CN1682927A - 一种夏天无冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种夏天无冻干粉针剂及其制备和应用，其特点在于它是由夏天无药材经超声提取、大孔树脂纯化、超滤得到的夏天无有效部位与适宜药用辅料制备而成，其中夏天无有效部位中原阿片碱百分含为60％－70％，延胡索乙素含量为15－20％。药理实验结果表明，本发明夏天无冻干粉针剂具有更好的药理作用。
Description
所属技术领域
本发明属于中药技术领域，具体涉及一种具有通络、活血、止痛功能的的夏天无冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术
夏天无为罂粟科植物伏生紫堇Corydalis decumbens(Thunb.)Pers.的干燥块茎。夏天无能行气活血，通络止痛。用于高血压偏瘫，小儿麻痹后遗症，坐骨神经痛，风湿性关节炎，跌扑损伤。夏天无民间用于治疗高血压、脑血管引起的偏瘫有显著的疗效，并对降压、风湿性关节炎、坐骨神经痛等症有较好的作用。自70年代起，国内外的学者就对该药的化学成分、药理活性、生药及产地情况做了系统的研究，并开发出了夏天无片剂、夏天无注射剂及夏天无眼药水等药品，取得了很好的社会效益和经济价值。夏天无的活性成分主要是生物碱。《中国药典》2000版一部也将生物碱作为夏天无的定性和定量指标。研究人员曾先后从夏天无块茎中分离出原阿片碱、延胡索乙素、巴马亭等20多种生物碱类成分。其中原阿片碱、延胡索乙素被研究证明是其主要活性成分。
夏天无注射液是以夏天无提取物为原料制备的注射制剂，该注射液提取物纯度低，质量可控性差，在放置贮藏过程中稳定性差，夏天无所含的生物碱类成分在水中溶解度小，受pH值影响大，因而注射液的pH值控制在2.5-3.0，这虽然提高了有效成分在注射液中的溶解性，但是过低的pH值使注射时产生疼痛，对肌肉和血管刺激性大，用药时间长时容易使局部组织坏死。
专利(申请号02111103)“夏天无总生物碱的提取方法及其新的用途”公开了一种夏天无总生物碱新的制备方法，该总生物碱可以用于中枢神经系统退化疾病，该制备方法虽然提高了总生物碱的纯度，但是制备过程中采用了两次柱层析，因而有效成分转移率低，且工艺复杂，生产成本高。
专利(申请号03118261)“夏天无总生物碱及其制备方法和应用”公开了一种夏天无总生物碱的制备方法，该夏天无总碱可以制备成冻干粉针剂，该制备方法用渗漉法提取，存在提取时间长，提取效率低的问题。并且对总生物碱中的重要活性成分延胡索乙素未进行测定和控制。
专利(申请号03118827)“夏天无总碱制剂的制备方法”公开了一种夏天无总碱冻干粉的制备方法，该夏天无总碱冻干粉中夏天无总碱的制备方法早已公开(参见《江西省药品标准》1982年)，该发明冻干粉针剂只是剂型的简单改变，创造性不够，该发明中提取生物碱的方法有效成分回收率较低，且使用了对人体有害的氨试剂。
发明内容
基于上述原因，本发明改用超声提取法提取夏天无，提取物再用大孔吸附树脂或离子交换树脂吸附、洗脱、洗脱液用超滤膜超滤纯化，得到本发明夏天无有效部位，本发明方法提取时间短，效率高，所得有效部位纯度高，杂质含量少。将本发明夏天无有效部位与适宜药用辅料混合，制备成本发明夏天无冻干粉针剂，药理实验结果表明本发明夏天无冻干粉针剂具有更显著的药理作用。
本发明旨在提供一种工艺简便、稳定性好、刺激性小，药效显著的夏天无冻干粉针剂。
本发明还提供了上述夏天无冻干粉针剂的制备方法。
本发明通过以下技术方案实现。
一、工艺制法
(1)夏天无有效部位的提取方法：取夏天无药材粉碎成粗粉，加4-8倍量1％盐酸用20MHz频率超声提取两次，第一次超声提取2h，第二次超声提取1h，超声提取液合并，减压浓缩成1g生药/ml，浓缩液上大孔吸附树脂吸附，先用3.5倍量水洗至流出液近无色，在用4-8倍量80-95％乙醇洗脱，乙醇洗脱液减压回收乙醇并浓缩，加注射用水稀释至0.5g生药/ml，用截留分子量10000-20000的超滤膜超滤，超滤液合并，减压浓缩并真空干燥，得夏天无有效部位。
(2)制剂处方为：夏天无有效部位1-3重量份，药用辅料18-28量份。
(3)按上述处方取夏天无有效部位与药用辅料混合，加注射用水溶解后，加注射用水至规定量，调节pH值至5.0-6.0，微孔滤膜滤过，灌装，冷冻干燥，即得。
从中草药中用常规方法提取生物碱一般提取时间长，收率低，超声波是一种弹性机械振动波，它的强烈振动及空化效应能使溶媒渗透到药材细胞中，从而加速有效成分的溶出，提高提取效率，目前超声波提取中草药已经能够工业大生产。本发明研究人员经反复试验，首次将夏天无采用超声提取，即采用频率20MHz的超声波进行超声提取，本发明提取方法以原阿片碱和延胡索乙素计提取率可以达到80％以上。大大提高了有效成分的提取率。
超滤膜分离技术是一种新兴的分离方法，它可以通过分子量的选择性筛选去除蛋白质、鞣质、树脂、淀粉等分子量较大的杂质，保留所需的有效成分，该方法在常温进行、条件温和，分离效率高，是一种节能环保的方法，本发明研究人员将用大孔树脂纯化后的夏天无提取物进一步用超滤膜进行纯化，并筛选了适合于本发明提取物的超滤膜的分子量。本发明用超滤工艺处理，可以进一步去除杂质，提高有效部位的纯度，从而提高制剂质量，同时超滤工艺的运用对于热原的去除也具有一定作用。本发明采用的超滤膜的分子量为10000-30000。
研究证明原阿片碱和延胡索乙素是夏天无中的主要活性成分，延胡索乙素的镇痛作用也是众所周知的，因此本发明制备工艺中对上述两成分的含量进行了测定和控制，更有利于发挥制剂的药效，采用本发明方法制备的的夏天无有效部位即夏天无总生物碱中原阿片碱含量为60％-70％，延胡索乙素含量为15％-20％。
二、不同提取方法的效果比较
提取方法一：参照专利方法(申请号02111103)；提取方法二：参照专利方法(申请号03118261)；提取方法三：参照专利方法(申请号03118827)；提取方法四：按本发明提取方法提取。分别按以上4种提取方法取夏天无药材1000g进行提取实验，药材和提取液分别测定原阿片碱和延胡索乙素含量。原阿片碱和延胡索乙素含量测定方法参照文献(李晓蒙等，HPLC法测定夏天无中原阿片碱和延胡索乙素含量.中成药.2002，24(3)：208-211)方法进行，结果见表1。
表1 不同提取方法的比较
| 组别 | 药材含量(g) | 提取液含量(g) | 转移率(％) | |||
| 原阿片碱 | 延胡索乙素 | 原阿片碱 | 延胡索乙素 | 原阿片碱 | 延胡索乙素 | |
| 提取方法一组提取方法二组提取方法三组提取方法四组 | 5.12 | 1.60 | 3.213.352.654.11 | 0.970.990.801.22 | 62.765.455.880.4 | 60.661.953.076.0 |
由以上实验结果可知，采用本发明的提取方法，提取时间短，提取效率高，按有效成分原阿片碱和延胡索乙素的提取转移率计算比其它三种方法有显著的提高。说明本发明提取工艺具有实际意义，更加科学。
三、有效部位含量测定
为了进一步比较本发明与其它三种夏天无总生物碱的制备方法，将本发明提取得到的夏天无有效部位和按照上述三种专利的方法提取纯化得到的夏天无总碱分别进行了测定，并计算夏天无总碱或有效部位中原阿片碱和延胡索乙素的百分含量，同时根据夏天无药材中原阿片碱和延胡索乙素成分的含量计算总的转移率。每次实验重复三次，总生物碱的提取纯化方法为：方法一：参照专利方法(申请号02111103)；方法二：参照专利方法(申请号03118261)；方法三：参照专利方法(申请号03118827)；提取方法四：按本发明方法制备。结果见表2。
表2 总生物碱(有效部位)的含量测定(％)
| 组别 | 原阿片碱百分含量 | 延胡索乙素百分含量 | 平均转移率 | |||||
| 1 | 2 | 3 | 1 | 2 | 3 | 原阿片碱 | 延胡索乙素 | |
| 方法一组方法二组方法三组本发明方法组 | 54.345.735.460.5 | 50.947.032.067.8 | 53.243.033.665.9 | 12.411.58.515.9 | 11.611.87.719.0 | 12.110.98.117.5 | 42.349.837.063.2 | 30.740.228.551.7 |
以上实验结果表明：本发明有效部位即总生物碱中原阿片碱和延胡索乙素百分含量与其它三者比较有显著提高，且总的平均转移率也有明显提高，说明本发明有效部位总生物碱的制备方法更加科学合理。
四、超滤工艺的优选
选用200000、50000、10000、5000共4种分子量截留值的超滤柱对夏天无提取液进行超滤，跨膜压力为0.06MPa，药液流量为400ml/min。以超滤前后总固体物收率以及原阿片碱收率的含量为指标，考察了不同分子量超滤膜对超滤的影响，并同时测定超滤速度和原阿片碱的相对含量，结果见表3。
表3 不同分子量超滤膜对原阿片碱、总固体物的影响
| 分子量截留值 | 50000 | 30000 | 20000 | 10000 | 5000 |
| 原阿片碱收率(％)总固体物收率(％)超滤速度(min)原阿片碱相对含量(％) | 95.9.70.313.252.7 | 96.0.54.815.467.4 | 95.556.017.070.2 | 94.453.818.568.1 | 73.330.621.538.8 |
以上实验结果表明膜孔径对有效成分的超滤效果具有一定选择性，膜孔径太小时既影响超滤速度，又影响有效成分的收率，而孔径过大时总固体物收率高，有效成分相对含量低，达不到去除杂质和纯化的作用，本发明中超滤膜适宜孔径即截留分子量为10000-30000。
五、药理实施例
试药与动物：夏天无注射液(江西天施康中药集团股份有限公司余江分公司)；专利1冻干粉(按专利申请号02111103的方法提取的总生物碱加适宜辅料制备而成)；专利2冻干粉(按专利申请号03118361冻干粉的制备方法制备)；专利3冻干粉(按专利申请号03118827冻干粉的制备方法制备)；本发明夏天无冻干粉针剂(按本发明制备工艺制备，由广东天之骄药物开发有限公司实验室提供)；Wistar大鼠，雌雄各半，体重200±20g；昆明系小鼠，体重20±2g；实验动物由广东省实验动物中心提供。
1.对大鼠实验性脑血栓形成的影响
将大鼠按体重随机分为5组，即模型组、夏天无注射液组、专利1冻干粉组、专利2冻干粉组、专利3冻干粉组、本发明夏天无冻干粉针剂组，分别腹腔注射给药，给药剂量0.5ml(相当于原阿片碱0.15mg/kg)，每天一次，连续7天，第8天制备脑血栓模型前1h再给药一次，其中模型组给予等容量生理盐水，用3％戊巴比妥钠(30mg/kg)经腹腔麻醉大鼠，分离气管，行气管插管术；分离右侧颈总动脉，顺颈总动脉向前分离右颈外动脉；结扎颈外动脉和颈总动脉向心端，每只动物从颈总动脉注入血栓诱导剂0.1ml/100g，注射完毕后用缝线结扎针眼。5min后由右颈总动脉注射伊文思蓝(0.2％)5ml/kg；5min后迅速断头处死，开颅取出大脑，分为左、右两半球，称取脑湿重。然后，将脑组织放入匀浆器中，每克脑组织加入0.5％Na2SO4及丙酮(3∶7)混合液5ml。制成匀浆，移入试管密封，在4℃下静置60h以上。经3000rpm/min离心10min。取上清液，在620nm处测其光密度A值。以栓塞半球(右侧为梗塞区，左侧为对照区)的光密度与其脑重量之比表示伊文思蓝的含量，以此表示脑血栓的严重程度。以梗塞区半球重量与对照左半球重量的比值表示梗塞侧脑水肿的程度。上述观察指标均以模型组为对比组，进行组间比较。结果见表4。
表4 对大鼠实验性脑血栓的影响(X±SD)
| 组别 | A/脑半球重量(％) | 右/左脑半球重量(％) |
| 模型对照组 | 0.08092±0.0102 | 1.0968±0.03507 |
| 夏天无注射液组 | 0.06516±0.00678* | 1.0731±0.01539* |
| 专利1冻干粉组专利2冻干粉组专利3冻干粉组本发明夏天无冻干粉针剂组 | 0.06235±0.0124*0.06278±0.00791*0.06357±0.0101*0.05612±0.0113** | 1.0712±0.01294*1.0659±0.01357*1.0725±0.01263*1.0496±0.01144** |
注：与对照组比较*P＜0.05 **P＜0.01
由以上实验可知：本研究成功造成了脑血栓模型，脑栓塞后，导致脑微循环障碍，小血管和毛细血管通透性增高，血脑屏障破坏，伊文思蓝通过血脑屏障进入脑实质，脑内伊文思蓝蓝染程度反映了脑血栓的严重程度。此外，脑血栓形成后，小血管和毛细血管通透性增高导致了脑水肿。本实验结果表明，夏天无制剂能减轻脑血栓引起的伊文思蓝蓝染和脑水肿，具有抑制脑血栓形成的作用，其中本发明夏天无冻干粉针剂具有更显著的作用。
2.对小鼠体内血栓形成的影响
取小鼠60只，雌雄各半，分组及给药途径同1，给药剂量为0.2ml(相当于原阿片碱0.2mg/kg)，连续给药10d。按文献(陈奇主编，中药药理研究方法学.北京：人民卫生出版社，1993.579)方法，于末次给药1h后，尾静脉注射诱导剂(取胶原蛋白，蒸馏水浸泡24h，置匀浆机中制成4-5mg/ml的溶液，临用时加入肾上腺素150μg/ml，混匀)0.05ml/10g，注射后即观察记录5min内小鼠死亡数或15min内小鼠偏瘫的恢复数，计算制剂对小鼠体内血栓的保护率。结果见表5。
表5 对小鼠体内血栓形成的影响
| 组别 | 动物数 | 5min内死亡数 | 15min内恢复数 | 保护率(％) |
| 空白对照组 | 10 | 7 | 1 | 10 |
| 夏天无注射液组 | 10 | 5 | 3 | 30 |
| 专利1冻干粉组专利2冻干粉组专利3冻干粉组本发明夏天无冻干粉针剂组 | 10101010 | 4342 | 5437 | 50403070 |
以上实验结果表明夏天无制剂对胶原蛋白-肾上腺素诱导小鼠体内血栓形成有一定保护作用，有帮于偏瘫小鼠的恢复，其中本发明夏天无冻干粉针剂的保护作用更加显著。
3.对小鼠凝血时间的影响
取小鼠60只，雌雄各半，随机分为6组，分组及给药剂量、方法同2。连续给药7d。于末次给药后1h，断尾取血，用玻片法测定凝血时间。结果见表6。
表6 各组小鼠凝血时间比较(X±SD)
| 组别 | 凝血时间(s) |
| 对照组夏天无注射液专利1冻干粉专利2冻干粉专利3冻干粉本发明夏天无冻干粉针剂组 | 10.9±4.213.7±3.8*15.1±3.5*14.9±4.1*14.5±3.9*17.5±4.5** |
注：与对照组比较*P＜0.05 **P＜0.01
实验结果显示夏天无制剂可以延长小鼠凝血时间，其中本发明夏天无冻干粉针剂的作用更为显著。
4.镇痛试验
4.1对小鼠热板致痛作用的影响
取雌性小鼠60只，随机分为6组，分组及给药方法同2，连续给药3天，末次给药后1h将各鼠分别固定于55±0.5℃的热板仪中，以舔后足作为“疼痛”的反应指标，观察给药后小鼠对热板痛的反应时间，结果见表7。
4.2对醋酸引起的扭体反应的影响
取小鼠60只，雌雄各半，随机分为6组，分组及给药方法同2，连续给药3天，末次给药后1h，腹腔注射0.6％醋酸溶液0.2ml/20g体重，观察10min内的小鼠扭体次数，结果见表7。
表7 镇痛试验结果(X±SD)
| 组别 | 热板痛反应时间(s) | 扭体次数 |
| 对照组夏天无注射液专利1冻干粉专利2冻干粉专利3冻干粉本发明夏天无冻干粉针剂 | 10.7±3.514.8±3.7*15.8±4.1*16.0±3.9*15.1±3.5*19.0±4.4** | 29.0±3.522.1±2.6*20.3±2.4*20.2±2.4*21.0±2.7*15.5±2.1** |
注：与对照组比较：*P＜0.05 **P＜0.01
试验结果表明以上夏天无制剂都有一定镇痛作用，其中本发明夏天无粉针剂的镇痛作用更为显著。
5.抗炎试验
5.1对角叉菜胶致大鼠足趾肿胀的影响
采用角叉菜胶致大鼠足趾肿胀法，分别取大鼠60只，分组及给药方法同2，给药后然后立即向大鼠足趾注射0.1ml 1％的角叉菜胶溶液，1小时后测定大鼠足趾肿胀体积，并计算抑制肿胀体积百分率，结果见表8。
表8 抗炎试验结果(X±SD)
| 组别 | 抑制率 |
| 对照组夏天无注射液专利1冻干粉专利2冻干粉专利3冻干粉本发明夏天无冻干粉针剂 | 3.10±0.940.2±4.6**50.5±4.0**48.5±4.3**45.5±43.8**67.5±5.5**Δ |
注：与对照组比较**P＜0.01，与其它给药组比较ΔP＜0.05
5.2对小鼠耳二甲苯致炎的影响：
取小鼠60只，雌雄各半，分组及给药方法同2，连续给药3天，于末次给药后30min，将二甲苯0.02ml涂于小鼠左耳，1h后脱臼处死小鼠，剪下二耳，打孔称重，以左耳与右耳片重量差值为肿胀度，结果见表9。
表9 对小鼠耳二甲苯致炎的影响结果(X±SD)
| 组别 | 肿胀度差值(mg) | 抑制率(％) |
| 对照组夏天无注射液组专利1冻干粉专利2冻干粉专利3冻干粉本发明夏天无冻干粉针剂 | 7.8±1.64.5±1.24.0±0.84.1±1.04.3±1.33.1±0.9 | 42.3±5.6*48.7±5.6*47.4±5.6*44.9±5.6*60.3±6.2** |
注：与对照组比较：*P＜0.05 **P＜0.01
结果表明以上夏天无制剂都具有较好的抗炎作用，其中本发明的夏天无冻干粉针剂抗炎作用更加显著。
结论：以上药理实验结果表明本发明夏天无冻干粉针剂具有比夏天无注射液和按其它专利方法制备的冻干粉针剂更好的药理作用，表明本发明夏天无冻干粉针剂的制备方法更加科学合理。
六、制备实施例
实施例1
取夏天无药材粉碎成粗粉，加8倍量1％盐酸用20MHz频率超声提取两次，第一次超声提取2h，第二次超声提取1h，超声提取液合并，减压浓缩成1g生药/ml，浓缩液上DX-101大孔吸附树脂吸附，先用3倍量水洗至流出液近无色，在用4倍量95％乙醇洗脱，乙醇洗脱液减压回收乙醇并浓缩，加注射用水稀释至0.5g生药/ml，用截留分子量10000-20000的超滤膜超滤，超滤液合并，减压浓缩并真空干燥，得夏天无有效部位。
实施例2
取夏天无药材粉碎成粗粉，加6倍量1％盐酸用20MHz频率超声提取两次，第一次超声提取2h，第二次超声提取1h，超声提取液合并，减压浓缩成1g生药/ml，浓缩液上AB-8大孔吸附树脂吸附，先用4倍量水洗至流出液近无色，在用6倍量90％乙醇洗脱，乙醇洗脱液减压回收乙醇并浓缩，加注射用水稀释至0.5g生药/ml，用截留分子量20000的超滤膜超滤，超滤液合并，减压浓缩并真空干燥，得夏天无有效部位。
实施例3
取夏天无药材粉碎成粗粉，加4倍量2％盐酸用20MHz频率超声提取两次，第一次超声提取2h，第二次超声提取1h，超声提取液合并，减压浓缩成1g生药/ml，浓缩液上HP-10大孔吸附树脂吸附，先用5倍量水洗至流出液近无色，在用8倍量80％乙醇洗脱，乙醇洗脱液减压回收乙醇并浓缩，加注射用水稀释至0.5g生药/ml，用截留分子量30000的超滤膜超滤，超滤液合并，减压浓缩并真空干燥，得夏天无有效部位。
实施例4
取夏天无药材粉碎成粗粉，加6倍量1％盐酸用20MHz频率超声提取两次，第一次超声提取2h，第二次超声提取1h，超声提取液合并，减压浓缩成1g生药/ml，浓缩液上HP-40大孔吸附树脂吸附，先用4倍量水洗至流出液近无色，在用6倍量85％乙醇洗脱，乙醇洗脱液减压回收乙醇并浓缩，加注射用水稀释至0.5g生药/ml，用截留分子量20000的超滤膜超滤，超滤液合并，减压浓缩并真空干燥，得夏天无有效部位。
实施例5
(1)制剂处方：夏天无有效部位2g，甘露醇18g。
(2)取上述处方量的夏天无有效部位与甘露醇混合，加注射用水溶解后，加注射用水至规定量，调节pH值至5.0-6.0，微孔滤膜滤过，灌装，冷冻干燥，即得。
实施例6
(1)制剂处方：夏天无有效部位2g，葡萄糖28g。
(2)取上述处方量的夏天无有效部位与葡萄糖混合，加注射用水溶解后，加注射用水至规定量，调节pH值至5.0-6.0，微孔滤膜滤过，灌装，冷冻干燥，即得。
实施例7
(1)制剂处方：夏天无有效部位1g，乳糖19g。
(2)取上述处方量的夏天无有效部位与乳糖混合，加注射用水溶解后，加注射用水至规定量，调节pH值至5.0-6.0，微孔滤膜滤过，灌装，冷冻干燥，即得。
实施例8
(1)制剂处方：夏天无有效部位3g，右旋糖酐27g。
(2)取上述处方量的夏天无有效部位与右旋糖酐混合，加注射用水溶解后，加注射用水至规定量，调节pH值至5.0-6.0，微孔滤膜滤过，灌装，冷冻干燥，即得。
Claims (2)
1、一种夏天无冻干份针剂，其特征在于该冻干粉是由夏天无有效部位1-3重量份和药用辅料18-28重量份制备而成，其中夏天无有效部位的原阿片碱百分含量为60％-70％，延胡索乙素百分含量为15％-20％。
2、根据权利要求1所述的一种夏天无冻干份针剂，其特征在于其制备方法包括以下步骤：
(1)取夏天无药材粉碎成粗粉，加4-8倍量1％盐酸用20MHz频率超声提取两次，第一次超声提取2h，第二次超声提取1h，超声提取液合并，减压浓缩成1g生药/ml，浓缩液上大孔吸附树脂吸附，先用3.5倍量水洗至流出液近无色，在用4-8倍量80-95％乙醇洗脱，乙醇洗脱液减压回收乙醇并浓缩，加注射用水稀释至0.5g生药/ml，用截留分子量10000-30000的超滤膜超滤，超滤液合并，减压浓缩并真空干燥，得夏天无有效部位。
(2)取处方量夏天无有效部位与药用辅料混合，加注射用水溶解后，加注射用水至规定量，调节pH值至5.0-6.0，微孔滤膜滤过，灌装，冷冻干燥，即得。
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 200510051521 Pending CN1682927A (zh) | 2005-03-04 | 2005-03-04 | 一种夏天无冻干粉针剂及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1682927A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110354120A (zh) * | 2018-03-26 | 2019-10-22 | 广州白云山中一药业有限公司 | 普罗托品或其盐在制备防治脑血管疾病药物中的应用 |
-
2005
- 2005-03-04 CN CN 200510051521 patent/CN1682927A/zh active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110354120A (zh) * | 2018-03-26 | 2019-10-22 | 广州白云山中一药业有限公司 | 普罗托品或其盐在制备防治脑血管疾病药物中的应用 |
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