CN1682776A - 一种治疗糖尿病并发症的中药制剂及其制法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种治疗糖尿病血管并发症的组合物，它含有(a)1－99.99wt％药学上可接受的载体和(b)0.01－99wt％的原料药材的水提取物或水性有机溶剂的提取物，所述原料药材包括(i)一种或多种活血化淤类、补气药类、辛凉解表类药材：川芎、水蛭、黄芪、葛根；和(ii)一种或多种清热解毒类、利水渗湿类、理气类药材：生山栀、茵陈、凤尾草、陈皮，且药材(i)与药材(ii)的重量比为5∶1∶1∶5。优选的组合物还含有辅助性药材的提取物。还提供了该组合物的制法和治疗糖尿病血管并发症的方法。

Description

一种治疗糖尿病并发症的中药制剂及其制法
技术领域
本发明涉及一种用于治疗糖尿病血管并发症的药物制剂，具体地涉及一种含有活血化淤、清热解毒的中药药材的治疗糖尿病并发症的中药制剂及其制法。
背景技术
随着人类社会进步，生活水平不断的改善，糖尿病发病率逐年上升，目前我国糖尿病患者已超过四千万人。糖尿病患者血管并发症的患病率很高，在糖尿病病程大于10年的患者中，几乎100％的患者均出现不同程度的血管并发症。血管并发症是糖尿病患者重要的致死致残原因。
目前认为，血管内皮功能紊乱是大血管和微血管病变的共同病理基础(DeMeyer GR et al，Vascular endothelial dysfunction.Prog.Cardiovasc.Dis；1997(39)：325-342)。内皮功能紊乱状态下，大血管常常表现为依赖于内皮的血管舒张功能下降、凝血-纤溶机制异常导致高凝状态、局部粥样斑块及血栓的形成；而微血管病变表现为肾小球滤过屏障受损、通透性增高、蛋白漏出，直至发展至肾小球硬化及视网膜微血管渗出、出血和失明等。
近来认为，糖尿病不仅是代谢疾病，还是一种慢性炎症性疾病。糖尿病患者体内炎症介质水平明显高于一般人2群(Duncan BB，Schmidt MI，et al：Low-grade systemic inflammation and the development of type 2 diabetes：theAtherosclerosis Risk in Communities Study.Diabetes 52：1799-1805，2003)，糖尿病患者全身系统性慢性炎症反应可能是内皮功能紊乱的原因之一，而且直接导致血管并发症的发生及发展(Huerta MG，Nadler JL.et al：Role of inflammatorypathways in the development and cardiovascular complications of type 2diabetes.Curr Diab Rep.2002 Oct；2(5)：396-402.Review.Biondi-Zoccai GG，AbbateA，et al：Atherothrombosis，inflammation，and diabetes.J Am Coll Cardiol.2003 Apr2；41(7)：1071-7.Review.Saraheimo M，Teppo AM et al：Diabetic nephropathy isassociated with low-grade inflammation in Type 1 diabetic patients.Diabetologia.2003 Oct；46(10)：1402-7.).
目前除了积极控制血糖、血压、血脂多种因素外，特异性地用于治疗糖尿病并发症的药物尚不多见。传统中医有很多治疗糖尿病并发症的经验方剂，但少有用循征医学加以评价，且对中药的作用机制知之甚少。
综上所述，由于目前还没有有效治疗糖尿病并发症的药物，因此本领域迫切需要开发能够有效地治疗糖尿病并发症的制剂。
发明内容
本发明的目的就是提供一种可有效治疗糖尿病并发症的制剂及其制法和用途。
在本发明的第一方面，提供了一种中药组合物，它含有
(a)1-99.99wt％药学上可接受的载体和
(b)0.01-99wt％的原料药材的水提取物或水性有机溶剂的提取物，
其中，所述的原料药材包括：(i)选自下组的一种或多种活血化淤类、补气药类、辛凉解表类药材：川芎、水蛭、黄芪、葛根；和(ii)选自下组的一种或多种清热解毒类、利水渗湿类、理气类药材：生山栀、茵陈、凤尾草、陈皮，其中(i)活血化淤类、补气药类、辛凉解表类药材与(ii)清热解毒类、利水渗湿类、理气类药材的重量比为5∶1∶1∶5。
在另一优选例中，所述的原料药材还包括至少一种选自下组的辅助药材：
(iii)一种或多种辅助活血化淤类药材：桃仁、红花、乳香、没药、鸡血藤、丹参；
(iv)一种或多种辅助清热解毒类药材：芦根、淡竹叶、金银花、紫花地丁、半边莲、半枝莲。
在另一优选例中，当含有所述原料药材时，其数量如下：
(i)活血化淤类、补气药类、辛凉解表类药材
川芎4～10重量份数；
水蛭2～8重量份数；
黄芪5～20重量份数；
葛根2～20重量份数；
(ii)清热解毒类、利水渗湿类、理气类药材
生山栀5～10重量份数；
茵陈4～20重量份数；
凤尾草4～40重量份数；
陈皮2～12重量份数；
(iii)辅助活血化淤类药材
桃仁5～10重量份数；
红花2～12重量份数；
乳香2～12重量份数；
没药2～12重量份数；
鸡血藤5～20重量份数；
丹参5～20重量份数；
(iv)辅助清热解毒类药材
芦根5～20重量份数；
淡竹叶10～40重量份数；
金银花5～20重量份数；
紫花地丁10～40重量份数；
半边莲10～40重量份数；
半枝莲10～40重量份数。
更佳地，当含有所述原料药材时，其数量如下：
(i)活血化淤类、补气药类、辛凉解表类药材
川芎5～9重量份数；
水蛭2～6重量份数；
黄芪10～15重量份数；
葛根3～15重量份数；
(ii)清热解毒类、利水渗湿类、理气类药材
生山栀5～9重量份数；
茵陈5～15重量份数；
凤尾草5～30重量份数；
陈皮2～9重量份数；
(iii)辅助活血化淤类药材
桃仁6～9重量份数；
红花3～9重量份数；
乳香3～9重量份数；
没药3～9重量份数；
鸡血藤9～15重量份数；
丹参9～15重量份数；
(iv)辅助清热解毒类药材
芦根9～15重量份数；
淡竹叶15～30重量份数；
金银花9～15重量份数；
紫花地丁15～30重量份数；
半边莲15～30重量份数；
半枝莲15～30重量份数。
在另一优选例中，所述的原料药材含有：(i)选自下组的3-4种选自下组的一种或多种活血化淤类、补气药类、辛凉解表类药材：川芎、水蛭、黄芪、葛根；和(ii)选自下组的一种或多种清热解毒类、利水渗湿类、理气类药材：生山栀、茵陈、凤尾草、陈皮。
在本发明的第二方面，提供了一种制备组合物的方法，所述组合物含有(a)药学上可接受的载体和(b)有效量的原料药材的水提取物或水性有机溶剂的提取物，所述的原料药材包括选自下组的一种或多种活血化淤类、补气药类、辛凉解表类药材：川芎、水蛭、黄芪、葛根；和选自下组的一种或多种清热解毒类、利水渗湿类、理气类药材：生山栀、茵陈、凤尾草、陈皮，其中(i)活血化淤类、补气药类、辛凉解表类药材与(ii)清热解毒类、利水渗湿类、理气类药材的重量比为5∶1∶1∶5，该方法包括步骤：
(a)将所述的药材与1-20倍重量的水或水性溶剂的混合物，在80℃至沸腾条件下煎煮1-6小时，获得混合液；
(b)过滤混合液，得到过滤液，
(c)将过滤液体积浓缩5-50倍，获得浓缩液，即提取物；
(d)将提取物与药学上可接受的载体混合，形成组合物。
在另一优选例中，在步骤(c)和(d)之间还包括步骤：对得到的浓缩液进行干燥，从而获得固态提取物；或者
在步骤(c)和(d)之间还包括步骤：将得到的浓缩液与1-10倍体积的70-99％乙醇混合，放置1 2-72小时后，回收含醇的上清液，过滤得到滤液。
在另一优选例中，所述的原料药材还包括选自下组的辅助药材：
(iii)一种或多种辅助活血化淤类药材：桃仁、红花、乳香、没药、鸡血藤、丹参；
(iv)一种或多种辅助清热解毒类药材：芦根、淡竹叶、金银花、紫花地丁、半边莲、半枝莲。
在本发明的第二方面，提供了本发明所述组合物的用途，它被用于制备治疗糖尿病血管并发症的药物。
在另一优选例中，所述的药物按每人每天1-3剂，每天的施用剂量相当于5-500克(较佳地20-300克，更佳地50-200克)干总药材。
附图说明
图1显示了治疗前后2组患者UAER变化(Md)。
图2显示了UAER异常患者治疗前后UAER变化(Md)。
图3显示了原代培养细胞(放大倍数80)呈铺路石样排列。
图4显示了传代后(第二代)细胞(放大倍数200)，可见管腔样生长(箭头处)。
图5显示了细胞免疫酶学染色CD31(+)结果。
图6显示了第二代肺微血管内皮细胞生长曲线。
图7显示了不同处理培养24小时后的细胞计数结果。
图8显示了5mmol//L葡萄糖初始培养的细胞生长情况(放大倍数200，未加绿色滤光镜)。
图9显示了5mmol//L葡萄糖24小时培养时的细胞生长情况(放大倍数200)。
图10显示了20mmol//L葡萄糖初始培养的细胞生长情况(放大倍数200，未加绿色滤光镜)。
图11显示了20mmol//L葡萄糖24小时培养时的细胞生长情况(放大倍数200)。
图12显示了20mmol//L葡萄糖+中药初始培养的细胞生长情况(放大倍数200)。
图13显示了20mmol//L葡萄糖+中药24小时培养时的细胞生长情况(放大倍数200)。
图14显示了20mmol//L葡萄糖+NAC初始培养的细胞生长情况(放大倍数200)。
图15显示了20mmol//L葡萄糖+NAC 24小时培养时的细胞生长情况(放大倍数200)。
具体实施方式
本发明人对糖尿病并发症的机理和中医的作用机制进行了深入广泛的研究，设计了新的中药活血清热方(中药制剂)。该组方结合了活血化瘀、清热解毒两大治则。中药活血化瘀治则针对糖尿病并发症包含了抗内皮损伤、抗血液高凝的作用，清热解毒治则针对可能具有抗炎作用。基于目前认为2型糖尿病、代谢综合症病因和发病机制中存在内皮损伤、高凝状态、炎症因子参与，结合传统医学，本发明人发现，将活血化淤类药材(如川芎、水蛭、黄芪、葛根等)和清热解毒类药材(如生山栀、茵陈、凤尾草、陈皮等)组合在一起所形成的中药制剂(尤其是水提取物或水性有机溶剂的提取物)，具有非常优异的治疗糖尿病并发症的效果，在此基础上完成了本发明。
尿白蛋白排泄率增高是糖尿病肾病的重要标志，一定程度上反映微血管病变严重程度，而且也反映广泛的内皮损伤(Esposito K et al，Inflammatory cytokineconcentrations are acutely increased by hyperglycemia in humans role of oxidativestress，Circulation 2002；15：2067-72)。甲襞微血管形态和血液流变参数可以反映指端微循环情况，是无创观察微循环的最佳部位，一定程度上也反映内皮损伤程度(林华，迟家敏，李铭，等.2型糖尿病皮肤微循环改变与其微血管并发症的关系.中国糖尿病杂志.1999，7(3)：141-143)。以尿白蛋白排泄率和甲襞微循环综合定量作为糖尿病血管病变观察指标，本发明采用随机、单盲、安慰剂平行对照临床研究方法治疗24周，证实了本发明中药制剂对2型糖尿病血管病变的干预作用，并且具有很好的安全性。
微血管分布十分广泛，是高血糖致损伤作用的重要部位，糖尿病微血管病变是长期高血糖导致的特异性病变。为了进一步证实本发明中药制剂知是否具有内皮保护作用，本发明人在细胞水平探讨其作用机理。肺组织微血管丰富，为了获得足够的微血管内皮细胞进行体外研究，先成功分离培养SD大鼠肺微血管内皮细胞，在不同葡萄糖浓度培养下，探讨本发明中药制剂对细胞生长增殖情况的影响。将对阐明本发明中药制剂的作用机制提供直接的帮助。
通常，本发明的中药制剂是一种组合物，它含有(a)1-99.99wt％药学上可接受的载体和(b)0.01-99wt％的原料药材的水提取物或水性有机溶剂的提取物，其所述的原料药材包括(i)选自下组的一种或多种活血化淤类、补气药类、辛凉解表类药材(简称为“活血化淤类药材”)：川芎、水蛭、黄芪、葛根；和(ii)选自下组的一种或多种清热解毒类、利水渗湿类、理气类药材(简称为“清热解毒类药材”)：生山栀、茵陈、凤尾草、陈皮；其中活血化淤类、补气药类、辛凉解表类药材与清热解毒类、利水渗湿类、理气类药材的重量比为5∶1∶1∶5。
虽然可以对两大类药材(即活血化淤类、补气药类、辛凉解表类药材和活血化淤类、补气药类、辛凉解表类药材)进行进一步的细分，例如川芎、水蛭是活血化淤类药材；黄芪是补气药类药材；葛根是辛凉解表类药材；生栀子、凤尾草是清热类药材；茵陈是利水渗湿类药材；陈皮是理气类药材，但是通常并没有必要，因为每一大类内的药材的作用有相似之处。
在另一优选例中，用于制备提取物的原料药材含有：(i)选自下组的3-4种(更佳地4种)活血化淤类药材：川芎、水蛭、黄芪、葛根；和(ii)选自下组的3-4种(更佳地4种)清热解毒类药材：生山栀、茵陈、凤尾草、陈皮。这些提取物具有更优异的抗糖尿病并发症活性。
通常，当含有所述药材时，在所述混合物中各原料药材的重量份数如下：
                        重量份数         优选的重量份数
(i)活血化淤类、补气药类、辛凉解表类药材
川芎                     4～10               5～9
水蛭                     2～8                2～6
黄芪                     5～20               10～15
葛根                     2～20               3～15
(ii)清热解毒类、利水渗湿类、理气类药材
生山栀                   5～10               5～9
茵陈                     4～20               5～15
凤尾草                   4～40               5～30
陈皮                     2～12               2～9
在一优选例中，本发明的组合物中还可含有额外的辅助药材的水提取物或水性有机溶剂提取物。合适的辅助药材包括(但并不限于)：一种或多种辅助活血化淤类药材：桃仁、红花、乳香、没药、鸡血藤、丹参；和/或(iv)一种或多种活血化淤类药材：芦根、淡竹叶、金银花、紫花地丁、半边莲、半枝莲。
通常，这些额外的辅助药材的用量如下：
                       重量份数      优选的重量份数
(iii)辅助活血化淤类药材
桃仁                    5～10             6～9
红花                    2～12             3～9
乳香                    2～12             3～9
没药                    2～12             3～9
鸡血藤                  5～20             9～15
丹参                    5～20             9～15
(iv)辅助清热解毒类药材
芦根                    5～20             9～15
淡竹叶                  10～40            15～30
金银花                  5～20             9～15
紫花地丁                10～40            15～30
半边莲                  10～40            15～30
半枝莲                  10～40            15～30
本发明一种特别优选的提取物是用以下药材混合物制备的，该混合物含有：
重量份数
(i)活血化淤类、补气药类、辛凉解表类药材
川芎     5
水蛭     2
黄芪     10
葛根     3.3
(ii)清热解毒类、利水渗湿类、理气类药材
生山栀     5
茵陈     5
凤尾草     5
陈皮     2
如本说明书和权利要求书中所用，本发明的“原料药材”的名称和拉丁名如下：
川芎Rhizoma Chuanxiong
水蛭Hirudo
黄芪Radix Astragali
葛根Radix puerariae
生山栀Fructus Gardeniae
茵陈Herba Artemisiae Scopariae
凤尾草Pteris multifida Poir.
陈皮Pericarpium citri Reticulatae
半枝莲Herba Scutellariae Barbatae
芦根Aloe
淡竹叶Herba Lophatheri
金银花Flos Lonicerae
半边莲Herba Lobeliae Chinesis
紫花地丁Herba violae
这些药材及其制法都是本领域中已知的，例如黄芪(Astragali Radix或Astragalus root)是豆科植物蒙古黄芪(Astragalus membranaceus Bunge)或其他变种(Leguminosae属)的根。
本发明的活性成分(即药材的提取物)可用以下方法制备：将所需药材用水或含5-85％(v/v)水可混溶的有机溶剂如醇(优选乙醇)抽提，然后过滤这样获得的抽提液，即可得到液态提取物。此外，还可任选地将过滤液用常规方法(如喷雾干燥、冻干或浓缩干燥)进行干燥。本发明的活性成分可以混合分别抽提的各原料药材的抽提物而制备，也可以通过抽提药材的混合物而获得。
抽提可以在室温或加热条件下进行，但优选在50-100℃，更佳地在60-100℃下进行。
此外，还可抽提前，还可将药材与水或水性有机溶剂一起浸泡一段时间(如0.1-10小时或更久)。
对药材中有效成分的提取，可以单次，也可多次提取，以便降低生产成本。一种优选的抽提方案是用将两次抽提的药液混合，然后浓缩，从而获得了本发明的提取物(液态)。
在另一优选例中，可以在制得的液态提取物中添加矫味剂(如蔗糖)、防腐剂(如苯甲酸钠)和其他合适的添加剂，从而制得本发明液态的组合物，如口服液等。
还可将液态提取物用常规方法(如喷雾干燥、冻干或浓缩干燥)进行干燥，获得固体提取物。这些固体提取物可以与制药领域合适的辅料和赋形剂一起混合，制成片剂、胶囊剂、颗粒剂等各种剂型。
通常，将本发明的提取物与合适的载体混合即可得到本发明的组合物。可用于制备本发明组合物的方法没有特别限制，可用本领域的各种常规方法，如混合法等。
在本发明的制剂中，含有上述原料药材的提取物作为活性成分以及药学上可接受的载体或赋形剂。
如本文所用，术语“基本原料药材“指(i)1-4种(较佳地2-4种，更佳地3-4种)活血化淤类、补气药类、辛凉解表类药材：川芎、水蛭、黄芪、葛根；和(ii)1-4种(较佳地2-4种，更佳地3-4种)清热解毒类、利水渗湿类、理气类药材：生山栀、茵陈、凤尾草、陈皮所组成的药材混合物。
如本文所用，术语“本发明的组合物”包括药物组合物和饮食补充剂，只要它们含有基本原料药材的提取物或基本上由所述基本原料药材的提取物构成。在组合物中，本发明的所述基本原料或所述基本原料与其他药材的提取物占组合物总重量的0.1-99％，较佳地占1-90％，最佳地占5-80％。此外，按药材的干重计算，每克固体组合物或每毫升液态组合物宜对应于0.1-10克，更佳地对应于0.2-5克总干药材，最佳地对应于0.5-2.5克总干药材。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形剂和稀释剂。该术语指这样一些药剂载体：它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。在Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.，N.J.1991)中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。在组合物中药学上可接受的载体可含有液体，如水、盐水、甘油和乙醇。另外，这些载体中还可能存在辅助性的物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲物质等。
此外，本发明的制剂或组合物还可含有其他用于治疗糖尿病血管并发症或辅助治疗糖尿病血管并发症的化合物，如胰岛素等。本发明的制剂或组合物还可与其他治疗手段同时使用。
本发明的组合物还可含有至少一种药学上可接受的添加剂，例如矫味剂(如蔗糖、果糖等)、防腐剂(如苯甲酸钠等)和色素。这些添加剂都是制药领域中熟知的。
本发明的提取物或组合物可用于治疗各种糖尿病并发症，尤其是糖尿病血管并发症。可以通过常规途径进行给药，其中包括(但并不限于)：口服、肌内、静脉内、皮下、或局部给药。优选口服给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的基本原料药材(或基本原料药材与其他药材的混合物)的水提取物或水性有机溶剂的施用于哺乳动物。其中该安全有效量通常为每人每天5-500克，较佳地20-300克，更佳地50-200克，按所有干药材量计。通常，每天可给药1-3次。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点在于：本发明中药制剂以清热解毒，活血化瘀为治则，分别针对血管并发症中常见的过度炎症反应，以及凝血-纤溶机制异常进行干预。本发明中药制剂具有降低2型糖尿病患者UAER水平，改善甲襞微循环的疗效，对于2型糖尿病血管病变具有肯定的保护作用临床应用安全，无明显毒副作用，耐受性较好，因而具有广泛的应用前景。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。
制备实施例1
称取以下数量的原料药材，用水提醇沉法制备合剂
  用量(千克)
川芎     90
水蛭     36
黄芪     180
葛根     60
生山栀     90
茵陈     90
凤尾草     90
陈皮     36
总计     672
1.煎煮
a.取生药672公斤，第一次加水2500升，浸泡2小时后，煮沸条件下提取2小时，过滤，收集药液2200升备用。
b.向抽提后的药材中第二次加水2500升，煮沸条件下提取1小时，过滤，收集药液2300升备用。
c.合并，获得4500药液。
2.浓缩
用真空干燥法(低于0.05MPa)，将药液4500升浓缩至420kg药液，备用。
3.醇处理
a：药液420kg，搅拌并加入3倍体积的90～98％乙醇，沉降48小时；
b：取含醇上清液，加热，回收去除乙醇(回收重复利用)，获得药液200kg。
4.水处理
a：200kg药液静置48小时，过滤去除固体，得滤液130kg(提取物)。
5.制剂
向滤液130kg(约116升)加纯净水71.5升，配得药液全量187.5升，灌入洁净瓶中，得750瓶，每瓶含240ml口服液a，每毫升合剂相当于3.73克总干药材。
b：在110℃、0.01MPa的容器里，灭菌45分钟；
c：灯检，合格，包装，即成。
制备实施例2
在本实施例中，采用与实施例1相同的配方，用亚沸提取法和喷雾干燥法制备颗粒剂。方法如下：
1.煎煮
a：取生药672公斤，第一次加水2000升，浸泡3小时，95度搅拌提取2小时，过滤，收集药液1800升，备用。
b：第二次加水1500升，95度搅拌提取1小时，过滤。收集药液1400升，备用。
c：合并获得药液3200升。
2：浓缩
用真空薄膜法将药液3200升，浓缩至300KG药液(密度为1.3克/毫升)。
3：喷雾干燥
将300KG药液经220度喷雾干燥，得药物粉末90公斤。
4：干法制粒
在90公斤药物粉末中，加乳糖90公斤，压制成薄片状，制成颗粒。将颗粒剂封装在铝塑袋内，5克/袋(每克颗粒相当于3.73克总干药材)。
制备实施例3-7
重复制备实施例1的方法，不同点在于，使用以下数量的原料药材，并且水和乙醇的用量也相应变化。
实施例3 实施例4 实施例5 实施例6 实施例7
  用量(千克)   用量(千克)   用量(千克)   用量(千克)   用量(千克)
(i)活血化淤类药材
川芎     4     4     4     10     0
水蛭     3     8     3     0     3
黄芪     15     0     20     5     5
葛根     6     6     0     3     20
(ii)清热解毒类药材
生山栀     9     5     10     9     0
茵陈     9     20     4     0     9
凤尾草     9     9     0     5     10
陈皮     10     0     4     12     2
分别制得口服液b(实施例3)、c(实施例4)、d(实施例5)、e(实施例6)和f(实施例7)，其中，各口服液的浓度对应于3克总干药材/1ml口服液。
制备实施例8
重复制备实施例2的方法，不同点在于：原料药材被粉碎至平均粒径700-850μm的粉末，溶剂为浓度为60％(v/v)乙醇水溶液(用量为各药材总干重的6倍)。药材与溶剂一起浸渍20小时。制得口服液g。
制备实施例9-12
重复制备实施例3的方法，不同点在于：药材混合物中还额外含有辅助药材的提取物：
实施例3 实施例9 实施例10 实施例11 实施例12
  用量(千克)   用量(千克)   用量(千克)   用量(千克)   用量(千克)
(i)活血化淤类药材
川芎     4     4     4     4     4
水蛭     3     3     3     3     3
黄芪     15     15     15     15     15
葛根     6     6     6     6     6
(ii)清热解毒类药材
生山栀     9     9     9     9     9
茵陈     9     9     9     9     9
凤尾草     9     9     9     9     9
陈皮     10     10     10     10     10
(iii)辅助活血化淤类药材
桃仁     5     0     5     10     0
红花     2     0     0     9     3
乳香     2     0     0     9     3
没药     2     0     2     9     0
鸡血藤     5     0     0     15     5
丹参     5     0     5     15     0
(iv)辅助清热解毒类药材
芦根     5     15     5     0     0
淡竹叶     10     30     0     0     10
金银花     5     15     6     0     0
紫花地丁     10     30     8     0     0
半边莲     10     30     0     0     10
半枝莲     10     30     0     0     10
制得口服液h(实施例9)、i(实施例10)、j(实施例11)和k(实施例12)，其中，各口服液的浓度对应于3克总干药材/1ml口服液。
测试实施例1
本发明中药制剂对2型糖尿病患者微血管病变的干预作用
在本实施例中，测试实施例1中制备的口服液对2型糖尿病患者微血管病变的干预作用。
(a)、研究对象和方法
研究对象：2型糖尿病患者(均为2001年2月至2002年6月于中山医院内分泌科门诊及住院病人)
一.入选标准
1.年龄：40-75岁
2.确诊为2型糖尿病，符合WHO1999年咨询报告诊断标准
3.糖尿病病程＞3月，近2月血糖控制平稳
二、排除标准
1. 1型糖尿病或特殊类型糖尿病，或存在糖尿病急性并发症(酮症酸中毒，非酮症高渗昏迷，低血糖昏迷)，严重感染(呼吸道，泌尿道，皮肤及深部脓肿)
2.妊娠及哺乳期妇女
3.ALT＞113u/l(正常上限1.5倍)
4.肌酐(Cr)＞170umol/l
5.恶性肿瘤病史
6.其他重大疾病，无法按时随访者
7.近一月内加用ACEI或ARB类药物者。
三、观察指标  主要观察指标：
1、24h尿微量白蛋白定量(UAER)
2、甲襞微循环观察
采用无锡健信科仪有限公司的微循环图像处理系统进行甲襞微循环学检测。选取与指甲最近端微血管为观察点从微血管形态、血流动态、血管周围状态三方面观察20项指标。甲襞微循环图象处理系统软件对所观察的指标进行电脑综合定量、评分，积分值越高说明微循环障碍严重，反之则轻。
表1甲襞微循环观察指标
类别   具体观察内容
形态积分流态积分袢周积分总积分     1清晰度2管袢数3输入枝管径4输入枝管径5输入枝管径/输出枝管径6袢顶直径7管长8交叉管袢数9畸型管袢数1流速2血管运动性3红细胞聚集4白色微血栓1血色2血管周围渗出3管袢出血4乳头下静脉丛5乳头6汗腺导管1形态积分2流态积分3袢周积分
次要观察指标：vWF，CRP
试验方案
一.试验设计：本试验为随机、单盲、安慰剂平行对照临床试验
二.给药方案：经筛选期后符合入选和排除标准的病人随机(随机表数奇偶法)进入实验组和对照组。实验组和对照组分别给予实施例1的中药制剂3×10ml/每天(从该数据计算，给药量相当于3×36克干药材/每天)和安慰剂3×10mltid po。本试验共进行24周，每4周随访一次。
三.试验流程
                                            表2.试验流程
Figure A20041001767300211
(b)结  果
一.随访情况
共71例患者经过筛选期进入本发明，其中实验组37人，对照组34人。60人完成前后24周的中药制剂治疗(实验组32人)或安慰剂治疗(对照组28人)。共30例UAER异常患者中，实验组15例，对照组15例。26人完成治疗(实验组14例，对照组12例)。失访原因见表3，2组间分布无显著性差别(P＞0.05)。
自第一例患者2001年12月入选开始至最后一例2003年1月完成随访，前后共历时14月。
表3.中药制剂研究失访原因
    失访原因     实验组(N＝5)     对照组(N＝6)
    胃肠道反应出国转移性MT外伤性骨折     2111     4200
二.研究对象基线临床特征
71例入选者年龄62(56-68)岁，男/女比例为35/36。随机分为实验组(37例)，对照组(34例)。两组间除基线vWF，HDL-C，Cr差别有统计学意义外，年龄，性别，体脂参数，血糖、血压、血脂水平，UAER，CRP，甲襞微循环特征，肝肾功能，血常规基线情况均无统计学差异。
在71例入选者中，共有27例(38.0％)微量白蛋白尿期的患者，3例(4.4％)大量蛋白尿患者，在所有研究对象中共占42.3％。曾有MAU病史以及本次发现UAER异常的患者共32例，占45.1％。基线时已经出现微蛋白尿病人在2组中分布差异无显著性。
三.中药制剂疗效结果
1.主要观察指标—UAER
(1)治疗前后2组所有患者UAER变化情况分析(表4，图1)
所有入选者中，实验组UAER水平治疗后的下降有统计学意义(P＝0.000)，对照组治疗前后UAER无显著性差别。校正两组年龄，性别，基线UAER水平后实验组和对照组治疗前后UAER变化的差别P值为0.057。
                             表4.治疗前后2组病人UAER变化
  治疗前(0周)   治疗后(24周)   治疗后与治疗前差值 前后差别P值 组间差异P值
所有研究对象(N＝60) 实验组(N＝32)对照组(N＝28)     15.9(9.0-53.3)24.7(10.8-71.6)     11.8(6.0-21.7)24.8(13.9-47.1)     -3.8(-30.0--0.6)1.1(-3.6-4.6) 0.0000.296 .057
(2)基线UAER异常患者治疗前后UAER变化情况(表5，图2)
完成试验的26例基线UAER异常患者中，实验组UAER的降低有统计学意义(P＝0.01)，而对照组变化无统计学意义。校正两组年龄，性别，基线UAER水平两组变化间差异的P值为0.081。
                              表5.UAER异常患者治疗前后变化
  治疗前(0周)   治疗后(24周)   治疗后与治疗前差值 前后差别P值 组间差异P值
  UAER异常患者(N＝26) 实验组(N＝14)对照组(N＝12)     55.0(49.6-97.5)83.8(45.7-220.8)     23.0(8.1-46.0)51.0(36.9-276.8)     -36.2(-57.6--18.9)-3.19(-41.1-19.3) 0.0010.638 0.081
(2)实验组UAER下降幅度及其影响因素相关分析(表6)
计算实验组UAER治疗前与治疗后的差值，即UAER下降幅度。同样计算体脂参数、血糖、血压和血脂，FFA，vWF，CRP等指标变化幅度。分析UAER下降幅度和基线体脂参数、血糖、血压和血脂，FFA，vWF，CRP等指标，以及这些指标下降幅度的相关性。Spearman相关分析显示UAER下降幅度与UAER，vWF，FBG，2hBG，HbAlc和LDL-C各参数基线水平，以及空腹血糖下降幅度，胆固醇下降幅度相关性具统计学意义(P＜0.05)。
表6.治疗组UAER变化相关分析(Spearman相关分析)
    相关系数     P值
    UAER基线vWF基线FBG基线2hBG基线HbAlc基线LDL-C基线FBG下降幅度TC下降幅度     0.7460.4180.4410.4660.4760.3700.3660.568     0.0000.0170.0110.0070.0060.0370.0390.001
2.主要观察指标—甲襞微循环改变
表7显示，试验组和对照组基线形态积分、流态积分、袢周积分、总积分具可比性。24周时，试验组形态积分较基线增加0.12(p＝0.31)，对照组较基线下降0.05(p＝0.60)，试验组形态积分0.04低于对照组形态积分0.06，但是两组形态积分比较差别无显著性(p＝0.31)。两组形态积分变化幅度比较差别无显著性(p＝0.27)。提示中药不改变甲襞微循环形态积分。24周时，试验组流态积分下降幅度较对照组大，有显著意义(p＝0.27)，提示中药改善甲襞微循环流态积分。24周时，试验组治疗后袢周积分下降具有统计学意义(p＜0.01)，对照组治疗后未见明显下降，提示中药有改善甲襞微循环袢周积分作用。24周时，试验组总积分较基线下降1.65(p＝0.008)，对照组较基线增加0.82(p＝0.13)，试验组总积分2.89低于对照组积分5.4，差别有显著性(p＝0.000)。试验组总积分下降幅度较对照组大，差别有显著性(p＝0.37)。提示中药有改善甲襞微循环总积分作用。
表7治疗前后甲襞微循环综合定量指标比较(积分，均值±SD)
组别   例数   治疗前   治疗后     基础值之差   P值
  形态积分
实验组对照组     3228  1.33±1.071.65±1.03   1.30±0.901.06±0.81     0.17±1.43-0.13±1.14)   0.540.57
 P值   0.80   0.31   0.27
  流态积分
实验组对照组   3228   1.33±0.101.65±1.03   0.61±0.321.513±0.75   -0.75±0.94-0.121±0.68  0.0000.39
 P值   0.22   0.000   0.000
  袢周积分
试验组对照组   3228   1.70±1.191.82±0.99   0.97±0.921.4±0.79   -0.70±1.310.34±1.07  0.010.13
 P值   0.69   0.07   0.35
  总积分
试验组对照组   3228   4.49±2.634.67±1.61   2.89±1.095.40±1.51   -1.65±3.000.82±2.10  0.0080.07
 P值   0.76   0.000   0.001
3.次要观察指标-vWF，CRP
对照组治疗后vWF下降有统计学意义(P＝0.01)，实验组变化无显著性。但校正基线后两组间变化的差别无统计学意义(P＝0.835)。CRP治疗前后变化无显著性，两组变化间的差异无显著性。
4.血糖、血压、血脂、体脂参数变化情况
实验与对照组间，治疗24周后与治疗前相比，以上指标变化差异均无统计学意义。
5.安全性指标评价
治疗24周，无一例患者出现较0周新发生异常或原有异常加重的情况。治疗过程中，血红细胞计数，血红蛋白，白细胞技术和血小板计数无显著性改变。治疗后2组均未出现肝、肾功能异常。总体耐受性良好。
结论
1.为期24周的随机、单盲、安慰剂平行对照临床试验证实，本发明的中药制剂可以有效降低2型糖尿病患者UAER；
2.本发明中药制剂改善甲襞微循环状态，证实该方具有改善2型糖尿病血管病变的作用。
3.本发明中药制剂改善2型糖尿病血管病变的作用不依赖降低血糖、血压和改善血脂谱的作用。
4.中药制剂临床应用安全，无明显毒副作用，耐受性良好。
测试实施例2
本发明中药制剂对内皮细胞增殖能力的影响
在本实施例中，测试本发明的中药制剂对内皮细胞增殖能力的影响。
(a)材料与方法
一、试验动物
雄性Sprague Dawley大鼠，1月龄，体重80-100g，购于复旦大学医学院实验动物部，为清洁级；自由饮水、进食。
二、细胞培养和鉴定
1.SD大鼠肺微血管内皮细胞原代培养：采用生长特性选择法，即利用肺组织块培养60-72小时时除血细胞外，其他细胞尚未离开组织块而微血管内皮最先游出，此时去组织块，留在培养瓶中的只有血细胞和微血管内皮。血细胞经传1-2代后因为悬浮生长而自动消除，剩下的即是纯的内皮细胞。
2.细胞鉴定：利用肺微血管内皮细胞细胞膜表达CD31抗原，胞浆不含W-P小体故胞浆不含vWF抗原，以及细胞呈铺路石样排列，管腔样生长4个特性，用ABC免疫酶染色法、流式细胞仪检查、倒置显微镜下细胞形态综合判断细胞来源。
三、细胞纯度分析
利用标志性抗体(+)细胞所占的百分比代表细胞纯度的原理来鉴定培养细胞的纯度。取培养的第二代SD大鼠肺微血管内皮细胞2瓶(25cm2)行流式细胞仪分析。
四、细胞生长曲线绘制及细胞活力检测
本实验所用细胞必须符合处于对数生长期和细胞活力大于95％这两个要求，所以在实验分组前要先确定细胞合乎要求。第一代内皮细胞用0.25％胰蛋白酶消化后以12000个细胞/孔接种于96孔板，然后每天取出3孔计数，并进行台盼兰染色。每3天换液一次。
五、本发明中药制剂对20mmol/L葡萄糖培养内皮细胞增殖的影响：
观察高糖对内皮细胞增殖的影响，以及高糖加入中药(含量为100毫升培养液中添加1毫升口服液a)、NAC对内皮增殖的影响，从细胞增殖方面探讨中药作用。
(b)结果
一、细胞鉴定
培养的细胞呈铺路石样排列，管腔样生长符合内皮细胞表现。ABC免疫酶法染色CD31(+)，而且流式细胞仪检测CD31(+)细胞占细胞总数的94.04％，表明大多数细胞表达CD31(+)，符合肺微血管内皮细胞表现。vWF(+)细胞占细胞总数的1.1％，表明培养的细胞基本不表达vWF，符合微血管内皮细胞的表现。根据以上4个方面我们认为培养细胞为肺的微血管内皮细胞。
细胞形态观察结果如图3所示。倒置显微镜下，培养的原代细胞呈铺路石样排列。图4为传代后细胞，箭头处示细胞管腔样生长。
ABC免疫酶法染色结果如图5所示，显示细胞膜CD31染色(+)。
流式细胞仪测定结果：软件分析结果104个细胞中CD31(+)细胞占总数的94.04％，vWF(+)细胞占1.1％，表明培养内皮细胞纯度为94.04％，符合行基因芯片检测用细胞要求。vWF(+)细胞占104细胞中1.1％，可能是培养过程中混入少量动脉内皮引起，但是动脉细胞内皮为数少，不影响本实验研究。
二、细胞生长曲线及细胞活力测定
结果如图6所示，内皮细胞生长曲线表明第二代内皮细胞呈对数生长，符合本实验要求。
三、本发明中药制剂对20mmol/L葡萄糖培养内皮细胞增殖影响
1.不同处理培养24小时细胞计数结果如图7所示。
2.光镜下各组细胞生长情况如图8-15所示。
比较5mmol/L葡萄糖浓度下，初始培养和24小时培养内皮细胞形态，结果发现细胞形态无明显变化(图8和9)。
比较20mmol/L葡萄糖浓度下，初始培养和24小时培养内皮细胞形态，结果发现20mmol/L葡萄糖培养后细胞分布稀疏，不成典型的铺路石样排列，细胞数目减少(图10和11)。
比较20mmol/L葡萄糖加中药初始培养和24小时培养内皮细胞，结果发现两组细胞形态、数目无明显改变(图12和13)。
比较20mmol/L葡萄糖加NAC初始培养和24小时培养内皮细胞，结果发现两组细胞形态、数目无明显改变(图14和15)。
比较5mmol/L葡萄糖培养24小时(图9)、20mmol/L葡萄糖培养24小时(图11)、20mmol/L葡萄糖加中药培养24小时(图13)、20mmol/L葡萄糖加NAC培养24小时内皮细胞图像(图15)，发现急性高糖明显抑制内皮细胞生长，中药和NAC可以恢复高糖对内皮细胞生长的抑制作用。
结论
一、急性高糖(20mmol/L，24小时)损伤大鼠肺微血管内皮细胞。
二、本发明中药制剂(口服液a)可恢复受损的微血管内皮细胞。
测试实施例3
不同中药制剂对内皮细胞增殖能力的影响
重复测试实施例2的方法，不同点仅在于用口服液b、c、d、e、f、g、h、i、j、k。
结果表明，这些口服液同样可以使急性高糖(20mmol/L，24小时)下损伤大鼠肺微血管内皮细胞恢复。以口服液a的相对活性为100％，各口服液的相对性如下：
    口服液     相对活性(％)
    a     100
    b     95
    c     93
    d     98
    e     87
    f     105
    g     110
    h     95
    i     97
j 93
    k     90
讨论
目前，除了积极控制血糖、血压、血脂多种因素外，特异性地用于治疗糖尿病并发症的药物尚不多见。传统中医有很多治疗糖尿病并发症的经验方剂，但少有文献报道用循征医学加以评价，且对中药的作用机制知之甚少。中医活血化瘀治则针对糖尿病并发症包含了抗内皮损伤、抗血液高凝的作用，清热解毒治则可能具有抗炎作用。本发明所用的中药制剂是结合活血化瘀、清热解毒两大治则的组方，旨在对血管并发症起干预作用，治疗目标明确，疗效可靠，耐受性好，具有明确的临床应用价值。
本发明临床部分在国内率先将GCP方法应用于中药方剂研究。采用随机对照，单盲，安慰剂平行对照临床试验，对于本发明中药制剂疗效做出较为客观的评价，优于一般中药临床研究。本发明临床部分选取了UAER作为主要观察指标之一，可以一定程度上反映微血管病变严重程度，同时也反映了广泛的内皮损伤。甲襞微循环是本发明另一主要观察指标，甲襞是无创观察微循环的最佳部位，其中血管形态和血液流变参数可以反映指端微循环情况，一定程度上也反映内皮损伤程度。UAER和甲襞微循环可以较全面的代表内皮损伤，血管并发症的程度，从而客观评价药物疗效。
本发明基础部分对于本发明中药制剂作用的机制进行了初步的探讨。通过观察体外高糖环境下用药前后内皮细胞增殖能力的变化，可以客观反映本发明中药制剂对内皮损伤的保护作用。且进一步通过与抗氧化剂NAC的作用相比较，证明了本发明中药制剂具有抗氧化作用。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种组合物，其特征在于，它含有(a)1-99.99wt％药学上可接受的载体和(b)0.01-99wt％的原料药材的水提取物或水性有机溶剂的提取物，所述的原料药材包括(i)选自下组的一种或多种活血化淤类、补气药类、辛凉解表类药材：川芎、水蛭、黄芪、葛根；和(ii)选自下组的一种或多种清热解毒类、利水渗湿类、理气类药材：生山栀、茵陈、凤尾草、陈皮，其中(i)活血化淤类、补气药类、辛凉解表类药材与(ii)清热解毒类、利水渗湿类、理气类药材的重量比为5∶1∶1∶5。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的原料药材还包括至少一种选自下组的辅助药材：
(iii)一种或多种辅助活血化淤类药材：桃仁、红花、乳香、没药、鸡血藤、丹参；
(iv)一种或多种辅助清热解毒类药材：芦根、淡竹叶、金银花、紫花地丁、半边莲、半枝莲。
3.如权利要求2所述组合物，其特征在于，当含有所述原料药材时，其数量如下：
(i)活血化淤类、补气药类、辛凉解表类药材
川芎  4～10重量份数；
水蛭  2～8重量份数；
黄芪  5～20重量份数；
葛根  2～20重量份数；
(ii)清热解毒类、利水渗湿类、理气类药材
生山栀5～10重量份数；
茵陈  4～20重量份数；
凤尾草4～40重量份数；
陈皮  2～12重量份数；
(iii)辅助活血化淤类药材
桃仁  5～10重量份数；
红花  2～12重量份数；
乳香  2～12重量份数；
没药  2～12重量份数；
鸡血藤  5～20重量份数；
丹参    5～20重量份数；
(iv)辅助清热解毒类药材
芦根    5～20重量份数；
淡竹叶  10～40重量份数；
金银花  5～20重量份数；
紫花地丁10～40重量份数；
半边莲  10～40重量份数；
半枝莲  10～40重量份数。
4.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，当含有所述原料药材时，其数量如下：
(i)活血化淤类、补气药类、辛凉解表类药材
川芎  5～9重量份数；
水蛭  2～6重量份数；
黄芪  10～15重量份数；
葛根  3～15重量份数；
(ii)清热解毒类、利水渗湿类、理气类药材
生山栀 5～9重量份数；
茵陈   5～15重量份数；
凤尾草 5～30重量份数；
陈皮   2～9重量份数；
(iii)辅助活血化淤类药材
桃仁  6～9重量份数；
红花  3～9重量份数；
乳香  3～9重量份数；
没药  3～9重量份数；
鸡血藤9～15重量份数；
丹参  9～15重量份数；
(iv)辅助清热解毒类药材
芦根  9～15重量份数；
淡竹叶15～30重量份数；
金银花9～15重量份数；
紫花地丁15～30重量份数；
半边莲  15～30重量份数；
半枝莲  15～30重量份数。
5.如权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述的原料药材含有：(i)选自下组的3-4种选自下组的一种或多种活血化淤类、补气药类、辛凉解表类药材：川芎、水蛭、黄芪、葛根；和(ii)选自下组的一种或多种清热解毒类、利水渗湿类、理气类药材：生山栀、茵陈、凤尾草、陈皮。
6.一种制备组合物的方法，所述组合物含有(a)药学上可接受的载体和(b)有效量的原料药材的水提取物或水性有机溶剂的提取物，所述的原料药材包括选自下组的一种或多种活血化淤类、补气药类、辛凉解表类药材：川芎、水蛭、黄芪、葛根；和选自下组的一种或多种清热解毒类、利水渗湿类、理气类药材：生山栀、茵陈、凤尾草、陈皮，其特征在于，包括步骤：
(a)将所述的药材与1-20倍重量的水或水性溶剂的混合物，在80℃至沸腾条件下煎煮1-6小时，获得混合液；
(b)过滤混合液，得到过滤液，
(c)将过滤液体积浓缩5-50倍，获得浓缩液，即提取物；
(d)将提取物与药学上可接受的载体混合，形成组合物。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，在步骤(c)和(d)之间还包括步骤：对得到的浓缩液进行干燥，从而获得固态提取物；或者
在步骤(c)和(d)之间还包括步骤：将得到的浓缩液与1-10倍体积的70-99％乙醇混合，放置12-72小时后，回收含醇的上清液，过滤得到滤液。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的原料药材还包括选自下组的辅助药材：
(iii)一种或多种辅助活血化淤类药材：桃仁、红花、乳香、没药、鸡血藤、丹参；
(iv)一种或多种辅助清热解毒类药材：芦根、淡竹叶、金银花、紫花地丁、半边莲、半枝莲。
9.一种权利要求1所述的组合物的用途，其特征在于，用于制备治疗糖尿病血管并发症的药物。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述的药物按每人每天1-3剂，每天的施用剂量相当于5-500克干总药材。
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