CN107149631B - 一种广东紫珠提取物的分离制备方法及其用途 - Google Patents
一种广东紫珠提取物的分离制备方法及其用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及从广东紫珠及其复方提取物中分离得到具备抗溃疡性结肠炎活性的有效物质群的制备方法，以及该药物在制备治疗免疫性炎症药物中的应用，具体为采用膜分离为核心的分离技术获得有效物质群，用于制备治疗包括溃疡性结肠炎在内的免疫性炎症。
Description
技术领域
本发明公开了一种治疗溃疡性结肠炎的中药提取物，属于中药领域。
背景技术
溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是一种慢性非特异性炎症疾病，属自身免疫性疾病(autoimmune diseases)范畴。由于UC很难治愈，且易复发、恶化和癌变，给患者带来极大的身体和精神上的痛苦，已被世界卫生组织(WHO)列为现代难治疾病之一。至今，针对UC的治疗药物主要包括传统的氨基水杨酸类、类固醇激素类、免疫抑制剂类以及新型生物制剂类等。传统治疗药物的治疗效果有限，停药后复发率较高。新型生物制剂(如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)单克隆抗体)，虽然能够缓解患者肠道炎症和促进黏膜修复，但也只对50％的患者有效，且价格高昂。因此，对于有效成分明确、质量可控及安全高效的中药有效部位在研制UC等免疫性炎症的治疗药物方面，具有诱人的市场前景和开发价值。
广东紫珠来源于马鞭草科植物广东紫珠Callicarpa kwangtungensis Chun的干燥地上部分，为我国药典收载品种，具有清热、止血、消炎、散瘀等作用，也是药典收载的治疗妇科炎症的中药复方-抗宫炎方中的君药，该复方由我国资源丰富的3味中药(广东紫珠，益母草，乌药)组成。方中臣药-益母草来源于唇形科植物益母草Leonurus JaponicusHoutt.的新鲜或干燥地上部分，具有活血化瘀之效；佐使药-乌药来源于樟科植物乌药Lindera aggregata(Sims)Kosterm.(L.strychnifolia Vill.)的干燥块根，是理气散寒、止痛的常用中药。3味中药的水提物中富含多种化学成分，如多糖、核酸、鞣质、苯乙醇苷、黄酮、三萜类等。我们采用膜分离技术结合大孔树脂柱分离方法从广东紫珠及其复方提取物中分离制备出了具备抗UC活性的有效物质群，迄今为止尚未发现有关该有效成分群的分离制备及其治疗UC等免疫性炎症的文献报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是如何利用现代膜分离技术获得广东紫珠及其复方提取物的有效部位以及研究其在制备抗免疫性炎症药物中的应用，如在治疗溃疡性结肠炎方面的用途。
本发明要解决的技术问题还包括研究广东紫珠及其复方提取物有效部位群可供工业化生产的制备方法及组成，因为在中药提取物中主要化学成分清楚明确，有利于工业化生产中进行质量控制，从根本上保证药物疗效及其制剂质量的稳定性。
为解决上述技术问题，现提供技术方法如下：
本发明所提供的抗溃疡性结肠炎的药物，按重量百分比计，含有广东紫珠多糖50～70％，含总苯乙醇苷大于10％
进一步，本发明所提供的抗溃疡性结肠炎的药物，含有广东紫珠酸性多糖19.8～24.2％、广东紫珠中性多糖32.92～40.32。
进一步，苯乙醇苷总量以连翘酯苷B与金石蚕苷之和计。
本发明所提供的抗溃疡性结肠炎的药物，可单独或与其它中药及中药提取物组配，用于制备抗免疫性炎症药物。
进一步，本发明所提供的抗溃疡性结肠炎的药物，可与药学上可接受的载体混合，用于制备抗免疫性炎症药物。
本发明抗溃疡性结肠炎的药物可以作为活性部位与其它中药提取物/有效部位或相关化学合成药物与药学上可接受的赋型剂或辅料一起用于制备药物组合物，该药物组合物可采用制剂学的常规方法制备成各种剂型，如胶囊、片剂、丸剂、口服液、颗粒剂、酊剂、缓释剂等胃肠道给药剂型及注射剂、外用制剂等胃肠外给药剂型。
本发明所提供的抗溃疡性结肠炎的药物，可以用广东紫珠水提物干浸膏作为原料。
进一步，广东紫珠干浸膏可采用本领域常规的制备方法进行制备，如水提法，醇提法等，优选按中国药典2015版一部所述方法制备：取广东紫珠，润透，切成小段或片，加水煎煮两次，第一次3小时，第二次2小时，滤过，滤液合并，滤液浓缩至稠膏状，减压干燥，即得。
本发明所提供的抗溃疡性结肠炎的药物，还可以用包括广东紫珠的中药复方水提物干浸膏为原料。
进一步，复方干浸膏以广东紫珠的水提物干浸膏为主，可以用抗宫炎方，该复方包括广东紫珠、益母草、乌药，比例为167∶44∶39。
进一步，复方干浸膏可采用本领域常规的制备方法进行制备，如水提法，醇提法等，优选按中国药典 2015版一部所述方法制备。其中广东紫珠干浸膏的制备：取广东紫珠，润透，切成小段或片，加水煎煮两次，第一次3小时，第二次2小时，滤过，滤液合并，滤液浓缩至稠膏状，减压干燥，即得。益母草干浸膏的制备：取益母草，切碎，加水煎煮两次，每次2小时，滤过，滤液合并，滤液浓缩至稠膏状，减压干燥，即得。乌药干浸膏的制备：取乌药，加水煎煮两次，每次2小时，滤过，滤液合并，滤液浓缩成稠膏状，减压干燥，即得。最后按照按167∶44∶39比例混合广东紫珠、益母草、乌药的干浸膏。
本发明的抗溃疡性结肠炎药物的一种制备方法，包括以下步骤：
(1)离心：将广东紫珠干浸膏或含有广东紫珠的复方提取物干浸膏用水充分溶解离心除去不溶性微粒和悬浮物，得到澄清的溶液；
(2)微滤：将步骤(1)所得上层清液经过压力泵输入微滤系统，除去溶液中的细菌和部分大分子物质，得到透过液；
(3)一级膜分离：将步骤(2)所得透过液经过压力泵输入一级超滤系统，通过膜分离得到透过液中分子量小于100k Da的组分；
(4)二级膜分离：将步骤(3)所得透过液经过压力泵输入二级超滤系统，通过膜分离截留分子量大于5k Da的组分，同时收集透过液；
(5)富集：将步骤(4)所得透过液浓缩，上大孔树脂、解析，收集解析液；
(6)浓缩：将步骤(4)所得截留液与步骤(5)所得解析液合并，旋转蒸发浓缩；
(7)干燥：将步骤(6)所得浓缩液真空干燥成粉末，即为产品。
进一步，步骤(1)中，料液重量比1∶20～50，药液在5000～8000r/min离心5～15min得上清液。步骤(2)中，微滤膜可以为有机微滤膜或者无机陶瓷、金属滤膜等，孔径为0.2～0.45μm，输入压力为0.05～ 0.2MPa。步骤(3)和步骤(4)中，膜组件材料可以为无机陶瓷、金属滤膜或者有机滤膜，例如：聚偏氟乙烯(PVDF)、聚醚砜(PES)、聚丙烯(PP)、聚乙烯(PE)、聚砜(PS)、聚丙稀腈(PAN)，输入压力为0.05～ 0.2MPa，截留体积为原溶液总体积的1/5～1/2，截留液中加入1～3倍体积水继续超滤2～3次。步骤(4) 中，输入压力为0.15～0.3MPa，截留体积为原溶液总体积的1/5～1/2，截留液中加入1～3倍水继续超滤2～ 3次，得到相对分子质量在5k～100k Da的截留液和相对分子质量小于5k Da的透过液。步骤(5)中，将先将透过液浓缩10～20倍并放冷，大孔吸附树脂为HPD-100、D101、LS-300B，先水洗再用20～30％的乙醇溶液解析。步骤(6)中旋转蒸发温度为40～60℃。步骤(7)中使用25～45℃真空干燥浓缩液即得产品。
本发明的抗溃疡性结肠炎的药物，提供了一种以广东紫珠为主要组成成分的中药提取物，实现了广东紫珠的综合利用，本发明的提取物具有清热、止血、消炎、散瘀等作用，对溃疡性结肠炎引发的腹痛、腹泻、黏液脓血便等症状具有显著的预防和治疗作用。
本发明的药物原料易从市场上获得，制备方法为条件温和、高效、环保的膜分离和大孔树脂相结合的方式，该方法简单易行，具有很强的推广应用价值。
附图说明
图1为本发明实例3中药物对UC模型小鼠体重的影响。
图2为本发明实例3中药物对UC模型小鼠结肠长度的影响。
图3为本发明实例3中结肠后段组织学观察。
图4为本发明实例4 中主要成分的含量变化。
图5为本发明实例4中苯乙醇苷的HPLC色谱图。
具体实施方式
实例1、本发明抗溃疡性结肠炎药物的分离制备。
广东紫珠干浸膏中具备抗溃疡性结肠炎活性有效群的分离制备方法：
广东紫珠干浸膏的制备：取广东紫珠，润透，切成小段或片，加水煎煮两次，第一次3小时，第二次2 小时，滤过，滤液合并，滤液浓缩至稠膏状，减压干燥。
将广东紫珠干浸膏用水溶解，料液重量比1∶40，5000r/min离心10min得上清液；过0.2um的微滤系统；将得到的透过液过100k Da超滤膜，压力为0.05MPa，超滤至截留体积为原溶液总体积的1/5，截留液中加入等体积水继续超滤2次；将相对分子质量小于100k Da的透过液过5K超滤膜，压力为0.15MPa 超滤至截留体积为原液总体积的1/5，截留液中加入等体积水继续超滤2次；将相对分子质量小于5k Da的透过液浓缩至原体积的1/10并放冷，上HPD-100大孔吸附树脂，先水洗再用20％的乙醇溶液解析；将解析液与5k～100k Da的截留液合并，旋转蒸发浓缩，真空干燥成粉末即为产品。产品中广东紫珠多糖含量为64.52％，苯乙醇苷含量为15.84％。
实例2、本发明抗溃疡性结肠炎药物的分离制备。
中药复方中抗溃疡性结肠炎活性有效群的制备方法：
广东紫珠干浸膏的制备：取广东紫珠，润透，切成小段或片，加水煎煮两次，第一次3小时，第二次 2小时，滤过，滤液合并，滤液浓缩至稠膏状，减压干燥，即得。益母草干浸膏的制备：取益母草，切碎，加水煎煮两次，每次2小时，滤过，滤液合并，滤液浓缩至稠膏状，减压干燥，即得。乌药干浸膏的制备：取乌药，加水煎煮两次，每次2小时，滤过，滤液合并，滤液浓缩成稠膏状，减压干燥，即得。将广东紫珠、益母草、乌药干浸膏按167∶44∶39混合，得到复方干浸膏。
复方干浸膏用水溶解，料液重量比1∶25，8000r/min离心10min得上清液；过0.45um的微滤系统；将得到的透过液用100k Da超滤膜过滤，压力为0.1MPa，超滤至截留体积为原溶液总体积的1/4，截留液中加入等体积水继续超滤3次；将相对分子质量小于100k Da的透过液用5K超滤膜过滤，压力为0.2MPa 超滤至截留体积为原液总体积的1/3，截留液中加入等体积水继续超滤3次；将相对分子质量小于5k Da的透过液浓缩至原体积的1/20并放冷，上HPD-100大孔吸附树脂，先水洗再用30％的乙醇溶液解析；将解析液与5k～100k Da的截留液合并，旋转蒸发浓缩，真空干燥成粉末即为产品。产品中广东紫珠多糖含量为52.72％，苯乙醇苷含量为13％。
实例3、本发明抗溃疡性结肠炎药物对小鼠UC模型的影响
一、试验材料
1.1药物及剂量
实验药物包括7种受试药物和柳氮磺吡啶作为阳性对照药物，具体给药剂量见表1
表1.受试药物及给药剂量
1号受试药物：为实施例1中分离制备所用的原料即广东紫珠干浸膏，其中广东紫珠多糖含量为25.21％，苯乙醇苷含量为6.3％。该受试药物为分离制备的原料。
2号受试药物：以1号受试药物为原料按照实施例1中所述的方式分离制备所得的最终产品，其中广东紫珠多糖含量为64.52％，苯乙醇苷含量为15.84％。
3号受试药物：为实施例2中分离制备所用的原料即复方干浸膏，其中广东紫珠多糖含量为16.88％，苯乙醇苷含量为4.2％。
4号受试药物：以3号受试药物为原料按照实施例2中所述的方式分离制备所得的最终产品，其中广东紫珠多糖含量为52.72％，苯乙醇苷含量为13％。
5号受试药物：由实施例2中相对分子质量大于100k Da的组分干燥所得。其中多糖成分以纤维素为主、不含苯乙醇苷。该受试药物为提取物分离制备过程中去除的成分，用于说明活性成分的存在部位。
6号受试药物：由实施例2中复方干浸膏中分离出的5k～100k Da的截留液干燥所得，经检测，该部位中多糖含量为69.4％，以广东紫珠多糖为主，同时含有少量的益母草多糖和乌药多糖。
7号受试药物：由实施例2中大孔树脂解析液进一步用水饱和正丁醇三次萃取后干燥所得，其中苯乙醇苷含量为52％。
1.2受试动物
C57小鼠，雄性，扬州大学比较医学中心，许可证号为：SCXK(苏)2012-0004。
1.3试验仪器
超纯水制备系统；普通冰箱；超低温冰箱：碎冰机；电子天平。
1.4溶液配制
(1)2.5％DSS(w/v)溶液：称取2.5g DSS粉剂，溶解于100mL去离子水中，充分溶解至体系透明。
(2)0.01M PBS溶液：称取0.2g KCl，7.9g NaCl，1.44g Na2HPO4和1.8g K2HPO4，溶于800mL去离子水中，用HCl调节溶液的pH至7.4，最后使用去离子水至1L，冷藏备用。
(3)4％多聚甲醛(w/v)溶液：称取4g多聚甲醛，溶解于100mL去离子水中，过夜搅拌，充分溶解至体系透明。
二、试验方法与结果
2.1DSS诱导的急性UC小鼠模型的建立
将小鼠适应性喂养5天后，随即分为正常对照组，模型组，药物组(柳氮磺吡啶、1～ 7 号受试药物)，每组8只。正常对照组1～10天正常饲养；模型组1～7天自由饮用DSS，8～10天自由饮水；药物组1～ 7天自由饮用DSS+药物，8～10天自由饮水。
2.2急性UC小鼠模型观察
在实验期间，每日称量小鼠的体重，观察小鼠的粪便性状及便隐血情况。
2.3急性UC小鼠模型病理组织学观察
第10天处死小鼠，新鲜肠管纵行切开，弃去肠内容物并用生理盐水冲洗干净，截取自肛门以上1cm 处至盲肠下端的肠组织，用滤纸吸去肠壁水分，测量结肠长度。
截取肛门以上2cm处的肠组织，清除内容物，4％甲醛固定、石蜡包埋、切片。HE染色，光镜下观察上皮损伤和溃疡形成、溃疡深度、炎性细胞浸润、炎细胞浸润深度、隐窝破坏、等病变严重程度。
2.4统计学处理
使用SPSS软件进行统计学分析，两个独立样本比较采用t检验，采用平均数±标准差(X±SD)表示，*p＜0.05表示两个样本差异显著，**p＜0.01表示两个样本差异极显著。
三、试验结果
3.1急性UC小鼠模型的体重变化
对于DSS诱导的急性溃疡性结肠炎模型，第10天体重相对第1天变化最大。1-7号受试药物及阳性药对DSS诱导的UC小鼠第10天体重变化影响如图1所示：正常对照组小鼠的体重变化为上升18％。模型组与正常组相比，体重下降非常明显，并且差异极显著。所有给药组中，只有5号受试药物灌胃给药之后，体重明显下降，并且与模型组比较无统计学意义。阳性药、2号、4号受试药物灌胃给药之后，体重上升 2％～5％，与模型组相比差异极显著。同样的，1号、3号、6号、7号受试药物灌胃给药之后，体重上升幅度较少，小于2％，与模型组相比差异显著。
3.2急性UC小鼠模型的结肠长度变化
1-7号受试药物及阳性药对DSS诱导的UC小鼠结肠长度影响如图2所示：正常对照组的的小鼠结肠长度、外观正常，并且粪便为干硬的球形。模型组小鼠出现结肠腔内出血、血便、粪便不成形、恶臭，结肠长度明显变短。阳性药组的小鼠结肠外观和粪便形状与对照组相似，结肠长度与模型组具有显著差异。 5号受试药物灌胃给药之后，小鼠的结肠呈红色，充血，粪便不成型，结肠长度与模型组相比较无统计学意义。1号、3号、6号、7号受试药物灌胃给药之后，粪便基本成型，结肠长度与模型组具有显著差异。 2号、4号受试药物灌胃给药之后，小鼠结肠外观及长度恢复最为明显，小鼠结肠红肿、充血现象得到明显的改善，结肠长度与模型组差异极显著。
3.3急性UC小鼠模型的病理组织学观察
DSS诱导的急性溃疡性结肠炎，结肠前段有不同程度的病理变化，主要病变体现在结肠的中后段，通过显微镜下观察1-5号受试药物及阳性药对DSS诱导的UC小鼠结肠末端的组织学变化影响如图3所示：正常对照组小鼠结肠黏膜上皮细胞完整并且可见许多杯状细胞，固有层腺体形态正常且排列整齐，粘膜下层无水肿，未见炎性细胞浸润，无变形坏死。模型组小鼠结肠组织表现为严重的病变，出现大面积的结肠黏膜上皮缺损，黏膜上皮细胞严重坏死脱落形成糜烂，几乎不可见杯状细胞，大量的炎性细胞浸润，固有层腺体完全不成型。所有给药组中，5号受试药物灌胃给药之后，小鼠结肠恢复不明显，相对其他给药组病变最为严重，虽然黏膜上皮细胞糜烂现象有所缓解，但是结肠黏膜上皮缺损比较严重，杯状细胞不可见，炎性细胞浸润比较严重，只有局部的固有层腺体形态有所恢复。1号、3号受试药物灌胃给药之后，小鼠结肠有所恢复，小鼠结肠黏膜上皮细胞恢复完整并且可见部分杯状细胞。2号、4号受试药物灌胃给药之后，小鼠结肠恢复最为明显，不仅黏膜上皮恢复完整并且可见许多杯状细胞，固有层腺体形态恢复正常，炎性细胞浸润现象消失，无变形坏死。
三、试验结论：
阳性药、1-4号、6号、7号受试药物干预对DSS诱导的小鼠急性溃疡性结肠炎起到不同程度的改善作用。体重都有所上升，小鼠结肠长度、外观、便型也出现不同程度的改善。阳性药、2号受试药物、4 号受试药物干预之后，小鼠体重变化及结肠长度变化两项评价指数与模型组相比差异极显著(p＜0.01)；1 号、3号、6号、7号受试药物干预之后，小鼠结肠长度变化和体重变化与模型组相比差异显著(p＜0.05)。小鼠结肠长度病理组织学观察表明：阳性药、1-4号受试药物干预之后，小鼠结肠、结肠黏膜上皮细胞、杯状细胞、固有层腺体等出现不同程度的恢复，其中2号、4号受试药物灌胃给药之后，小鼠结肠恢复最为明显，不仅黏膜上皮恢复完整并且可见许多杯状细胞，不仅结肠黏膜上皮细胞、杯状细胞、固有层腺体得到明显恢复，炎性细胞浸润现象消失，无变形坏死。因此，2号、4号受试药物的治疗效果优于其他受试药物。相反，5号受试药物干预之后，小鼠体重变化和结肠长度与模型组相比无统计学意义，病理组织学观察表明：5号受试药物相对其他给药组结肠病变最为严重，结肠黏膜上皮缺损比较严重，杯状细胞不可见。这些结果表明，除了5号以外受试药物均具备抗溃疡性结肠炎的活性，5号受试药物不具有抗溃疡性结肠炎的活性。
实例4、本发明抗溃疡性结肠炎药物制备方法对成分含量的影响
一、实验方法：
分别对原料及实施例2分离制备之后产品的主成分含量进行测定，其中苯乙醇苷含量(以连翘酯苷B 和金石蚕苷质量之和计)使用HPLC进行检测，中性多糖使用苯酚硫酸法测定，酸性多糖使用间羟联苯法，核酸使用Nanodrop分光光度计测量。
二、实验结果
分离制备前后，主要成分的含量变化如图4。广东紫珠的复方干浸膏中，广东紫珠多糖含量为16.88％，苯乙醇苷含量为4.2％。广东紫珠的复方干浸膏分离制备所得产品中，广东紫珠多糖含量为52.72％，苯乙醇苷含量为13％，同时含有益母草多糖(9.12％)，乌药多糖(7.58％)。因此广东紫珠的复方提取物中的广东紫珠多糖、苯乙醇苷部位是抗溃疡性结肠炎的有效物质群。本专利所使用的膜分离与大孔树脂相结合的分离纯化工艺不仅去除了广东紫珠及其复方提取物中的无效成分，使广东紫珠多糖含量提高至50％以上，苯乙醇苷的含量提高约3倍，同时提高了对溃疡性结肠炎的治疗效果。
Claims (2)
1.广东紫珠提取物或广东紫珠提取物、益母草提取物、乌药提取物按照167∶44∶39混合后的组合提取物在制备抗溃疡性结肠炎药物中的用途，所述提取物包括广东紫珠多糖和总苯乙醇苷；其特征在于广东紫珠多糖含量为50～70％，含总苯乙醇苷大于10％，总苯乙醇苷以连翘酯苷B与金石蚕苷之和计。
2.按权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物 对溃疡性结肠炎引发的体重降低、结肠变短和结肠组织病变具有治疗作用。
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