JP2022546432A - 標的胃腸療法のための腸診断スクリーニング装置及び方法 - Google Patents

標的胃腸療法のための腸診断スクリーニング装置及び方法 Download PDF

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Abstract

トレーサー検出装置は、封入体、並びに封入体内にそれぞれ配置される複数のトレーサーセンサ、電池、メモリ、及び送信器を含む。複数のトレーサーセンサは、胃腸管の表面及び表面下における測定値を検出するように構成される。電池は、複数のトレーサーセンサに給電するように構成される。メモリは、複数のトレーサーセンサにより検出された測定値を受信するように構成される。送信器は、複数のトレーサーセンサにより検出された測定値を、封入体が胃腸管を通過した後に外部装置に送信するように構成される。封入体は、封入体が目的の方向に向けられることを確保するステアリング機構を含む。複数のトレーサーセンサは、薬物の放出を誘発する。複数のトレーサーセンサは、シグナルを正規化するために胃腸壁までの距離を推定する。

Description

優先権主張
本出願は、２０１９年に８月２６日に出願された、INTESTINAL DIAGNOSTIC SCREENING DEVICE AND METHOD FOR TARGETED GASTROINTESTINAL THERAPYと題する米国仮特許出願第６２／８９１，７６９号の優先権及び利益を主張し、その内容全体は参照により組み込まれ、依拠される。
背景
胃腸（ＧＩ）疾患、例えば、胃中、小腸、及び／又は結腸中の新生組織形成、具体的には癌について、早期検出は、それが患者の生存率を大幅に改善するために重要である。残念ながら、多くの患者は依然として現在の検出方法及び手順を侵襲的、脅威的、多くの場合、不所望及び／又は不快とみなす。最終的に、患者は、早期病変検出及び治癒的処置についての大きい潜在性を有する試験の意欲を削がれる。
１つの典型的な病変検出手順は、結腸内視鏡検査である。しかしながら、患者は下剤洗浄及び／又は内視鏡挿入に対する強い嫌悪を有し得る。さらに、結腸内視鏡検査は典型的には大腸分析のみに限定され；小腸の大部分は、回腸末端の数インチを除き、通常はこの手順でアクセス可能でない。別の検出手順は、糞便サンプル検査である。しかしながら、患者は通常、糞便物質の自己採取に対する強い嫌悪を有する。負の特徴の多くを回避するこれらの検出手順の代替例は、嚥下可能カプセルである。
嚥下可能イメージングカプセルを用いる場合、典型的な手順は、患者がＧＩ管、例えば、胃、小腸、及び結腸の画像を記録するカプセルを嚥下することを含む。可視的映像は、カプセルがＧＩ管を通り移動するにつれ、着用可能なベルト中に収容された患者受信器に動的に送信される。次いで、胃腸科専門医又は他の熟練観察者は、記録された映像全体を観察して任意の関心領域を肯定的に特定する。ＧＩ管全体をトラバースする時間全体のカプセル中の高解像度動画の保存がデータ保存キャパシティの点及び電池エネルギー要求量の点の両方において実現可能でないため、データは外部装置に動的に送信されなければならない。
上記診断手順及び方法は、患者に不所望／不愉快であり、脅威的（そうでない場合、結腸内視鏡検査の場合において身体的に不快）であり、及び／又は動画カプセルの場合に医師が試験するのにかなり時間を要し、したがってスクリーニング検査があまりに高価になる。したがって、ＧＩ疾患スクリーニング、診断、及び非侵襲的療法のための改善された装置、システム、及び方法が必要とされている。
概要
本明細書に開示される装置、システム及び方法は、ＧＩ管病変、例として、ＧＩ管新生組織形成（良性又は悪性）、例として、癌前駆体、ＧＩ癌、及び他の炎症性病態、例えば、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）のスクリーニング及び診断と関連する検出パラダイムを改善する。このプラットフォームは、トレーサーと呼ばれる前癌性及び癌性細胞に対する親和性を有する化学実体並びに早期病変検出及び後続の処置を可能とするための摂取可能なトレーサー検出システムの両方を実装する。
本明細書の開示に照らして、且つ本発明の範囲を決して限定するものではなく、特に規定のない限り本明細書に列記される任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第１の態様において、トレーサー検出装置は、封入体、複数のトレーサーセンサ、電池、メモリ、及び送信器を含む。複数のトレーサーセンサは封入体内に配置され、胃腸管の表面及び表面下の両方における測定値を検出するように構成される。電池は封入体内に配置され、複数のトレーサーセンサに給電するように構成される。メモリは封入体内に配置され、複数のトレーサーセンサにより検出された測定値を受信するように構成される。送信器は封入体内に配置され、複数のトレーサーセンサにより検出された測定値を、封入体が胃腸管を完全に通過した後に外部装置に送信するように構成される。封入体は、封入体が胃腸管を通過しながら目的の方向に向けられることを確保するステアリング機構をさらに含む。複数のトレーサーセンサは、胃腸管内で薬物の放出を誘発するようにさらに構成される。複数のトレーサーセンサは、シグナルを正規化するために封入体と胃腸管の壁部との間の距離をさらに推定する。
特に規定のない限り本明細書に列記される任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第２の態様において、複数のトレーサーセンサは、トレーサーの複数のトレーサースパイクを検出するように構成される。
特に規定のない限り本明細書に列記される任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第３の態様において、複数のトレーサースパイクを胃腸管中の複数の個々の位置と関連付ける。
特に規定のない限り本明細書に列記される任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第４の態様において、複数のトレーサーセンサにより検出された測定値は、複数のスパイクを含む一連のデータ点を含む。
特に規定のない限り本明細書に列記される任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第５の態様において、ステアリング機構は、長い可撓性尾部及び拡張可能ポリマーの少なくとも１つである。
特に規定のない限り本明細書に列記される任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第６の態様において、電池は、酸化銀電池である。
特に規定のない限り本明細書に列記される任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第７の態様において、トレーサー検出装置は、トレーサーシグナルにより誘発された場合、胃腸管の写真又は動画を選択的にキャプチャするように構成されたハイパースペクトルカメラをさらに含む。
特に規定のない限り本明細書に列記される任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第８の態様において、複数のトレーサーセンサは、光、温熱、超音波、又はｐＨ変化の少なくとも１つを介して胃腸管内で薬物の放出を誘発する。
特に規定のない限り本明細書に列記される任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第９の態様において、外部装置は、スマートウォッチ、リストバンド、携帯電話、タブレット、又はラップトップの１つである。
特に規定のない限り本明細書に列記される任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第１０の態様において、トレーサー病変検出システムは、トレーサー及び検出装置を含む。検出装置は、複数のトレーサーセンサ、電池、メモリ、及び送信器を含む。複数のトレーサーセンサは、胃腸管の表面及び表面下の両方における測定値を検出するように構成される。電池は、複数のトレーサーセンサに給電するように構成される。メモリは、複数のトレーサーセンサにより検出された測定値を受信するように構成される。送信器は、複数のトレーサーセンサにより検出された測定値を、封入体が胃腸管を完全に通過した後に外部装置に送信するように構成される。検出装置は、検出物が胃腸管を通過しながら目的の方向に向けられることを確保するステアリング機構をさらに含む。複数のトレーサーセンサは、胃腸管内で薬物の放出を誘発するようにさらに構成される。複数のトレーサーセンサは、シグナルを正規化するために封入体と胃腸管の壁部との間の距離をさらに推定する。
特に規定のない限り本明細書に列記される任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第１１の態様において、複数のトレーサーセンサは、トレーサーの複数のトレーサースパイクを検出するように構成される。
特に規定のない限り本明細書に列記される任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第１２の態様において、複数のトレーサースパイクを胃腸管中の複数の個々の位置と関連付ける。
特に規定のない限り本明細書に列記される任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第１３の態様において、複数のトレーサーセンサにより検出された測定値は、複数のスパイクを含む一連のデータ点を含む。
特に規定のない限り本明細書に列記される任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第１４の態様において、ステアリング機構は、長い可撓性尾部及び拡張可能ポリマーの少なくとも１つである。
特に規定のない限り本明細書に列記される任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第１５の態様において、電池は、酸化銀電池である。
特に規定のない限り本明細書に列記される任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第１６の態様において、検出装置は、トレーサーシグナルにより誘発された場合、胃腸管の画像又は動画を選択的にキャプチャするように構成されたハイパースペクトルカメラをさらに含む。
特に規定のない限り本明細書に列記される任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第１７の態様において、複数のトレーサーセンサは、光、温熱、超音波、又はｐＨ変化の少なくとも１つを介して胃腸管内で薬物の放出を誘発する。
特に規定のない限り本明細書に列記される任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第１８の態様において、外部装置は、スマートウォッチ、リストバンド、携帯電話、タブレット、又はラップトップの１つである。
特に規定のない限り本明細書に列記される任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第１９の態様において、トレーサーは、近赤外蛍光（ＮＩＲＦ）標識リポソームナノ粒子及びＮＩＲＦナノベシクルの少なくとも１つを含む。
特に規定のない限り本明細書に列記される任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第２０の態様において、ＮＩＲＦ標識リポソームナノ粒子は、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＰＰＣ；１６：０ ＰＣ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ １８：０）、（ω－メトキシ－ポリエチレングリコール２０００）－Ｎ－カルボキシ－１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＰＥＧ２０００－ＤＳＰＥ）及びそれらの組み合わせからなる群から選択される脂質と、IRDye（登録商標）800CW－ＤＳＡ、近赤外（ＮＩＲ）ナノ粒子及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるＮＩＲＦ標識剤との混合物を含み、IRDye（登録商標）800CW－ＤＳＡは、IRDye（登録商標）800CWとＮ，Ｎ－ジステアリルアミドメチルアミン（ＤＳＡ）の脂質とのコンジュゲートである。
特に規定のない限り本明細書に列記される任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第２１の態様において、ＮＩＲＦ標識リポソームナノ粒子は、薬物及び／又は医薬品有効成分（ＡＰＩ）をさらに含む。
特に規定のない限り本明細書に列記される任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第２２の態様において、薬物又は医薬品有効成分（ＡＰＩ）は、化学療法薬、例えば、ドキソルビシンである。
特に規定のない限り本明細書に列記される任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第２３の態様において、トレーサーは、ＮＩＲＦ標識ポリマーナノ粒子である。
特に規定のない限り本明細書に列記される任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第２４の態様において、ＮＩＲＦ標識ポリマーナノ粒子は、IRDye（登録商標）CW800標識ヒアルロン酸ナノ粒子である。
特に規定のない限り本明細書に列記される任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第２５の態様において、ＮＩＲＦ標識ポリマーナノ粒子は、IRDye（登録商標）CW800標識アルブミンナノ粒子である。
特に規定のない限り本明細書に列記される任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第２６の態様において、トレーサーは、近赤外蛍光量子ドット（ＮＩＲＦ－ＱＤ）である。
特に規定のない限り本明細書に列記される任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第２７の態様において、トレーサーは、Ｆｅ３Ｏ４－ＰＭＡナノ粒子、［（ＺｎｘＦｅｙ）Ｆｅ２Ｏ４］－ポリマーナノ粒子、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される酸化鉄磁性ナノ粒子である。
特に規定のない限り本明細書に列記される任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第２８の態様において、トレーサーは、患者に経口的に又は静脈内（ＩＶ）注射により投与される。
特に規定のない限り本明細書に列記される任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第２９の態様において、トレーサー検出方法は、トレーサーを患者の循環系中に注射すること及び検出装置を患者の胃腸管中に導入することを含む。導入は、患者が検出装置を嚥下することにより実施する。方法は、検出装置を介して、胃腸管の表面及び表面下の両方におけるトレーサーの複数のトレーサースパイクを含む測定値を検出することを含む。方法は、検出装置を介して、複数のトレーサースパイクを含む測定値を、封入体が胃腸管を完全に通過した後に外部装置に送信し、その結果、複数のトレーサースパイクを胃腸管中の複数の個々の位置と関連付けることができることを含む。検出装置は、検出物が胃腸管を通過しながら目的の方向に向けられることを確保するステアリング機構をさらに含む。複数のトレーサーセンサは、胃腸管内で薬物の放出を誘発するようにさらに構成される。複数のトレーサーセンサは、シグナルを正規化するために封入体と胃腸管の壁部との間の距離をさらに推定する。
特に規定のない限り本明細書に列記される任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第３０の態様において、病変検出のためのＮＩＲＦ標識リポソームナノ粒子を調製する方法は、以下のステップ；１）ＤＳＡを合成するステップ；２）ＤＳＡを、１：１のジクロロメタン及びメタノールの溶液と混合して脂質溶液を形成するステップ；３）IRDye（登録商標）800CW ＮＨＳエステルをメタノール中で溶解させ、次いで脂質溶液と直ちに合わせて混合物を形成するステップ；４）混合物を被覆して光から保護し、０．５～５．０時間混合するステップ；５）混合物の溶媒を真空中で低減させて乾燥混合物を形成するステップ；６）乾燥混合物を最小量のクロロホルム中で溶解させて反応溶液を形成するステップ；７）反応溶液をクロロホルム中でシリカマイクロカラムにアプライするステップ；及び８）反応溶液の未結合分画を数回再アプライしてから同じ溶媒クロロホルムで溶出させ、洗浄するステップを含む。過剰のＤＳＡ及び未反応IRDye（登録商標）800CW ＮＨＳエステルはカラム上に保持され、後者は有色分画の＜１０％において推定される。未結合生成物を薄膜に乾燥させ、１ｍＬのクロロホルム中の溶液として貯蔵する。この青色／緑色溶液は、Ｅｘｍａｘ７８５ｎｍ及びＥｍｍａｘ８０８ｎｍ（遊離色素について７７４ｎｍ及び７８９ｎｍの報告値）で強力な蛍光発光を示す。
特に規定のない限り本明細書に列記される任意の他の態様と組み合わせることができる本開示の第３１の態様において、癌検出のための酸化鉄磁性ナノ粒子を調製する方法は、以下のステップ：１）Ｆｅ３Ｏ４を熱分解により合成するステップ；２）［（ＺｎｘＦｅｙ）Ｆｅ２Ｏ４］を熱分解により合成し、式中、ｘとｙとの比は、１：１～１：１０であるステップ；３）Ｆｅ３Ｏ４及び［（ＺｎｘＦｅｙ）Ｆｅ２Ｏ４］を１：１～１：１０の比で混合して超常磁性鉄ナノ粒子（ＳＰＩＯＮ）を形成するステップ；４）ＰＭＡＯ（ポリ（無水マレイン酸－ａｌｔ－１－オクタデセン）をフラスコ中でクロロホルム中で溶解させ、激しく撹拌して澄明溶液を得るステップ；及び５）ＳＰＩＯＮをフラスコに添加し；密封フラスコ中でマグネチックスターラで室温において０．５～５時間撹拌して赤褐色味を帯びた半透明溶液を得；フラスコをロータリーエバポレータ中で室温において５～６０分間配置してクロロホルムを除去し；０．５～５ｍＬのクロロホルムをフラスコに添加してＳＰＩＯＮを再溶解させ、次いで０．０１～１．０ＭのＮａＯＨ水溶液を５～３０ｍＬにおいて添加し；フラスコを６０℃に５～６０分間加熱しながら撹拌し；フラスコを加熱及び撹拌しながら追加の５～２０ｍＬのＮａＯＨ溶液を添加して二相系の証拠を示さない澄明黒色溶液を得；澄明黒色溶液を５～６０分間遠心分離してナノ粒子を得るステップを含む。
本開示の第３２の態様において、図１～６のいずれかと関連して考察される構造、機能、及び代替物のいずれも、図１～６の任意の他の１つ以上と関連して考察される構造、機能、及び代替物のいずれかと組み合わせることができる。
本明細書に記載の開示及び態様に照らせば、したがってトレーサー濃度を検出することにより電力消費を効率的に管理する診断スクリーニングの装置、システム、及び方法を提供することが、本開示の利点である。
全方向性であり、したがってＧＩ管全体にわたり回転し得る装置及びシステムを提供することが、本開示の別の利点である。
半全方向性であり、大腸中で回転を妨げ、したがってトレーサーセンサの要求数を半減することにより封入物内の電力／空間を節約するための機構を含む装置及びシステムを提供することが、本開示の別の利点である。
メモリ保存及び外部装置への関連送信を効率的に管理するカスタム化集積回路装置及びシステムを提供することが、本開示のさらに別の利点である。
装置投与の患者コンプライアンスを確保するためにサイズがより小さい装置及びシステムを提供することが、本開示のさらなる利点である。
また、必要により、例えば、内視鏡的評価を介してフォローアップ分析を提供する装置及びシステムを提供することが、本開示のさらなる利点である。
蛍光検出のための又は電磁波の使用を介する適切な時間窓を確保する化学的に安定な診断化学実体を提供することが、本開示のいっそうさらなる利点である。
開示される装置、システム、及び方法の追加の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び図面に記載され、それらから明らかである。本明細書に記載の特徴及び利点は包含的ではなく、特に、図面及び説明を考慮して当業者には多くの追加の特徴及び利点が明らかである。また、任意の特定の実施形態は、本明細書に列記される利点の全てを有しなければならないわけではない。さらに、本明細書において使用される語は読解容易及び指示目的のために選択され、本発明の主題の範囲を限定するものではないことに留意すべきである。
図面の簡単な説明
図面が本発明の典型的な実施形態を示すにすぎず、本開示の範囲の限定であるとみなすべきでないことを理解して、本開示は、添付の図面の使用を介して追加の具体性及び詳細で記載及び説明される。図面は以下に列記される。
本開示の一例の実施形態による、トレーサー検出装置の正面図である。 本開示の一例の実施形態による、検出装置の回路ブロック図である。 耐回転尾部及び半全方向性検出域を有するトレーサー検出装置の正面図である。 耐回転、拡張可能ポリマー機構及び半全方向性検出域を有するトレーサー検出装置の正面図である。 本開示の一例の実施形態による、変動波長におけるCF750のＮＩＲＦ吸光度及び発光スペクトルのグラフである。 本開示の一例の実施形態による、変動波長におけるIRDye（登録商標）CW800の近赤外蛍光吸光度及び発光スペクトルのグラフである。 本開示の一例の実施形態による、変動波長におけるドキソルビシンの吸光度及び発光スペクトルのグラフである。 本開示の一例の実施形態による、脂質Ｎ，Ｎ－ジステアリルアミドメチルアミン（ＤＳＡ）及びそのIRDye（登録商標）CW800とのコンジュゲートの例示的な化学構造の説明である。 本開示の一例の実施形態による、IRDye（登録商標）CW800で標識されたＮＩＲＦリポソームナノ粒子を有するリポソーム構造の典型的なスキームを説明する。 本開示の一例の実施形態による、トレーサーとしてのＮＩＲＦポリマーナノ粒子（例えば、ＮＩＲＦヒアルロン酸及びナノ粒子）を使用するスキームを説明する。 本開示の一例の実施形態による、腫瘍中のインビボ粒子の例を説明する。 本開示の一例の実施形態による、腫瘍中のインビボ粒子の例を説明する。 本開示の一例の実施形態による、腫瘍中のインビボ粒子の例を説明する。 本開示の一例の実施形態によるＧＩ管を通過する検出装置の身体構造図を説明する。
詳細な説明
本明細書に記載のある実施形態は、一般に、ＧＩ管の診断スクリーニングに関する。より特定すると、本明細書に記載の一部の実施形態は、異常ＧＩ管組織中の増加したトレーサー濃度（スパイク）の検出に関する。これらのトレーサースパイクは、ＧＩ異常部、例として、ＧＩ新生組織形成、例えば、ポリープ、癌前駆体、癌、感染性ＧＩ病態、又は炎症性ＧＩ病態、例えば、ＩＢＤを特定し得る。例えば、トレーサーは、有利には、特定の異常部に結合し得、その結果、トレーサーの濃度は異常部においてより高い。トレーサーは、適切な時間枠、例えば、典型的な消化サイクル時間についての使用性を確保するために化学的に安定である。トレーサー濃度の増加に関連するトレーサー中のスパイクを検出することにより、異常部をＧＩ管に沿う個々の身体位置と関連付ける。個々の身体位置における存在を特定することにより、医師は追加のフォローアップ分析、例えば、内視鏡的評価を実施することができる。例えば、内視鏡的評価は、特定された個々の身体位置に関して標的化して実施することができる。
トレーサースパイクの検出は他の診断手段、例えば、写真撮影又は動画の連続ストリーミングよりもかなり小さい電力を要求するため、この検出パラダイムは電力管理及び消費を改善し、最終的には１つの検出装置で電池切れなしで腸全体のスクリーニングを可能とする。トレーサースパイクを個々の身体位置と関連付けることにより、検出装置は、それがＧＩ管内部で回転するため、全方向性であり得る。或いは、検出装置は、例えば、抗回転機構、例えば、尾部又は拡張可能ポリマーが含まれる場合、半全方向性であり得る。これは、検出装置がより大きい直径の身体構造、例えば、胃及び結腸を通過している時、特に有利である。
検出装置は、メモリ保存及び外部装置への送信の効率的な管理のためにさらに構成される。トレーサースパイクの検出は、他のデータ記録手段、例えば、連続写真撮影又は動画よりもかなり小さいデータ保存を要求する。データの簡易性に起因して、その送信は、同様により効率的である。
電力管理、データキャプチャ、データ保存、及びデータ送信のこれらの改善を考慮すると、検出装置は、考えられる最小のサイズに最適化することができる。これは、装置投与に伴うより大きい患者コンプライアンスを確保する。すなわち、より小さい装置は嚥下がより容易である。さらに、関連電気部品のサイズを低減させることにより、検出装置はより大きい電池についての最適化キャパシティを有し、したがって全体の電力能を増加させ、稼働時間を拡張する。
これらの改善を考慮し、本明細書に検出装置及びトレーサーのそれぞれが記載され、次いでＧＩ管の診断スクリーニングのための実装方法の説明が記載される。
検出装置
図１Ａは、本開示の一例の実施形態による検出装置１００の正面図である。検出装置１００は、封入体１０２、複数のトレーサーセンサ１０４、電池１０６、メモリ１０８、及び送信器１１０を含む。封入体１０２は自給式であり、その結果、上記部品は封入体１０２内に密封される。
封入体１０２は、任意の好適なプラスチック材料、例えば、ポリカーボネート、例えば、Makrolon（登録商標）、ポリ塩化ビニル（「ＰＶＣ」）、非ＤＥＨＰ ＰＶＣ、Kraytonポリプロピレン混合物、又は他の類似の材料から構築することができる。封入体１０２は、消化管を通過する時に分解しないヒト又は大型動物摂取に適切な材料から構築されることを認識すべきである。一実施形態において、封入体１０２は、本明細書により詳細に記載されるトレーサー検出能を改善し得る蛍光を介して又は反射率の変更を介してトレーサーと相互作用する電磁波に対して透過性又は半透過性である。封入体１０２は、一般に、嚥下を介する身体構造導入のために構成される。したがって、封入体１０２は、平滑な外形を有し、患者のＧＩ管について適切に寸法化される。例えば、封入体１０２は、およそ２～３ｃｍの長さ及び１ｃｍの幅である。しかしながら、より小さい及びより大きい封入体が企図されることを認識すべきである。
複数のトレーサーセンサ１０４は、トレーサー刺激／検出プロセス並びに保存及びデータ送信プロセスを制御するエレクトロニクスモジュール１０７に沿って封入体１０２内に配置される。トレーサーセンサ１０４は、封入体１０２の近位端部１１２、封入体の遠位端部１１４において、又は近位端部１１２と遠位端部１１４との間の側部１１６に沿って配置することができる。本明細書に記載の主要な実施形態において、複数のトレーサーセンサ１０４は、ＧＩ管全体にわたり蛍光材料、例えば、蛍光トレーサーの濃度を検出するように構成される。例えば、複数のトレーサーセンサ１０４は、検出のためにＧＩ管内で蛍光材料に照射するためのフォトニック刺激装置１０５、例えば、レーザーダイオード、有機発光ダイオード、又は他の関連照射手段に沿って複数の光ダイオードを含む。例えば、一実施形態において、複数のトレーサーセンサ１０４は、蛍光材料に照射するための複数のレーザーダイオード及び照射された蛍光材料を検出するための複数の光ダイオードを含む。レーザーダイオード及び光ダイオードの両方を含むこの特定の実施形態は、図１Ｂを参照して本明細書により詳細に記載される。
しかしながら、他の非蛍光トレーサーが本開示により企図されることを認識すべきである。代替方法は、磁気センシング（検出）及び又は例えば、無線周波数及びマイクロ波検出を介する電磁検出を含み得る。刺激装置は、トレーサー偏光のために磁性であり得る。無線周波数検出について、刺激は電磁（ＥＭ）波であり、検出もＥＭ波であり、特性はトレーサーにより改変される。したがって、トレーサーセンサ１０４は、蛍光のみの検出に決して限定されない。例えば、トレーサーセンサ１０４は、造影剤中の酸化鉄粒子の透過性、例として、誘電率を検出するため、造影剤中の磁気を検出するための放射アンテナ及び受信アンテナ、又は造影剤を検出するための他の任意の関連手段を含み得る。
さらに、複数のトレーサーセンサ１０４は、標的療法に関連する追加の機構又は機能を含み得ることを認識すべきである。すなわち、一実施形態において、検出装置１００は、スクリーニング及び診断を超え、標的療法の支援を意図するように設計される。高濃度のトレーサーの検出時、電子プロセスが誘発され、それにより検出装置１００は以下のモダリティの１つ：光、温熱、超音波、又はｐＨ変化を使用してトレーサー内に負荷された薬物の放出を異常細胞の部位において誘発する。したがって、この特定の実施形態において、検出装置１００は、特定及び処置目的の両方のために構成することができる。
一実施形態、図１Ａにおいて、トレーサーセンサ１０４は全方向性であり、その結果、センサがトレーサーの方を向くかトレーサーの反対側に向くかにかかわらず、センサ１０４はトレーサーの濃度を検出し得る。複数のトレーサーセンサ１０４を検出装置１００上の異なる位置、例えば、近位端部１１２、遠位端部１１４、及び側部１１６、又は多数の側部に配置することは、全方向性機能を改善し得る。
全方向性の実施形態について、トレーサー検出装置はトレーサー濃度の顕著な変動を探索しているため、理想的には、検出装置１００は、ＧＩ管がカプセルよりも顕著に広い場合、ＧＩ管壁からの距離の変化に起因する強度の変化に対応しないはずである。この不所望な効果に対処するため、より広いＧＩ管セグメントにおいて、検出装置１００は、半導体ベースの小型三次元スキャナを含み得る。或いは、トレーサーセンサ１０４付近に散在する光学センサは、トレーサー濃度により影響されない選択波長における正反対の検出器の光反射の測定を介して封入体１０２と腸壁１１８との間の距離を近似的に推定し得る。その情報を反射された全ての光と組み合わせることにより、トレーサーのバックグラウンドシグネチャを正規化するための手段が確立され、高いトレーサー濃度に起因する変動が特定される。一般に、距離検出機序、例えば、本明細書に開示されるものを使用して隣接側の壁部からの距離に基づきバックグラウンド強度レベルを再較正することができる。
電池１０６も同様に封入体１０２内に配置される。電池１０６は、複数のトレーサーセンサ１０４に給電するように構成される。電池１０６は、検出装置１００の任意の追加の部品、例えば、メモリ１０８及び送信器１１０にさらに給電する。一例の実施形態において、電池１０６は、酸化銀電池である。一例の実施形態において、電池１０６は、典型的なＧＩ管サイクルの持続期間全体の間、例えば、４～３２時間の範囲で検出装置１００に給電するように構成される。
メモリ１０８も同様に封入体１０２内に配置される。メモリ１０８は、複数のトレーサーセンサ１０４により検出された測定値、例えば、ベースライントレーサー読取値及び任意のトレーサースパイクを受信し、それらの測定値を検出装置１００上にローカルで保存するように構成される。メモリ１０８は、任意の揮発性又は不揮発性メモリ装置、例えば、ＲＡＭ、ＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、又はデータを保存し得る任意の他の装置であり得る。
送信器１１０も同様に封入体１０２内に配置される。送信器１１０は、複数のトレーサーセンサ１０４により検出された（及びメモリ１０８中に保存された）測定値を、外部装置１１８に送信するように構成される。例えば、外部装置１１８は、スマートウォッチ、リストバンド、携帯電話、タブレット、ラップトップ、医療装置、又は検出装置１００からの情報を受信するための任意の他の関連外部装置であり得る。一例として、送信器１１０は、測定値を外部装置１１８にBluetooth、WiFi、又はワイヤレス通信のための他の関連手段を介して送る。
具体的には、情報は検出装置１００から、検出装置１００が身体を出た後に外部装置１１８に送信されるにすぎない。いつ検出装置１００がＧＩ管全体を通過し、身体を出たかを特定するため、検出装置１００は、温度の変化及び／又は発光状態の変化をモニタリング及び検出し得；これらの状態変化は、検出装置１００が身体を出て、したがって外部装置１１８への送信が適切であることを示し得る。検出装置１００がＧＩ管全体を完全に通過し、身体を出るまでデータの送信を待機することは、有利には、検出装置１００がデータを外部装置１１８に１回のみ又は数回のみ送信することを確保し得る。検出装置１００と外部装置１１８との間のデータ送信の回数を低減させることにより、検出装置１００はその電力消費（データ送信に伴う）を低減させ、したがってその全体のサイズを低減させ得る。
検出装置１００、具体的には複数のトレーサーセンサ１０４は、トレーサーのスパイクの濃度を検出するように構成される。例えば、検出装置１００がＧＩ管を移動している間、トレーサーセンサ１０４は、所与の位置においてかなり高い濃度のトレーサーを検出し得：これがトレーサースパイクである。検出装置１００は、トレーサースパイクを、典型的な消化サイクル時間に関連するＧＩ管中の個々の位置、例えば、スパイクが検出された身体位置及び／又はスパイクが検出された時間と関連付け得る。上記のとおり、トレーサースパイクの検出（連続写真撮影又は動画撮影と対照的に）は、有利には、電池１０６の電力要求量を低減させ得、メモリ１０８のデータ保存要求量を低減させ得、送信器１１０の送信要求量を低減させ、したがって電池寿命を最大化し得る。組織が正常である位置を推定／記録する必要がないため、トレーサー濃度の検出を介して位置推定プロセスを誘発するプロセスは電池寿命を最大化する追加の特徴である。
測定値、例えば、スパイクを外部装置１１８に提供することにより、医師はＧＩ管内でシグナルが検出された時間と場所に基づき異常組織が存在するか否かを決定することができる。ここでも、上記のとおり、トレーサーシグナルのデータ送信は（静止画又は動画と対照的に）かなり効率的である。効率的なデータ転送は、患者が送信器１１０での通信のためのデータ収集サブシステムを有するベルトを着用することを要求されないことを確保する。ある実施形態において、検出装置１００は、トレーサー濃度の閾値レベルの超過のみ特定し、続いて医師に「内視鏡検査が必要」という決定を提供し得；比較して、検出装置１００がトレーサー濃度の閾値の超過を特定しなかった場合、医師はいかなるフォローアップ検査も行わない。
一実施形態において、複数のトレーサーセンサ１０４により検出された測定値は、複数のシグナルを含む一連のデータ点を含む。例えば、データセットは送信器１１０により提供され、その結果、一連のデータ点を外部装置１１８に表示することができる。この実施形態において、単一又はいくつかのシグナルを、それぞれのシグナルの尺度及び場合によりＧＩ管内のその個々の位置の両方を含め、医師が評価することができる。
代替的実施形態において、検出装置１００は、ＧＩ管の写真又は動画を一時的にキャプチャするように構成された少なくとも１つのカメラをさらに含む。一実施形態において、トレーサースパイクの検出（トレーサーセンサ１０４を介する）に応答して、検出装置１００は、後にトレーサースパイクに関連付けることができるＧＩ管の可視的証拠を記録し得る。カメラは、いくつかの異なる電磁スペクトル、例えば、可視光及び赤外光の両方にわたり画像をキャプチャする機能を有するハイパースペクトルカメラであり得る。照射装置、例えば、レーザーダイオードがオンの間、可視的証拠、例えば、写真及び動画を記録することができる。この実施形態は、他の場合に内視鏡がアクセス不可能な腸領域、例えば、空腸の画像を提供するために有益である。別の実施形態において、検出装置１００は、深さ推定及び／又は三次元画像再構築のための少なくとも２つのカメラを含む。別の実施形態において、検出装置１００は、可視的証拠を三次元画像再構築のための赤外線カメラと連動してマルチドットコリメータ、例えば、赤外線ＶＣＳＥＬのアレイでキャプチャする。
検出装置１００がカメラ、例えば、ハイパースペクトルカメラを含む代替的実施形態において、検出装置１００は、計時装置、加速度計、又は検出装置１００がＧＩ管を通過する時の加速及び減速を決定するための他の関連部品をさらに含み得る。具体的には、例えば、検出装置が特定の身体構造、例えば、小腸をより早く移動している場合、写真又は動画をより高速又は高頻度でキャプチャすることが望ましい。したがって、一例の実施形態において、検出装置１００はその速度又は加速を計算し、それに応じて写真／動画をキャプチャする頻度を調整する。
図１Ｂは、本開示の一例の実施形態による、検出装置の回路図を説明する。より特定すると、回路システム１２０は検出装置１００の不可欠な部分であり、封入体１０２内に位置する。
回路システム１２０は、照射モジュール１２２、検出モジュール１２４、コントローラーモジュール１２６、センサモジュール１２８、及び電力モジュール１３０を含む。照射モジュール１２２は、複数のレーザーダイオード１３２、例えば、６つのｎ－ＭＯＳＦＥＴトランジスタを介して定電流源により順番に断続的にバイアスされる６つの励起レーザーダイオードを含む。検出モジュール１２４は、複数の光ダイオード１３４、例えば、弱いトレーサーシグナルの増幅のための６つの演算増幅器に接続された集積ロングパスフィルタを含む６つの検出器光ダイオードを含む。検出モジュール１２４は、それぞれのシグナルを１２ビットＡＤＣ変換器１３８に連続的に選択及びルーティングするためのアナログマルチプレクサ１３６をさらに含み得る。一実施形態において、複数のレーザーダイオード１３２及び複数の光ダイオード１３４は、複数のトレーサーセンサ１０４を一緒に含む。
コントローラーモジュール１２６は、シグナル処理アルゴリズム及び周辺ユニットとインターフェースするためのＳＰＩ通信プロトコルを実装するＣＰＬＤ Cool-Runner-II 140を含む。コントローラーモジュール１２６は、デジタル化トレーサーデータを保存するための不揮発性メモリチップ１４２（例えば、メモリ１０８）をさらに含み得る。センサモジュール１２８は、ホール効果センサ１４４及び速度調節をサンプリングするための３軸加速度計１４６を含み得る。電力モジュール１３０は、ＣＰＬＤ１４０及び周辺ユニット（例えば、電池１０６）に給電するためのいくつかの異なる電圧源と通信する電圧調整器１４８を含む。
一般に、トレーサーから生成される光電流、例えば、蛍光は極めて小さく、例えば、ピコからナノアンペアであるため、回路システム１２０は、高利得トランスインピーダンス増幅器（１×１０８Ｖ／Ａ）を低い入力電流ノイズ（２０ｆＡ／ｓｑｒｔ（Ｈｚ））で使用する。デジタル化は１２ビットＡ／Ｄ変換器を介して実施され、基準電圧は３Ｖであり、０．７ｍＶの量子化ステップを与える。したがって、測定可能な光電流範囲は７ｐＡ～３０ｎＡである。
上記図１Ｂに示される回路システム１２０は、例示的な回路システムであることを認識すべきである。種々の実施形態において、検出装置１００は、当業者により一般に企図されるものよりも多い、少ない、又はそれと異なる電気部品を有する電気回路を含み得る。
一般に、例えば、図１Ａの説明実施形態において、封入体１０２は卵形体である。しかしながら、封入体１０２についての代替形状が本明細書において企図されることを認識すべきである。例えば、封入体１０２は、円筒形、球形、洋ナシ形、又は任意の他の関連形状であり得る。洋ナシ形封入体は、有利には、重り又は封入体１０２がＧＩ管を通過する時の自己水平性機能のための他の機構を含み得る。検出装置１００は、自己水平性機能のための他の機構をさらに又は代替的に含み得る。
例えば、図１Ｃは、耐回転尾部及び半全方向性検出域を有するトレーサー検出装置の正面図を説明する。具体的には、検出装置１００は、複数の可撓性尾部１１５をさらに含み得る。複数の可撓性尾部１１５は、封入体１０２がＧＩ管を通過する時、封入体１０２の後方に続く。このように、複数の可撓性尾部１１５は抗回転機構として作用し、したがって検出装置１００の方向付けを維持する。検出装置１００の方向付けを維持することにより、複数の可撓性尾部１１５は、複数のトレーサーセンサ１０４がＧＩ管を通過しながら適切な方向に向けられることをさらに確保し得る。一実施形態において、複数の可撓性尾部１１５は、ＧＩ管内で物理的収縮をさらに電気的に検出し、及び／又はＧＩ管を刺激して蠕動を作出又は阻害し得る。例えば、複数の可撓性尾部１１５は、それぞれの尾部に沿って異なる電気シグナルを検出又は生成するように構成された露出電極開口部を含み得る。それぞれの開口部は、検出のための独立した記録機能及び電気シグナルを生成するための刺激機能を提供し得る。一実施形態において、それぞれの可撓性尾部１１５上のそれぞれの電極開口部は、個々のワイヤを介して検出装置１００と通信した。例えば、それぞれの可撓性尾部１１５は、尾部１１５に沿って異なる点における開口部を有するリボンケーブルを含み得る。
同様に、例えば、図１Ｄは、耐回転、拡張可能ポリマー機構及び半全方向性検出域を有するトレーサー検出装置の正面図を説明する。具体的には、検出装置１００は、拡張可能ポリマー１１７をさらに含み得る。拡張可能ポリマー１１７は、特定の身体構造領域、例えば、大腸への流入時に拡張する。拡張可能ポリマー１１７は、抗回転機構として作用し、したがって検出装置１００の方向付けを維持するように形状的に構成される。例えば、拡張可能ポリマー１１７は、検出装置１００が腸壁１１８から等距離であることを確保する。検出装置１００の方向付けを維持することにより、拡張可能ポリマー１１７は、複数のトレーサーセンサ１０４がＧＩ管を通過しながら適切な方向に向けられることをさらに確保し得る。
トレーサー
図２Ａは、本開示の一例の実施形態による、変動波長におけるCF750の近赤外蛍光吸光度及び発光スペクトルのグラフである。CF750は、７６０ｎｍ及び７８０ｎｍにおいてそれぞれＮＩＲＦピーク励起（実線）及びピーク発光（点線）を有する。同様に、図２Ｂは、本開示の一例の実施形態による、IRDye（登録商標）CW800の近赤外蛍光吸光度及び発光スペクトルのグラフである。IRDye（登録商標）CW800は、７７４ｎｍ及び７８９ｎｍにおいてそれぞれピークＮＩＲＦ励起及びピークＮＩＲＦ発光を有する。図２Ｃは、本開示の一例の実施形態による、変動波長における抗癌薬ドキソルビシンの吸光度及び発光スペクトルのグラフである。ドキソルビシンは、４７０ｎｍ及び５５０ｎｍにおいてそれぞれピーク励起及びピーク発光を有する。図２Ｂ及び２Ｃに示されるとおり、薬物ドキソルビシン及びＮＩＲＦ標識剤IRDye（登録商標）CW800は異なる吸収及び発光極大特徴を有し、ナノ粒子中で組み合わせた場合、及びスペクトル分析を使用してシグナルを選択する場合、それらの容易な区別を可能とする。
一実施形態において、トレーサーは、病変の深さによる影響が少ないＮＩＲ、短波長赤外線（ＳＷＩＲ）－第２近赤外窓、電磁（マイクロ波／無線周波数（ＭＷ／ＲＦ））及び磁気検出に基づき検出され得るナノ粒子であり得る。トレーサーとしては、ＮＩＲＦ標識リポソームナノ粒子、ＮＩＲＦ標識ポリマーナノ粒子、又はＭＷ／ＲＦ磁気センシングのための酸化鉄ナノ粒子を挙げることができる。トレーサーは、ナノ粒子内で物理的に捕捉され、又はナノ粒子に共有結合的にコンジュゲートされ得る薬物又はＡＰＩを担持し得る。以下に開示される実施形態は主にＮＩＲＦ標識リポソームナノ粒子に言及する一方、他のタイプのトレーサーが本明細書において企図されることを認識すべきである。異なる実施形態において、トレーサーとしては、ＮＩＲＦナノベシクル、例えば、脂質ベースクアトソーム（quatsome）及びクアトソームベースの他の潜在的トレーサーが挙げられる。
本発明の一実施形態において、トレーサーは、ＮＩＲＦ標識リポソームナノ粒子である。ＮＩＲＦリポソームナノ粒子は、一般に、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＰＰＣ；１６：０ ＰＣ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ １８：０）、（ω－メトキシ－ポリエチレングリコール２０００）－Ｎ－カルボキシ－１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＰＥＧ２０００－ＤＳＰＥ）及びそれらの組み合わせからなる群から選択される脂質の混合物を含み得る。ＮＩＲＦリポソームは、ＮＩＲＦ標識剤をさらに含み得る。ＮＩＲＦ標識剤は、脂質、例えば、Ｎ，Ｎ－ジステアリルアミドメチルアミン（ＤＳＡ）とのコンジュゲートであり得、それによりコンジュゲートは式Ｉの化学構造を有し；Ｒは、IRDye（登録商標）800CW、XenoLight（商標）CF750、DyLight 680、IRDye（登録商標）750、IRDye（登録商標）800RS、IRDye（登録商標）700DX、ATTO680、ATTO 700、ATTO 725、ATTO 740及びDyLight 680並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される。ＮＩＲＦ標識剤としては、IRDye（登録商標）800CW－ＤＳＡを挙げることができる。ＮＩＲＦ標識剤としては、近赤外（ＮＩＲ）ナノ粒子を挙げることができる。
Figure 2022546432000002
本発明の一実施形態において、ＮＩＲＦ標識剤はＮＩＲＦリポソームナノ粒子のポリマーの層中に留まり、それによりポリマーの層が体内の分解酵素の標識剤の開裂を妨げる。ＮＩＲＦリポソームに、任意選択で薬物又はＡＰＩを負荷することができる。薬物又はＡＰＩは、ＮＩＲＦリポソームに異なる機序を介して負荷することができ、ＮＩＲＦリポソームナノ粒子のコア内部にカプセル化することができる。例えば、抗癌薬ドキソルビシンを、３７℃～４２℃の範囲の温度においてｐＨ勾配を介して負荷することができる。ＮＩＲＦリポソームナノ粒子は、正常な生理学的条件下で安定である。ＮＩＲＦリポソームナノ粒子は、薬物又はＡＰＩが負荷された場合、正常の生理学的条件下で安定であるが、検出装置１００又は外部源により誘導された光、温熱、超音波、又はｐＨ変化により脂質相変化が誘発又は活性化された場合、カプセル化された薬物又はＡＰＩを急速に放出し得る。
一実施形態において、トレーサーは、物理的に捕捉され、又は共有結合的にコンジュゲートされたIRDye（登録商標）CW800を有する、ヒアルロン酸（ＨＡ）に由来するＮＩＲＦ標識ポリマーナノ粒子である。ＮＩＲＦポリマーナノ粒子は、病変への標的薬物送達及び病変の処置のための薬物又はＡＰＩをさらに含み得る。
一実施形態において、トレーサーは、ヒト血清アルブミンを使用するポリマーベースナノ粒子配合物である。アルブミンナノ粒子は、ＮＩＲＦ標識剤をさらに含む。ＮＩＲＦ標識剤は、物理的に捕捉され、又は共有結合的にコンジュゲートされたIRDye（登録商標）CW800であり得る。アルブミンナノ粒子は、任意選択で、ある疾患の標的療法のための薬物又はＡＰＩを含み得る。
一実施形態において、トレーサーは、ＮＩＲＦ量子ドット（ＮＩＲＦ－ＱＤ）である。
一実施形態において、トレーサーは、電磁気、例えば、ＭＷ／ＲＦイメージング及び磁気センシングのための酸化鉄磁性ナノ粒子である。酸化鉄磁性ナノ粒子組成物は、（Ｆｅ３Ｏ４－ＰＭＡ）を含み得る。酸化鉄磁性ナノ粒子配合物は、少なくとも１つの［（ＺｎｘＦｅｙ）Ｆｅ２Ｏ４］－ＰＭＡをさらに含み得、式中、ｘとｙとの比は、１：１～１：１０、好ましくは、１：１～１：６である。酸化鉄磁性ナノ粒子配合物は、異なるｘ／ｙ比における混合物［（ＺｎｘＦｅｙ）Ｆｅ２Ｏ４］－ＰＭＡ、例えば、［（Ｚｎ０．１８Ｆｅ０．８２）Ｆｅ２Ｏ４］－ＰＭＡ及び［（Ｚｎ０．３９Ｆｅ０．６１）Ｆｅ２Ｏ４］－ＰＭＡの混合物を含み得る。
一実施形態において、トレーサーは、患者に経口的に又はＩＶ注射により投与される。
一実施形態において、検出装置１００は、２つの異なる波長を使用する。
トレーサーの調製の例
第１の例は、トレーサー又は診断化学実体（ＤＣＥ）としてのＮＩＲＦ脂質ベースナノ粒子を使用することを含む。ＮＩＲＦリポソームナノ粒子は、以下の方法及びステップに従って調製する。
材料及び一般的方法に関して、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＰＰＣ；１６：０ ＰＣ）１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ １８：０）及び（ω－メトキシ－ポリエチレングリコール２０００）－Ｎ－カルボキシ－１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＰＥＧ２０００－ＤＳＰＥ）は、Avanti Polar Lipids（Alabaster,AL,USA）から購入することができる。CW800－ＮＨＳ－エステルは、LI-COR Biotechnology-GmbH（Bad Homburg,Germany）から購入することができる。細胞培地は、Life Technologies（Carlsbad,CA,U.S.）からのものである一方、他の材料はSigma-Aldrich（St.Louis,MO,USA）からのものであり、分析グレードのものである。他の脂質は以下のとおり合成する。１Ｈ（４００ＭＨｚ）ＮＭＲスペクトルは、Bruker Advance 400分光光度計で内部標準としての残留クロロホルム又はジクロロメタンを使用して記録することができる。結果をＴＭＳからの化学シフトとしてｐｐｍで報告し、ピークをｓ＝一重線、ｂｒ＝幅広一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重千、ｍ＝多重線として記載し、結合定数Ｊをヘルツ（Ｈｚ）で与える。質量分析は、利用可能性に応じてThermo LCQ DECA XP又はAgilent HP1100 MSD分光光度計で実施することができる。分析ＨＰＬＣは、多波長ダイオードアレイ検出器、1260 Infinity蛍光検出器、Polymer Laboratories PL-ELS-2100蒸発光散乱検出器、及び５ｃｍのHypersil Ｃ１８ ５μｍ逆相カラムを備えたAgilent 1100シリーズ機器を使用して実施する。合成された脂質は、勾配：０分、１００％の水、２．５ｍＬ／分；１分、１００％の水；１１分、１００％のＡＣＮ；１１分、１００％のＡＣＮ；２３分、１００％のメタノール；２５分、１００％のメタノール；２７分、１００％の水、１．８ｍＬ／分；３０分、１００％の水、２．５ｍＬ／分を使用して分析し、少なくとも９５％の純度を示した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をF254シリカゲル60プレートで実施し、スポットをＵＶ照射又はバニリン／ニンヒドリン染色により可視化し、ヒートガンで発色させた。フラッシュクロマトグラフィーを４０～６３μｍシリカゲルで実施した。
図３は、本開示の一例の実施形態による、脂質Ｎ，Ｎ－ジステアリルアミドメチルアミン（ＤＳＡ）及びそのIRDye（登録商標）800CW（又はCW800）とのコンジュゲートの例示的な化学構造の説明である。
脂質の合成に関して、Ｎ，Ｎ－ジステアリルアミドメチルアミン（ＤＳＡ）は、従来の方法に従って合成する（Bioconjugate Chem.2008,19,1,118-129）。Ｈ（４００ＭＨｚ；ＣＤ２Ｃｌ２；２９６Ｋ）δ３．８４（ｓ，２Ｈ，ＯＣＣＨ２ＮＨ２），３．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＮＣＨ２），３．１１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＮＣＨ２），１．５０（ｍ，４Ｈ，ＯＣＮＣＨ２ＣＨ２），１．２５（ｓ，６０Ｈ，アルキ（alky）鎖ＣＨ２），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ３）．１３Ｃ（１００ＭＨｚ；ＣＤ２Ｃｌ２；２９６Ｋ）δ１６６．６（ＯＣＮ）４８．８＆４８．１（ＯＣＮＣＨ２），４１．６（ＯＣＣＨ２ＮＨ２），３１．１（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２），３０．９－３０．８（アルキル鎖ＣＨ２），２９．９（ＯＣＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２），２８．８－２８．３（ＯＣＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２），２４．２（ＣＨ３ＣＨ２），１５．４（ＣＨ３）．ＴＬＣ（０．５％のＮＨ３を有するＣＨ２Ｃｌ２中１５％のＭｅＯＨ）はＲｆ０．５５を与え、連続のバニリン及びニンヒドリン染色後にＤＳＡスポットは赤色を示した。ＨＰＬＣ ｔＲ＝１３．３分；ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋５７９．７ｍ／ｚ（Ｃ３８Ｈ７８Ｎ２Ｏについて予測値５７８．６ｍ／ｚ）。
ＤＳＡ（３ｍｇ）をガラスバイアル中で８００μＬの１：１のジクロロメタン及びメタノールと混合する。IRDye（登録商標）800CW ＮＨＳエステル（０．５ｍｇ）をメタノール（２００μＬ）中で溶解させ、次いで直ちに脂質溶液と合わせた。混合物を被覆してそれを光から保護し、ボルテックスミキサ上で２．５時間放置する。次いで、溶媒を真空中で低減させ、最小量のクロロホルム中で溶解させ、同様にクロロホルム中でシリカマイクロカラム（約３ｍＬ）にアプライする。未結合分画を数回再アプライしてから同じ溶媒で溶出させ、洗浄する。過剰のＤＳＡ及び未反応色素材料はカラム上に保持され、後者は有色分画の＜１０％において推定される。未結合生成物を薄膜に乾燥させ、１ｍＬのクロロホルム中の溶液として貯蔵する。この青色／緑色溶液は、Ｅｘｍａｘ７８５ｎｍ及びＥｍｍａｘ８０８ｎｍで強力な蛍光発光を示す（遊離色素について７７４ｎｍ及び７８９ｎｍの報告値）。
ＮＩＲＦリポソームナノ粒子の調製に関して、ＤＰＰＣ（８５．３ｍｏｌ％）、ＤＳＰＣ（９．７ｍｏｌ％）、及びＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００－ＭｅＯ（５ｍｏｌ％）の混合物（２０ｍｇの総脂質）を、クロロホルム／メタノール原液から合わせる。IRDye（登録商標）800CW－ＤＳＡ（約６０μｇ）を添加し、混合物を真空中で小型丸底フラスコを使用して薄膜に乾燥させる。これを２０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液で水和し、液体窒素中の凍結／解凍及び熱水により５回処理して薄膜を断片化する。次いで、得られた懸濁液を６０℃で１０分間超音波処理し、乳状有色（青色／緑色）懸濁液を形成してから、５５℃に加熱され、約１０～２０ｂａｒに加圧されたNorthern Lipids（Burnaby,Canada）LIPEX押出機を使用して１００ｎｍ膜に通して少なくとも３回押出する。次いで、PD10サイズ排除カラム（Amersham,Buckinghamshire,UK）を使用して外部緩衝液を、５％のグルコース（ｗ／ｖ）を有する無菌の２０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４に交換する。得られた澄明調製物をＰＤ－１０カラムにアプライし、同じ緩衝液で洗浄し、溶出させる。単一の有色分画が３～４ｍＬ内で溶出し、Malvern Nanosizerを使用して９７ｎｍのＺ平均サイズ及び０．２１のＰＤＩを有することを示す。
図４Ａは、本開示の一例の実施形態による、ＮＩＲＦ標識剤IRDye（登録商標）CW800を有するリポソーム構造の典型的なスキームを説明する。例えば、リポソームエンベロープは中性リン脂質から形成され、ＰＥＧ安定化コート中に被覆され、ＤＳＡ－CW800のＮＩＲＦ標識でデコレートされ；ａ）薬物、例えば、ドキソルビシンを約３８℃においてｐＨ勾配を介して負荷することができ；ｂ）得られたナノ粒子は正常な生理学的条件下で「安定」であるが、脂質相変化は、周囲組織が光により照射された場合にカプセル化薬物を急速に放出する。腸病変により捕捉されたナノ粒子は、それらの薬物放出を検出装置１００により放射される光により活性化させ得る。
第２の例は、トレーサーとしてのＮＩＲＦポリマーナノ粒子を使用することを含む。ＮＩＲＦポリマーナノ粒子は、図４Ｂに説明されるプロセスにより調製されるＮＩＲＦ標識ヒアルロン酸及びナノ粒子である。第２の例において、ＮＩＲＦとしては、ヒアルロン酸及びナノ粒子が挙げられる。第３の例において、ＮＩＲＦとしては、CW800を有するアルブミンナノ粒子が挙げられる。第４の例において、ＮＩＲＦとしては、ＮＩＲＦにおいて放射する量子ドットが挙げられる。
第５の例において、ＭＷ－ＲＦイメージング及び磁気センシングのための磁性酸化鉄ナノ粒子を実装する。すなわち、この例は、熱分解によるフェライトの合成を含む。０．７０６ｇのトリス（アセチルアセトナト）鉄（ＩＩＩ）（Ｆｅ（ａｃａｃ）３）及び２．５８ｇのヘキサデカンジオールを５０ｍＬの３首丸底フラスコに（２．１１ｍＬ）オレイン酸、（２．８２ｍＬ）オレイルアミン及び（２０ｍＬ）ベンジルエーテルと添加した。次いで、混合物を撹拌し、窒素下で２００℃に１時間、３００℃に２時間加熱する。反応物を室温に冷却した後、４０ｍＬのエタノールを有する２つの５０ｍＬのfalconチューブに混合物を添加する。falconチューブを４０００ＲＰＭにおいて３０分間遠心分離する。エタノール、すなわち、上清を廃棄した。falconチューブ中に残ったペレットを２０ｍＬのヘキサン中で再懸濁させ、５０μＬのオレイン及びオレイルアミンを添加する。溶液を１つのみのfalconチューブ中に合わせる。チューブを４０００ＲＰＭにおいて１０分間遠心分離する。上清を保持し、ペレットを廃棄する。次いで、２０ｍｌのエタノールをfalconチューブに添加し、４０００ＲＰＭにおいて３０分間遠心分離する。上清を廃棄し、ペレットを残して真空下で一晩乾燥させる。Ｆｅ３Ｏ４を上記ステップにより合成する。（ＺｎｘＦｅｙ）Ｆｅ２Ｏ４を、上記と同じステップに従って合成し、第１のステップをそれぞれの組成について修正する。第１のステップの供給材料を異なる比におけるＦｅＣｌ２、Ｆｅ（ａｃａｃ）３及びＺｎＣｌ２の組み合わせになるように修正する。
ＰＭＡＯ（ポリ無水マレイン酸－ａｌｔ－１－オクタデセン）を丸底フラスコ中でクロロホルム中で溶解させ、放置して１分間激しく撹拌する。澄明溶液を得た後、２ｍｇのＳＰＩＯＮをフラスコに添加する。次いで、赤褐色味を帯びた半透明溶液が生成されるまで溶液を放置して密封フラスコ中でマグネチックスターラで室温において１時間撹拌する。次いで、フラスコをロータリーエバポレータ中に２０分間配置して（室温に設定）クロロホルムを分離する。次いで、クロロホルム（１ｍＬ）をフラスコに添加してＳＰＩＯＮを再溶解させ、次いで水中でＮａＯＨを添加する。フラスコを６０℃に設定したホットプレート上に放置しながら、継続的に撹拌する。１０分後、フラスコを加熱及び撹拌しながら、さらなる１０ｍＬのＮａＯＨを添加する。二相系の証拠を示さない澄明黒色溶液が生成されるまでこれを行う。溶液を２つの遠心分離フィルタユニット中に注ぎ、１５分間遠心分離する。ナノ粒子を蒸留水でフィルタから取り出し、新たなガラスバイアル中でピペッティングする。
インビボ薬物送達動態及び腫瘍成長抑制の例
脂質ベースナノ粒子は、薬物送達のための多用途系であることが証明されている。しかしながら、準最適薬物送達は、複数の癌療法の深刻な副作用又は不成功の主要因である。血液中の循環の間のリポソームナノ粒子からの薬物、例えば、ドキソルビシンの放出は、不所望な毒性をもたらし得る。特許請求される本発明の本発明者らは、ある疾患、例えば、癌及び腫瘍の処置のための画像ガイダンス標的薬物送達及び誘発性薬物放出のための光学的に標識されたリポソームのさらなる開発の必要性を特定した。
本発明者らは、図４Ａに説明されるとおり、IRDye（登録商標）CW800で標識され、薬物ドキソルビシンが負荷されたＮＩＲＦリポソームナノ粒子を開発した。これらの標識リポソームナノ粒子は、脂質二重層の脂質成分（ＤＳＡ）に結合しているＮＩＲフルオロフォア（IRDye（登録商標）CW800）を使用するナノ粒子生体分布の同時のリアルタイム診断イメージングを可能とする。マルチスペクトル蛍光分析と組み合わせる場合、これはインビボでのナノ粒子の特異的及び高感度追跡も可能とする。
薬物及びＮＩＲＦ標識IRDye（登録商標）CW800の選択は、それらの異なる発光スペクトル特徴並びにドキソルビシン吸収及び発光スペクトル特徴の強力なｐＨ依存性変動に基づいた。図２Ｂ及び２Ｃは、それぞれ薬物ドキソルビシン及びCW800のスペクトル特徴を示し、CW800励起及び発光極大がドキソルビシンのものと異なり、マルチスペクトル分析を使用するそれらの容易な区別を可能とすることを実証する。リポソーム配合物は、ＤＰＰＣ：ＤＳＰＣ：ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００－ＭｅＯの８５．３：９．７：５（ｍｏｌ／ｍｏｌ）における中性リン脂質の混合物から形成されるリポソームエンベロープ（リポソーム二重層）を含む。リポソームエンベロープはＰＥＧ安定化コート中で被覆され、ＮＩＲＦ標識でデコレートされる。ＮＩＲＦ標識は、総リン脂質の０．０１重量％の量のIRDye 800CW－ＤＳＡである。薬物は、ｐＨ勾配を介してリポソームに負荷される。
図４Ａに示されるとおり、ドキソルビシン負荷に使用されるプロトコルは、リポソームの内部及び外部の異なるｐＨ緩衝液の効果を利用する。約ｐＨ４．０における内部水性コアを有するＰＥＧ化リポソームを形成し、但し約ｐＨ７～８におけるＨＥＰＥＳ又はＰＢＳ外部緩衝液を使用することにより、得られるｐＨ勾配は約３８℃の温度におけるインキュベーション時にリポソーム中空部内のドキソルビシン捕捉を促進する。得られるナノ粒子は正常な生理学的条件下で安定であるが、脂質相変化は、周囲組織が光により照射された場合、カプセル化薬物を急速に放出する。
血管透過性・滞留性亢進（ＥＰＲ）効果の向上に起因して、薬物負荷リポソームナノ粒子は十分に血管形成された腫瘍中に蓄積し、局所濃度の向上をもたらす。腸病変により捕捉されたリポソームナノ粒子は、それらの薬物放出をカプセルにより放射される光により活性化させ、したがって腸腫瘍の処置のための有効な画像ガイダンス標的薬物送達及び誘発性薬物放出を達成し得る。
ＮＩＲＦ標識リポソームナノ粒子はｉｖ注射により投与し、次いでナノ粒子動態を時間に応じて分析した。驚くべきことに、且つ予想外に、ＮＩＲＦ標識リポソームナノ粒子を注射の約５分後から、ナノ粒子が２つの脇腹腫瘍内に到達し、集まったため、循環中で明瞭にイメージングすることができることが見出される（図５Ａ）。ナノ粒子のこの蓄積は経時的にモニタリングし、以下の装置設定を使用してCW800－ＤＳＡ蛍光シグナルの個々の増加を促進することが示される（図５Ｂ）：励起バンドパス７０４ｎｍ（有効には６８４～７２９ｎｍ）及び発光ロングパス７４５ｎｍ、画像を１０ｎｍステップで７４０～９５０ｎｍにわたり収集する。動物の頸部／頭部中で明らかなシグナルを血管系、特に皮下血管中のナノ粒子の存在に起因するとみなし、脳への取り込みに起因するとみなさない。最大シグナルは注射の１５～３０分後に生じ、次いで数時間にわたり急速に減衰し、それはこの仮定を支持する。逆に、肝臓及び脾臓中のＮＩＲＦシグナルは経時的に増加し、腹部イメージングにより確認された。時間に応じた腫瘍の蛍光強度に基づく画像の半定量化は、説明されるナノ粒子動態プロファイルを提供する（図５Ｃ）。薬物動態は、リポソームから生じるＮＩＲＦシグナルの強度に基づく。データは、シグナルが最初の５時間の間に漸増している一方、蛍光シグナルにおける最小変化が５～２４時間現れることを示す。これらの結果は、ナノ粒子腫瘍蓄積のリアルタイムイメージングから得た。リアルタイムでの腫瘍中のナノ粒子に関するレベルの検出は、画像ガイド誘発性薬物送達の成功についての重要な因子である。
驚くべきことに、且つ予想外に、腫瘍局在化ナノ粒子からの現場での薬物放出がカプセルにより放射される光による活性化時に誘発されることが観察される。薬物蛍光シグナルの明らかな増加は、カプセル１００からの発光の開始から５分以内に検出される。これは、目下特許請求される発明のＮＩＲＦ標識リポソームナノ粒子の生物物理学的薬物放出に従う腫瘍環境中への熱誘発性薬物放出に対応するとみなす。
観察は、光活性化処置が保留される対照状況と比較して、標的化された腫瘍に特異的に送達され、カプセル１００を介する光活性化により局所的に放出される薬物ドキソルビシンが負荷されたＮＩＲＦ標識リポソームナノ粒子で処置された場合の腫瘍の成長の低減の向上と一致して相関することも見出される。
図５Ａ、５Ｂ及び５Ｃは、ＳＨＯマウスの脇腹に皮下移植されたＩＧＲＯＶ－１細胞で生成された腫瘍におけるインビボナノ粒子動態の例を説明する。図５Ａは、注射の４５分後のナノ粒子の存在に起因する強調された血管系の説明である。図５Ｂは、１つの代表的な動物における経時的な腫瘍におけるナノ粒子の蓄積の説明である。それぞれの時点において同じＮＩＲ収集設定を使用して画像を収集し；Maestroソフトウェアを使用して画像をアンミックスし、ピクセル強度を使用して定量し、ImageJを使用して着色合成する。図５Ｃは、それぞれの収集時点の定量された画像を使用する経時的な粒子動態に対応する平均シグナル強度を示す。測定値は、エラーバー±ＳＤでの８つの腫瘍の平均である。
驚くべきことに、且つ予想外に、マルチスペクトル分析と組み合わせた場合、図５Ａ～５Ｃの実験データに実証されるとおり、この実施形態において調製されたＮＩＲＦ標識リポソームナノ粒子は、注射後のインビボでのナノ粒子の生体分布の特異的及び高感度イメージング及び追跡を可能とし、標的組織（すなわち、この実施形態において腫瘍）への投与の時点から生理学的条件下で体液中で十分なレベルの安定性を有し、標的腫瘍区域への薬物の送達において有効であり、カプセル１００により放射される光の活性化時に薬物を局所的に有効に放出することが見出される。
実装及び検出の方法
実装及び検出の典型的な方法は、検出装置１００及びトレーサーの両方を含み、そのそれぞれは、上記でより詳細に既に記載した。方法は、トレーサーを患者の循環系中に、例えば、静脈内注射を介して、輸液ポンプを介して、又は他の関連手段により注射することにより開始し得る。或いは、トレーサーは消化を介して導入することができる。
トレーサーが患者の身体中に適切に吸収されたら、検出装置１００は、患者のＧＩ管中に導入される。典型的には、導入は、患者が検出装置１００を嚥下することを含む。図６は、嚥下された後にＧＩ管６００を通過する検出装置１００の身体構造図を説明する。ＧＩ管６００は、胃６０２、小腸６０４、大腸６０６（結腸を含む）、Ｓ字結腸６０８、直腸６１０、及び肛門６１２を含む。検出装置１００は、予測される消化方向において：胃６０２から肛門６１２までＧＩ管６００に沿って通る。
説明のとおり、ＧＩ管６００に沿って進行する一方、検出装置１００は、ベースライントレーサー測定値を含む測定値を検出する。説明される実施形態において、トレーサーは蛍光材料である。例えば、複数のレーザーダイオード１３２は、ＧＩ管６００に一時的に照射し、それが任意の蛍光材料のグロー発光を誘発し；複数の光ダイオード１３４が蛍光材料をそれがグロー発光する時に検出する。検出装置１００は、ＧＩ異常部６１４を通る。例えば、ＧＩ異常部６１４は癌性又は前癌性腫瘍であり得る。検出装置１００は、追加の蛍光測定値、例として、より高濃度の蛍光、例えば、近赤外蛍光リポソームを検出する。実際、複数の光ダイオード１３４は、より強い又は明るいグロー発光を介してより高濃度の蛍光材料を検出する。このように、検出装置１００はトレーサーのトレーサースパイクを有効に特定し、それをＧＩ異常部６１４と関連付ける。
次いで、検出装置１００は、任意のベースライン蛍光測定値及び任意の測定されたトレーサースパイクを含む測定値を、外部装置（例えば、外部装置１１８）に送信する。具体的な実施形態において、装置１００は、ＧＩ管６００の端部を介して出た後に測定値を送信する。
複数のトレーサースパイクをＧＩ管６００中の複数の個々の位置と関連付けてＧＩ異常部６１４が存在する場所を具体的に特定することができる。ＧＩ異常部６１４の個々の身体位置が既知になれば、異常部をさらなる手段、例えば、指向内視鏡検査を介してモニタリング又は評価することができる。
特許請求の範囲を含め、本明細書において使用されるとき、用語「及び／又は」は、包含的又は排他的のいずれかである接続詞である。したがって、用語「及び／又は」は、群における２つ以上のものの存在を指定し、又は代替の群から１つの選択を行うことができることを指定する。
さらなる労力なしで、当業者は、上記の説明を使用して特許請求される発明をその最も完全な程度で利用することができることが考えられる。本明細書において開示される例及び実施形態は、単に説明的なものであり、決して本開示の範囲の限定ではないと解釈すべきである。考察される基礎原理から逸脱せずに上記実施形態の詳細を変更することができることが当業者に明らかである。換言すると、上記説明に具体的に開示される実施形態の種々の改変及び改善は、添付の特許請求の範囲の範囲内である。例えば、記載される種々の実施形態の特徴部の任意の好適な組み合わせが企図される。ミーンズ・プラス・ファンクションフォーマットに引用される要素は、米国特許法第１１２条第６項に従って解釈すべきものであることに留意されたい。したがって、本発明の範囲は、以下の特許請求の範囲により定義される。

Claims (31)

  1. トレーサー検出装置であって、
    封入体；
    前記封入体内に配置され、胃腸管の表面及び表面下の両方における測定値を検出するように構成される複数のトレーサーセンサ；
    前記封入体内に配置され、前記複数のトレーサーセンサに給電するように構成された電池；
    前記封入体内に配置され、前記複数のトレーサーセンサにより検出された測定値を受信するように構成されたメモリ；及び
    前記封入体内に配置され、前記複数のトレーサーセンサにより検出された測定値を、前記封入体が前記胃腸管を完全に通過した後に外部装置に送信するように構成された送信器
    を含み、
    前記封入体は、前記封入体が前記胃腸管を通過しながら目的の方向に向けられることを確保するステアリング機構をさらに含み、
    前記複数のトレーサーセンサは、前記胃腸管内で薬物の放出を誘発するようにさらに構成され、
    前記複数のトレーサーセンサは、シグナルを正規化するために前記封入体と前記胃腸管の壁部との間の距離をさらに推定するトレーサー検出装置。
  2. 前記複数のトレーサーセンサは、トレーサーの複数のトレーサースパイクを検出するように構成される、請求項１に記載のトレーサー検出装置。
  3. 前記複数のトレーサースパイクを、前記胃腸管中の複数の個々の位置と関連付ける、請求項２に記載のトレーサー検出装置。
  4. 前記複数のトレーサーセンサにより検出された前記測定値は、前記複数のスパイクを含む一連のデータ点を含む、請求項２に記載のトレーサー検出装置。
  5. 前記ステアリング機構は、長い可撓性尾部及び拡張可能ポリマーの少なくとも１つである、請求項１に記載のトレーサー検出装置。
  6. 前記電池は、酸化銀電池である、請求項１に記載のトレーサー検出装置。
  7. トレーサーシグナルにより誘発された場合、前記胃腸管の写真又は動画を選択的にキャプチャするように構成されたハイパースペクトルカメラをさらに含む、請求項１に記載のトレーサー検出装置。
  8. 前記複数のトレーサーセンサは、光、温熱、超音波、又はｐＨ変化の少なくとも１つを介して前記胃腸管内で前記薬物の放出を誘発する、請求項１に記載のトレーサー検出装置。
  9. 前記外部装置は、スマートフォン、リストバンド、携帯電話、タブレット、又はラップトップの１つである、請求項１に記載のトレーサー検出装置。
  10. トレーサー病変検出システムであって、
    トレーサー；及び
    検出装置；
    を含み、前記検出装置は、
    胃腸管の表面及び表面下の両方における測定値を検出するように構成される複数のトレーサーセンサ；
    前記複数のトレーサーセンサに給電するように構成された電池；
    前記複数のトレーサーセンサにより検出された測定値を受信するように構成されたメモリ；及び
    前記複数のトレーサーセンサにより検出された測定値を、前記封入体が前記胃腸管を完全に通過した後に外部装置に送信するように構成された送信器
    を含み、
    前記検出装置は、前記検出物が前記胃腸管を通過しながら目的の方向に向けられることを確保するステアリング機構をさらに含み、
    前記複数のトレーサーセンサは、前記胃腸管内で薬物の放出を誘発するようにさらに構成され、
    前記複数のトレーサーセンサは、シグナルを正規化するために前記封入体と前記胃腸管の壁部との間の距離をさらに推定するトレーサー病変検出システム。
  11. 前記複数のトレーサーセンサは、前記トレーサーの複数のトレーサースパイクを検出するように構成される、請求項１０に記載のトレーサー病変検出システム。
  12. 前記複数のトレーサースパイクを、前記胃腸管中の複数の個々の位置と関連付ける、請求項１１に記載のトレーサー病変検出システム。
  13. 前記複数のトレーサーセンサにより検出された前記測定値は、前記複数のスパイクを含む一連のデータ点を含む、請求項１１に記載のトレーサー病変検出システム。
  14. 前記ステアリング機構は、長い可撓性尾部及び拡張可能ポリマーの少なくとも１つである、請求項１０に記載のトレーサー病変検出システム。
  15. 前記電池は、酸化銀電池である、請求項１０に記載のトレーサー病変検出システム。
  16. トレーサーシグナルにより誘発された場合、前記胃腸管の画像又は動画を選択的にキャプチャするように構成されたハイパースペクトルカメラをさらに含む、請求項１０に記載のトレーサー病変検出システム。
  17. 前記複数のトレーサーセンサは、光、温熱、超音波、又はｐＨ変化の少なくとも１つを介して前記胃腸管内で前記薬物の放出を誘発する、請求項１０に記載のトレーサー病変検出システム。
  18. 前記外部装置は、スマートフォン、リストバンド、携帯電話、タブレット、又はラップトップの１つである、請求項１０に記載のトレーサー病変検出システム。
  19. 前記トレーサーは、近赤外蛍光（ＮＩＲＦ）標識リポソームナノ粒子及びＮＩＲＦナノベシクルの少なくとも１つを含む、請求項１０に記載のトレーサー病変検出システム。
  20. 前記ＮＩＲＦ標識リポソームナノ粒子は、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＰＰＣ；１６：０ ＰＣ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ１８：０）、（ω－メトキシ－ポリエチレングリコール２０００）－Ｎ－カルボキシ－１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＰＥＧ２０００－ＤＳＰＥ）及びそれらの組み合わせからなる群から選択される脂質と、IRDye（登録商標）800CW－ＤＳＡ、近赤外（ＮＩＲ）ナノ粒子及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるＮＩＲＦ標識剤との混合物を含み、前記IRDye（登録商標）800CW－ＤＳＡは、IRDye（登録商標）800CWとＮ，Ｎ－ジステアリルアミドメチルアミン（ＤＳＡ）の脂質とのコンジュゲートである、請求項１９に記載のトレーサー病変検出システム。
  21. 前記ＮＩＲＦ標識リポソームナノ粒子は、薬物及び／又は医薬品有効成分（ＡＰＩ）をさらに含む、請求項２０に記載のトレーサー病変検出システム。
  22. 前記薬物又は医薬品有効成分（ＡＰＩ）は、化学療法剤、例えば、ドキソルビシンである、請求項２１に記載のトレーサー病変検出システム。
  23. 前記トレーサーは、ＮＩＲＦ標識ポリマーナノ粒子である、請求項１０に記載のトレーサー病変検出システム。
  24. 前記ＮＩＲＦ標識ポリマーナノ粒子は、IRDye（登録商標）800CW標識ヒアルロン酸ナノ粒子である、請求項２３に記載のトレーサー病変検出システム。
  25. 前記ＮＩＲＦ標識ポリマーナノ粒子は、IRDye（登録商標）800CW標識アルブミンナノ粒子である、請求項２３に記載のトレーサー病変検出システム。
  26. 前記トレーサーは、近赤外蛍光量子ドット（ＮＩＲＦ－ＱＤ）である、請求項１０に記載のトレーサー病変検出システム。
  27. 前記トレーサーは、Ｆｅ３Ｏ４－ＰＭＡナノ粒子、［（ＺｎｘＦｅｙ）Ｆｅ２Ｏ４］－ＰＭＡナノ粒子、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される酸化鉄磁性ナノ粒子である、請求項１０に記載のトレーサー病変検出システム。
  28. 前記トレーサーは、患者に経口的に又は静脈内（ＩＶ）注射により投与される、請求項１０に記載のトレーサー病変検出システム。
  29. トレーサー検出方法であって、
    トレーサーを患者の循環系中に注射すること；
    検出装置を前記患者の胃腸管中に導入し、導入を、前記患者が前記検出装置を嚥下することにより実施すること；
    前記検出装置を介して、前記胃腸管の表面及び前記表面下の両方における前記トレーサーの複数のトレーサースパイクを含む測定値を検出すること；
    前記検出装置を介して、前記複数のトレーサースパイクを含む前記測定値を、前記封入体が前記胃腸管を完全に通過した後に外部装置に送信し、その結果、前記複数のトレーサースパイクを前記胃腸管中の複数の個々の位置と関連付けることができること；
    を含み、
    前記検出装置は、前記検出物が前記胃腸管を通過しながら目的の方向に向けられることを確保するステアリング機構をさらに含み、
    前記複数のトレーサーセンサは、前記胃腸管内で薬物の放出を誘発するようにさらに構成され、
    前記複数のトレーサーセンサは、シグナルを正規化するために前記封入体と前記胃腸管の壁部との間の距離をさらに推定する方法。
  30. 病変検出のためのＮＩＲＦ標識リポソームナノ粒子を調製する方法であって、
    １）ＤＳＡを合成するステップ；
    ２）ＤＳＡを、１：１のジクロロメタン及びメタノールの溶液と混合して脂質溶液を形成するステップ；
    ３）IRDye（登録商標）800CW ＮＨＳエステルをメタノール中で溶解させ、次いで前記脂質溶液と直ちに合わせて混合物を形成するステップ；
    ４）前記混合物を被覆して光から保護し、０．５～５．０時間混合するステップ；
    ５）前記混合物の溶媒を真空中で低減させて乾燥混合物を形成するステップ；
    ６）前記乾燥混合物を最小量のクロロホルム中で溶解させて反応溶液を形成するステップ；
    ７）前記反応溶液をクロロホルム中でシリカマイクロカラムにアプライするステップ；及び
    ８）前記反応溶液の未結合分画を数回再アプライしてから同じ溶媒で溶出させ、洗浄するステップ
    を含む方法。
  31. 癌検出のための酸化鉄磁性ナノ粒子を調製する方法であって、
    （ａ）Ｆｅ３Ｏ４を熱分解により合成するステップ；
    （ｂ）［（ＺｎｘＦｅｙ）Ｆｅ２Ｏ４］を熱分解により合成し、式中、ｘとｙとの比は、１：１～１：１０であるステップ；
    （ｃ）Ｆｅ３Ｏ４及び［（ＺｎｘＦｅｙ）Ｆｅ２Ｏ４］を１：１～１：１０の比で混合して超常磁性鉄ナノ粒子（ＳＰＩＯＮ）を形成するステップ；
    （ｄ）ＰＭＡＯ（ポリ（無水マレイン酸－ａｌｔ－１－オクタデセン）をフラスコ中でクロロホルム中で溶解させ、激しく撹拌して澄明溶液を得るステップ；及び
    （ｅ）前記ＳＰＩＯＮを前記フラスコに添加し；密封フラスコ中でマグネチックスターラで室温において０．５～５時間撹拌して赤褐色味を帯びた半透明溶液を得；前記フラスコをロータリーエバポレータ中で室温において５～６０分間配置して前記クロロホルムを除去し；０．５～５ｍＬのクロロホルムを前記フラスコに添加して前記ＳＰＩＯＮを再溶解させ、次いで０．０１～１．０ＭのＮａＯＨ水溶液を５～３０ｍＬにおいて添加し；前記フラスコを６０℃に５～６０分間加熱しながら撹拌し；前記フラスコを加熱及び撹拌しながら追加の５～２０ｍＬの前記ＮａＯＨ溶液を添加して二相系の証拠を示さない澄明黒色溶液を得；前記澄明黒色溶液を５～６０分間遠心分離して前記ナノ粒子を得るステップ
    を含む方法。
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