CN102285985A - 10-羟基吡喹酮的制备及其作为抗血吸虫药物的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物发明领域,涉及一种吡喹酮衍生物的制备方法和抗血吸虫病药物的应用。所述吡喹酮衍生物为10-羟基吡喹酮,其化学结构式如下所示:
Figure 2011101425344100004DEST_PATH_IMAGE002
。上述吡喹酮衍生物10-羟基吡喹酮是以吡喹酮的结构为基础,在芳环10位上进行羟基衍生化改造而得,经体外和体内试验表示,本发明所述10-羟基吡喹酮可以作为抗血吸虫病的药物,并且对血吸虫的童虫、成虫均有杀灭作用,而吡喹酮仅对成虫有效,对童虫基本无效;而且该化合物水溶性较好,因此在成药性上会克服吡喹酮在这方面的缺点。

Description

10-羟基吡喹酮的制备及其作为抗血吸虫药物的应用
技术领域
本发明属于药物发现领域,涉及一种吡喹酮衍生物制备方法和抗血吸虫病药物的应用。
背景技术
血吸虫病是由于人或哺乳动物感染了血吸虫所引起的一种疾病,严重危害人类健康。血吸虫每年造成2亿人感染血吸虫病,7.79亿人有感染危险,28万人死亡和超过两千万的发病率。尽管全球动用了很多的资源控制血吸虫病的发生,血吸虫病还是不断的传播到新的地区。据建国初期统计,我国的血吸虫病分布在江苏、浙江、上海、安徽等12个省(市),共有钉螺面积148亿平方米,累计感染者达1160万例,受威胁人口在1亿以上。经过60多年的有效防治,我国的血吸虫病已得到有效控制,但近年来由于生物、自然、政策保障等因素变化较大,一些地方已达血吸虫病传播控制和传播阻断的地区重新出现疫情回升,各地输入性血吸虫病病例增加,引起了政府的高度关注。国家已于2004年将其列为乙类传染病,与传染性非典型肺炎、艾滋病处于同等重要的防治位置。
1975年,Seubert等人合成了吡喹酮,德国E-Merck和Bayer两药厂成功开发出该药品,其结构式如下所示:
Figure 2011101425344100002DEST_PATH_IMAGE001
吡喹酮对血吸虫、吸虫和绦虫都有杀灭作用,具有抗虫谱广、疗效高、毒性低、疗程短及使用方便等优点,是治疗血吸虫病的首选药物,也是目前治疗日本血吸虫病的唯一特效药
目前,化疗仍然是控制血吸虫病的主要手段,但是长期、大量使用吡喹酮可能导致血吸虫对该药的敏感性下降,甚至于出现抗药性。特别值得注意的是九十年代实验室成功地诱导出曼氏血吸虫产生吡喹酮抗性后,在非洲和南美洲一些曼氏血吸虫病流行区陆续出现了对吡喹酮不敏感地理株、吡喹酮疗效差或治疗无效的现象。而且,吡喹酮治疗其他吸虫疗效降低的现象也有报道,尽管尚无足够的证据表明这些流行区的地理株对吡喹酮产生了抗性,但已向人们敲响警钟,尤其是吡喹酮也是治疗日本血吸虫的唯一特效药,在亚洲存在血吸虫病的各个国家中,过分依赖单一药物吡喹酮治疗日本血吸虫病显然存在产生抗性的潜在危险,有必要寻找交替或替代使用的药物。
因此,积极研究新的高效、低毒能替代吡喹酮的新型抗血吸虫药物对血防工作具有十分重要的意义。
在吡喹酮分子基础上进行衍生化的报道很少,吡喹酮推向市场的原始专利申请(美国专利:US patent 4001411, Merck 1977; German patent DT 2362539,1975; US patent 4051243, Merck1977; German patent DT 2504250, 1976)中尤其没有提到在芳香环上的修饰。2007年发表在Bioorg.Med.Chem.Lett.上的一篇文章报道了对芳香环进行硝基,氨基化的修饰。硝基化的衍生物显示没有抗血吸虫活性,氨基化的衍生物显示生物活性较吡喹酮差。本发明提供一种全新的吡喹酮芳香环10位羟基化衍生物。
发明内容
本发明的目的是提供一种吡喹酮衍生物作为新的抗血吸虫药物。
为达到上述发明目的,本发明采用的技术方案是:一种吡喹酮衍生物,所述吡喹酮衍生物为10-羟基吡喹酮,其化学结构式如下所示:
Figure 680340DEST_PATH_IMAGE002
上述吡喹酮衍生物是以吡喹酮的结构为基础,在芳环10位上进行羟基衍生化改造而得,经体外和体内试验表示,该吡喹酮衍生物具有抗血吸虫作用,相对于吡喹酮而言,该化合物对血吸虫成虫和童虫都显示良好的杀虫效果,而吡喹酮只对成虫有效。因此该化合物可以用作抗血吸虫的新药。
上述10-羟基吡喹酮的制备方法为:
(1) 制备化合物
Figure 738426DEST_PATH_IMAGE003
; 
(2) 将步骤(1)所得化合物的氨基通过重氮化然后水解形成酚羟基,即制得所述10-羟基吡喹酮。
上述技术方案中,步骤(1)制备化合物的方法可参见Bioorg.Med.Chem.Lett., 2007, 17, 4154-4157。
上述技术方案中,步骤(2)具体包括:将步骤(1)制备的化合物溶于体积分数1-6%的稀H2SO4中,然后在5℃以下滴加亚硝酸钠水溶液,搅拌1-2.5小时,进行重氮化反应;然后将混合物倒入沸腾的体积分数1-6%的稀H2SO4中,再回流搅拌1-2小时,进行水解反应;最后冷却反应体系到室温,用碳酸氢钠溶液中和至中性,然后经萃取、干燥、除去有机溶剂、柱层析分离得到10-羟基吡喹酮。
本发明同时要求保护上述吡喹酮衍生物10-羟基吡喹酮在制备抗血吸虫病的药物中的应用。
本发明同时要求保护一种抗血吸虫病的药物,所述抗血吸虫病的药物的主要活性成分包括上述10-羟基吡喹酮。
由于上述技术方案运用,本发明与现有技术相比具有下列优点:
本发明所述10-羟基吡喹酮可以作为抗血吸虫病的药物,并且对血吸虫的童虫、成虫均有杀灭作用,而吡喹酮仅对成虫有效,对童虫基本无效;而且该化合物水溶性较好,因此在成药性上会克服吡喹酮在这方面的缺点。
附图说明
图1为实施例二中化合物10-OH-PZQ(10 μM)对童虫的体外杀灭作用 (体外)光镜观察图;
图2为实施例二中阴性(正常对照组)对照组童虫(体外)光镜观察图;
图3为实施例二中吡喹酮(80μM)对童虫作用(体外)光镜观察图;
图4为实施例三中10-OH-PZQ(浓度为200mg/kg)抗血吸虫成虫作用(体内)光镜观察图;
图5为实施例三中正常对照组体内血吸虫成虫光镜观察图(体内)光镜观察图。
具体实施方式
下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述:
实施例一: 
Figure 924688DEST_PATH_IMAGE004
参见已有文献报道(Bioorg.Med.Chem.Lett., 2007, 17, 4154-4157), 制备化合物2,具体包括:
步骤a:化合物1的合成
将吡喹酮 (3.00 g, 9.60 mmol) 溶解在冷却到0 ℃的硫酸 ( 9.42 g, 5.14 mL, 96 mmol, 10 eq)中。然后小心的加入浓硝酸(3.03 g, 2.12 mL, 48 mmol, 5 eq )。反应混合物在室温下搅拌24小时后用冰冷却,碳酸钠中和反应到pH 8。反应混合物用EtOAc (150 mL)萃取3次。合并的有机相用MgSO4)干燥,减压除去有机溶剂,产物用硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯 5:1)。得到产物1为黄色固体1.34 g,,产率39%。对化合物1进行分析,数据如下:R F (EtOAc:Pet, 3:1) 0.23; m.p. 88 – 90 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3): 1.44 (m, 10H), 2.47 (t, 1H, J = 8.0), 2.95 (m, 4H), 4.08 & 4.50 (ABq, 2H, J = 17.1), 4.87 (d, 2H, J = 10.0), 5.26 (br d, 1H, J = 12.3), 7.36 (d, 1H, J = 7.9), 8.11 (d, 1H, J = 8.2), 8.19 (s, 1H); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): 25.74, 28.78, 29.06, 29.27, 39.17, 40.82, 45.18, 49.06, 55.00, 125.32, 127.02, 127.47, 129.31, 132.81, 134.78, 164.53, 174.86; IR (NaCl): 1655, 1524, 1450, 1416, 1346 cm-1; MS (ESI) m/z 358.18 (100, MH+); Anal. (C19H23N3O4) C: calcd, 63.85; found, 61.24. H: calcd, 6.49: found, 6.39. N: calcd, 11.76: found, 11.12;鉴定数据表明所得化合物确为目的化合物。
步骤b:化合物2的合成
将SnCl2.2H2O (875 mg, 3.9 mmol)滴加到含有化合物1 的甲醇溶液中。反应混合物回流,直到TLC板显示起始原料完全转化为产物点。减压除去甲醇,残渣用水溶解,10% NaHCO3 中和到pH 8。水相用乙酸乙酯萃取(2 × 30 mL)。合并的有机相用Na2SO4干燥。减压除去有机溶剂,产物用硅胶柱纯化(乙酸乙酯 )。得到产物2为黄色固体1.34 g,,产率94%。对化合物2进行分析,数据如下:R F (EtOAc) 0.31; m.p. 91-93 ℃; 1H NMR (200 MHz, CDCl3): 1.55 (m, 10H), 2.54 (m, 1H), 2.81 (m, 4H), 3.65 (br s, 2H), 4.05 & 4.44 (ABq, 2H, J = 17.7), 4.72 (m, 2H), 5.07 (dd, 1H, J = 11.7), 6.58 (m, 2H), 6.95 (d, 1H, J = 8.9 Hz); 13C NMR (50 MHz, CDCl3): 25.79, 27.94, 29.07, 40.85, 45.34, 49.09, 55.06, 111.57, 114.81, 124.43, 130.15, 133.54, 145.37, 164.42, 174.81; IR: 3449, 3352, 3237, 1643, 1512, 1423. IR (NaCl): 3458, 1647, 1512, 1421. MS (ESI) m/z 328.13 (100, MH+), 218.13 (34%, MH+-cyclohexanecarbonyl). Anal. (C19H25N3O2) C: calcd, 69.70; found, 68.79. H: calcd, 7.70; found, 7.99. N: calcd, 12.83: found, 11.96;鉴定数据表明所得化合物确为目的化合物。
步骤c: 将化合物2(2.0 g, 6.1 mmol)溶于6%(体积百分数) H2SO4(200-400 mL)中,在0℃滴加亚硝酸钠(421.5 mg, 5.1mmol)的水溶液(100.0 mL)。搅拌3小时后,混合物倒入到沸腾的6% H2SO4中。再回流搅拌3小时。反应液冷却到室温后用饱和的NaHCO3中和至中性,使用EtOAc (150 mL)萃取5次,收集有机相,干燥后,旋转蒸发除去有机溶剂,得到粗产品,使用硅胶柱层析纯化粗产品,得黄色固体,即为化合物3(10-羟基吡喹酮)。对化合物3进行分析,数据如下:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.3, 3.0 Hz, 1H), 4.77 (dt, J = 16.7, 9.5 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.95 – 2.84 (m, 3H), 2.71 (dd, J = 17.2, 7.5 Hz, 1H), 2.48 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.76 (m, 10H). 13C NMR (400 MHz, DMSO) δ 173.8, 164.8, 155.9, 133.9, 129.9, 125.2, 114.5, 112.2, 54.9, 54.1, 48.3, 45.7, 44.6, 29.3, 29.13, 28.8, 27.44, 25.7, 25.1. LCMS: [M+H+]:实验值329.1856, 理论值329.1865。误差: 2.7 ppm。
以上数据证明,所得化合物即为吡喹酮衍生物(命名为10-OH-PZQ),结构式为: 
Figure 2011101425344100002DEST_PATH_IMAGE005
实施例二:实施例一所得10-羟基吡喹酮体外杀虫活性试验
采用门静脉灌注法分别于日本血吸虫尾蚴感染小鼠,童虫期(感染后第16~18天)和成虫期(感染后第6周)收集童虫和成虫,体外培养观察所合成化合物10-OH-PZQ抗血吸虫童虫、成虫作用。
(1) 观察吡喹酮衍生物10-OH-PZQ对血吸虫童虫的杀灭作用:采用1~50μM浓度的化合物10-OH-PZQ对血吸虫童虫作用。同时,作为参照,设置空白对照组,吡喹酮组,和青蒿琥酯组,然后在光镜下观察作用后血吸虫童虫的死亡情况,结果参见图1、2、3和表1。
图1~3显示:光镜下观察发现血吸虫童虫经10 μM的化合物 10-OH-PZQ作用引起痉挛性收缩后死亡(图1);空白对照组及吡喹酮对照组虫体正常,无死亡(图2、3),青蒿琥酯组在50 μM浓度,24小时内能杀死93%的童虫。
表1.   不同化合物对童虫的杀灭作用对照表
Figure 2011101425344100002DEST_PATH_IMAGE007
根据表1可知:化合物对血吸虫童虫作用后24h在10 μM浓度时亦可全部杀灭血吸虫童虫,青蒿琥酯50μM,在同样时间内能杀死93%的童虫,延长作用时间至48小时可以杀死全部童虫。
(2) 观察10-OH-PZQ对血吸虫成虫的杀灭作用:采用1~50μM浓度的化合物10-OH-PZQ对血吸虫成虫作用。同时,作为参照,设置空白对照组,吡喹酮组,然后在光镜下观察作用后血吸虫成虫的死亡情况。结果发现:光镜下发现化合物可使血吸虫成虫抽搐萎缩后死亡;空白对照组成虫雌雄合抱,活力正常,同时将观测得到的10-OH-PZQ组和吡喹酮组的死亡率绘制成表2。
表2.   不同化合物对成虫的杀灭作用对照表
Figure 2011101425344100002DEST_PATH_IMAGE009
根据表2可知:化合物对血吸虫成虫在15μM浓度,24小时内亦可以杀死全部血吸虫。
综上所述,体外试验发现,化合物10-OH-PZQ对童虫、成虫均有杀灭作用,而吡喹酮仅对成虫有效,对童虫基本无效。
实施例三:实施例一所得化合物10-OH-PZQ体内抗血吸虫成虫作用试验
设置三组进行实验,一组为吡喹酮阳性对照组,一组为化合物10-OH-PZQ组,第三组为阴性对照组(不给药),每组10只小鼠。将每只小鼠感染60条尾蚴,感染后第28天,小鼠口服给药10-OH-PZQ (用量为200mg/kg,即按小鼠体重,每1kg给药200mg),连续5天;吡喹酮对照组的小鼠口服给药吡喹酮100mg/kg,连续给药5天;用药后第21天剖杀三组小鼠,无菌灌注肝门静脉,取虫计数。结果发现,正常对照组中的血吸虫没有死亡(参见图5),而10-OH-PZQ组中发现血吸虫死亡(参见图4),减虫率为39.6%;与吡喹酮对照组的减虫率50.3%基本相当。

Claims (4)

1.一种吡喹酮衍生物,其特征在于,所述吡喹酮衍生物为10-羟基吡喹酮,其化学结构式如下所示:
2.权利要求1所述吡喹酮衍生物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1) 制备化合物
Figure 2011101425344100001DEST_PATH_IMAGE004
(2) 将步骤(1)所得化合物的氨基通过重氮化反应然后水解形成酚羟基,即制得权利要求1所述吡喹酮衍生物10-羟基吡喹酮。
3.权利要求1所述吡喹酮衍生物10-羟基吡喹酮在制备抗血吸虫病的药物中的应用。
4.一种抗血吸虫病的药物,其特征在于,所述抗血吸虫病的药物的活性成分为10-羟基吡喹酮。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109608538A (zh) * 2019-01-09 2019-04-12 江南大学 一种吡喹酮人工抗原的合成方法
CN113461633A (zh) * 2021-08-16 2021-10-01 赣南师范大学 一类2-亚氨基噻唑烷酮烯酯类化合物及其制备方法与应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1683346A (zh) * 2005-03-01 2005-10-19 江苏工业学院 吡喹酮合成工艺
CN101445507A (zh) * 2008-12-26 2009-06-03 上海万祥实业有限公司 一种吡喹酮的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1683346A (zh) * 2005-03-01 2005-10-19 江苏工业学院 吡喹酮合成工艺
CN101445507A (zh) * 2008-12-26 2009-06-03 上海万祥实业有限公司 一种吡喹酮的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
《Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters》 20070523 Fiona Ronketti,et al. "Praziquantel derivatives I:Modification of the aromatic ring" 第4154-4157页 1-4 第17卷, *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109608538A (zh) * 2019-01-09 2019-04-12 江南大学 一种吡喹酮人工抗原的合成方法
CN113461633A (zh) * 2021-08-16 2021-10-01 赣南师范大学 一类2-亚氨基噻唑烷酮烯酯类化合物及其制备方法与应用

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