Care Composition To Reduce Or Eliminate Dental Sensitivity
US20090053267A1 (en) * 2007-08-20 2009-02-26 Depierro Karen Dentifrice composition containing silicone oil beads
EP2070422A1 (en) 2007-12-05 2009-06-17 Südzucker Aktiengesellschaft Mannheim/Ochsenfurt Confectionery products promoting dental health
AU2013200182B2 (en) * 2008-02-08 2015-05-21 Colgate-Palmolive Company Oral care product and methods of use and manufacture thereof
RU2481820C2 (ru) * 2008-02-08 2013-05-20 Колгейт-Палмолив Компани Средство для ухода за полостью рта и способы его применения и изготовления
TW200950812A (en) * 2008-02-08 2009-12-16 Colgate Palmolive Co Effervescent compositions
BRPI0906464A2 (pt) * 2008-02-08 2015-07-14 Colgate Palmolive Co Fio dental, embalagem para armazenar ou dispensar fio dental, e, métodos para produzir fio dental e para tratar um condição
JP2011510094A (ja) * 2008-02-08 2011-03-31 コルゲート・パーモリブ・カンパニー 組成物およびデバイス
AU2012211481B2 (en) * 2008-02-08 2013-08-22 Colgate-Palmolive Company Arginine salts and their uses for the treatment of illnesses in the oral cavity
BRPI0821860B1 (pt) * 2008-02-08 2016-11-01 Colgate Palmolive Co composição para cuidado oral, e, usos de uma composição e de um aminoácido básico, em forma livre ou de sal
CA2705299C (en) * 2008-02-08 2016-12-06 Richard Scott Robinson Dental wipe
MY155709A (en) * 2008-02-08 2015-11-13 Colgate Palmolive Co Oral care regimen
WO2009100268A2 (en) * 2008-02-08 2009-08-13 Colgate-Palmolive Company Dual component oral care product
TWI451878B (zh) * 2008-02-08 2014-09-11 Colgate Palmolive Co 呈游離或鹽類形式之l‐精胺酸及氟化物用於製造潔齒組成物之用途及潔齒組成物
US20090202452A1 (en) * 2008-02-08 2009-08-13 Colgate-Palmolive Company Oral care regimen
BRPI0906452A2 (pt) * 2008-02-08 2015-07-14 Colgate Palmolive Co Composição, dispositivo, método para produzir ou inibir a formação de cáries dentais, reduzir, reparar ou inibir as leões pré-cárie do esmalte, reduzir ou inibir a desmineralização e promover a remineralização dos dentes, reduzir a hipersensibilidade dos dentes, reduzir ou inibir a gengivite, promover a cura de feridas ou de cortes na boca, reduzir os níveis de bactérias que produzem ácido, aumentar os níveis relativos de bactérias arginolíticas, inibir a formação de composição, dispositivo, método para reduzir ou inibir a formação de cáries dentais, reduzir, reparar ou inibir as leões pré-cárie dp esmalte, reduzir ou inibir a desmineralização e promover a remineralização dos dentes, reduzir a hipersibilidade dos dentes, reduzir ou inibir a gengivite, promover a cura de feridas ou de cortes na boca, reduzir os níveis de bactérias que produzem ácido, aumentar os níveis relativos de bactérias arginolíticas, inibir a formação de biofilme microbiano na cavidade oral, elevar e/ou manter o ph da placa em níveis de pelos menos um ph de 5,5, reduzir o acúmulo de placa, tratar, aliviar ou reduzir a boca seca, limpar os dentes e a cavidade oral, reduzir a erosão, branquear os dentes, imunizar os dentes contra as bactérias cariogênicas, e/ ou promover a saúde sistêmica, incluindo a saúde cardiovascular, e, uso de um aminoácido básico
MX2010005211A (es) 2008-02-08 2010-09-30 Colgate Palmolive Co Metodos y sistemas para el cuidado oral.
AU2015215853B2 (en) * 2008-02-08 2016-11-03 Colgate-Palmolive Company Oral care product and methods of use and manufacture thereof
JP2011511093A (ja) * 2008-02-08 2011-04-07 コルゲート・パーモリブ・カンパニー 口腔ケア製品およびその使用方法
EP2252169A4 (en) * 2008-02-08 2013-08-21 Colgate Palmolive Co ARGINE-CONTAINING DRINK
EP2249794A4 (en) * 2008-02-08 2014-01-08 Colgate Palmolive Co COMPOSITIONS AND METHODS COMPRISING BASIC AMINO ACID PEPTIDES AND PROTEASES
US20110014136A1 (en) * 2008-02-08 2011-01-20 Colgate-Palmolive Company Oral care product and methods of use and manufacture thereof
CN101938984A (zh) * 2008-02-08 2011-01-05 高露洁-棕榄公司 清洁用组合物和方法
SG188132A1 (en) * 2008-02-08 2013-03-28 Colgate Palmolive Co Arginine salts and their uses for the treatment of illnesses in the oral cavity
AU2009212341A1 (en) * 2008-02-08 2009-08-13 Colgate-Palmolive Company Oral care toothbrush
WO2009100283A2 (en) * 2008-02-08 2009-08-13 Colgate-Palmolive Company Tooth sealant
MX2010004570A (es) * 2008-02-08 2010-06-03 Colgate Palmolive Co Metodos para la produccion de sal.
WO2009100279A2 (en) * 2008-02-08 2009-08-13 Colgate-Palmolive Company Compositions comprising basic amino acid and soluble carbonate salt
US20090005320A1 (en) * 2008-09-02 2009-01-01 Bruce Kneller Compositions comprising amino acid bicarbonate and methods of use thereof
JP5697600B2 (ja) * 2008-11-25 2015-04-08 ザ プロクター アンド ギャンブルカンパニー 溶融シリカを有する口腔抗菌ケア組成物
EP2432444B1 (en) * 2009-05-18 2017-08-23 Colgate-Palmolive Company Oral compositions containing polyguanidinium compounds and methods of manufacture and use thereof
US8741268B2 (en) * 2009-09-10 2014-06-03 Preventive Technologies, Inc. Dental prophylactic paste
AR079639A1 (es) 2009-12-17 2012-02-08 Colgate Palmolive Co Composicion de pasta de dientes anti-erosiva
WO2011075422A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Colgate-Palmolive Company Methods for production of high concentration of arginine bicarbonate solution at high pressue
MX360382B (es) 2009-12-29 2018-10-31 Grace W R & Co Composiciones para formar peliculas de oscurecimiento y metodos para producir y usar las mismas.
JP5727517B2 (ja) 2010-01-29 2015-06-03 コルゲート・パーモリブ・カンパニーＣｏｌｇａｔｅ−Ｐａｌｍｏｌｉｖｅ Ｃｏｍｐａｎｙ 敏感なエナメル質のケアのための口腔ケア製品
US8658139B1 (en) 2010-02-27 2014-02-25 Squigle, Inc. Prevention and treatment of oral diseases
DE102010003280A1 (de) 2010-03-25 2011-02-03 Henkel Ag & Co. Kgaa Mund- und Zahnpflege- und -reinigungsmittel mit pflanzlichen Peptiden
SG185631A1 (en) * 2010-06-23 2012-12-28 Colgate Palmolive Co Therapeutic oral composition
US9717929B2 (en) * 2010-12-07 2017-08-01 Colgate-Palmolive Company Dentifrice compositions containing calcium silicate and a basic amino acid
US9107838B2 (en) 2012-04-25 2015-08-18 Therametrics Technologies, Inc. Fluoride varnish
EP2892635A4 (en) 2012-09-04 2016-08-10 Blue Planet Ltd METHODS AND SYSTEMS FOR CARBON SEQUESTRATION, AND COMPOSITIONS THUS PRODUCED
MX366533B (es) 2012-12-06 2019-07-12 Colgate Palmolive Co Gel oral para sensibilidad y dolor dental.
US20140370242A1 (en) 2013-03-15 2014-12-18 Blue Planet, Ltd. Highly reflective microcrystalline/amorphous materials, and methods for making and using the same
GB2516702B (en) * 2013-07-19 2015-09-02 Basf Enzymes Llc Colorimetric Phytic Acid Assay
ES2486441B1 (es) * 2014-04-02 2015-06-11 Universitat De Les Illes Balears Preparaciones combinadas de acidificantes urinarios e inhibidores de la cristalización y su aplicación para el tratamiento o prevención de la litiasis renal fosfática o inducida por fosfato cálcico
BR112017012636B1 (pt) 2014-12-23 2021-01-19 Colgate-Palmolive Company composição de cuidado oral e uso de aminoácido básico na forma livre ou de sal, carbonato de cálcio, uma fonte de íons fluoreto e um agente aromatizante compreendendo menos de 50% de mentol e um surfactante aniônico
AU2020359102B2 (en) * 2019-09-30 2024-03-14 The Procter & Gamble Company Oral care compositions comprising hops beta acid and fluoride
BR112022005064A2 (pt) 2019-09-30 2022-06-21 Procter & Gamble Métodos de uso de composições para tratamento bucal que compreendem lúpulo
WO2021062607A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 The Procter & Gamble Company Oral care compositions comprising hops beta acid and amino acid
CA3190969A1 (en) 2020-09-28 2022-03-31 The Procter & Gamble Company Oral care composition comprising hops and flavor
CN116209418A (zh) 2020-09-28 2023-06-02 宝洁公司 防龋口腔护理组合物系列
AU2021350112A1 (en) 2020-09-28 2023-03-16 The Procter & Gamble Company Oral care compositions comprising prenylated flavonoids
MX2023003548A (es) 2020-09-28 2023-05-25 Procter & Gamble Composiciones acuosas que comprenden complejo lupulo-metal.
JP2024509317A (ja) 2021-03-25 2024-02-29 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー ホップを含む口腔ケア組成物
EP4312956A1 (en) 2021-03-25 2024-02-07 The Procter & Gamble Company Oral care compositions comprising hops and sweetener
WO2022204715A1 (en) 2021-03-25 2022-09-29 The Procter & Gamble Company Edible oral compositions comprising hops
CN115572309B (zh) * 2022-09-20 2024-05-03 浙江工业大学 一种高效阻燃、抗熔滴的环境友好型阻燃剂

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3943241A (en) * 1971-08-30 1976-03-09 General Mills, Inc. Cariostatic composition
US3932608A (en) * 1971-08-30 1976-01-13 General Mills, Inc. Food composition
US4064138A (en) * 1975-11-12 1977-12-20 General Mills, Inc. Amino acid derivatives
USRE31181E (en) * 1976-06-18 1983-03-15 Means and method for improving natural defenses against caries
ZA773318B (en) * 1976-06-18 1978-04-26 I Kleinberg Means and method for improving natural defenses against caries
GB1573727A (en) * 1978-05-19 1980-08-28 Colgate Palmolive Co Dentifrices
US4225579A (en) * 1979-02-27 1980-09-30 Israel Kleinberg Means and method for improving defenses against caries
JPS5835965B2 (ja) * 1979-07-31 1983-08-05 ライオン株式会社 口腔用組成物
US4367218A (en) * 1979-09-06 1983-01-04 Jacobson Jerry I Anti-caries oral rinse
US4528181A (en) * 1984-02-01 1985-07-09 Colgate-Palmolive Company Dentifrice containing dual sources of fluoride
JPS61233612A (ja) * 1985-04-10 1986-10-17 Kao Corp チユ−インガム
US5370865A (en) * 1992-05-15 1994-12-06 Kao Corporation Composition for use in oral cavity
CN1094309A (zh) * 1993-04-27 1994-11-02 李颖 一种矿质吸收因子肽钙及其制剂的制备方法

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104887538A (zh) * 2008-02-08 2015-09-09 高露洁-棕榄公司 口腔护理产品及其使用和制造方法
CN104887538B (zh) * 2008-02-08 2019-03-29 高露洁-棕榄公司 口腔护理产品及其使用和制造方法
US10471283B2 (en) 2008-02-08 2019-11-12 Colgate-Palmolive Company Compositions and methods for the treatment of xerostomia
CN102652126A (zh) * 2009-12-18 2012-08-29 高露洁-棕榄公司 在低压力下生产精氨酸碳酸氢盐的方法
CN102652126B (zh) * 2009-12-18 2015-04-01 高露洁-棕榄公司 在低压力下生产精氨酸碳酸氢盐的方法

Also Published As

Publication number Publication date
DE69739440D1 (de) 2009-07-16
US6217851B1 (en) 2001-04-17
BR9711797B1 (pt) 2010-12-14
CN1305530C (zh) 2007-03-21
CA2252071C (en) 2004-12-21
PT928184E (pt) 2009-09-09
CN1206978C (zh) 2005-06-22
AU719465B2 (en) 2000-05-11
ATE432685T1 (de) 2009-06-15
ES2328301T3 (es) 2009-11-11
EP0928184A4 (en) 1999-10-20
BR9711797A (pt) 2000-01-18
AU2556397A (en) 1997-09-22
DK0928184T3 (da) 2009-09-28
CA2252071A1 (en) 1997-09-12
NZ332172A (en) 2000-11-24
EP0928184B1 (en) 2009-06-03
JP3980645B2 (ja) 2007-09-26
WO1997032565A1 (en) 1997-09-12
JP2006265268A (ja) 2006-10-05
JP2001504083A (ja) 2001-03-27
EP0928184A1 (en) 1999-07-14
CN1227483A (zh) 1999-09-01
US5762911A (en) 1998-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1305530C (zh) 抗龋齿口腔用组合物
CN1095262A (zh) 含有抗齿斑和齿垢的口用组合物
Nassur et al. Characterization of a new TiF4 and β-cyclodextrin inclusion complex and its in vitro evaluation on inhibiting enamel demineralization
CN1095263A (zh) 含有抗齿斑、抗齿垢剂的口用组合物
CN106214503A (zh) 含硅酸钙和碱性氨基酸的洁齿剂组合物
US20100047191A1 (en) Novel use
SK91799A3 (en) Material intended to remineralise organomineral tissues
US9005587B2 (en) Anti-bacterial and mineralizing calcium phosphate compositions
CN1723915A (zh) 纳米防龋齿抗菌材料及其制造方法以及含有该材料的牙膏
CN1222271C (zh) 抗牙垢和牙斑的牙膏组合物
KR20170053073A (ko) 백화고 추출물이 포함된 시린이 방지용 치약
Aidaros et al. Effect of Incorporating Nano-Pearl and Nano-Seashell Particles into Fluoride-based Pits and Fissure Sealant on Enamel Remineralization of Permanent Extracted Molars: An In Vitro Study.
CN108969458A (zh) 固齿护齿牙膏及其制备方法
JP6030069B2 (ja) 歯周病の予防及び／又は治療のための口腔内洗浄用組成物
US20110097285A1 (en) Multiplex dentifrice compositions
ES2327262T3 (es) Extractos vegetales contra la halitosis, la gingivitis o la parodontitis.
Soni et al. Remineralizing agents in paediatric dentistry
US20240156696A1 (en) Synthetic enamel and uses thereof
JP4920874B2 (ja) 医薬品組成物及び飲食物
Kaur et al. Neoteric Non-Fluoride Enamel Remineralization Systems: A Review
TWI620575B (zh) 牙用組成物
CN111714385A (zh) 一种复合微纳米颗粒配方及其应用
CN113456521A (zh) 一种含肽口腔护理组合物及其制备方法
CN105412143A (zh) 含有聚胍鎓化合物的口腔组合物及其制备和使用方法
JPH0881343A (ja) 口腔用剤

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20070321

CX01 Expiry of patent term