CN1678239A - 利用荧光鉴定分子结构和使体腔起皱的细胞类型的技术 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于检测由体腔壁上的分子成分发射的荧光的技术，包括将自主性固相支持体引入体腔。体腔的腔壁细胞被安装到固相支持体上、具有激发特定荧光信号的波长的光源照射。安装到固相支持体上的检测器检测被照射细胞是否发出特定的荧光信号。如果从被照射细胞中检测到特定的荧光信号，那么就可确定被检荧光信号的腔壁强度或位置或这二者。这些技术使得胶囊所收集的信息能够支持GI癌症及其它肠病理学和综合症的诊断和治疗方法。例如，这些方法能够利用内源性和外源性荧光团诊断成像，通过在有或无光活化的情况下靶向释放药物来治疗患病部位，以及确定疗效。
Description
相关申请的交叉参考
本申请按35 U.S.C.§119(e)的规定要求2002年8月1日提交的美国临时申请60/400,325的优先权，该申请的全部内容如同此处提到一样作为参考引入本文。
发明背景
1、发明领域
本发明涉及鉴定动物体腔壁的分子结构和细胞类型；尤其是涉及用于诊断或治疗方法(例如基于标记肿瘤细胞的选择性破坏的体内治疗方法)的体腔壁细胞类型的荧光成像。本发明在其它病理学和综合病症中可用于诊断和治疗肠癌和结肠癌。
2、背景技术
胃肠(GI)道癌症如果早期检测出来是容易治疗的。因此，在开发用于检查胃肠道癌症早期癌症征兆的系统方面，已经开展了大量工作。第一显著的进步之一是内窥镜，其使得医生能够用相干光束纤维光缆探头端部的微型光源来检查胃肠道部分。所反射的光束图像通过纤维光缆返回，以便被外部数字照相机检测到，并显示在外部监视器上或者记录在外部录像机上或者二者兼具。
虽然内窥镜适合检查食道、胃和部分大肠，但是其不能检查大肠的某些部分(结肠)，也不能检查大部分小肠。
近年来，伴随着用于检查小肠的互补型外部监测系统，开发出含有微型光学数字照相机和无线电传输系统的可吞咽胶囊。例如，一种胶囊及监测系统可从GivenImaging Ltd.of Yokneam，Israel购买(商品名为M2A)，另一种可从RF SYSTEM Lab.of Nagano City，Japan购买(商品名为NORIKA)。在撰写本申请文件时，这些系统在因特网域名分别为givenimaging.com和rfnorika.com的环球网上有所描述。这些系统部件在若干专利中有所描述，包括1997年2月18日出版的G.V.Iddan和D.Sturlesi的U.S.5,604,531(此后称作Iddan I)，该专利的全部内容如同此处提到一样作为参考并入本文。
胶囊被病人吞下并一路向前进入小肠。当胶囊通过蠕动挤过小肠时，其照射肠壁并利用照相机系统捕获壁的图像，且将这些图像传输给病人体外的监测单元。监测单元包括围绕病人躯干的无线频率(rf)接收机、用于解释所接收的信号的处理器、用于记录所解释的照片的记录器、以及用于将图像展示给技术人员或临床医生的显示器。由于胶囊横贯胃肠道需要花费大约8小时，因此经常先记录数据，然后技术人员再回顾能够在较短时间(1小时的数量级)内观察的录像带重播。
虽然对小肠和上部的大肠(上部的结肠)以及其它身体口穴(体腔)的形态成像取得了很大进展，但是现有技术的胶囊系统还存在一些缺陷。诸如由Givens和Norika系统实施的反射成像监测腔内壁的形态，即壁的生长或突起形状。在早期阶段，一些癌细胞和癌前期细胞没有形成能够在形态上与细胞壁上发现的其它结构区分开的结构。在进一步的发展阶段，当肿瘤在形态上显现出来时，现有技术的胶囊系统不能将含有响应治疗的垂死细胞的肿块和含有对抗治疗或继续生长的成活细胞的肿块区分开。在肠壁细胞的其它疾病中，在形态上与正常细胞一样的异常细胞行使不同的功能并产生或摄入不同的分子(包括不同的蛋白质)。例如，这样的疾病包括胃肠的能动性、局部缺血和蛋白质缺失紊乱症。因此，现存的胶囊系统不能区分构成壁结构的与一些明显疾病相关的细胞类型和功能。
基于以上论述，显然需要确定小肠或上部大肠或二者的壁细胞类型和功能的技术。
总之，需要确定体腔(包括胃肠道、窦道和大血管等)壁的细胞类型和功能的技术。
发明概述
按照本发明的多种实施例，开拓用于区分细胞突中的分子参与体的荧光发射性质，以便检测自主性胶囊可通行的体腔壁的细胞类型或细胞突或这二者。由胶囊收集的信息可用来支持诊断和治疗方法。在一些实施例中，胶囊还行使一种或多种治疗作用，例如激活光活化毒素。本发明的几个方面涉及到胶囊及监测单元和系统，以及利用胶囊测定从使体腔起皱(lining)的细胞发出的荧光并诊断和治疗与这些细胞有关的疾病的方法。
按照本发明的一个方面，一种用于确定体腔壁的细胞类型或功能的方法包括：将自主性固相支持体引入体腔。体腔壁细胞被安装到固相支持体上、具有激发特定荧光信号的波长的光源照射。安装到固相支持体上的检测器检测被照射的细胞是否发出特定的荧光信号。如果从被照射的细胞中检测到特定的荧光信号，那么就可确定所检荧光信号的腔壁强度或部位或这二者。
在多种实施例中，信号来自于内源性或外源性荧光团或这二者。
按照此方面的一个实施例，形成指示腔壁上检测到特定荧光信号的位置的图像。
按照此方面的另一个实施例，将结合腔壁的某些细胞或被这些细胞内在化的外源性荧光标记探针引到包括被照射细胞的腔壁细胞中。外源性探针经肿瘤组织的选择性摄取，或通过从胶囊直接释放到腔内、然后被腔壁内的细胞摄取，或通过本领域内公知的任何其它方式，可通过血液或消化系统插入腔壁内。外源性探针在任何情形下都发出特定的荧光信号。
按照另一个实施例，外源性荧光标记探针从固相支持体上的储器中释放出来。在一些这样的实施例中，外源性荧光探针被腔壁细胞局部摄取。
按照另一个实施例，为了增强外源性探针的局部摄取，从固相支持体上的声源发射出超声波。
按照另一个实施例，为了增强外源性探针的摄取，由固相支持体上的电极产生电场。
按照本发明另一个方面，一种用于检测由体内肠细胞发出的荧光的方法包括：将自主性固相支持体引入肠腔内。肠壁细胞被安装到固相支持体上、具有发射特定荧光信号的波长的光源照射。安装到固相支持体上的检测器检测被照射的细胞是否发出特定的荧光信号。如果从被照射的细胞中检测到特定的荧光信号，那么就可确定被检荧光信号的肠强度或部位或这二者。
按照本发明的另一个方面，一种用于杀死动物肠道中的异常细胞的方法包括：给动物施用被异常肠细胞选择性内在化或结合到这些细胞上的外源性荧光标记探针。将自主性固相支持体引入肠腔内。肠壁细胞被安装到固相支持体上、具有激发特定荧光信号的波长的光源照射，所述特定荧光信号是由外源性探针上的荧光标记物发射的。安装到固相支持体上的检测器检测被照射的细胞是否发出特定的荧光信号。如果检测到特定的荧光信号，那么就释放杀死异常肠细胞的药物。在一些实施例中，从激发药物中的荧光团或光活化毒素并杀死异常肠细胞的固相支持体上发出治疗光信号。
按照本发明另一方面，一种用于杀死动物肠道中的异常细胞的方法包括：给动物施用一定量的一种或多种被异常肠细胞选择性内在化或结合到这些细胞上的外源性探针。至少一种探针结合到荧光标记物上，且至少一种探针结合到光活化毒素上。在许多情形中，光活化毒素和荧光标记物是一种物质并且是同一物质。将自主性固相支持体引入肠腔内。肠壁细胞被安装到固相支持体上、具有激发特定荧光信号的波长的光源照射，所述特定荧光信号是由外源性探针上的荧光标记物发射的。安装到固相支持体上的检测器检测被照射的细胞是否发出特定的荧光信号。如果检测到特定的荧光信号，那么细胞就被激活杀死异常细胞的光活性毒素的光所照射。
按照本发明的另一方面，一种用于确定动物的上部或下部肠道或这二者的癌症治疗效果的方法包括：给具有上部或下部肠道癌的动物施用一定量的被癌细胞选择性内在化或结合到这些细胞上的外源性荧光标记探针。肠壁细胞被安装到引入肠腔内的第一自主性固相支持体上、具有激发特定荧光信号的波长的光源照射，所述特定荧光信号是由癌细胞中的外源性探针上的荧光标记物发射的。安装到第一固相支持体上的检测器检测由所照射癌细胞中的外源性探针发出的荧光信号，以确定第一荧光发射量。在确定第一荧光发射量之后，给动物施用治疗，以消除癌细胞。在施用治疗之后，给动物施用一定量的外源性荧光标记探针。如果检测到特定的荧光信号，那么细胞就被激活杀死异常细胞的光活化毒素的光所照射。肠壁细胞被安装到引入肠腔内的第二自主性固相支持体上、具有激发特定荧光信号的波长的光源照射。安装到第二固相支持体上的检测器检测由癌细胞中的外源性探针发出的荧光信号，以确定第二荧光发射量。基于第一和第二荧光发射量之间的差，来确定治疗效果。在一些实施例中，第一和第二固相支持体是相同的。
按照本发明的另一方面，一种用于检测由病人体腔壁细胞发射的荧光的胶囊包括：装配到体腔内的固相支持体。将光源安装到固相支持体上，以便产生具有激发某些分子中的特定荧光信号的波长的光。将第一光学部件安装到固相支持体上，以便用来自光源的光照射体腔的一段腔壁。将检测器安装到固相支持体上，以便基于特定的荧光信号产生测定值。将第二光学部件安装到固相支持体上，以便将从所照射段发出的特定荧光信号引到检测器上。包括数据传递系统，以便将基于测定的数据传递给病人体外的监测单元。
按照此方面的一个实施例，第二光学部件包括用于遮挡除特定荧光信号之外的波长光线的滤光器。
按照此方面的一个实施例，这种胶囊还包括储器和释放机构。储器储存外源性荧光标记探针和用于杀死异常细胞的药物这二者中的至少一种。释放机构根据命令释放储器中的内容物。按照另一个实施例，这种胶囊还包括用于产生电场的电极，以便在内容物释放之后增强腔壁细胞对储器内容物的摄取。按照另一个实施例，这种胶囊还包括用于产生声波的声学换能器，以便在内容物释放之后增强腔壁细胞对储器内容物的摄取。
按照本发明的另一方面，一种用于呈现动物体腔壁细胞发射的荧光的监测系统包括：用于从装配在体腔内的胶囊接收数据的接收器。此胶囊包括固相支持体、光源、检测器和数据传递系统。将光源安装到固相支持体上，以便产生具有激发某些分子中特定荧光信号的波长的光。将检测器安装到固相支持体上，以便基于由所照射的腔壁切面发射的特定荧光信号产生测定值。数据传递系统将基于测定的数据传递给接收器。监测单元还包括基于数据产生图像的处理器和用于将图像呈现给用户的显示器。
按照本发明的另一方面，一种用于检测由病人体腔壁细胞发出的荧光的系统包括：胶囊和监测单元。胶囊包括装配在体腔内的固相支持体、以及光源、检测器和数据传递系统。将光源安装到固相支持体上，以便产生具有激发某些分子中特定荧光信号的波长的光。将检测器安装到固相支持体上，以便基于由所照射的体腔切面发射的特定荧光信号产生测定值。将数据传递系统安装到固相支持体上，以便传递基于测定的数据。监测单元包括从胶囊接收数据的接收器、基于数据产生图像的处理器和用于将图像呈现给用户的显示器。
附图的简要说明
下面以举例的方式(并不具有限定作用)来阐述本发明，在附图中相同的参考数字表示相同的部件，其中：
图1是按照本发明以高水平描述用于鉴定体腔壁细胞类型和功能的方法的流程图；
图2是按照本发明描述用于检测体腔壁的荧光的系统的方框图；
图3A是按照本发明描述用于检测体腔壁的荧光的可吞咽胶囊的方框图；
图3B是按照一个实施例指出相对于胶囊的三维方向和坐标的透视图；以及
图4是描述计算机系统的方框图，根据该计算机系统可执行本发明的一个实施例的一部分。
详细描述
以下描述用于定量鉴定特定分子结构和组织成分以及体腔壁上细胞类型和功能的方法及装置。在下面的描述中，为了便于解释，展示了许多具体的细节，以便使本发明得到透彻的理解。然而，对于本领域的技术人员来说，显然没有这些具体细节也可实施本发明。在其它实例中，以方框图的形式表示出公知的结构和设备，以避免不必要地混淆本发明。
本发明的实施例主要在人胃肠道机能不良的诊断和治疗方法的上下文中有所描述，但是本发明并局限于此。例如，在其它实施例中，这些技术可用于非人动物。而且，在其它实施例中，这些技术可用于除肠道之外的体腔，例如胃、食道、鼻道、气管和血管。如本文所用，体腔包括可引入胶囊的任何腔，包括鼻、食道、胃和肠。如本文所用，肠包括小肠和大肠、结肠和直肠。
本发明的实施例在以下部分有所描述。
1.功能综述
2.生物机能的荧光指示剂
2.1生物机能的天然荧光标志物—内源性探针
2.2生物机能的荧光标记标志物—外源性探针
2.3结合到生物机能标志物上的光活化毒素
3.实施功能成像的方法
4.实施功能成像的系统
4.1结构综述
4.2自主性胶囊组件
4.3外部组件
5.处理器硬件综述
1.功能综述
按照本发明的多种实施例，荧光信号基于特定的荧光特征，用来鉴定分子结构(例如蛋白质、酶)、组织成分(例如胶原)、血液组分(例如血红蛋白)和使体腔(例如肠)起皱的特定细胞群。病理学与通过荧光成像能够检测但肉眼却不可见的显微形态变化相关。特定的细胞群可以是正常细胞或异常细胞如癌症。荧光信号由选择性结合特定细胞群中的靶分子或被这些靶分子内在化的荧光标记探针发出(此后称作“外源性荧光”)，或者由细胞中存在的具有内在荧光的天然生成的分子发出(此后称作“内源性荧光”)。在任一种情形中，发射作为胶囊测定目标的荧光的分子都被称作靶分子。通过将能够激发靶分子中荧光的自主性胶囊引到腔内、检测靶分子所发射的荧光信号、并且传输有关荧光信号强度或部位或这二者的数据，从而完成对使体腔起皱的细胞发出的荧光信号的检测。
激发光从外部光源射入组织的有限深度，将病人体内荧光分子的激发深度限制到在电磁光谱的近红外部分具有约2000-3000μm(微米，1μm＝10-6)的距离。近红外包括约650-1000nm(纳米，1nm＝10-9)的波长。在光谱的可见部分，射入深度较小且可达到仅仅约200-300μm。同样，荧光信号必须具有足够的能量能够从体内出来，以便进行检测。来自光纤内窥镜范围之外的肠区域上细胞的荧光发射，用试图测定来自病人身体外表面的荧光的现有技术是检测不到的。
通过将本发明的胶囊引入体腔内，胶囊可直接接触或靠近腔壁，以便激发荧光分子并检测从腔壁细胞发出的荧光信号。这些信号利用现有技术在体腔外部的检测器上是不可测定的。
现有的胶囊也穿过小肠和其它体腔，但仅检测从腔反射的光源光线。宽带白光源和一个或多个窄带光源或者这二者的一些组合用来供操作者寻找显微形态异常(如较大的肿瘤、息肉、腺瘤和发炎组织)以及在一些情况下在反射彩色图形中显现出来的反射光的颜色变化。
按照本发明的实施例，胶囊具有用于发射激发靶分子荧光的光线(此后称作“激发光”)的光源，和用于测定靶分子的特定荧光反应的检测器。胶囊还具有在胶囊从体腔中除去或胶囊还在体腔内时，用于将代表测定的数据传递给外部监测单元以便观察数据的数据传递系统。胶囊的图示实施例是以后一种形式表述的。胶囊所收集的信息可用来支持影响使腔起皱的细胞的疾病诊断和治疗方法。在一些实施例中，胶囊还具有一个或多个用于分配材料(例如荧光标记探针)的储器。在一些实施例中，胶囊还行使一个或多个治疗功能，例如局部分配药物，或者在其它治疗方法或这些治疗方法的组合中，分配结合到能够杀死细胞的毒素上的荧光标记探针，所述细胞有选择地摄取这些探针。在一些实施例中，当胶囊从储器中释放材料时，胶囊通过发射脉冲电场以引发电穿孔或者通过发射超声波以引发电穿孔或者二者兼有，而增强了释放材料在腔壁细胞内的摄取。
图1是按照一个实施例表示用于鉴定体腔壁的细胞类型和细胞功能的方法的流程图。虽然为了便于图示以具体的顺序在图1中示出了方法步骤，但是在其它实施例中，这些步骤可以用不同的顺序或者重叠执行。例如，在一些实施例中，步骤102在步骤110之后执行，而在其它实施例中，步骤102被省略，诸如在后面章节更详细描述的、估算使体腔起皱的细胞中的内源性荧光的情形。
在步骤102，将被腔壁细胞群选择性摄取的荧光标记探针施用给病人。施用荧光标记探针分子的任何方法都可采用，例如注射到血流中、注射到邻近组织中、口服、以及从各自体腔内的一点局部释放等。
在荧光标记探针从胶囊上的储器局部释放到体腔内的那些实施例中，步骤102在步骤110之后执行(如下所述)。在一些实施例中，当荧光标记探针从胶囊上的储器中释放出来时，胶囊就发射脉冲电场或超声波，以便分别通过电穿孔或声穿孔或这二者，来增强探针的摄取。
在一些实施例中，利用内源性荧光量的差异来鉴定正常和异常细胞。在一些这样的实施例中，步骤102被省略。
在步骤110，将胶囊引入体腔例如小肠内。可采用任何方法将胶囊引入腔内。例如，为了将胶囊引入小肠，胶囊可被病人吞下、用诸如内窥镜之类的工具放入小肠开口内、或者通过外科手术植入。第一种示范性方法对病人几乎没有侵入。
在步骤120，用胶囊上具有特定波长的光源照射一段腔壁，以便激发靶分子(外源性荧光标记探针(在步骤102引入)或已知可发出内源性荧光的天然生成的分子)的荧光。用于从胶囊上的光源照射肠壁的任何公知方法都可采用。一个具体的实施例在后面的章节中有所描述。在一些实施例中，除了激发靶分子荧光的特定波长之外，照射还包括其它波长。
在步骤130，确定在检测器上是否检测到从靶分子发射的荧光信号。如果检测到，就控制方法路径至步骤160；如果没有检测到，就控制方法路径至步骤140。用于检测胶囊上荧光的任何方法都可采用。步骤130包括从检测器获得测定值。例如，步骤130包括在荧光信号的一个或多个特定波长处测定撞击检测器的光强度。
在步骤140，胶囊沿肠的长度移到另一部位(在其自身力量的作用下或通过蠕动或一些其它外力使胶囊移动)。在一些实施例中，步骤140包括通过将无线频率(rf)信号发送给外部监测单元来报告胶囊的位置。在一些实施例中，来自检测器的阴性结果记录或报告在传送给监测单元的rf信号上，以便形成图像。
在步骤160，基于检测器的测定来确定荧光信号的特性。例如，在一些实施例中，确定荧光信号的两个波长的强度之比。在多个不同的实施例中，作为进一步的实例，确定整个照射切面或照射切面的多个不同部分的荧光信号强度或比率。在一些实施例中，强度分别确定的照射切面的每个空间部分，变成所生成图像中的另一个象素。在一些实施例中，步骤160包括确定照射切面的多个部分的位置，并因此确定每个照射切面的多个象素。在一些实施例中，图像是由胶囊通过肠时步骤160的几个事件所产生的象素构成的。
在步骤170，基于从步骤160获得的靶分子荧光信号的特性，确定诊断或治疗方法。例如，如果没有来自被癌细胞特异性结合或内在化的荧光标记探针的荧光信号，或来自与恶性细胞相关的内源性荧光分子的荧光信号，就确定肠的照射切面没有患癌。在这些实施例中，荧光信号的检测确定恶性细胞的存在。利用对荧光强度及部位的分析生成癌细胞部位的图像。在一些实施例中，在荧光信号所指出的潜在癌症部位取活组织切片。在一些实施例中，基于在前面步骤140传送给外部监测单元的数据执行步骤170的一些或全部过程。在一些实施例中，在胶囊的信息处理器上执行步骤170的一些或全部过程。
在一些实施例中，步骤170还包括执行治疗功能，例如从胶囊上的储器中局部释放药物，以便杀死新近被照射肠切面的癌细胞，或者再次照射该切面以便激活光活化毒素(如下所述)，或者二者兼有。在释放药物的一些实施例中，利用电穿孔或声穿孔或这二者来增强邻近细胞对药物的摄取。
在步骤170之后，控制方法路径至步骤140，以便报告被测数据并沿肠进一步移动(如下所述)。
方法100的步骤可由胶囊或包括胶囊的系统来执行。例如，在一些实施例中，图像信息和分析由外部监测单元上的元件来执行。包括胶囊的系统在后面章节有更详细的描述。
2.生物机能的荧光指示剂
胶囊上的部件以及由胶囊收集的数据的用途依赖于靶分子或被光源激发并被检测器检测的分子。在这部分，将描述内源性和外源性荧光分子以及它们与细胞功能或特定细胞类型或这二者的关系实例。
遵循生物分子的合成、运动和摄取的荧光标记外源性探针的使用，在本领域内是公知的。例如，荧光标记物通常用于体外研究，用来标记单克隆和多克隆抗体、抗原、蛋白质、酶和肽。标记分子在引起荧光发射的波长处进行照射，用荧光显微镜或检测从标记物发出的荧光信号的特定波长的传感器来检测所述荧光发射。
荧光标记物例如Rhodamine123的低能量波长严重限制了荧光标记物在诊断和治疗疾病方面的使用。现有技术不能检测由体内大于几百微米深度的细胞荧光团例如Rhodamine123发射的荧光信号，因为所发射的荧光信号能量强得不足以用已知技术来检测。
2.1生物机能的天然荧光标志物—内源性探针
许多分子(包括蛋白质、肽、DNA和RNA等)如果用激发光的适当波长来激发，都将发出荧光。这些分子因此是能够用作鉴定特定细胞群以及监测代谢过程的标志物的内源性荧光源。来自由异常患病细胞选择性生成、内在化或结合的特定抗原、蛋白质或其它分子的荧光发射(此后称作“疾病标志)，可用来利用下述方法定位各自的患病细胞以及监测这些细胞对药物治疗的响应。为了使这些内源性分子可用作标志物，它们的发射波长相对于靶细胞中的其它分子必须是独一的。特定的正常细胞群如果生成或聚集相对于异常细胞具有独一荧光图案的分子，则同样能够被鉴定。
内源性荧光能够区分正常细胞、癌前期细胞(腺瘤细胞)和癌细胞。正常细胞的荧光强度明显大于癌前期组织，而后者又大于癌组织。可见的组织自体荧光一般仅被一些荧光团支配，包括胶原、弹性蛋白、辅酶I(NADH)、辅酶II(NADPH)、黄素、卟啉和triptophan。胶原被认为是结肠中自体荧光的主要贡献者(Zonios等人“Morphological model of human colon tissue fluorescence，”TEEE Trans.Biomed.Eng.，vol.43，no.2，pp113-122，1966)。血红蛋白也是吸收来自胶原的荧光发射的主要源头(Brown，1980“An introduction to spectroscopy to biochemists”Academic Press，London，England)。上皮肿瘤例如结肠腺瘤经常以上皮的增厚为特征，而上皮的增厚屏蔽粘膜下层的连接组织成分(例如胶原)，借此导致连接组织中内源性荧光团发射的光量减少。该现象已被称作“红移(red shift)”。例如，被怀疑具有腺瘤的区域发射红—棕色范围的光，而健康组织发射黄—绿色光谱范围的光(Iauishi等人，“The histologicalbasis of adenoma and cancer in the colon by autofluorescence endoscopic imaging，”Endoscopy，vol 131，no.7，pp511-516，1999)。可使所发射的荧光强度衰减的其它因素包括：由于恶性区域的血液供应增大而导致血红蛋白的吸收增加，以及还原形式的NADH、和被还原的NADPH或黄素或这二者的量增加。荧光的各自激发波长对这些内源性荧光团的激发将正常细胞和异常细胞区分开。作为癌前期组织和癌组织指征的荧光变化的监测由此被具有约600微米直径和约200-约450μm的荧光检测深度的光纤观察场极大限制住。本发明方法及系统的一个实施例可用来定位使不能采用光纤的体腔起皱的恶性腺瘤或发育异常的细胞。在一个实施例中，来自内源性源体的荧光发射中的红移被测定并用来检测癌前期部位和癌症部位。
多巴胺是在约550nm处发荧光的神经递质；其因此在一些实施例中可用作鉴定位于或神经支配合成并聚集大量这种化合物的体腔的神经元群的内源性荧光标志。
2.2生物机能的荧光标记标志物—外源性探针
在本发明的许多实施例中，被靶细胞特异性结合或内在化的分子被人工结合到特征良好的荧光标记物上，从而在施用给病人之前形成荧光标记探针。这些外源性荧光标记探针能够靶向正常细胞或异常细胞。在一些实施例中，外源性荧光标记探针是特异于靶细胞上特定细胞表面抗原的单克隆或多克隆抗体。能够结合到荧光标记物上的任何分子都是潜在的探针，包括合成的、非天然生成的、甚至无机分子。蛋白质前体、肽、反义DNA或RNA、脂质或其它生物分子可以用荧光分子标记，以便用作探针。即使病人可以天然合成这些探针中的一些种类，这些探针人工标记并施用给病人的事实也使它们位于外源性探针的目录中。通过本领域公知的途径(包括静脉或口服等)将外源性荧光标记探针施用给病人。正如在以下章节3中所描述的，外源性荧光标记探针还可利用本发明的方法局部分配到体腔内。为了达到这一目的，探针从已经施用给病人的胶囊上的储器中释放出来。
在一些实施例中采用的一种荧光标记外源性探针是被细胞当作正常葡萄糖摄取的荧光标记的2-脱氧葡萄糖。然而，与葡萄糖不同，2-脱氧葡萄糖在细胞内不分解。因此在一些实施例中其聚集在细胞内并用作探针分子。恶性细胞以比正常细胞大得多的速率摄取并聚集2-脱氧葡萄糖，使2-脱氧葡萄糖成为转化细胞的有用标志。虽然计算机化X线体层照相(CT)扫描具有约33％的不可接受的高失败率(假阳性和假阴性)，但是2-脱氧葡萄糖摄取作为恶性细胞的标志仅产生约10％的失败率。
可用来鉴定恶性细胞的荧光标记探针的另一个实例是荧光素标记的磷鎓阳离子(phCs)，其由于线粒体机能不良的作用而被恶性肿瘤选择性摄取。用放射性同位素标记的磷鎓离子作为正电发射X线体层照相术(PET)的放射线探针用在人体中而被评估。F-18标记的磷鎓阳离子在分子大小和结构、为获得代谢的稳定性而优化的亲脂性和正电荷、细胞中的高度聚集、对线粒体膜电势的高灵敏度以及流出机构的最小干涉(例如多抗药性)方面得以研究。对狗的分离线粒体和心血管毒性的研究表明，在人体中用1000倍剂量的phCs是无害的。PET研究表明，phCs能够使固态肿瘤以高对比度进行检测，从而指示出摄取的显著水平，并且能够区分恶性与感染，由此消除了假阳性状况的外科或药物治疗。而且，phCs在分子向侵入癌发展的早期阶段(包括增生、发育异常和原位癌的早期阶段)区分癌前期的损害。PhCs的这些特性在I.Madar，H.T.Ravert，R.F.Dannals，U.Scheffel and J.J.Frost的PCT/US03/03740“Non-Invasive Diagnostic Imaging Technology for MitochondriaDysfunction Using Radiolabeled Lipophilic Salts”中有更详细的描述，该专利的全部内容如同在此处完全提到一样作为参考引入本文。
荧光标记的外源性探针可用于灵敏快速地评估肿瘤对治疗方法的响应。用于评估化学治疗剂效果的常规放射照相法(X-射线，CT)依赖于肿瘤尺寸的变化。这种方法缓慢并且经常涉及到长达几个月治疗时间的多个化学治疗周期。本发明的方法能够利用荧光标记外源性探针给特异于肿瘤细胞的靶分子成像，由此可检测并测定肿瘤对几天内治疗的反应，而灵敏度比采用其它方法高得多。这通过利用荧光探针靶向由化学治疗剂激活的特异性分子事件来完成。大多数抗癌药物(例如taxens、顺式—铂、doxorubicin)都经被称作编程性细胞死亡的过程来诱发细胞死亡。编程性的细胞死亡涉及到膜蛋白磷脂酰丝氨酸的外化。在一个实施例中，用荧光AnnexinV检测外化的磷脂酰丝氨酸。或者是，编程性细胞死亡可以用由于横穿膜的电梯度作用而聚集在线粒体中的荧光探针来检测，这些探针被称作电压指示剂。编程性细胞死亡的主通路涉及到线粒体电梯度的崩溃，这导致荧光电压指示剂的聚集减少，这样的指示剂诸如包括若丹明-123、5，5’，6，6’-四氯-1，1’，3，3’-四乙基苯并咪唑羰花青碘化物(JC-1)、四甲基若丹明乙酯(TMRE)和磷嗡阳离子(Madar等人“PhysiochemicalCharacteristics and Uptake Kinetics of Voltage Indicator[F-18]Phosphonium Cations，”Journal of Nuclear Medicine[JNM]vol.44，p50P，2003；Madar等人“Quantitative Imagingof Cardiomyopathy in Heart Failure Using the Voltage Indicator[F18]p-FlorobenzylTriphenylphonium([F-18]p-FBnTP)and PET，”JNM vol.44，p87P，2003；Madar等人“InVitro and In Vivo Correlation of Taxotere-Induced Apoptosis in Malignants Cells andAccumulation of the Voltage Indicator[F18]p-Florobenzyl Triphenylphosphonium([F-18]p-FBnTP)，”JNM vol.44，p179P，2003；Madar等人“Detection of AndrogenDepletion-Induced Apoptosis in Prostate Using the Voltage Indicator[F18]p-FlorobenzylTriphenylphosphonium([F-18]p-FBnTP)，In Vivo”JNM vol.44，p180P，2003”；Madar等人“Differential Distinction Between Tumor and Inflammation Using the Voltage Indicator[F18]p-Florobenzylriphenylphosphonium([F-18]p-FBnTP)：Comparison with[F-18]FDG，”JNM vol.44，p368P，2003”)。
理想的是，附着到外源性探针上的荧光团是无毒的。然而，仅有有限数目的荧光团被批准用于人体，包括四环素、亚甲蓝和荧光素。在一些情况下，给出最佳信号的荧光团还没有被批准用于宿主，或者比被批准用于全身施用具有更大的毒性。用荧光团标记的探针还可用于动物研究。应该指出的是，在某些实施例中，病人的毒性通过从胶囊上的储器中局切面配探针而减小，借此避免了全身施用高剂量的没有被批准或有毒的荧光团。
本领域内公知的荧光标记物包括5-(和6-)-羧基荧光素双乙酸酯、琥珀酰亚胺酯(CFDA/SE)、水母绿荧光蛋白(GFP)、二光子荧光团(C625)、来自discosoma(珊瑚)的红荧光蛋白(dsRed)、花青染料、3，3-二乙基硫代二羰花青、羧基荧光素双乙酸琥珀酰亚胺酯(CFSE)、内荧光蛋白珊瑚红(dsRed)和黄(黄晶)、荧光素、若丹明123、硫代若丹明(红)、二硝基苯(黄)、丹酰(黄)和藏红0。本领域内公知的任何荧光分子都可用于本发明的方法，以标记外源性探针。
由胶囊局部施用的方式还希望用在探针制备昂贵的情形中，诸如用于某些单克隆抗体、反义DNA、受体兴奋剂和拮抗剂等。
2.3结合到生物机能标志物上的光活化毒素
目前用于光动态(在光中发荧光)治疗方法的荧光光敏剂证实其具有一定程度的肿瘤选择性，且在用某些波长的光照射后就变成有毒的。荧光光敏剂包括卟啉例如血卟啉、5-aminoluvulinic acid(ALA)、photofrin、聚血卟啉和中四羟基苯二氢卟酚。一旦光敏剂被恶性细胞内在化，用适当激发波长进行照射就会引发杀死细胞的毒性。在一些实施例中，荧光光敏剂用作以上所述的光活化毒素。
非细胞选择性光敏剂如果从一个或多个胶囊中进行局部分配和局部照射，则也可以使用。
3.实施功能成像的方法
本发明的方法是基于发射特定波长的激发光并检测荧光发射的胶囊。在许多实施例中，胶囊小得足以能够吞咽，借此使其能够无侵入地引入肠内。
与现有技术相比，在若干实施例中该方法是动态的和多面性的。这些新方法能够以下面概述的基于外源性荧光分子的表达或与腔壁上外源性荧光标记探针的相互作用的方式，对正常和异常细胞进行功能性分析(包括评估代谢通道和生理反应)。还提供了用于治疗疾病和评估药物对使腔起皱的细胞所患疾病的治疗效果的新方法。
这些方法的多个不同的实施例用于以下情形中：
1、利用内源性探针检测异常细胞。在步骤170，测定内源性荧光的量和分布。在不同的实施例中，特异性内源性荧光分子包括
a.仅存在于异常细胞中的内源性荧光分子；
b.不存在于某些类型的异常细胞中的内源性荧光分子，或
c.发射或多或少的荧光或者与正常细胞相比改变异常细胞中的荧光激发波长的内源性荧光分子。
2、利用外源性荧光检测异常细胞。在步骤102，施用特异性外源性荧光物质。在步骤170，测定特异性外源性荧光的量和分布。在不同的实施例中，外源性荧光探针包括：
a.仅结合异常细胞或被这些细胞内在化的外源性荧光探针，
b.不结合异常细胞或不被这些细胞内在化的外源性荧光探针，或
c.结合到不同于正常细胞的异常细胞上的外源性荧光探针。
3、检测特定类型的使体腔起皱的细胞，所述细胞合成或储存作为这种细胞类型特征的显著量特异性内源性分子。例如，多巴胺的内源性荧光可用来鉴定存在于或神经支配腔皱纹的多巴胺神经元。在步骤170，测定多巴胺内源性荧光的量和分布。
4、检测特定类型的使体腔起皱的细胞，所述细胞合成或储存作为这种细胞类型特征的显著量特定外源性分子。例如，制造特定特征蛋白的细胞可通过在步骤102引入以下物质来鉴定
a.特异于所述蛋白的荧光标记抗体，
b.在生物合成过程中并入所述蛋白的荧光标记前体，或
c.针对所述蛋白的信使RNA的荧光标记反义DNA。
在步骤170，测定外源性荧光标记探针的量和分布。
5、采用与治疗剂相同的鉴定异常细胞的荧光团。例如，在步骤102，引入荧光光敏剂例如卟啉。在步骤120，照射这些光敏剂。在步骤170，鉴定恶性细胞的部位。在一些实施例中，这些细胞再次在更大强度或不同波长处进行照射。当用适当的激发光照射时，荧光光敏剂就变成有毒的并毁坏摄取它们的异常细胞。在一些实施例中，激活毒性的照射是在步骤120的过程中实施的，而在一些实施例中，是在步骤170的过程中实施的。
6、将药物传送靶向异常细胞或癌细胞。具有药物储器的胶囊在步骤110引入，并在步骤140最终移向肿瘤位置。肿瘤位置利用上述方法之一进行鉴定，或者用现有的或其它技术进行鉴定，这些技术诸如包括计算机化X线断层照相术(CT)扫描、正电子发射X线断层照相术(PET)、核磁共振(NMR)成像和X线、或者这些技术的组合形式。在步骤170的过程中，局部释放药物。与全身施用相比，这能够使相当高剂量的药物到达靶细胞，同时使副作用最小，以及使不利的药物作用诸如病人服用其它药物时出现的情况最小。在一些实施例中，步骤170包括用于增强药物摄取的电穿孔或声穿孔。在一些实施例中，药物包括不用荧光物质标记但通过在步骤170用胶囊上的光源照射而激活的光敏剂。
7、靶向异常细胞或癌细胞上的活组织切片。具有组织样品机构的胶囊在步骤110引入，并在步骤140的过程中最终移向肿瘤位置。肿瘤位置利用上述方法之一进行鉴定。在一些实施例中，胶囊在步骤140的过程中用移动控制装置进行取向，以便将组织样品机构定位在异常细胞附近。在步骤170的过程中，给组织取样。
8、评估疗效。在步骤170的过程中利用上述方法之一由第一胶囊测定治疗之前的异常细胞的延伸范围。然后施用治疗。在不同的实施例中，治疗是外部施用的，或者在步骤170的过程中是由利用上述治疗方法之一的第一胶囊或第二胶囊施用的。在步骤170的过程中利用上述方法之一由第一胶囊或第二胶囊或第三胶囊测定治疗之后的异常细胞的延伸范围。异常细胞延伸范围之差可用作疗效的测定值。
这些情形中的一些实施例在下面的段落中有更详细的描述。
在一些情况下，利用现有技术诸如CT扫描、PET、NMR和X线鉴定患病细胞例如肿瘤。然而，这些方法具有显著水平的假阳性。因此，需要在进行外科手术或药物治疗(这些可能是不必要的)之前验证诊断。在一个实施例中，基于现有技术之一来治疗怀疑患有肠癌的病人。首先，在步骤102施用被恶性细胞选择性摄取的荧光探针。其次，在步骤110给病人吞咽胶囊。通过在步骤120从胶囊上的光源发射具有适当激发波长的光，来定位肠内的恶性细胞。如果在步骤130检测到荧光，就在步骤160和170证实恶性细胞的存在。胶囊在步骤160收集有关荧光发射细胞的强度和部位的数据，该数据可用来在步骤170于胶囊上或系统的外部部件上产生荧光恶性细胞的图象。在一个实施例中，在步骤102施用的荧光探针是荧光标记的磷嗡阳离子。
在另一个实施例中，当胶囊位于已经通过前述实验、利用公知方法(诸如PET、X线、NMR成像或CT扫描或另一胶囊的前一通道)鉴定的恶性细胞附近时，荧光标记探针就在步骤102的过程中从胶囊上的储器中释放出来。在一些实施例中，步骤102可包括基于电场或超声波或从胶囊或从外部电极或换能器发射的电场和超声波、利用电穿孔或声穿孔来增强荧光标记探针的摄取。
在一些实施例中，一旦癌症被证实并且胶囊在步骤140的过程中位于恶性细胞附近，就通过在步骤170从胶囊上的一个或多个储器中局部释放一种或多种抗癌剂，来启动药物的治疗。从胶囊中局部释放药物使得相当高剂量的浓缩、高毒性药物局部或切面施用给癌细胞，且对病人正常细胞的副作用最小。在一些实施例中，该步骤可包括基于电场或超声波或从胶囊或从外部电极或换能器发射的电场和超声波、利用电穿孔或声穿孔来增强药物的摄取。这种非侵入式方法并不局限于癌症的鉴定和治疗，而是可用于治疗任何异常或患病细胞。
该方法并不局限于化学抗癌药物，而是可包括放射剂和光敏剂。例如，在一些实施例中，胶囊用来局部传送放射性药物。在一些实施例中，将放射物附着到选择性靶向异常细胞的化合物上。以这种方式，放射物选择性作用于患病细胞例如癌细胞上。虽然放射可刺穿癌细胞附近的正常细胞，但是同位素的局部释放将对整个体内正常细胞的损坏最小。在其它实施例中，抗癌药物和放射性标记药物都可从胶囊中释放出来，用于高度集中、局部组合的药物治疗。
在一些实施例中，该步骤可包括光敏剂的释放和利用电穿孔或声穿孔增强摄取。在这些实施例中，一旦光敏剂释放出来，它们就通过从光源进行照射而被激活。局部照射来自胶囊的光敏剂使得毒素以相当高的剂量来使用，而对病人正常细胞的副作用最小。这种非侵入式方法并不局限于癌症的鉴定和治疗，而是可用于治疗任何异常或患病的细胞。
本发明还用来利用检测荧光探针的摄取的相同照相机评估疗效。在步骤170的一个实施例中，利用同一胶囊来确定治疗前后荧光的量和分布。在这样的实施例中，利用移动控制系统(诸如在以下更详细描述的移动控制系统之一)在步骤170的过程中维持胶囊在体腔内的位置。在其它实施例中，第二胶囊确定治疗后的测定值。在一些实施例中，第三胶囊用于治疗。在下面的段落中描述步骤170实施例的一个实例，其中用同一胶囊来确定治疗前后荧光的量和分布。
如上所述来确定治疗前的量和分布以获得底线。已知，大多数的抗癌剂一旦内在化就非常快速地发生作用。因此，对于许多癌症治疗，在施用抗癌药之后，胶囊在约20-约60分钟的相当短时间内保持就位。这个时间估算是基于施用临床剂量的抗癌药taxol之后在20-60分钟内用PET测定的Annexin V的结合增加而磷嗡阳离子的摄取减少的报告(Madar等人，JNM，vol.44，p179P，2003)。这个时间之后，同一荧光标记探针的第二脉冲从胶囊上的储器中释放出来。将第二脉冲控制到与探针的第一次施用相等。在采用内源性荧光物的实施例中，该步骤可省略。适当波长的激发光再次从胶囊中发射出来，以激发靶分子的荧光。收集并分析荧光信号的强度和位置，并任选地产生图象。治疗前后荧光量的比较可用来确定疗效。如果与治疗前的底线水平相比，治疗后的恶性信号指征减小，则可以定论，癌细胞的数量或者它们摄取荧光分子的能力减小。定量的比较产生对疗效的定量评估。
4.实施功能成像的系统
4.1结构综述
图2是按照一个实施例用胶囊210检测病人290的体腔壁上荧光的系统200的方框图。在图示的实施例中，胶囊210寄居在病人290的体腔内。系统包括位于病人290体外的监测单元250。病人290可以是包括人类的任何动物。
监测单元包括用于从胶囊210上的数据传递系统接收rf传输的接收器252、用于处理从胶囊和接收器接收的荧光数据以产生结果的处理器254、用于存储荧光数据或结果或这二者的数据存储器256、以及用于向用户展示荧光数据或结果或这二者的显示器258。
在图示的实施例中，接收器252包括从胶囊210上的检测器接收携带数据的rF传输的多单元rF天线。接收器252还基于多单元天线处所接收的传输的幅度产生有关胶囊210在病人290体内的位置的数据(如上所述以及在Iddan I中描述的)。处理器254用位置和荧光数据产生图象，使得光源和荧光检测器部件的光学性质和几何形状得以校正。在一些实施例中，计算和校正在监测单元处理器254与胶囊210上的处理器之间分开，如果需要的话。
数据存储器256将来自处理器或接收器或这二者的数据存储在录象机上。显示器为诸如实验室技术人员或临床医生之类的用户在例如打印机、彩色打印机或计算机监视器上展示来自处理器或数据存储器的数据或图象。
在其他实施例中，监测单元250内包括很少的部件。例如，一些监测单元不包括数据显示器258。数据存储器256部件在一种或多种存储介质上记录数据和结果。然后，诸如通过将介质传送到新的场所或通过在因特网上传送来自存储介质的数据或通过在无线通讯设备或一些组合形式上传送该数据，而将数据从数据存储介质传递到另一个场所的显示设备上。
4.2自主性胶囊组件
图3A是按照一个实施例用于检测体腔壁上荧光的可吞咽、不消化的胶囊300的方框图。所示出的胶囊就位于用腔壁399表示的体腔内。胶囊包括固相支持体310、光源320、光源光学组件322、检测器330、检测器光学组件332、处理器340、通讯系统350、动力管理系统360、储器372、电极380和移动控制系统384。
固相支持体310图示为适当材料的包围体。例如，病人所吞咽的胶囊是由在胃的碱蚀环境下不消化的材料诸如塑料制成。在一些实施例中，胶囊的一些或整个外表面是柔性的。在一些实施例中，固相支持体是或者包括胶囊内底，单独的部件或子系统附着到该内底上。可采用适合于腔环境的本领域内公知的任何材料。
附着到固相支持体310上的是光源320，其用于激发靶分子例如内源性分子(如胶原)或外源性分子(如结合到肠壁上的荧光PhC探针分子)的荧光信号。发射具有各种不同波长带的各种不同波长的光的各种光发射二极管(LEDs)在本领域内都是公知的。在一些实施例中，选择LED，以便匹配靶分子的激发波长。在一些实施例中，光源具有宽光谱，例如白光LED。在其它实施例中，可采用其它光源。如果窄光谱光源不可用于特定的激发波长，就采用包括该激发波长的宽光谱光源。在一些实施例中，光源发生脉冲，以节省能量或使激发光与荧光暂时分开或者二者兼有。
为了便于说明，假设在示范性实施例中，结合到PhC探针上的荧光标记物的激发波长是λ0，而由这个具体的荧光标记物发射的荧光信号包括波长λF。在这种情况下，光源320发射具有相当大强度的λ0处的光。
在一些实施例中，特别是当利用所选探针分子标记肿瘤细胞时，在所选择波长处的照射激活用于胶囊的治疗应用中的光活化毒素。例如，白光LED可用来激活多种光活化毒素中的任一种。
光源光学组件322包括用于将激发波长的光引到腔壁399的一个或多个光学部件的组合形式。将激发波长λ0照射到腔壁399上的任何方法都可以采用。在图示的实施例中，光源光学组件322包括在固相支持体310中对激发波长λ0和荧光波长λF来说是透明的光学窗口312、三棱镜326和透镜324。在其它实施例中，包括更多的或不同的光学部件，例如使光的荧光激发和方向更加近乎平行于探针纵轴的透明穹顶及其它部件。
在图示实施例中，光学窗口312是在特定的轴向位置环绕胶囊的一条带。图3B是按照一个实施例指出相对于胶囊的三维方向和坐标的透视图。在图3B中，胶囊组件300沿经常平行于体腔局部方向和胶囊贯穿体腔运动的局部方向的胶囊纵轴具有轴向方向314。将胶囊上沿纵轴的一个位置315作为胶囊的相对、内部坐标系统的原点。在原点315处垂直于轴向方向314的一个平面内，有多个从原点315辐射出来以指出第一横向方向316a和第二横向方向316b的线段。第一横向方向316a是胶囊的径向轴。从垂直面内的径向轴316a到第二横向方向316b分开有方位角317。对于极性坐标轴，沿轴向方向从原点315射出的线被称作z轴，沿径向方向316a从原点315射出的线被称作o方位轴(“x轴”)，第二维是从x轴算起的方位角，第三维是沿横向方向从原点到一个点之间的距离。对于Cartesian坐标系统，第三维是从原点315射出的、垂直于x轴和z轴的一条线(称作y轴)，一点的坐标是x、y和z轴上的距离。
在图示的实施例中，光学窗口312是圆形带。由光学窗口中间的点形成的圆是中间窗口圆周313。在形成中间窗口圆周313中心的特定轴向位置选择原点315。光学窗口312将体腔的圆柱形切面暴露于激发波长λ0处的光线中。同时照射该切面，或者在不同次照射切面的不同部分。对于体腔的整个覆盖面，应该在胶囊沿腔行进等于轴向方向314上的光学窗口宽度的一段距离之前，照射整个切面。
在一些实施例中，光学窗口形成围绕胶囊的连续带(如图3b所示)；在其它实施例中，此带是由对于激发波长来说是透明的、由一个或多个对于激发波长来说是不透明的切面(结构部件在此处穿过窗口)分隔开的一系列切面构成。例如，不透明的切面可承载一个或多个导体，所述导体将胶囊一侧的电源与胶囊另一侧上使用该电源的部件相连，或者将胶囊一侧上收集的数据与胶囊另一侧上的处理器340或通讯系统350相连，或者这些或其它连接的一些组合形式。
在其它实施例中，光学窗口具有不同的形状，例如，在一些实施例中，光学窗口是胶囊任一轴向端部的穹顶。该穹顶是由对于激发和荧光波长λ0和λF来说是透明的材料制成的。在任何实施例中，光源光学组件322被构造成能够发射穿过光学窗口的激发波长的光。
在图3A所示出的实施例中，光源光学组件包括将来自光源的一平行光束聚焦到三棱镜326的旋转轴上的透镜324。三棱镜是透明或反射性材料制成的圆锥形截面。在一些实施例中，其形状是通过围绕旋转轴转动三角形或梯形而形成的。在其它实施例中，三角形的斜边被连接至高点的曲线取代，由此使一些光聚焦。三棱镜将入射到其旋转轴上的光束转换成光的圆带或光环。三棱镜还将入射到其圆锥形表面的光带转换成平行于其旋转轴的光束。三棱镜在本领域内是公知的。例如，光穿过三棱镜的传播以及三棱镜的设计在以下文献中有所描述：L.L.Doskolovich，S.N.Khonina，V.V.Kotlyar，I.V.Nikolsky，V.A.Soifer，and G.V.Usplenicv in“Focusatorsinto a ring，”Optical and Quantum Electronics v25，pp.801-814，1993，和A.Thaning，A.T.Friberg and Z.Jaroszewicz in“Synthesis of diffractive axicons for partially coherent lightbased on asymptotic wave theory，”Optics Letters，v26，No.21，pp.1648-1650，November2001，其中每篇文献的全部内容如同在此处提到一样作为参考引入本文。
透镜324和三棱镜形成穿过圆形带光学窗口312传播并照射腔壁399的光环。通过形成与光学窗口312的尺寸匹配的光环，在产生不激发荧光时浪费的能量大大减少，并且保存了胶囊上的宝贵动力。为了与光学窗口312匹配，三棱镜326位于中间窗口圆周中心的原点附近，且其旋转轴与轴向方向314对准。
在其它实施例中，光源光学组件322包括引导光穿过光学窗口312的不同部件。例如，在一些实施例中，光源光学组件322中的三棱镜326用倾斜的旋转镜取代，以便在光源320的一个或多个脉冲之上的0-360°方位角的扫描范围内，使来自光源320的光束偏转穿过窗口312。透镜324被一个或多个将光束聚焦到旋转镜上的不同透镜所取代。
在又一个实施例中，光源光学组件322中的三棱镜326用一束光纤代替，每一根光纤提供使来自光源320的激发波长λ0的光以一个不同方位角到达光学窗口312的波导。在一些实施例中，透镜324被省略或用一个或多个透镜取代，以便将光耦合成光纤束。
在一些实施例中，光源光学组件322包括将荧光波长λF从光源320发射的光中滤出的滤光器(未示出)。在一些实施例中，光源光学组件322包括将激发波长λ0之外的大切面波长从光源320发射的光中滤出的一个或多个滤光器(未示出)。
附着到固相支持体上的是检测器330，其用于探测靶分子的荧光信号，例如来自PhC探针分子上的荧光标记物的波长λF。在一些实施例中，利用单个传感器检测来自腔壁任何切面的波长λF处的所有光。在其它实施例中，利用传感器阵列单独检测来自腔壁被照射切面的不同部分的波长λF处的光。不同的部分根据承载荧光和传感器阵列布置的光学组件，可代表腔壁在轴向方向或方位角方向或这两个方向上的不同切面。可采用任何光传感器，例如电荷耦合设备(CCD)及互补金属氧化物半导体(CMOS)。在示范性实施例中，采用CCDs阵列。在一些实施例中，利用三个CCD阵列来区分三种颜色，诸如作为微型彩色摄影机的部件可在商业上购得的。在一些实施例中，使用单个的CCD阵列。在图示实施例中，由检测器330中的每个传感器产生的数据不仅表示光子临界数的检测，而且还表示强度，即在传感器积分时间内与入射到检测器上的光子数成正比的值。
检测器光学组件332包括一个或多个光学部件的组合形式，以便将来自腔壁399的荧光波长的光引到检测器330上。可采用将荧光波长λF引到检测器330上的任何方法。在图示的实施例中，检测器光学组件332包括固相支持体310中的光学窗口312、三棱镜336、透镜334和滤光器338。在其它实施例中，可包括多个或不同的光学部件。
在图示实施例中，光学窗口312是环形带。在其它实施例中，光学窗口具有不同的形状。在任何实施例中，检测器光学组件332被构造成能够将从腔壁399透过光学窗口312的荧光波长的光引到检测器330上。
在图示实施例中，检测器光学组件332包括三棱镜336，用于将入射到其圆锥形表面上的环形光带转换成平行于其旋转轴的光束。在一些实施例中，利用检测器330中的单个传感器，选择三棱镜336和透镜334的光学特性，以使其与三棱镜326匹配，因此从环形带光学窗口312接收的荧光形成入射到检测器上的单光束。在检测器330中具有传感器阵列的实施例中，选择三棱镜336和透镜334的光学特性，以便不同于三棱镜326，因此从环形带光学窗口312的不同切面接收的荧光聚焦到检测器330的不同传感器上。通过使与光学窗口312的尺寸匹配的光环聚焦到检测器330上，从腔壁的被照射切面发出的荧光能量由于不落在检测器上而没有浪费，且提高了胶囊的效率。为了与光学窗口312匹配，使三棱镜336位于中间窗口圆周中心的原点附近，而其旋转轴与轴向方向314对准。
在其它实施例中，检测器光学组件332包括用于将来自光学窗口312的荧光引到检测器上的不同部件。例如，在一些实施例中，检测器光学组件332中的三棱镜336用倾斜的旋转镜取代，以便在0-360°方位角的扫描范围内，使来自窗口312的光束偏转。用利用时间差区分以不同方位角发起的荧光的单个传感器，可测定所获得的光束。在这些实施例中，检测器光学组件332中的镜子从光源光学组件322中的旋转镜偏移，以便反射目前没有被照射的一切面腔壁，而不是反射刚刚照射之后的一切面腔壁。在一些实施例中，利用检测器330中的空间阵列来区分每个方位角的不同轴向位置。
在又一个实施例中，检测器光学组件332中的三棱镜336用一束光纤代替，每一根光纤提供使来自光学窗口312的荧光波长λ0的光以一个不同方位角到达检测器330的一个不同传感器上的波导。在一些实施例中，透镜334被省略或用一个或多个透镜取代，以便将光耦合成光纤束。
检测器光学组件332包括将激发波长λ0从从光学窗口312接收的光中滤出的滤光器338。在一些实施例中，检测器光学组件332包括将荧光波长λF之外的大部分波长从从光学窗口312接收的光中滤出的一个或多个滤光器338。在一些实施例中，滤光器338被省略。例如，在光源光学组件322中采用滤光器的一些实施例中省略滤光器338。
在一些实施例中，检测器光学组件332包括多个滤光器338，其中每个滤光器将若干感兴趣荧光波长之一之外的大部分波长从从光学窗口312接收的光中滤出，并引导到检测器330中的包括一个或多个传感器的阵列上。若干感兴趣的波长可来自于同一荧光标记物或来自于采用胶囊的不同方法中所用的不同标记物。例如，为了便于说明，假设结合到PhC上的荧光标记物在三个波长λF1、λF2、λF3处发出荧光。彩色摄像机中所用的三色检测器可与用于这三个波长的三个滤光器(而不是标准的红色、绿色和蓝色滤光器)一起使用。对所获得的数据进行处理，以消除这些波长任一个的假信号源并增大荧光测定的准确度和可靠性。在另一个实例中，这三个滤光器通过胶原内源性荧光光谱中的三个波长，例如红—棕色、黄色和绿色。然后通过计算红—棕滤光器后面的检测器上所接收的强度与黄和绿色滤光器后面的检测器上所接收的强度之比，来确定异常细胞中的胶原红移。
在一些实施例中，多个滤光器用于多个不同的荧光团。例如，如果为了更准确地测定恶性细胞，PhCs和胶原都用作荧光团，则胶囊可利用一个滤光器和检测器来测定PhC荧光标记物，而利用红—棕色和黄—绿色两个滤光器和相应的检测器阵列来测定胶原中的红移。例如，利用多个滤光器来区分多个内源性荧光团例如色氨酸、酪氨酸、NADH、核黄素。
在另一个实例中，这三个不同的波长用于不相关病理学的完全不同方案中所使用的三个不同的荧光团。通过处理仅来自于为适当波长滤过的检测器阵列的数据，可利用相同的模型胶囊来检测这三个荧光团中的任一个。不得不制造三种不同的胶囊。在一些实施例中，采用单检测器阵列，并将滤光器338可移动地安装在固相支持体310上，以便在胶囊使用者的控制下使不同的滤光器位于单阵列的前部。
在一些实施例中，检测器光学组件332包括快门(未示出)，此快门在光源打开时就关闭，在光源320关闭时就打开。在一些实施例中，操纵快门，以便在照射之后的一个时间间隔(此时检测器没有被来自光源的光污染)能够检测荧光。
处理器340是信息处理器。例如，在一些实施例中，处理器340是专门为胶囊300设计的微处理器，例如应用特定的集成电路(ASIC)。在一些实施例中，处理器340是用以特定方式行使功能的软件编程的通用信号处理或计算机芯片，如在后面切面所更详细描述的。处理器被构造成能够控制胶囊300中的其它部件(例如光源320)的工作，并收集基于检测器330的测定的数据。
例如，在一些实施例中，处理器340确定代表照射切面每部分上的荧光强度的象素，并联接3-D坐标(例如沿z轴的距离、从横向方向上的原点算起的距离、以及横向方向与x轴的方位角或x、y、z坐标)。在利用来自所有方位的单个测定的一些实施例中，处理器340不必计算与累积强度相符的坐标。
在一些实施例中，处理器340还被构造成能够根据检测器330所作的测定或从监测单元250传送的数据或者这二者，来执行上述的一些诊断和治疗决定。例如，处理器340确定红—棕色与黄—绿色滤光器后面的检测器上的强度之比，以及根据来自胶原的内源性荧光确定该比例何时穿过表征恶性损害的阈值。
通讯系统350将基于传感器的测定的数据传送给监测单元250。在一些实施例中，通讯系统350还接收表示对胶囊的命令或指令的数据。例如，通讯系统350接收表示哪一个滤光器338应该位于检测器330前部的数据。任何能够使数据通过病人安全传送的通讯系统都可采用。例如，在一些实施例中采用rf通讯系统，诸如IddanI中所描述的。在一些实施例中，采用声学系统。
动力管理系统360可包括在胶囊300中。本领域内公知的任何适宜的电源或电源及管理系统都可用作动力管理系统360。动力管理系统部件在若干专利中有所描述，包括2002年8月6日出版的G.V.Iddan和G.Meron的U.S.6,428,469(此后称作Iddan II)，该专利的全部内容如同在此处提到一样，作为参考引入本文。具体地说，NORIKA胶囊至少部分由无线电传递系统来供电，所述系统使用外部波动磁场在胶囊内所诱发的电流。无线电传递系统部件在若干专利和出版物中有所描述，包括1992年12月5日出版的R.A.Casper，M.J.McCartney，W.J.Jochem和A.F.Parr的U.S.5,170,801(此后称作Casper)和2002年11月7日公布的A.Glukhovsky，G.J.Iddan和G.Meron的美国专利申请US2002/0165592(此后称作Glukhovsky)，其中每一篇文献的全部内容如同在此处提到一样，作为参考引入本文。
储器372(包括储器372a，372b)包括在图示的实施例中。在其它实施例中，包括更多或更少或没有储器。在其它实施例中，诸如为了沿轴向方向将穹顶光学窗口容纳在胶囊的一端或两端以便进行荧光测定，可修改储器272的位置。在图示实施例中，储器272a拥有在用选定波长和强度激发时就变成光毒性的荧光标记探针供应源；储器272b拥有用于分配杀死根据检测器330的荧光测定所检测的异常细胞的药物供应源。每个储器具有用于根据命令将其内容物释放到体腔内的释放机构。例如，储器272a包括阀门374a，374b，储器272b包括阀门374c。在其它实施例中，储器372包括更多或更少的释放机构。
在一些实施例中，放置储器372，以便使其在胶囊300穿过体腔时就工作。例如，储器372a将它的一些内容物释放在穿过腔的胶囊运动的前缘，以便内容物在光学窗口312在该截面之上通过时被腔壁上的细胞所摄取。然后探针在细胞壁上就位，以便被光源320通过窗口312的照射所激发。基于被细胞所摄取的探针来测定荧光，并确定局部是否存在癌症。如果确定局部存在癌细胞，那么就根据该实施例实施局部治疗。例如，如果施用光活化毒素，那么光源就再次照射以激活光活化毒素并杀死聚集光活化毒素的细胞。如果要施用贮存在储器374b内的局部施加的药物，就打开阀门374c，以便将药物分配在异常细胞附近。该释放可定时，以便阀门374c通过储器372b内容物的开口在确定具有异常细胞的位置上。
在图示的实施例中，胶囊包括电极380(包括电极380a、380b、380c、380d)。使电极380工作以增强腔壁细胞对从储器372释放的内容物的摄取。在一些实施例中，给储器中所包含的探针或药物或这二者充电例如充正电荷。利用电极380施加电场，以便经电迁移在特定的方向上移动充电的探针，从而导致传送到组织内。如果电场是以微秒至毫秒的重复短脉冲形成的，则一些细胞膜就变成可透过的，由此使探针或药物通过被称作电穿孔的过程刺入细胞内。电穿孔在本领域内是公知的，且已经显示出可将溶媒体的摄取增大约5个因子。在一个实施例中，电极380a是包括电极280c的一条带，且在相对于包括电极380b和380d的第二带的一个电压处充电。
在一些实施例中，胶囊除了包括或不包括一个或多个电极380之外，还包括声学换能器(未示出)。在一些这样的实施例中，声学换能器在超声频率工作，以便通过声穿孔过程增强探针或药物或者这二者的摄取。
在图示的实施例中，胶囊300包括移动控制系统384部件。移动控制系统在胶囊300上包括一个或多个用于减少、拒绝或制服肠的蠕动动作的部件。在一些实施例中，胶囊能够对抗蠕动动作的方向保持固定的位置或移动，或者使自身排列在特定的方向上。这些移动控制系统部件在若干出版物中有所描述，包括2003年5月15日公布的B.Kim，.Y.Jeong，T.Kim，J.Park和S.Song的美国专利申请US2003/0092964以及2003年5月15日公布的B.Kim，.Y.Jeong，T.Kim，J.Park和S.Song的美国专利申请US2003/0092964，其中每一篇文献的全部内容如同在此处提到一样，作为参考引入本文。这些实施例用可伸缩的翼(fin)或小球相对于腔壁来移动胶囊。这些系统还可用来在大肠内排列小胶囊，从而偏移可能使胶囊在穿过大肠的同时发生扭曲的力。
在上述提到的域名为rfnorika.com的因特网的环球网页上描述磁性定子和转子系统，用于改变胶囊在病人肠内的取向。将三个线圈间隔放置在胶囊内以行使转子线圈的作用。嵌入病人所穿内衣中的三个线圈用作定子并建立用于确定旋转方向的磁场。给胶囊上的电容充电。当通过转子线圈给电容放电时，与定子建立的导致胶囊旋转的外部磁场相互作用的胶囊产生大的瞬间磁力。通过监测流过转子线圈和定子线圈的电流，将胶囊的倾斜确定在15度以内。在采用该系统的实施例中，胶囊移动控制系统384包括电容和转子线圈。
在一些实施例中，采用移动控制系统，以便胶囊能够保持就位，从而用荧光指示剂来监测疾病的治疗效果(如上所述)。在一些实施例中，采用移动控制系统，以便单个胶囊能够保持就位，从而检测、然后治疗异常细胞。
在一些实施例中，胶囊300包括用于在基于检测器330的荧光测定而确定的胶囊现时位置，从腔壁上给组织取样的样品收集系统(未示出)。本领域内公知的用于从穿过体腔的胶囊给组织取样的任何适宜方法都可以采用。在一个实施例中，将抽吸泵施加到胶囊中，并通过吸气取出活组织切片。在另一个实施例中，利用移动控制系统例如磁场转子一定子来扭曲勺子，胶囊的椭圆形头部用作机械收集活组织样品的勺子。
4.3外部组件
在一些实施例中，外部组件包括比监测单元250中所述的更多或不同的部件。例如，在一些实施例中，监测单元250包括：用于确定胶囊在病人体内的位置的单独的定位系统、用于控制胶囊穿过病人移动的移动控制系统、用于将数据和命令传输给胶囊的rf发射机、以及动力管理系统。
定位系统用来监测胶囊穿过肠(例如通过蠕动动作或肠上的肌肉)时的部位。一种示范性定位系统在以上提到的Iddan I中有所描述。根据在病人体外的天线阵列的每一个天线上所接收的rf传输的能量，检测该部位。图示实施例中的接收器252就包括这样一个天线阵列。在胶囊发射由围绕病人分布的声学传感器检测的声波的一些实施例中，采用声学跟踪系统。在其它实施例中，采用基于磁性Barkhausen效应的磁性跟踪系统。这样的系统在2002年1月8日出版的R.J.Von Gutfeld，J.F.Ziegler，S.J.McAllister，J.H.Anderson，J.C.Murphy和M.D.Ziegler的U.S.6,337,627(此后称作Von Gutfeld)中有所描述，该专利的全部内容如同在此处提到一样，作为参考引入本文。
处理器254是信息处理器。例如，在一些实施例中，处理器254是专门为监测系统250设计的微处理器，例如应用特定的集成电路(ASIC)。在一些实施例中，处理器254是用以特定方式行使功能的软件编程的通用信号处理或计算机芯片，如在后面部分将更详细描述的。处理器254被构造成能够控制监测系统254中的其它部件和光源300的工作，并接收来自使用者的输入指令。
例如，在一些实施例中，处理器254确定代表被照射切面每部分上的荧光强度的象素，并使1-D、2-D或3-D坐标与象素相联。在一些实施例中，处理器根据象素数据产生图像并将图像储存在数据存储器256中，且将图像显示在数据显示器258上。在一些实施例中，处理器254确定不同荧光波长处的强度之比。
在一些实施例中，处理器254还被构造成能够根据胶囊300的测定、接收器252所接收的测定、或从使用者传送的信息、或这些信息源的一些组合，来执行上述的一些诊断和治疗决定。
在一些实施例中，监测单元250包括动力管理系统部件(未示出)。例如，监测单元包括用来在胶囊300上的线圈中诱发电流的波动磁场的线圈，以便无需电线就能够将电力传递给胶囊300，如上所述以及Iddan II，Casper和Glukhovsky中所述。
在一些实施例中，监测单元250包括上述的移动控制系统部件(未示出)。例如，监测单元250包括嵌入病人所穿内衣中的三个线圈，所述线圈用作定子并建立用于确定胶囊300的旋转方向的磁场。监测单元250中的移动控制系统通过监测流过胶囊上的转子线圈和内衣中的定子线圈的电流，还将胶囊的倾斜确定在15度之内。在一些实施例中操纵位置控制系统，以便定位胶囊，从而取出活组织切片，并且在一些实施例中，从仅在胶囊一侧上有开口的特定储器中释放材料。
5.处理器硬件综述
图4是计算机系统400的方框图，根据该系统可执行本发明一个实施例的一切面。例如，在一些实施例中，由监测单元的处理器执行的功能可以由计算机系统400来执行。计算机系统400包括用于在计算机系统400的其它内部和外部元件之间传送信息的通讯机构例如总线410。信息被表示成可测现象的物理信号，一般为电压，但是在其它实施例中包括诸如磁、电磁、压力、化学、分子和原子的相互作用之类的现象。例如，南北磁场或零和非零电压代表二进制数字(比特)的两个态(0，1)。一串二进制数字构成用来表示特征号码或编码的数字数据。总线410包括许多平行的信息导体，从而使信息能够在耦合到总线410上的设备之间快速传递。用于处理信息的一个或多个处理器与总线410耦合。处理器402执行有关信息的一组操作。这组操作包括由总线410产生数据并将数据置于总线410上。这组操作一般还包括将两个或更多个信息单元进行比较、移动信息单元的位置、以及诸如通过加法或乘法合并两个或更多个信息单元。将要由处理器402执行的一串操作构成计算机的指令。
计算机系统400还包括耦合到总线410上的存储器。存储器404例如随机存取存储器(RAM)或其它动态存储设备，存储包括计算机指令的信息。动态存储器允许其内所储存的信息被计算机系统400改变。RAM允许储存在被称作存储地址的一个部位的信息单元单独储存和提取相邻地址的信息。处理器402还利用存储器404在计算机指令的执行过程中储存临时值。计算机系统400还包括只读存储器(ROM)406或耦合到总线410上、用于储存不能被计算机系统400改变的静态信息(包括指令)的其它静态存储设备。耦合到总线410上的还有非易失性(永久性)存储设备408例如磁盘或光盘，其用于储存甚至在计算机系统400关闭或断电时也持续的信息(包括指令)。
将信息(包括指令)提供给总线410，以便被来自外部输入设备412(例如包含由使用人或传感器操作的字母键的键盘)的处理器所采用。传感器检测其附近的条件并将这些检测转换成与用来代表计算机系统400中的信息的信号匹配的信号。其它耦合到总线410上、主要用于和使用人相互作用的外部设备包括用于展示图像的显示器414例如阴极射线管(CRT)或液晶显示器(LCD)，以及用于控制显示器414上展示的小光标图像的位置并发布与显示器414上展示的图形要素相关的指令的导向器件416例如鼠标或转球或光标方向键。
在图示实施例中，专门目的的硬件例如应用特定的集成电路(IC)420耦合到总线410上。专门目的的硬件被构造成执行处理器402不执行的操作，并且对于专门目的来说足够快。应用特定的ICs实例包括用于产生显示器414图像的图形加速器卡、用于给网络上传送的信息加密和解密的密码板、语言识别、以及专门的外部设备的接口，例如重复执行一些在硬件上更有效执行的复杂操作程序的无人臂和医学扫描设备。
计算机系统400还包括一个或多个耦合到总线410上的通讯接口470实例。通讯接口470提供与各种外部设备(例如打印机、扫描仪和外盘)耦合的二路通讯，所述外部设备与它们自己的处理器一起工作。通常，耦合是用连接到局域网480上的网络链路478实施的，各种本身带有处理器的外部设备连接到局域网480上。例如，通讯接口470可以是个人计算机上的平行口或串行口或通用串行口(USB)。在一些实施例中，通讯接口470是集成服务数字网(ISDN)卡或数字用户线(DSL)卡或为相应类型的电话线提供信息通讯连接的电话调制。在一些实施例中，通讯接口470是将总线410上的信号转换成共轴电缆上的通讯连接信号或纤维光缆上的通讯连接光信号的电缆调制。另一个实例是，通讯接口470可以是为相容LAN(例如Ethernet)提供数据通讯连接的地区网(LAN)卡。还可以执行无线链路。对于无线链路，通讯接口470发送并接收携带信息流(例如数字数据)的电、声或电磁信号(包括红外信号和光信号)。这些信号是载波的实例。
此处所用的“计算机可读介质”一词是指，参与为处理器402提供指令以供执行的任何介质。这样的介质可以采取任何形式，包括(但不限于)非易失性介质、易失性介质和传输介质。非易失性介质包括诸如光盘或磁盘(例如存储设备408)。易失性介质包括诸如动态存储器404。传输介质包括诸如共轴电缆、铜线、纤维光缆和无需电线或电缆而穿过空间传播的波形，例如声波和电磁波(包括无线电波、光波和红外波)。在传输介质上传输的信号此处称作载波。
计算机可读介质的通用形式包括例如软盘、软磁盘、硬盘、磁带或任何其它磁性介质。压缩盘ROM(CD-ROM)或任何其它光学介质、穿孔卡片、纸带或任何其它具有孔图的物理介质、RAM、可编程ROM(PROM)、可擦PROM(EPROM)、FLASH-EPROM或任何其它存储芯片或存储盒、载波或任何其它计算机能够读取的介质。
网络链路478通过一个或多个网络一般为使用或处理信息的其它设备提供信息通讯。例如，网络链路478通过局域网480可以为主机482或由因特网服务供应商(ISP)操纵的设备484提供连接。ISP设备484又通过目前被称作因特网490的网络的公共、全球包交换通讯网提供数据通讯服务。与因特网连接的被称作服务器492的计算机响应因特网上接收的信息提供服务。例如，服务器492提供代表用于展示在显示器414上的视频数据的信息。
本发明涉及用于执行本文所述技术的计算机系统400的用途。按照本发明的一个实施例，这些技术由响应处理器402的计算机系统400来执行，而处理器402执行存储器404中包含的包括一个或多个指令的一个或多个程序。这些指令也称作软件或程序码，可在存储器404内从另一个计算机可读介质(例如存储设备408)中读取。存储器404中包含的指令程序的执行使处理器402实施本文所述的方法步骤。在另外的实施例中，硬件例如应用专门的集成电路420可用于代替执行本发明的软件或与其结合使用。因此，本发明的实施例并不限于硬件及软件的任何具体组合。
通过通讯接口470在网络链路478及其它网络上传输、承载到达或来自计算机系统400的信息的信号，是载波的示范形式。计算机系统400通过网络链路478和通讯接口470能够通过网络480，490等发送和接收信息(包括程序码)。在采用因特网490的实例中，服务器492通过因特网490、ISP设备484、局域网480和通讯接口470传输由计算机400发送的信息所请求的特定应用的程序码。所接收的码在接收时可由处理器402来执行，或者可以储存在存储设备408或用于后序执行的其它非易失性存储器或这二者中。以这种方式，计算机系统400可获得载波形式的应用程序码。
多种形式的计算机可读介质都可用来将指令或数据或这二者的一个或多个程序运送给处理器402以供执行。例如，指令和数据最初可承载在远程计算机例如主机482的磁盘上。远程计算机将指令和数据装载到其动态存储器内并利用调制在电话线上传送指令和数据。计算机系统400的调整区接收电话线上的指令和数据，并利用红外线发射机将指令和数据转换成用作网络链路478的红外信号、载波。用作通讯接口470的红外检测器接收红外信号中承载的指令和数据，并将代表指令和数据的信息放到总线410上。总线410将信息运送给存储器404，处理器402利用用指令传送的一些数据从存储器404中提取和执行指令。存储器404中接收的指令和数据在由处理器402执行之前或之后，可任选地储存在存储设备408中。
在上述说明书中，参照本发明的具体实施例描述了本发明。然而，显然，在不脱离本发明的广泛精髓和范围的情况下可以对本发明作出许多修改和变化。因此，说明书和附图被认为是对本发明的阐述，而不具有限定意义。
Claims (51)
1、一种用于检测体腔壁上细胞发射的荧光的方法，包括如下步骤：
a)将自主性固相支持体引入体腔；
b)用安装到固相支持体上、具有激发特定荧光信号的波长的光源照射体腔壁上的细胞；
c)在安装到固相支持体上的检测器上检测在步骤b照射的细胞是否发出特定的荧光信号；以及
d)如果从被照射的细胞中检测到特定的荧光信号，那么就确定所检荧光信号的腔壁强度或部位中的至少一者。
2、如权利要求1所述的方法，其中还包括产生指示腔壁上检测到特定荧光信号的部位的图像。
3、如权利要求1所述的方法，其中特定的荧光信号是由对腔壁上的某些分子来说是内源性的分子发射的。
4、如权利要求1所述的方法，其中：
所述方法还包括将结合腔壁上的某些细胞或被这些细胞内在化的外源性荧光标记探针引到包括被照射细胞的腔壁细胞中；以及
特定的荧光信号是由外源性探针发射的。
5、如权利要求1所述的方法，其中被检荧光信号指示出异常细胞的存在或缺乏。
6、如权利要求1所述的方法，其中腔壁是肠壁，异常细胞是癌细胞、结肠息肉和癌前期细胞中的至少一种。
7、如权利要求4所述的方法，其中所述引入外源性荧光标记探针的步骤包括从以下物质构成的组合中选择外源性探针：2-脱氧葡萄糖、磷蓊阳离子、若丹明-123、JC1和TMRE。
8、如权利要求4所述的方法，其中所述引入外源性荧光标记探针的步骤包括用作为以下物质构成的组合中一员的荧光标记物来标记外源性探针：5-羧基荧光素双乙酸酯、琥珀酰亚胺酯(CFDA/SE)、6-羧基荧光素双乙酸酯、水母绿荧光蛋白(GFP)、二光子荧光团(C625)、来自discosoma(珊瑚)的红荧光蛋白(dsRed)、花青染料、3，3-二乙基硫代二羰花青、羧基荧光素双乙酸琥珀酰亚胺酯(CFSE)、内荧光蛋白珊瑚红(dsRed)和黄(黄晶)、荧光素、若丹明123、硫代若丹明(红)、二硝基苯(黄)、丹酰(黄)和藏红0。
9、如权利要求4所述的方法，其中所述将外源性荧光标记探针引入腔壁细胞的步骤还包括将外源性探针注射到动物体内。
10、如权利要求4所述的方法，其中所述将外源性荧光探针引入腔壁细胞的步骤还包括将外源性荧光标记探针从固相支持体上的储器中释放出来。
11、如权利要求10所述的方法，其中还包括：在所述照射腔壁细胞的步骤之前，实施由固相支持体上的声源发射超声波、以增强外源性探针的摄取的步骤。
12、如权利要求10所述的方法，其中还包括：在所述照射腔壁细胞的步骤之前，实施由固相支持体上的电极产生电场、以增强外源性探针的摄取的步骤。
13、一种用于检测由体内肠细胞发射的荧光的方法，包括以下步骤：
a)将自主性固相支持体引入肠腔内；
b)用安装到固相支持体上、具有激发特定荧光信号的波长的光源照射肠壁细胞；
c)在安装到固相支持体上的检测器上检测在步骤b照射的细胞是否发出特定的荧光信号；
d)如果从被照射的细胞中检测到特定的荧光信号，那么就确定被检荧光信号的肠强度和部位中的至少一者。
14、一种用于杀死动物肠道中的异常细胞的方法，包括如下步骤：
a)给动物施用被异常肠细胞选择性内在化或结合到这些细胞上的外源性荧光标记探针；
b)将自主性固相支持体引入肠腔内；
c)用安装到固相支持体上、具有激发特定荧光信号的波长的光源照射肠壁细胞，所述特定荧光信号是由外源性探针上的荧光标记物发射的；
d)在安装到固相支持体上的检测器上检测在步骤b照射的细胞是否发出特定的荧光信号；
e)如果检测到特定的荧光信号，那么就释放杀死异常肠细胞的药物。
15、如权利要求14所述的方法，其中异常细胞是癌细胞、结肠息肉和癌前期细胞中的至少一种。
16、如权利要求14所述的方法，其中所述释放杀死异常细胞的药物的步骤包括：将药物从引入肠腔的固相支持体上的储器中释放出来。
17、如权利要求14所述的方法，其中所述释放杀死异常细胞的药物的步骤包括：将药物从引入肠腔的一个不同固相支持体上的储器中释放出来。
18、如权利要求14所述的方法，其中还包括由固相支持体上的声源发射超声波、以增强药物的摄取的步骤。
19、如权利要求10所述的方法，其中还包括：由固相支持体上的电极产生电场、以增强药物的摄取的步骤。
20、一种用于杀死动物肠道中的异常细胞的方法，包括如下步骤：
a)给动物施用一定量的一种或多种被异常肠细胞选择性内在化或结合到这些细胞上的外源性探针，其中至少一种探针结合到荧光标记物上，且至少一种探针结合到光活化毒素上；
b)将自主性固相支持体引入肠腔内；
c)用安装到固相支持体上、具有激发特定荧光信号的波长的光源照射肠壁细胞，所述特定荧光信号是由外源性探针上的荧光标记物发射的；
d)在安装到固相支持体上的检测器上检测在步骤b照射的细胞是否发出特定的荧光信号；
e)如果检测到特定的荧光信号，那么就用激活光活化毒素的光照射细胞，以杀死异常细胞。
21、如权利要求20所述的方法，其中施用一定量一种或多种外源性探针的步骤还包括从以下物质构成的组合中选择外源性探针：血卟啉、5-aminoluvulinic acid(ALA)、photofrin、聚血卟啉和中四羟基苯二氢卟酚。
22、一种用于确定动物的上部和下部肠道的癌症治疗效果的方法，包括如下步骤：
a)给具有上部或下部肠道癌的动物施用一定量的被癌细胞选择性内在化或结合到这些细胞上的外源性荧光标记探针；
b)用安装到引入肠腔内的第一自主性固相支持体上、具有激发特定荧光信号的波长的光源照射肠壁细胞，所述特定荧光信号是由癌细胞中的外源性探针上的荧光标记物发射的；
c)在安装到第一固相支持体上的检测器上检测由在步骤b照射的癌细胞中的外源性探针发出的荧光信号，以确定第一荧光发射量；
d)在步骤c之后，给具有上部或下部肠道癌的动物施用治疗，以消除癌细胞；
e)在步骤d之后，给动物施用一定量的外源性荧光标记探针；
f)用安装到引入肠腔内的第二自主性固相支持体上、具有激发特定荧光信号的波长的光源照射肠壁细胞；
g)在安装到第二固相支持体上的检测器上检测由在步骤f照射的癌细胞中的外源性探针发出的荧光信号，以确定第二荧光发射量；以及
h)基于第一和第二荧光发射量之间的差，来确定治疗效果。
23、如权利要求22所述的方法，其中第一固相支持体和第二固相支持体是相同的。
24、如权利要求22所述的方法，其中第一固相支持体与第二固相支持体是不同的。
25、一种用于检测由动物体腔壁上的细胞发射的荧光的胶囊，包括：
装配到体腔内的固相支持体；
安装到固相支持体上的光源，用于产生具有激发某些分子中特定荧光信号的波长的光；
安装到固相支持体上的第一光学部件，用于用来自光源的光照射体腔腔壁切面；
安装到固相支持体上的检测器，用于基于特定的荧光信号产生测定值；
安装到固相支持体上的第二光学部件，用于将从被照射切面发射的特定荧光信号引到检测器上；以及
数据传递系统，用于将基于测定的数据传递给动物体外的监测单元。
26、如权利要求25所述的胶囊，其中第二光学部件还包括用于遮挡除特定荧光信号之外的波长的光的滤波器。
27、如权利要求25所述的胶囊，其中第二光学部件还包括在光源照射时用于遮挡光的快门。
27、如权利要求25所述的胶囊，其中被照射切面是沿体腔内周的一条带。
28、如权利要求27所述的胶囊，其中第一光学部件还包括在固相支持体外覆盖层上的透明带。
29、如权利要求28所述的胶囊，其中第一光学部件还包括三棱镜，所述三棱镜将光源轴向光束上的光脉冲转换成穿过透明带的径向光带。
30、如权利要求28所述的胶囊，其中第一光学部件还包括光纤的相干光束，所述相干光束使光源轴向光束上的光脉冲分散成多个穿过透明带的径向光束。
31、如权利要求28所述的胶囊，其中第一光学部件还包括旋转镜，所述旋转镜将光源轴向光束上的光脉冲反射成穿过透明带的旋转径向光束。
32、如权利要求25所述的胶囊，其中第一光学部件阻止光源的光撞击到检测器上。
33、如权利要求28所述的胶囊，其中第二光学部件还包括三棱镜，所述三棱镜将从腔壁的被照射切面穿过透明带的光带转换成一个或多个撞击检测器的光束。
34、如权利要求28所述的胶囊，其中第二光学部件还包括光纤的相干光束，所述相干光束使从腔壁的被照射切面穿过透明带的多个径向光束会聚到检测器上。
35、如权利要求28所述的胶囊，其中第二光学部件还包括旋转镜，所述旋转镜将从腔壁的被照射切面穿过透明带的多个径向光束又反射到检测器上。
36、如权利要求25所述的胶囊，其中所述检测器还包括将特定荧光信号中的光集成到整个照射切面上的单个传感器。
37、如权利要求25所述的胶囊，其中所述检测器还包括区分照射切面的不同部分上的特定荧光信号光强度的传感器阵列。
38、如权利要求25所述的胶囊，其中所述检测器还包括在光源停止照射所述切面之后，用于区分不同次被照射切面的特定荧光信号光强度的传感器。
39、如权利要求25所述的胶囊，其中所述数据传递系统还包括基于测定产生图象象素的处理器。
40、如权利要求39所述的胶囊，其中每个象素代表集成在被照射切面上的特定荧光信号的强度。
41、如权利要求39所述的胶囊，其中每个象素代表被照射切面的一个部分的特定荧光信号的强度。
42、如权利要求25所述的胶囊，其中还包括：
用于储存外源性荧光标记探针和用于杀死异常细胞的药物中的至少一种的储器；以及
根据指令释放储器内容物的释放机构。
43、如权利要求42所述的胶囊，其中还包括用于产生电场的电极，以便在内容物释放之后增强腔壁细胞对储器内容物的摄取。
44、如权利要求42所述的胶囊，其中还包括用于产生声波的声换能器，以便在内容物释放之后增强腔壁细胞对储器内容物的摄取。
45、如权利要求25所述的胶囊，其中还包括导航系统和无线动力传递系统中的至少一种。
46、如权利要求25所述的胶囊，其中还包括用于抵抗固相支持体上的腔壁的蠕动动作的位置控制系统。
47、一种用于呈现动物体腔壁上细胞发射的荧光的监测系统，包括：
用于从装配在体腔内的胶囊接收数据的接收器，所述胶囊包括：
固相支持体，
安装到固相支持体上的光源，用于产生具有激发某些分子中特定荧光信号的波长的光，
安装到固相支持体上的检测器，用于基于由腔壁的被照射切面发射的特定荧光
信号产生测定值，以及
数据传递系统，用于将基于测定的数据传递给接收器；以及
基于数据产生图像的处理器；以及
用于将图像呈现给用户的显示器。
48、如权利要求47所述的监测单元，其中
所述接收器被构造成能够获得基于胶囊在体腔内的位置的位置测定值；以及
所述处理器被构造成能够基于来自所述接收器的位置测定值，确定胶囊的位置。
49、如权利要求47所述的监测单元，其中：
荧光信号是由被腔壁上的异常细胞选择性内在化或结合到这些细胞上的外源性荧光标记探针发射的；
所述胶囊包括
用于储存外源性荧光标记探针和用于杀死异常细胞的药物中的至少一种的储器，
用于根据指令释放储器内容物的释放机构，以及
用于接收指令的胶囊接收器；
所述处理器被构造成能够确定何时释放储器内容物；以及
所述监测单元还包括用于将指令发送给胶囊接收器的发射器。
50、一种用于检测由动物体腔壁上的细胞发射的荧光的系统，包括：
胶囊，所述胶囊包括
装配在体腔内的固相支持体，
安装到固相支持体上的光源，用于产生具有激发某些分子中特定荧光信号的波长的光，
安装到固相支持体上的检测器，用于基于由体腔的被照射切面发射的特定荧光信号产生测定值，以及
数据传递系统，用于传递基于测定的数据；以及
监测单元，包括
从胶囊接收数据的接收器，
基于数据产生图像的处理器，以及
用于将图像呈现给用户的显示器。
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