CN102652126B - 在低压力下生产精氨酸碳酸氢盐的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了生产精氨酸碳酸氢盐的方法，所述方法包括使精氨酸浆料与二氧化碳气体源在升高的温度和低压力下反应，以形成至少50%精氨酸碳酸氢盐的溶液，和从所述溶液回收精氨酸碳酸氢盐。

Description

在低压力下生产精氨酸碳酸氢盐的方法

 相关申请的交叉引用

本申请要求2009年12月18日提交的美国临时专利申请号61/287,843的优先权，该临时申请通过引用结合到本文中。

发明背景

精氨酸碳酸氢盐用于不同的工业应用，包括用于个人护理组合物，例如口腔护理组合物。例如，美国专利号6,524,558描述了使用精氨酸碳酸氢盐和碳酸钙来预防或治疗牙齿过敏症。随着精氨酸碳酸氢盐工业需求的增长，对其制造工艺和方法的需求也增长。

PCT公布的申请WO2009/100267描述了生产精氨酸碳酸氢盐的方法。

精氨酸碳酸氢盐可通过在室温和压力下将二氧化碳气体鼓泡通过饱和精氨酸水溶液而生产。美国专利号6,217,851描述了通过鼓泡二氧化碳或通过向精氨酸游离碱的溶液中加入过量的干冰，由精氨酸氢氧化物制备精氨酸碳酸氢盐。然而，现有的工艺的效率需要改进。现有的工艺慢，需要24-48小时完成反应。二氧化碳在水中具有非常有限的溶解度，并且向溶液中释放气体，在室温及其天然分压(3.5×10^-4大气压)下，产生1.2×10^-5M的最大浓度。在室温下，精氨酸在水中的溶解度仅为15%重量/重量。生产浓缩的精氨酸碳酸氢盐溶液(例如，40%)需要向溶液中连续加入精氨酸，因此增大生产时间并需要不断监测反应。因此，对制造精氨酸碳酸氢盐的改进方法存在需求。

发明概述

制造精氨酸碳酸氢盐的方法。比起现有的技术，所述方法呈现显著的改进，因为在低至约90-约120分钟内可生产约50%(在某些实施方案中，70% 重量/重量)的精氨酸和碳酸氢根阴离子的浓缩的溶液(与之相对，使用现有技术方法，约24-48小时生产低得多的浓度的精氨酸碳酸氢盐)，接着是由溶液更快和更容易的回收精氨酸碳酸氢盐的过程。

在一个实施方案中，生产精氨酸碳酸氢盐的方法包括使压力为6895 Pa (1 psi)-68947 Pa (10 psi)的二氧化碳气体与含有精氨酸的起始浆料在60℃-80℃的温度下接触，以形成包括精氨酸和碳酸氢根阴离子的浆料或溶液，使所述溶液或浆料与二氧化碳接触，直至大约浆料或溶液的精氨酸碳酸氢盐浓度超过50%并且pH低于9，和从所述溶液回收精氨酸碳酸氢盐。

在另一个实施方案中，公开了用于生产精氨酸碳酸氢盐的工艺，所述工艺包括使精氨酸与水比率为60:40的精氨酸水浆料与压力为6895 Pa (1 psi)-68947 Pa (10 psi)的二氧化碳接触，将所述精氨酸浆料加热至60℃-80℃的温度历经反应持续时间，直至形成pH小于9的含有至少50%精氨酸碳酸氢盐的浆料或溶液，将所得到的浆料或溶液冷却至25℃，以形成精氨酸碳酸氢盐的浓度为约50重量%的精氨酸碳酸氢盐的溶液。

附图简述

在以下实施例中描述了特定实施方案并在其附图中说明。

图1说明在低压力下制备精氨酸碳酸氢盐的中试工厂设计。

发明详述

整个说明书中使用的范围用作描述该范围内每个值的简写。该范围内的任何值可选为该范围的端点。此外，本文引用的所有参考文献特此通过引用全文结合。在本公开的定义与引用的参考文献的定义冲突的情形下，以本公开为准。此外，组合物和方法可包括其中描述的要素、基本上由所述要素组成或由所述要素组成。

除非另外说明，否则在本文和说明书的其它地方表述的所有百分比和量应理解为指重量百分比。给出的量基于材料的活性重量。本文中具体值的引用旨在表示该值加或减一定的变化度，以计算测量误差。例如，10%的量可包括9.5%或10.5%(给定本领域普通技术人员所领会和理解的测量误差度)。所述方法涉及通过以下来生产高浓度的精氨酸碳酸氢盐的意外简单的反应：将气态二氧化碳源与精氨酸浆料在升高的温度和低压力下反应，以形成精氨酸和碳酸氢根阴离子溶液，其中该盐随后从溶液中回收。初始反应比现有的方法更快，90分钟相比于超过24小时，并且得到精氨酸和碳酸氢根阴离子的更浓缩的溶液(超过50%，在某些实施方案中，为70%或以上，相比于40%)。

在一个实施方案中，生产精氨酸碳酸氢盐的方法包括使压力为6895 Pa (1 psi)-68947 Pa (10 psi)的二氧化碳气体与含有精氨酸的起始浆料在60℃-80℃的温度下接触，以形成包括精氨酸和碳酸氢根阴离子的浆料或溶液，使所述溶液或浆料与二氧化碳接触，直至大约浆料或溶液的精氨酸碳酸氢盐浓度超过50%并且pH低于9，和从所述溶液回收精氨酸碳酸氢盐。使用表述“溶液或浆料”是因为，随着反应进行，当越来越多的精氨酸溶解并生成精氨酸碳酸氢盐时，浆料逐渐变为溶液。如以下更详细描述的，当很少或没有精氨酸保留在浆料中并且溶液变得澄清或无色时，反应完成。因此，在制备精氨酸碳酸氢盐的过程期间，含有精氨酸的浆料最终变为含有精氨酸碳酸氢盐的溶液。

在另一个实施方案中，公开了用于生产精氨酸碳酸氢盐的工艺，所述工艺包括使精氨酸与水比率为60:40的精氨酸水浆料与压力为6895 Pa (1 psi)-68947 Pa (10 psi)的二氧化碳接触，将所述精氨酸浆料加热至60℃-80℃的温度历经反应持续时间，直至形成pH小于9的含有至少50%精氨酸碳酸氢盐的浆料或溶液，将所得到的浆料或溶液冷却至25℃，以形成精氨酸碳酸氢盐的浓度为约50重量%的精氨酸碳酸氢盐的溶液。

在一个实施方案中，精氨酸浆料包括精氨酸和溶剂(在某些实施方案中，为水)，其中所述浆料为10重量%-90重量%游离碱或盐形式的精氨酸。在某一实施方案中，精氨酸水浆料中精氨酸与水的比率为60:40重量/重量。在一些情况下，可任选加入后续精氨酸部分，直至精氨酸与水的比率超过1.8:1，在某些实施方案中，超过1.9:1，在其它实施方案中，超过2.5:1。

在某些实施方案中所用的精氨酸选自L-精氨酸、D-精氨酸或它们的混合物。精氨酸也可通过精氨酸氢氧化物、精氨酸盐酸盐或它们的混合物提供。

在所述方法中，二氧化碳可作为气体提供到反应中，气体的压力为6895 Pa (1 psi)-68947 Pa (10 psi)，在某些实施方案中为34474 Pa (5 psi)-68947 Pa (10 psi)。

在另一个实施方案中，可通过向浆料中提供碳酸氢钠产生碳酸氢根离子。在另一个实施方案中，将精氨酸浆料和二氧化碳气体保持在升高的温度下90分钟-120分钟。本领域普通技术人员将理解，虽然对于实验室或中试规模生产精氨酸碳酸氢盐，反应可进行短至90分钟，但是工业量规模生产精氨酸碳酸氢盐通常耗时更长，最多5小时。因此，对于工业规模生产，精氨酸浆料和二氧化碳可保持在升高的温度下90分钟-5小时，在某些实施方案中，90分钟-4小时，在其它实施方案中，90分钟至2-4小时。

本文还描述一种方法，其中可首先将精氨酸浆料加热至30℃-80℃(在某些实施方案中，60℃-80℃)范围内的温度历经反应持续时间，随后在反应完成后冷却至0℃-40℃(在某些实施方案中，0℃-25℃)范围内的温度。在某些实施方案中使用的精氨酸浆料的pH为10-14。通过利用所述方法，提供pH为7-10的精氨酸碳酸氢盐溶液，在某些实施方案中，为8.3-8.5 (或7.0-9.0)。也就是说，当含有精氨酸碳酸氢盐的所得溶液的pH低于9.0时，认为反应实质上完成。在一个实施方案中，精氨酸碳酸氢盐可通过蒸发或沉淀从溶液中回收。

在某些实施方案中，本发明的方法始于形成包含精氨酸和溶剂(在某些实施方案中，为水)的精氨酸浆料。由于在室温下精氨酸游离碱仅稍溶于水，向水中加入精氨酸形成浆料，其中大多数精氨酸不溶。可利用任何形式的精氨酸，以形成浆料，例如，精氨酸游离碱(D或L形式，通常为L-形式)或精氨酸盐。可以理解，比起精氨酸游离碱，不同的精氨酸盐(例如，盐酸盐和药学上可接受的盐)可实质上更加可溶于水，这可允许生产更浓缩的精氨酸和碳酸氢根阴离子溶液。因此，可使用盐或者可组合使用游离碱和盐的混合物，以形成浆料。

通过将10重量%-90重量%的精氨酸加入到溶剂中而生产浆料，例如，20%-80%、30%-70%、40%-60%。可随后搅拌浆料，以产生均质混合物。对于精氨酸游离碱，浆料的初始pH通常为12，例如10-13。

在一个实施方案中，精氨酸水浆料的比率为按重量计60:40。本文还描述一种方法，其中可将浆料加热至30℃-80℃，例如，至40℃-50℃、至55℃、至60℃、至65℃或至70℃，以提高精氨酸在溶剂(在某些实施方案中，为水)中的溶解度。在一个实施方案中，首先将精氨酸水浆料从60℃加热至80℃。

气态形式的二氧化碳和水之间的反应为本领域公知，其中开始时形成碳酸，并离解成为碳酸氢根和氢离子。碳酸氢根随后进一步离解成为碳酸根和另外的氢离子。在加压容器中将二氧化碳加入到精氨酸浆料中，以形成碳酸氢根阴离子，产生质子化的精氨酸阳离子和碳酸氢根阴离子溶液。

二氧化碳/碳酸和精氨酸的平衡分别描述于以下反应1和2。当将二氧化碳吹扫至水中时，它将形成碳酸和碳酸氢盐，随后与非常碱性的精氨酸分子反应，以形成精氨酸-碳酸氢盐，如反应3所示。

(1)

 

HCO₃ ^- + 精氨酸-H⁺ 精氨酸-碳酸氢盐              (3)。

通过降低溶液的温度，可提高二氧化碳在浆料中的溶解度；然而，这降低精氨酸的溶解度。因此，期望在两种组分的溶解度之间保持小心的平衡。因此，在一个实施方案中，加压的容器可为温度受控的。提高二氧化碳在浆料中的溶解度的一种方法是在比浆料低的温度下提供二氧化碳，例如，通过引入作为干冰或冷却气体的二氧化碳。在某些实施方案中，使用二氧化碳气体。此外，可进行浆料的直接冷却。

本文还描述一种方法，其中通过提高反应容器中的二氧化碳的分压，可提高二氧化碳在浆料中的溶解度。因此，二氧化碳和精氨酸浆料之间的反应可在本发明范围外的较高压力下发生，但是较高的压力不是所有实施方案选择的。如果使用较高的压力，反应可在从34474 Pa (5 psi)至1034214 Pa (150 psi)下发生，例如，344738 Pa (50 psi)，至413685 Pa (60 psi)、至482633 Pa (70 psi)、至551580 Pa (80 psi)、至620528 Pa (90 psi)、至689476 Pa (100 psi)、至758423 Pa (110 psi)、至Pa 827371 Pa (120 psi)或至965266 Pa (140 psi)。

在一个实施方案中，精氨酸浆料和气态二氧化碳之间的反应在从6895 Pa (1 psi)至不多于68947 Pa (10 psi)的压力下进行，以满足良好的制造工艺的安全条件和利用不需要高压许可的设备。在某些实施方案中，压力为34473 (5 psi)-68947 Pa (10 psi)。

在某些实施方案中，使精氨酸浆料和二氧化碳之间的反应进行10-120分钟。可通过监测浆料中未溶解的精氨酸的存在来估计反应的完成，因为与精氨酸浆料相比，在碳酸氢根阴离子存在下，精氨酸高度可溶。监测反应的另一种方法为直接测量在反应容器中溶液的pH，或者对溶液取样，并在室温下在敞开容器中测量其pH。

取决于反应的完成，在某些实施方案中，没有固体精氨酸剩余，并且精氨酸和碳酸氢根阴离子溶液澄清且无色，并且pH小于9.0。任选地，可将另外的二氧化碳加入到反应容器中。在生产精氨酸碳酸氢盐溶液后，可通过本领域技术人员已知的任何方式回收精氨酸碳酸氢盐。在一个实施方案中，将溶剂蒸发，例如，通过加热、喷雾干燥或冷冻干燥。在另一个实施方案中，通过加入醇使盐从溶液中沉淀。或者，精氨酸碳酸氢盐溶液可原样使用，作为浓缩溶液，而无需回收精氨酸碳酸氢盐。当反应完成后，在某些实施方案中，精氨酸碳酸氢盐溶液的最终浓度超过50%，在某些实施方案中，超过60%，在其它实施方案中，超过65%，在其它实施方案中，超过70重量%，基于总重量。

可利用本发明的方法在单批次中生产精氨酸碳酸氢盐，或者可用于连续工艺，例如在连续搅拌的釜式反应器、流化床反应器和活塞流反应器中。使用本文提供的指导，本领域技术人员能在单批次或连续工艺中进行本文描述的方法。

在一个实施方案中，为了确保促进和提高反应速度的湍流条件，可利用压缩空气鼓气机使存在于反应容器中的二氧化碳气体再循环。

整个说明书中使用的范围用作描述该范围内每个值的简写。该范围内的任何值可选为该范围的端点。此外，本文引用的所有参考文献特此通过引用全文结合。在本公开的定义与引用的参考文献的定义冲突的情形下，以本公开为准。可以理解，当描述制剂时，可关于它们的成分进行描述，如本领域常见的，尽管这些成分在实际制剂制备、储存和使用时，在实际制剂中可能彼此反应，而这些产物旨在涵盖在所描述的制剂中。

以下实施例进一步描述和证明方法。本文描述的这些实施例和其它实施方案为示例性的，并且不旨在限于描述本发明的组合物和方法的全部范围。在本发明的范围内可进行具体实施方案、材料、组合物和方法的等价变换、修改和变化，而得到实质上类似的结果。

具体实施方案

实施例1(本发明范围之外)

通过在室温下将85 g L-精氨酸与85 g水混合，制备含有50重量% L-精氨酸和50重量%水的pH 12的浆料。在温和搅拌下将浆料加热至55℃。通过目视观察，确定约50%的L-精氨酸溶解。

实施例2(本发明范围之外)

将二十五(25) g干冰颗粒加入到在实施例1中生产的浆料中，并将混合物转移至加压的容器。让干冰升华，以从容器中吹扫大气空气，随后将容器密封。让容器中的压力提高至551580 Pa (80 psi)，将溶液保持在压力下3分钟。将容器打开，在容器的底部观察到少量未反应的精氨酸。

实施例3(本发明范围之外)

使用刮勺搅拌实施例2的溶液，以制备悬浮液。将十(10) g干冰加入到容器中，将容器密封。让压力提高至620528 Pa (90 psi)并保持。3分钟后，将容器打开，观察到稠的澄清无色溶液，没有沉淀。使溶液降至12℃，生产60%浓度的精氨酸碳酸氢盐溶液，并且最终pH为8.8。通过冷冻干燥回收精氨酸碳酸氢盐。

实施例4

设计如图1说明的工厂比例放大工艺以生产精氨酸碳酸氢盐。确定工艺条件，以基于工厂合适的设备可用性和不需要高压许可的安全条件，在低资本投资下生产精氨酸碳酸氢盐。

分别经由管线25和30向配备混合器的50加仑容器100中加入85%纯的L-精氨酸和去离子水。经由管线20将CO₂气体加入到浆料中并使之反应。将反应容器的初始温度从约60℃-65℃(140℉-150℉)提高至约70℃-75℃(158℉-167℉)，随后冷却至约25℃-30℃(77℉-86℉)的最终温度。基于较低的入口压力，反应容器中的压力保持在68947 Pa (10 psi)。与管线10连接的鼓气机用于再循环二氧化碳气体，以提高反应速度。还提供了通风孔40。

让反应进行，并且估计的批次完成时间为约89-91分钟。精氨酸碳酸氢盐溶液的最终pH为约8.3-约8.5。完全1:1转化60 kg L-精氨酸水浆料所需的二氧化碳气体的量为约15.15 kg。经由产品管线50得到70.65重量%的精氨酸碳酸氢盐溶液。

本实施例说明通过使用不需要高压许可的设备，以约70%收率制备精氨酸碳酸氢盐溶液的低压力、高温度经济的工艺。

Claims (14)

1.一种生产精氨酸碳酸氢盐的方法，所述方法包括：

使压力为6895 Pa-68947 Pa的二氧化碳气体与含有精氨酸的起始浆料在60℃-80℃的温度下接触，以形成包括精氨酸和碳酸氢根阴离子的浆料或溶液，其中所述精氨酸浆料包含精氨酸和溶剂，所述浆料包含10重量%-90重量%游离碱或盐形式的精氨酸，所述溶剂为水，并且所述精氨酸浆料的pH为10-14；

使所述包括精氨酸和碳酸氢根阴离子的浆料或溶液与二氧化碳接触，直至所述包括精氨酸和碳酸氢根阴离子的浆料或溶液形成pH低于9的溶液；和

从所述pH低于9的溶液回收精氨酸碳酸氢盐。

2.权利要求1的方法，其中所述精氨酸水浆料中精氨酸与水的比率为60:40重量/重量。

3.权利要求1或2的方法，其中所述精氨酸选自L-精氨酸、D-精氨酸和它们的混合物。

4.权利要求1或2的方法，其中所述精氨酸通过精氨酸氢氧化物、精氨酸盐酸盐或它们的混合物提供。

5.权利要求1或2的方法，其中所述二氧化碳气体的压力为34474 Pa-68947 Pa。

6.权利要求1或2的方法，其中所述精氨酸浆料和二氧化碳在压力下保持90分钟-5小时。

7.权利要求1或2的方法，其中首先将所述精氨酸浆料加热至60℃-80℃的温度历经反应持续时间，随后在浆料或溶液的pH低于9.0之后，冷却至0℃-40℃的温度。

8.权利要求1或2的方法，其中首先将所述精氨酸浆料加热至60℃-80℃的温度历经反应持续时间，随后冷却至40℃-25℃的温度。

9.权利要求1或2的方法，其中所述精氨酸碳酸氢盐溶液的pH为7-9。

10.权利要求9的方法，其中所述精氨酸碳酸氢盐溶液的pH为8.3-8.5。

11.权利要求1或2的方法，其中所述精氨酸碳酸氢盐通过蒸发或沉淀从所述溶液回收。

12.权利要求1或2的方法，其中向所述浆料中提供碳酸氢钠。

13.权利要求1或2的方法，其中所述精氨酸碳酸氢盐在湍流条件下生产。

14.一种用于生产精氨酸碳酸氢盐的方法，所述方法包括：

使精氨酸与水比率为60:40的精氨酸水浆料与压力为6895 Pa-68947 Pa的二氧化碳接触，其中所述精氨酸浆料的pH为10-14；

将所述精氨酸浆料加热至60℃-80℃的温度历经反应持续时间，直至形成pH小于9的含有至少50%精氨酸碳酸氢盐的浆料或溶液；和

将所得到的浆料或溶液冷却至25℃，以形成精氨酸碳酸氢盐的浓度为50重量%的精氨酸碳酸氢盐的溶液。