CN1683346A - 吡喹酮合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明是关于对吡喹酮合成工艺的改进,采用以β-苯乙胺、氨基乙酰卤盐酸盐、卤代乙醛缩醇及环己甲酰氯为原料,经缩合、环化、酰化合成吡喹酮。本发明方法具有具有原料价廉、易得、低毒,生产安全、工艺简单;氨基乙酰卤盐酸盐与β-苯乙胺缩合,活性适中且收率较高;卤代乙醛缩醇与中间体A的反应,因其中卤素易于脱除,反应易于进行,对提高收率也是有利的;其次,本发明合成反应条件缓和,常压操作,操作安全,合成步骤简洁,总收率可超过50%;并且合成过程排放废物少,污染小,是一种清洁高效合成工艺,生产成本可降低30%左右。
Description
技术领域
本发明是关于对吡喹酮合成工艺的改进,具体地说是一种工艺简洁、原料易得毒性低、操作安全、污染小、收率高的吡喹酮合成工艺。
背景技术
吡喹酮(praziquantel)是一种广普性抗寄生虫病药物,它对日本血吸虫、埃及血吸虫、曼氏血吸虫、并殖吸虫(肺吸虫)、华支睾吸虫、包虫、囊虫、孟氏裂头蚴、姜片虫、绦虫等都有杀灭作用,现在已成为治疗多种寄生虫病的首选药物。
德国专利DE2504250和DE2508947公开的制备吡喹酮合成工艺,是以异喹啉、氰化钾、苯甲酰氯、氯乙酰氯及环己甲酰氯等为主要原料,按图1所示的反应,经酰化、氮化、催化加氢、碱水解、酰化、环合、碱解、酰化等步骤制得吡喹酮。此工艺存在收率偏低,仅为15%左右,而且因采用氰化物原料,生产过程毒性大,并且生产为高压加氢操作,危险性大,过程复杂,三废排放量大,成本高。
美国专利US4523013公开的制备吡喹酮合成工艺,以二乙腈胺、环己甲酰氯、亚硝酸钠、硼氢化钠、β-溴代乙苯、盐酸羟胺为主要原料,按图2所示的反应,经酰化、羟胺化、重氮化、烃基化以及化学还原、环化等反应制得吡喹酮。此工艺所用原料毒性有所下降,操作条件缓和,总收率可提高至35%。然而硼氢化钠易燃易爆、使用比较危险,二乙腈胺原料难得,并且因二乙腈胺和硼氢化钠用量较大,造成成本较高,因而严重限制了该工艺的工业化应用。
韩国专利KR2002076486提出以β-苯乙胺、氯乙酰氯、氨基乙醛缩二甲醇及环己甲酰氯为原料合成吡喹酮工艺。然而也存在氯乙酰氯极不稳定,且毒性较大、操作和使用相对较危险,并且它与β-苯乙胺缩合时因活性太大而选择性较低,造成得率控制困难。氨基乙醛缩二甲醇价格较高,且反应活性低,需在较高温度下反应,并会引起较多副反应。这些都不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于克服上述已有技术的不足,提供一种工艺简洁、原料易得毒性低、操作安全、污染小、收率高的吡喹酮合成工艺。
本发明目的实现,主要改进是采用以β-苯乙胺、氨基乙酰卤盐酸盐、卤代乙醛缩醇及环己甲酰氯为原料,经缩合、环化、酰化合成吡喹酮,合成路线如图3。具体说,本发明吡喹酮合成工艺,其特征在于:
第一步由β-苯乙胺与氨基乙酰卤盐酸盐,进行缩合反应,生成中间体A:N-β-苯乙基氨基乙酰胺,缩合反应温度为-20℃~80℃;
第二步将所得中间体A与卤代乙醛缩醇在碱性条件下,进行缩合反应生成中间体B:N-(2-苯基)乙基-2-[(2,2-二甲氧基乙基)氨基]乙酰胺,缩合反应温度为0~150℃;
第三步将所得中间体B在酸催化下环化生成中间体C:4-羰基-1,2,3,6,7,11b-六氢-4H-吡嗪基[2,1-a]异喹啉,环化温度为-10℃~100℃;
第四步将中间体C与环己甲酰氯,在-10℃~60℃反应生成目标产物吡喹酮。
本发明所述氨基乙酰卤盐酸盐中的卤元素,一种较好为采用卤元素中的Cl、Br、I,原料易得,反应容易进行。所说卤代乙醛缩醇中的卤元素,同样较好为采用卤元素中的Cl、Br、I。其缩醇可以是通常的醇类,其中较好为采用C1~C8醇,尤其是C1~C4醇,采用低碳醇更有利于后续产品精制。
为使缩合反应有较高得率,反应彻底,第一步缩合反应及第四步合成反应,较好是在碱性条件下进行。第四步合成较好是在极性非质子溶剂中进行,如卤代烃、低碳醚类、二甲亚砜、二甲基甲酰胺等中进行,其中又以卤代烃为佳,有利反应,易回收套用。
本发明所述碱性条件下反应所使用的碱性化合物,可以是有机碱性化合物,例如如三乙胺、吡啶、β-苯乙胺、含氮有机碱等,也可以是无机碱性化合物,例如如CaO、MgO、Na2CO3、NaHCO3、KOH、NaOH、K2CO3、KHCO3、Na2O等。其中第一步缩合以采用碱强度适中的NaHCO3为佳,第二步缩合以采用碱强度较高的NaOH或Na2CO3,酰化合成较好采用Na2CO3、K2CO3。
本发明缩合反应、环化反应较好是在极性溶剂(例如卤代烃、芳烃、醇类、醚类、二甲亚砜、四氢呋喃等)中进行,这样更有利于反应的进行,其中第一步缩合更适宜采用芳烃和卤代烃,第二步缩合更适宜采用醇类和芳烃。
第三步所说酸性催化剂,可以是强酸性有机酸,如甲酸、乙酸等。也可以是强酸性无机物,如硫酸、盐酸、磷酸、杂多酸、负载型固体酸及强酸性离子交换树脂等。本发明较好采用浓硫酸、杂多酸及强酸性离子交换树脂,尤其是液体酸。
为使反应有较高选择性和收率,使反应物料得到充分利用,第一步缩合反应β-苯乙胺、氨基乙酰卤盐酸盐、碱性化合物当量比较好为1∶1∶1.2~1∶1.6∶5,更好为1∶1.2∶1.8~1∶1.4∶3.0。适宜的反应温度为-5℃~15℃。反应时间0.5 h~5h。第二步缩合反应中间体A、卤代乙醛缩醇、碱性化合物当量比较好为1∶1∶1.3~1∶1.5∶4.5,更好为1∶1.1∶1.5~1∶1.4∶3.0。适宜的反应温度为20~100℃。反应时间0.5~4h。第三步环化反应中间体B与酸的质量比较好为1∶0.1~1∶3,其中更好是1∶0.5~1∶2。适宜环化反应中间体B与酸的质量比较好为1∶0.1~1∶3,其中更好是1∶0.5~1∶2。适宜的反应温度为10~40℃。反应时间2~6h。第四步合成反应中间体C、环己甲酰氯、碱性化合物当量比较好为1∶1∶1.3~1∶1.5∶5,更好为1∶1.1∶1.5~1∶1.4∶3.0。较适宜的反应温度是5~30℃。反应时间0.5~5h。
本发明较上述已有技术制备工艺,因采用β-苯乙胺、氨基乙酰卤盐酸盐、卤代乙醛缩醇、环己甲酰氯作原料,具有原料价廉、易得、低毒,生产安全、工艺简单;氨基乙酰卤盐酸盐与β-苯乙胺缩合,活性适中且收率较高;卤代乙醛缩醇与中间体A的反应,因其中卤素易于脱除,反应易于进行,对提高收率也是有利的;其次,本发明合成反应条件缓和,常压操作,操作安全,合成步骤简洁,总收率可超过50%;并且合成过程排放废物少,污染小,是一种清洁高效合成工艺,生产成本可降低30%左右。
以下结合几个具体实施方式,进一步说明本发明
附图说明
图1:德国专利DE2504250和DE2508947吡喹酮合成路线概图。
图2:美国专利US4523013吡喹酮合成路线概图。
图3:本发明吡喹酮合成路线概图。
具体实施方式
实施例1:
中间体A的制备:在反应瓶中加入61.0gβ-苯乙胺(0.5mol)和138g NaHCO3(1.3mol)及300ml二氯甲烷,冰浴至0℃,在充分搅拌的情况下向其中慢慢加入77.5g氨基乙酰氯盐酸盐(0.6mol),加料过程中,控制温度在5℃左右,加料完毕,继续在15℃搅拌1h,反应结束后向反应中加入0~5℃的水200ml,充分搅拌、分层,油层用无水MgSO4干燥后,抽滤、蒸去溶剂,得到淡棕色固体79.6g,高压液相色谱分析(HPLC)纯度97.6%,中间体A收率为87.3%,MS:m/z:178,164,122,107,71。
中间体B的制备:在反应瓶中加入54.7g(97.6%,0.3mol)中间体A、64g Na2CO3和200ml乙醇,室温下充分搅拌在半小时内滴加41g氯乙醛缩二甲醇,接着回流(78~80℃)反应1.5h,反应结束后,将反应物冷却至10℃,将反应混合物倾入500ml冰水中,得到浅棕色油状物,MgSO4干燥、抽滤得产物69g,HPLC分析纯度为94.8%,收率为82%,MS:m/z:234(M+-CH3OH),191,134,118,105,86,75。
中间体C的制备:在反应瓶中加入56.2 g(94.8%,0.2mol)中间体B、200ml二氯甲烷,冰水浴至5℃以下,强烈搅拌下加入杂多酸(H3PW12O40)20g,然后继续在室温搅拌反应4h,反应结束后,将反应物倾入冰水混合物中,用20%的NaOH溶液调节PH为11~12,分出有机层,水层用2×100ml二氯甲烷萃取,用MgSO4干燥、蒸出溶剂,得到的固体物甲醇重结晶,得到白色晶体38.3g,M.P.117~119℃,HPLC分析纯度为99.6%,中间体C收率为94.4%。MS:m/z:202,173,145,131,117,103,77。
目的产物吡喹酮制备:在反应瓶中加入21g K2CO3(0.15mol)、21g中间体C(0.1mol)和60ml二氯甲烷,冰浴下滴加16g环己甲酰氯(0.11mol),滴加完毕后,在室温搅拌反应2.5h,然后向反应瓶中加入50mlH2O,分出有机层,用无水MgSO4干燥、蒸出溶剂,将得到的固体在乙醚与己烷(1∶1)中重结晶,得到浅黄色固体26.8g,HPLC分析纯度为99.5%,吡喹酮收率为85.5%。MS:m/z:312,201,185,173,145,132,113,83,55。
从β-苯乙胺到吡喹酮总收率为:57.7%。
实施例2:
中间体A的制备:在反应瓶中加入61.0gβ-苯乙胺(0.5mol)和138g NaHCO3(1.3mol)及300ml邻二氯苯,冰浴至0℃,在充分搅拌的情况下向其中慢慢加入65g氨基乙酰氯盐酸盐(0.5mol),加料过程中,控制温度在5℃左右,加料完毕,继续在15℃搅拌1h,反应结束后向反应中加入0~5℃的水200ml,充分搅拌、分层,油层用无水MgSO4干燥后,抽滤、蒸去溶剂,得到淡棕色固体72.3g,高压液相色谱分析(HPLC)纯度96.2%,中间体A收率为78.1%,MS:m/z:178,164,122,107,71。
中间体B的制备:在反应瓶中加入55.5g(96.2%,0.3mol)中间体A、64g Na2CO3和200ml乙醇,室温下充分搅拌在半小时内滴加56g溴乙醛缩二甲醇,继续在室温下反应3.0h,反应结束后,将反应物冷却至10℃,将反应混合物倾入500ml冰水中,得到浅棕色油状物,MgSO4干燥、减压脱溶剂得产物71.3g,HPLC分析纯度为96.3%,收率为86.0%,MS:m/z:234(M+-CH3OH),191,134,118,105,86,75。
中间体C的制备:在反应瓶中加入55.9g(95.2%,0.2mol)中间体B、250ml二氯乙烷,冰水浴至5℃以下,强烈搅拌下滴加浓硫酸70ml,滴完后继续在室温搅拌反应4h,反应结束后,将反应物倾入冰水混合物中,用20%的NaOH溶液调节PH为11~12,分出有机层,水层用2×100ml二氯乙烷萃取,用MgSO4干燥、蒸出溶剂,得到的固体物甲醇重结晶,得到白色晶体37.6g,M.P.117~119℃,HPLC分析纯度为99.5%,中间体C收率为92.6%。MS:m/z:202,173,145,131,117,103,77。
目的产物吡喹酮制备:在反应瓶中加入21g K2CO3(0.15mol)、21g中间体C(0.1mol)和60ml氯仿,冰浴下滴加17.6g环己甲酰氯(0.12mol),滴加完毕后,在室温搅拌反应2.0h,然后向反应瓶中加入60mlH2O,分出有机层,用无水MgSO4干燥、蒸出溶剂,将得到的固体在乙醚与己烷(1∶1)中重结晶,得到浅黄色固体25.6g,HPLC分析纯度为99.6%,吡喹酮收率为81.7%。MS:m/z:312,201,185,173,145,132,113,83,55。
从β-苯乙胺到吡喹酮总收率为:50.8%。
实施例3:
中间体A的制备:在反应瓶中加入61.0gβ-苯乙胺(0.5mol)和138g NaHCO3(1.3mol)及300ml邻二氯苯,冰浴至0℃,在充分搅拌的情况下向其中慢慢加入65g氨基乙酰氯盐酸盐(0.5mol),加料过程中,控制温度在5℃左右,加料完毕,继续在15℃搅拌1h,反应结束后向反应中加入0~5℃的水200ml,充分搅拌、分层,油层用无水MgSO4干燥后,抽滤、蒸去溶剂,得到淡棕色固体72.3g,高压液相色谱分析(HPLC)纯度96.2%,中间体A收率为78.1%,MS:m/z:178,164,122,107,71。
中间体B的制备:在反应瓶中加入55.5g(96.2%,0.3mol)中间体A、64g Na2CO3和200ml甲苯,室温下充分搅拌在半小时内滴加40g氯乙醛缩二甲醇,接着回流(110~112℃)反应1.0h,反应结束后,将反应物冷却至10℃,将反应混合物倾入500ml冰水中,得到浅棕色油状物,MgSO4干燥、减压脱溶剂得产物67.5g,HPLC分析纯度为95.2%,收率为80.5%,MS:m/z:234(M+-CH3OH),191,134,118,105,86,75。
中间体C的制备:在反应瓶中加入55.9g(95.2%,0.2mol)中间体B、250ml乙醚,冰水浴至5℃以下,强烈搅拌下滴加浓硫酸70ml,滴完后继续在5℃以下搅拌反应4h,反应结束后,将反应物倾入冰水混合物中,用20%的NaOH溶液调节PH为11~12,分出有机层,水层用2×100ml乙醚萃取,用MgSO4干燥、蒸出溶剂,得到的固体物甲醇重结晶,得到白色晶体31.3g,M.P.117~119℃,HPLC分析纯度为99.4%,中间体C收率为77.0%。MS:m/z:202,173,145,131,117,103,77。
目的产物吡喹酮制备:在反应瓶中加入27.6g K2CO3(0.0.2mol)、21g中间体C(0.1mol)和60ml氯仿,冰浴下滴加17.6g环己甲酰氯(0.12mol),滴加完毕后,在室温搅拌反应2.0h,然后向反应瓶中加入60mlH2O,分出有机层,用无水MgSO4干燥、蒸出溶剂,将得到的固体在乙醚与己烷(1∶1)中重结晶,得到浅黄色固体26.1g,HPLC分析纯度为99.5%,吡喹酮收率为83.2%。MS:m/z:312,201,185,173,145,132,113,83,55。
从β-苯乙胺到吡喹酮总收率为:40.3%。
实施例4
中间体A的制备:在反应瓶中加入61.0g β-苯乙胺(0.5mol)及150ml邻二氯苯,冰浴至0℃,在充分搅拌的情况下向其中慢慢加入77.5g氨基乙酰氯盐酸盐(0.6mol),加料过程中,控制温度在10℃左右,加料完毕,继续在55℃搅拌4h,反应结束后向反应中加入0~5℃的水200ml,用NaOH调节pH8~9,充分搅拌、分层,油层用无水MgSO4干燥后,抽滤、蒸去溶剂,得到淡棕色固体68.5g,高压液相色谱分析(HPLC)纯度95.8%,中间体A收率为73.7%,MS:m/z:178,164,122,107,71。
中间体B的制备:在反应瓶中加入55.7g(95.8%,0.3mol)中间体A、64g Na2CO3和200ml乙醇,室温下充分搅拌在半小时内滴加70g氯乙醛缩二丁醇,接着回流反应2.0h,反应结束后,将反应物冷却至10℃,将反应混合物倾入500ml冰水中,得到浅棕色油状物,MgSO4干燥、抽滤得产物71.6g,HPLC分析纯度为93.6%,收率为84.0%,MS:m/z:234(M+-CH3OH),191,134,118,105,86,75。
中间体C的制备:在反应瓶中加入56.8g(93.6%,0.2mol)中间体B,冰水浴至5℃以下,强烈搅拌下慢慢滴入浓硫酸40g,然后继续在40℃搅拌反应4h,反应结束后,将反应物倾入冰水混合物中,用20%的NaOH溶液调节PH为11~12,分出有机层,水层用2×100ml二氯甲烷萃取,用MgSO4干燥、蒸出溶剂,得到的固体物用甲醇重结晶,得到白色晶体32.7g,M.P.117~119℃,HPLC分析纯度为99.5%,中间体C收率为80.5%。MS:m/z:202,173,145,131,117,103,77。
目的产物吡喹酮制备:在反应瓶中加入27g K2CO3(0.2mol)、20.3g中间体C(0.1mol)和100ml二氯甲烷,冰浴下滴加16g环己甲酰氯(0.14mol),滴加完毕后,在5℃搅拌反应5h,然后向反应瓶中加入100mlH2O,分出有机层,用无水MgSO4干燥、蒸出溶剂,将得到的固体在乙醚与己烷(1∶1)中重结晶,得到浅黄色固体29.2g,HPLC分析纯度为99.6%,吡喹酮收率为93.2%。MS:m/z:312,201,185,173,145,132,113,83,55。
从β-苯乙胺到吡喹酮总收率为:46.4%。
实施例5
中间体A的制备:在反应瓶中加入61.0g β-苯乙胺(0.5mol)及150ml邻二氯苯,冰浴至0℃,在充分搅拌的情况下向其中慢慢加入104g氨基乙酰溴盐酸盐(0.6mol),加料过程中,控制温度在5℃左右,加料完毕,继续在30℃搅拌4h,反应结束后向反应中加入0~5℃的水250ml,用Na2CO3调节pH8~9,充分搅拌、分层,油层用无水MgSO4干燥后,抽滤、蒸去溶剂,得到淡棕色固体81.4g,高压液相色谱分析(HPLC)纯度96.1%,中间体A收率为87.9%,MS:m/z:178,164,122,107,71。
其余同实施例1。
从β-苯乙胺到吡喹酮总收率为:58.1%。
实施例6
中间体A的制备:在反应瓶中加入61.0g β-苯乙胺(0.5mol),冷浴至-18℃,在充分搅拌的情况下向其中慢慢加入77.5g氨基乙酰氯盐酸盐(0.6mol),加料过程中,控制温度在-10℃左右,加料完毕,继续在-10℃搅拌1h,反应结束后向反应中加入冰水200ml,充分搅拌、用20%的NaOH溶液调节PH为10~11,抽滤,得到淡棕色固体70.2g,高压液相色谱分析(HPLC)纯度78.5%,中间体A收率为55.1%,MS:m/z:178,164,122,107,71。
中间体B的制备:在反应瓶中加入55.5g(96.2%,0.3mol)中间体A、64g Na2CO3和200ml氯苯,60℃下充分搅拌在半小时内滴加56g溴乙醛缩二甲醇,接着140℃反应0.5h,反应结束后,将反应物冷却至10℃,将反应混合物倾入500ml冰水中,得到浅棕色油状物,MgSO4干燥、减压脱溶剂得产物67.1g,HPLC分析纯度为95.2%,收率为80.0%,MS:m/z:234(M+-CH3OH),191,134,118,105,86,75。
中间体C的制备:在反应瓶中加入56.2g(94.8%,0.2mol)中间体B、200ml氯苯,15℃,强烈搅拌下加入杂多酸(H3PW12O40)30g,然后继续在95℃搅拌反应2h,反应结束后,将反应物倾入冰水混合物中,用20%的NaOH溶液调节PH为11~12,分出有机层,水层用2×100ml氯苯萃取,用MgSO4干燥、蒸出溶剂,得到的固体物甲醇重结晶,得到白色晶体30.1g,M.P.115~118℃,HPLC分析纯度为98.6%,中间体C收率为73.4%。MS:m/z:202,173,145,131,117,103,77。
目的产物吡喹酮制备:在反应瓶中加入21g中间体C(0.1mol)和60ml三氯甲烷,冰浴下滴加16 g环己甲酰氯(0.11mol),滴加完毕后,在50℃搅拌反应2.0h,然后向反应瓶中加入50mlH2O,分出有机层,用无水MgSO4干燥、蒸出溶剂,将得到的固体在乙醚与己烷(1∶1)中重结晶,得到浅黄色固体21.5g,HPLC分析纯度为99.5%,吡喹酮收率为68.6%。MS:m/z:312,201,185,173,145,132,113,83,55。
从β-苯乙胺到吡喹酮总收率为:22.2%。
Claims (15)
1、一种吡喹酮合成工艺,其特征在于:
第一步由β-苯乙胺与氨基乙酰卤盐酸盐,进行缩合反应,生成中间体A:N-β-苯乙基氨基乙酰胺,缩合反应温度为-20℃~80℃;
第二步将所得中间体A与卤代乙醛缩醇在碱性条件下,进行缩合反应生成中间体B:N-(2-苯基)乙基-2-[(2,2-二甲氧基乙基)氨基]乙酰胺,缩合反应温度为0~150℃;
第三步将所得中间体B在酸催化下环化生成中间体C:4-羰基-1,2,3,6,7,11b-六氢-4H-吡嗪基[2,1-a]异喹啉,环化温度为-10℃~100℃;
第四步将中间体C与环己甲酰氯,在-10℃~60℃反应生成目标产物吡喹酮。
2、根据权利要求1所述吡喹酮合成工艺,其特征在于所述氨基乙酰卤盐酸盐及卤代乙醛缩醇中卤元素为Cl、Br、I,所说卤代乙醛缩醇中的缩醇为C1~C8醇。
3、根据权利要求1或2所述吡喹酮合成工艺,其特征在于第一步缩合反应及第四步合成反应在碱性化合物促进下进行,第四步合成在极性非质子溶剂中进行。
4、根据权利要求3所述吡喹酮合成工艺,其特征在于所述碱性化合物第一步缩合为NaHCO3,第二步缩合为NaOH或Na2CO3,酰化合成为Na2CO3、K2CO3,极性非质子溶剂为卤代烃。
5、根据权利要求3所述吡喹酮合成工艺,其特征在于所述缩合反应在极性溶剂中进行。
6、根据权利要求5所述吡喹酮合成工艺,其特征在于第一步缩合反应在芳烃和卤代烃中进行,第二步缩合反应在醇类和芳烃中进行,第三步环化在卤代烃中进行。
7、根据权利要求1、2或5所述吡喹酮合成工艺,其特征在于所述第三步酸催化剂为浓硫酸、杂多酸及强酸性离子交换树脂。
8、根据权利要求1或5所述吡喹酮合成工艺,其特征在于所述第一步缩合反应β-苯乙胺、氨基乙酰卤盐酸盐、碱性化合物当量比为1∶1∶1.2~1∶1.6∶5。
9、根据权利要求1或5所述吡喹酮合成工艺,其特征在于所述第一步反应温度为-5℃~15℃,反应时间0.5h~5h。
10、根据权利要求1或5所述吡喹酮合成工艺,其特征在于所述第二步缩合反应中间体A、卤代乙醛缩醇、碱性化合物当量比为1∶1∶1.3~1∶1.5∶4.5。
11、根据权利要求1或5所述吡喹酮合成工艺,其特征在于所述第二步反应温度为20~100℃,反应时间0.5~4h。
12、根据权利要求1或5所述吡喹酮合成工艺,其特征在于所述第三步环化反应中间体B与酸的质量比为1∶0.1~1∶3。
13、根据权利要求9所述吡喹酮合成工艺,其特征在于所述第三步反应温度为10~40℃,反应时间2~6h。
14、根据权利要求1或5所述吡喹酮合成工艺,其特征在于所述第四步合成反应中间体C、环己甲酰氯、碱性化合物当量比为1∶1∶1.3~1∶1.5∶5。
15、根据权利要求1或5所述吡喹酮合成工艺,其特征在于所述反应温度是5~30℃,反应时间0.5~5h。
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