CN103880845A - 10-羟基伊喹酮的制备及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物发明领域，涉及一种伊喹酮衍生物的制备方法和抗血吸虫病药物的应用。所述伊喹酮衍生物为10-羟基伊喹酮，其化学结构式如下所示：

Description

10-羟基伊喹酮的制备及其应用
技术领域
      本发明属于药物发现领域，涉及一种伊喹酮衍生物制备方法和抗血吸虫病药物的应用。
背景技术
       血吸虫病是由于人或哺乳动物感染了血吸虫所引起的一种疾病，严重危害人类健康。血吸虫每年造成2亿人感染血吸虫病，7. 79亿人有感染危险，28万人死亡和超过两千万的发病率。尽管全球动用了很多的资源控制血吸虫病的发生，血吸虫病还是不断的传播到新的地区。据建国初期统计，我国的血吸虫病分布在江苏、浙江、上海、安徽等12个省(市)，共有钉螺面积148亿平方米，累计感染者达1160万例，受威胁人口在1亿以上。经过60多年的有效防治，我国的血吸虫病已得到有效控制，但近年来由于生物、自然、政策保障等因素变化较大，一些地方已达血吸虫病传播控制和传播阻断的地区重新出现疫情回升，各地输入性血吸虫病病例增加，引起了政府的高度关注。国家已于2004年将其列为乙类传染病，与传染性非典型肺炎、艾滋病处于同等重要的防治位置。    
    目前，化疗仍然是控制血吸虫病的主要手段，但是长期、大量使用伊喹酮可能导致血吸虫对该药的敏感性下降，甚至于出现抗药性。特别值得注意的是九十年代实验室成功地诱导出曼氏血吸虫产生吡喹酮抗性后，在非洲和南美洲一些曼氏血吸虫病流行区陆续出现了对吡喹酮不敏感地理株、吡喹酮疗效差或治疗无效的现象。而且，吡喹酮治疗其他吸虫疗效降低的现象也有报道，尽管尚无足够的证据表明这些流行区的地理株对吡喹酮产生了抗性，但已向人们敲响警钟，尤其是吡喹酮也是治疗日本血吸虫的唯一特效药，在亚洲存在血吸虫病的各个国家中，过分依赖单一药物吡喹酮治疗日本血吸虫病显然存在产生抗性的潜在危险，有必要寻找交替或替代使用的药物。
发明内容
      本发明的目的是提供一种伊喹酮衍生物作为新的抗血吸虫药物。
为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是:一种伊喹酮衍生物，所述伊喹酮衍生物为10-羟基伊喹酮，其化学结构式如下所示:
Figure 2012105605868100002DEST_PATH_IMAGE002
上述伊喹酮衍生物是以伊喹酮的结构为基础，在芳环10位上进行羟基衍生化改造而得，经体外和体内试验表示，该伊喹酮衍生物具有抗血吸虫作用，相对于伊喹酮而言，该化合物对血吸虫成虫和童虫都显示良好的杀虫效果，而伊喹酮只对成虫有效。因此该化合物可以用作抗血吸虫的新药。
上述10-羟基伊喹酮的制备方法为:
（1）制备化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE004
（2）将步骤(1)所得化合物的氨基通过重氮化反应然后水解形成酚羟基，即制得权利要求1所述伊喹酮衍生物10-羟基伊喹酮。
上述技术方案中，步骤(1)制备化合物的方法可参见Bioorg.Med. Chem Lett. ,2007,17, 4154-4157。
上述技术方案中，步骤(2)具体包括:将步骤(1)制备的化合物溶于体积分数1-6%的稀H2SO4中，然后在5℃以下滴加亚硝酸钠水溶液，搅拌1-2. 5小时，进行重氮化反应;然后将混合物倒入沸腾的体积分数1-6%的稀H2SO4中，再回流搅拌1-2小时，进行水解反应;最后冷却反应体系到室温，用碳酸氢钠溶液中和至中性，然后经萃取、干燥、除去有机溶剂、柱层析分离得到10-羟基伊喹酮。
本发明同时要求保护上述伊喹酮衍生物10-羟基伊喹酮在制备抗血吸虫病的药物中的应用。
本发明同时要求保护一种抗血吸虫病的药物，所述抗血吸虫病的药物的主要活性成分包括上述10-羟基伊喹酮。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点:本发明所述10-羟基伊喹酮可以作为抗血吸虫病的药物，并且对血吸虫的童虫、成虫均有杀灭作用，而伊喹酮仅对成虫有效，在成药性上会克服伊喹酮在这方面的缺点。
具体实施方式
本发明中制备方法步骤如下：
实施例1
Figure DEST_PATH_IMAGE006
Figure DEST_PATH_IMAGE008
Figure DEST_PATH_IMAGE010
参见已有文献报道（Bioorg.Med.Chem.Lett.,2007,17,4154-4157）,制备带氨基化合物具体包括：
 步骤a：化合物1的合成
将伊喹酮(3.00g,9.60mmol)溶解在冷却到0℃的硫酸(9.42g,5. 14mL,96mmol,10eq)中。然后小心的加入浓硝酸(3.03g,2.12mL,48 mmol,5eq)。反应混合物在室温下搅拌24小时后用冰冷却，碳酸钠中和反应到pH 8。反应混合物用EtOAc (150mL)萃取3次。合并的有机相用MgSO4干燥，减压除去有机溶剂，产物用硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯5 :1)。得到产物为黄色固体1. 34 g,，产率39%。对化合物1进行分析，数据如下:RF(EtOAc : Pet,3:1)0.23;m.p.88-90℃。核磁鉴定为目的化合物。
步骤b：氨基化合物的合成
将SnC12.2H20(875 mg,3.9mmol)滴加到含有化合物1的甲醇溶液中。反应混合物回流，直到TLC板显示起始原料完全转化为产物点。减压除去甲醇，残渣用水溶解，10% NaHCO3中和到pH 8。水相用乙酸乙酯萃取((2X30mL)。合并的有机相用Na2S04干燥。减压除去有机溶剂，产物用硅胶柱纯化(乙酸乙酯)。得到产物为黄色固体1.34g，产率94%。对化合物进行分析，数据如下：RF(EtOAc)0.31;m.p.91-93℃。核磁鉴定为目标化合物。
步骤c:将化合物2(2.0g,6.1mmol)溶于6%(体积百分数)H2S04 (200-400mL)中，在0℃滴加亚硝酸钠(421.5 mg,5.lmmol)的水溶液(100.0mL)。搅拌3小时后，混合物倒入到沸腾的6% H2S04中。再回流搅拌3小时。反应液冷却到室温后用饱和的NaHC03中和至中性，使用EtOAc (150 mL)萃取5次，收集有机相，干燥后，旋转蒸发除去有机溶剂，得到粗产品，使用硅胶柱层析纯化粗产品，得黄色固体，即为化合物3(10-羟基伊喹酮)。
实施例2实施例一所得10-羟基伊喹酮体外杀虫活性试验
    采用门静脉灌注法分别于日本血吸虫尾蝴感染小鼠，童虫期(感染后第16-18天)和成虫期(感染后第6周)收集童虫和成虫，体外培养观察所合成化合物10-羟基伊喹酮抗血吸虫童虫、成虫作用。
(1)观察伊喹酮衍生物10-羟基伊喹酮对血吸虫童虫的杀灭作用:采用1~50 μM浓度的化合物10-羟基伊喹酮对血吸虫童虫作用。同时，作为参照，设置空白对照组，伊喹酮组，和青蒿琥酯组，然后在光镜下观察作用后血吸虫童虫的死亡情况，光镜下观察发现血吸虫童虫经10  μM的化合物10-羟基伊喹酮作用引起痉挛性收缩后死亡;空白对照组及伊喹酮对照组虫体正常，无死亡，青蒿琥酯组在50μM浓度，24小时内能杀死93%的童虫。
实施例3实施例一所得化合物10-羟基伊喹酮体内抗血吸虫成虫作用试验
    设置三组进行实验，一组为伊喹酮阳性对照组，一组为化合物10-羟基伊喹酮组，第三组为阴性对照组(不给药)，每组10只小鼠。将每只小鼠感染60条尾蝴，感染后第28天，小鼠口服给药10-羟基伊喹酮(用量为200mg/kg，即按小鼠体重，每lkg给药200mg)，连续5天;伊喹酮对照组的小鼠口服给药伊喹酮100mg/kg，连续给药5天;用药后第21天剖杀三组小鼠，无菌灌注肝门静脉，取虫计数。结果发现，正常对照组中的血吸虫没有死亡,而10-羟基伊喹酮组中发现血吸虫死亡，减虫率为39. 6%;与伊喹酮对照组的减虫率50. 3%基本类似。

Claims (4)

1.一种伊喹酮衍生物，其特征在于，以伊喹酮衍生物为10-羟基伊喹酮，其化学结构如下所示：                                                
Figure 2012105605868100001DEST_PATH_IMAGE001
。
2. 权利要求1所述伊喹酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:（1）制备化合物;（2）将步骤(1)所得化合物的氨基通过重氮化反应然后水解形成酚羟基，即制得权利要求1所述伊喹酮衍生物10-羟基伊喹酮。
3.权利要求1所述伊喹酮衍生物10-羟基伊喹酮在制备抗血吸虫病的药物中的应用。
4.一种抗血吸虫病的药物，其特征在于，所述抗血吸虫病的药物的活性成分为10-羟基伊喹酮。
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