CN1671374A - 颜色稳定的,低杂质生育酚组合物以及制备该组合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于制备颜色稳定的，低杂质的生育酚组合物的方法，其中，该方法包括：(a)提供保护基取代的生育酚化合物，例如，天然生育酚化合物的乙酸酯；(b)纯化保护基取代的生育酚化合物，例如通过结晶纯化；和(c)加溶剂分解所述纯化的化合物，以便形成游离的生育酚。本发明还涉及通过这种方法制备的所述生育酚组合物。

Description

颜色稳定的，低杂质生育酚组合物 以及制备该组合物的方法
                      本发明背景
由于对保持正常的健康的关心程度的持续增加，维生素和抗氧化剂的使用和摄取同样在持续上升。由于与使用和摄入维生素和抗氧化剂相关的潜在好处的更多的证据在持续的产生，对这些物质的需求也在增加，对所述物质的纯化形式的需求也是如此。很多抗氧化剂和维生素存在于天然资源中，并且可以从这些资源中提取。不过，所述天然资源，例如，植物和蔬菜包括很多与所述抗氧化剂一起提取出来的不希望的成分和杂质。
另外，将维生素和抗氧化剂添加到越来越多的不同的用途中，业已产生了其他的挑战。例如，消费者可能喜欢某些感官质量，这些感官质量会使得颜色不稳定的维生素和抗氧化剂在某些制剂中不理想。
生育酚化合物是具有维生素E活性的植物油的成分。发现生育酚化合物广泛分布于很多有机物质中，包括杂醇油和植物油。不过，生育酚在天然油中的存在量可能很小，因此，需要对所述油进行蒸馏，以便浓缩生育酚含量。不幸的是，其他不需要的同时蒸馏的物质(co-boilers)以及杀虫剂，肥料等可能同时被浓缩。另外，所述产物不一定是颜色稳定的。
这样，进行了很多尝试，以便从天然资源中回收并且纯化诸如生育酚的抗氧化剂。例如，业已披露了一种方法包括将含有生育酚的材料与极性有机溶剂混合，并且让该混合物与强碱性阴离子交换树脂接触，以便将生育酚吸附在所述树脂上，然后用酸性溶液洗脱。不过，这种方法可能导致树脂结垢，并且所述树脂的潜在的氧化可能导致持久的胺臭味。另外，树脂是短寿命的，昂贵的，并且具有较低的容量。
用于分离生育酚的其他方法，包括处理除臭器蒸馏物，它包括在除臭步骤之后在生产食用油和脂肪时获得的“淤泥”或蒸馏物，在存在酸性催化剂的情况下具有低级脂族醇，为了酯化存在于所述淤泥中的游离脂肪酸，通常对所述淤泥进行预先皂化。业已披露了其他方法，其中，生育酚和或甾醇被蒸馏物中所包含的游离脂肪酸酯化。不过，这些方法通常是复杂的，耗费时间的和昂贵的。另外，大部分用于纯化或分离生育酚和/或甾醇的现有技术的方法包括用存在于所述饲料中的游离脂肪酸对生育酚和/或甾醇进行酯化，这些方法不能够以足够的产率适当地除去与生育酚和/或甾醇同时蒸馏的杂质和其他成分。
业已披露了用于分离生育酚的另一种方法，其中，形成了硼酸酯，蒸馏该混合物，并且随后水解所述酯，然后从所述生育酚中分离所述硼酸酯源。尽管这种方法一般能够除去与生育酚同时蒸馏的大部分杂质，但是原材料中的大量的生育酚可能在纯化中丧失，在酯化过程中的发泡是一个严重问题，并且可能形成不需要的硼酸酯固体，这需要额外的分离步骤。
会导致可接受的含量的某些杂质的其他方法不能满足所有目前理想的纯度规定，另外，不能提供能满足所有用途的颜色稳定性特征。
因此，本领域需要这样一种方法，通过该方法能够以高的产率从天然资源中纯化生育酚化合物，以便提供颜色稳定的生育酚组合物。
                      本发明的概述
本发明涉及用于纯化生育酚化合物的方法，其中，获得了较高的纯度和颜色稳定性。本发明的方法以出人意料的高的和明显改善了的产率提供了纯化的生育酚，优选天然生育酚，并且还除去了很多不希望的成分，同时提供了颜色稳定的，感官质量好的产品。
本发明包括以下方法，该方法包括：(a)提供保护基取代的生育酚化合物；(b)纯化保护基取代的生育酚化合物；和(c)加溶剂分解所述纯化的化合物，以便形成游离的生育酚。
根据本发明的优选实施方案，所述保护基取代的生育酚化合物包括天然生育酚化合物的乙酸酯；所述纯化包括从含有异丙醇的溶剂中结晶生育酚化合物的乙酸酯；和所述加溶剂分解包括使纯化的乙酸酯在存在包括硼氢化钠的还原剂的条件下、在回流条件下氮气氛中与氢氧化钠水溶液在异丙醇中起反应，以便形成游离的生育酚。
本发明还包括用于纯化生育酚化合物的方法，该方法包括：(a)提供包括生育酚化合物的原材料；(b)让所述原材料与保护基起反应，以便形成包括保护基取代的生育酚化合物的反应混合物；(c)从所述反应混合物中分离保护基取代的生育酚化合物，以形成纯化的保护基取代的生育酚化合物；和(d)加溶剂分解所述纯化的化合物，以便形成游离的生育酚。另外，本发明包括以下方法，该方法包括：(a)提供生育酚化合物的酯，(b)让所述酯在存在还原剂的条件下，在惰性气氛中，与碱性化合物的水溶液在醇溶剂中起反应，以便形成游离的生育酚。
另外，本发明包括含有天然生育酚化合物的组合物，其中，所述组合物具有颜色稳定性，以便该组合物在至多大约60℃的温度下，在大约24小时之后的加德纳色值低于大约6，以及含有颜色稳定的天然生育酚化合物的组合物，其中，该组合物的1-生育酚含量低于大约0.75％，并且总的非-α-生育酚含量低于大约2％，优选低于大约1.75％，更优选低于1.5％。本发明包括按照本发明的方法制备的组合物。
                    本发明的详细说明
本发明涉及用于纯化生育酚化合物的方法。在本文中，术语“生育酚化合物”表示各种类型的化合物，这些化合物可以被表征为具有类异戊二烯侧链的6-色原烷醇的衍生物，其中已知的很多化合物具有维生素E活性。例如，这些化合物包括生育酚的alpha(α-)，beta(β-)，gamma(β-)和delta(δ-)同系物。
根据本发明的一种实施方案，提供了保护基取代的生育酚化合物。在本文中，″保护基″表示能够与生育酚化合物的羟基碳结合的部分，以便保护基取代的生育酚化合物能够被结晶，并且随后将所述保护基除掉，即在结晶之后从生育酚化合物上裂解下来。合适的保护基的例子包括酯，如乙酸酯，琥珀酸酯，二元酸酯，不饱和酸酯，磷酸酯，次膦酸酯，磺酸酯和碳酸酯，酯基，和甲硅烷基，如三烷基甲硅烷基卤化物。所述保护基优选是酯。最优选的保护基是一元羧酸的酯。最优选的是，保护基取代的生育酚化合物包括生育酚乙酸酯。
在本发明的各种优选实施方案中，所述生育酚化合物本身来自天然来源。天然有机资源包括，例如，杂醇油，植物油和植物资源。合适的杂醇油和植物油的例子包括麦芽，玉米，大麦，黑麦，红花，大豆，花生，棉籽，亚麻籽，向日葵，油菜籽和棕榈油。可以用它获得原始组合物的合适的植物资源的例子包括棕榈叶，莴苣，苜蓿，胶乳和各种其他植物材料。用于本发明的天然资源可以通过商业渠道获得，并且还可以通过已知的技术提取。
在天然存在的生育酚化合物中，d-α-生育酚具有大部分维生素E活性。因此，与1-立体异构体，和β-，δ-，和γ-异构体相比，生育酚化合物优选包括尽可能多的d-α-生育酚。所述生育酚化合物优选包括占总生育酚含量至少50％的α-生育酚。更优选的是，所述生育酚化合物包括至少70％的α-生育酚，更优选至少80％的α-生育酚。最优选的是，生育酚化合物包括至少90％的α-生育酚。在所有场合下，优选的是，所述生育酚包括大部分的d-立体异构体，更优选，超过90％，最优选超过95％。
根据本发明的某些实施方案，提供了保护基取代的生育酚化合物，并且随后进行纯化。本发明的纯化是通过非热密集型方法完成的。可以通过从合适的溶剂中结晶，微米和/或纳米过滤，以及离子交换纯化。能够除去杂质的其他非热密集型机制，如活性炭和漂白粘土处理，不能满足本发明的颜色稳定性要求。所述生育酚化合物优选是通过从溶剂中结晶纯化的。
根据本发明的优选实施方案，结晶是在包括低级醇的溶剂中进行的。诸如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，异丙醇和异丁醇的低级醇是优选的。最优选的结晶溶剂是异丙醇。结晶是采用常规结晶技术，在低于室温，并且高于溶剂的凝固点温度的温度下进行的。例如，在将异丙醇用作结晶溶剂时，采用大约10℃-大约-50℃的温度。
一旦结晶结束，就收集结晶了的保护基取代的生育酚化合物，优选通过过滤收集。可以进行多次结晶，以便提高纯度。收集到的结晶的保护基取代的生育酚化合物被再次混合，例如，再次溶解在结晶溶剂中，优选异丙醇，再结晶，并且再次收集。根据饲料品质和洗涤效率，对于纯度和颜色稳定性来说，一次结晶是可以接受的。当所述特征有缺陷时，进行两次结晶可能是有利的。
然后让纯化的保护基取代的生育酚化合物起反应，以便除去所述保护基，得到游离的生育酚。在本发明的优选实施方案中，其中所述保护基包括酯，包括酯基的水解，水解可以通过酸催化的反应完成，或通过碱促进的水解，即，皂化完成。根据本发明的优选实施方案，通过碱促进的水解将酯保护基从生育酚化合物上裂解下来。
根据本发明的更优选的实施方案的碱促进的水解包括让生育酚化合物的酯与碱性化合物的水溶液起反应，优选在醇溶剂中，同样优选在回流条件下起反应。所述醇溶剂优选是异丙醇。所述碱性化合物可以包括能够在皂化条件下与生育酚酯起反应的任何碱性化合物。例如，可以使用碱金属氢氧化物，碱土金属氢氧化物，氢氧化铵，和金属氢化物。在本发明的优选实施方案中，使用了碱金属氢氧化物。最优选的碱性化合物是氢氧化钠和氢氧化钾。在效率和成本方面氢氧化钠是最优选的。
本发明的碱促进的水解优选是在惰性气氛，优选在氮气中进行的。另外，在本发明的优选实施方案中，所述水解是在存在还原剂的条件下进行的。合适的还原剂包括，例如，硼氢化合物，金属氢化物，和硼烷。最优选的还原剂是硼氢化钠，因为它具有适度的反应性，并且便于控制。
在所述保护基取代的生育酚发生反应，以便除掉所述保护基之后，可以通过洗涤，蒸馏等对游离的生育酚作进一步的纯化。
在本发明的优选实施方案中，碱促进的水解，即，皂化，可以用酯化的植物油提取物作原材料进行皂化完成。所述水解反应可以在大的(例如，500加仑)，多用途的，间歇反应器中进行。根据本优选实施方案的完整的皂化过程包括装料，反应，中和，汽提，洗涤，汽提，和卸料，所有这些过程都可以在间歇反应器中完成。
首先，可以将酯化的植物油提取物与溶剂和碱性水溶液一起装入所述反应器中。所述水和/或溶剂可以是新的或者是从前面的分批反应中回收的，或是新的和循环的物流的混合物。然后可以对所述反应混合物进行加热，并且在回流温度下保持一段时间。然后可以使水解的反应混合物冷却，并且添加酸，以便中和所述混合物。在中和之后，可以将异丙醇和水蒸馏掉，并且收集进一步利用。然后可以用庚烷处理反应器内含物，并且用水洗涤，以便汽提所述植物油提取物，并且除去任何水溶性杂质。
本发明还包括这样的方法，其中，所述保护基取代的生育酚是通过让生育酚化合物与保护基起反应提供的。
本发明的组合物包括天然生育酚化合物，其中，所述组合物具有颜色稳定性，以便该组合物在至多大约60℃的温度下经过24小时之后的加德纳色值低于大约6。本发明的其他化合物包括颜色稳定的天然生育酚化合物，其中，所述组合物的1-生育酚含量低于大约0.75％，并且总的非-α-生育酚含量低于大约2％。优选的杂质含量低于大约0.65％1-生育酚含量，更优选低于大约0.60％。另外，优选的是，本发明的组合物的非-α-生育酚含量低于大约1.75％，更优选低于大约1.5％，更优选低于大约1.0％，更优选低于大约0.8％。在最优选的实施方案中，本发明的组合物的非-α-生育酚含量低于该组合物总生育酚含量的大约0.5％。
下面将结合具体的，非限定实施例对本发明作更详细地说明。
                           例1
乙酸维生素E的酸催化的水解：
按所列出的顺序将在表1中所列举的原料装入反应容器中，并且在88℃下回流4小时，在氮气层下搅拌，将其在氮气下放置48小时。
表1
乙酸维生素E         50g.
异丙醇             200g.
HCl，37％          10.5g.
水                 43.5g.
然后，添加200mL热自来水和200mL庚烷，并且分离所得到的层。用200mL的热自来水将庚烷层洗涤两遍，以便消除微量的氯化氢，并且将洗涤两次的庚烷相在110℃，氮气喷射下干燥。残余物的重量为45.4g，并且是模糊的，加德纳色值为1。将17g样品在60℃的烘箱中放置24小时。所述样品颜色加深到加德纳色值为2。
                           例2
乙酸维生素E皂化
使用在下面的表2中所列举的成分和用量，采用了以下方法。首先在氮气下将乙酸维生素E装入所述反应容器中。然后在氮气下将异丙醇搅拌添加进去。首先将NaOH，40％；NaBH4，12％添加到20g水中，然后将NaOH，50％添加到第二份20g的水中。在添加第一种碱性溶液时，所述反应混合物的颜色从几乎无色加深到浅黄色。然后在氮气层下将所述反应混合物加热回流2小时15分钟。其颜色变浅。然后将它冷却到40℃，并且在氮气下搅拌添加14g乙酸。优选用磷酸取代乙酸。将所述反应混合物注入1升分液漏斗中，并且添加200mL热自来水和200mL庚烷，摇晃，并且分离下部水层。所述下部水层的重量为368g。按以下方法用200mL热自来水洗涤所述庚烷层三次：
第一次提取：265g，除去下层
第二次提取：226g，除去下层
第三次提取：206g，除去下层
然后在105℃下，在氮气流中对所述庚烷进行汽提。所述残余物的颜色的加德纳色值为3。在230-235℃的反应器温度和0.2mmHg的压力下蒸馏所述残余物。所述蒸馏物几乎是水白色的。蒸馏物在氮气下保存，并且标记为#00099-187。
表2
乙酸维生素E(MW＝472.7)                                100g.
(Covitol(R)136 ，Cognis Corp.，Cincinnati，OH)
异丙醇，99％                                          200g.
水                                                    20g.
NaOH，40％；NaBH4，12％                              4.17g.
水                                                    20g.
NaOH，50％                                            15.26g.
水                                                    20g.
然后，对所述残余物进行放大了的颜色稳定性试验，其中，将2-3g#00099-187放在50mL的烧杯中，在60℃的烘箱中放置过夜。样品的加德纳色值加深到5。
本领域技术人员可以理解的是，在不超出本发明的广义的发明构思的前提下，可以对上述实施方案进行改变。因此，应当理解的是，本发明并不局限于所披露的具体实施方案。相反，它希望覆盖属于由所附权利要求书所确定的本发明的构思和范围的所有改进。

Claims (40)

1.一种方法，包括：
(a)提供保护基取代的生育酚化合物；
(b)纯化保护基取代的生育酚化合物；和
(c)加溶剂分解所述纯化的化合物，以形成游离的生育酚。
2.如权利要求1的方法，其中，所述加溶剂分解是在惰性气氛中进行的。
3.如权利要求2的方法，其中，所述惰性气氛包括氮气。
4.如权利要求1的方法，其中，所述保护基取代的生育酚化合物包括酯。
5.如权利要求4的方法，其中，所述酯选自下列一组：乙酸酯，琥珀酸酯，磷酸酯，次膦酸酯，磺酸酯和碳酸酯。
6.如权利要求4的方法，其中，所述酯包括选自下列一组的化合物：乙酸酯和琥珀酸酯。
7.如权利要求4的方法，其中，所述酯包括乙酸酯。
8.如权利要求1的方法，其中，所述生育酚化合物包括α-生育酚。
9.如权利要求8的方法，其中，所述α-生育酚的存在量至少占总生育酚含量的大约80wt％。
10.如权利要求1的方法，其中，所述生育酚化合物包括d-α-生育酚。
11.如权利要求10的方法，其中，所述d-α-生育酚的存在量至少占总生育酚含量的大约80wt％。
12.如权利要求1的方法，其中，所述生育酚化合物包括天然来源生育酚。
13.如权利要求12的方法，其中，所述保护基取代的生育酚化合物包括酯。
14.如权利要求13的方法，其中，所述酯包括选自下列一组的化合物：乙酸酯和琥珀酸酯。
15.如权利要求13的方法，其中，所述酯包括乙酸酯。
16.如权利要求1的方法，其中，纯化保护基取代的生育酚化合物包括从溶剂中结晶所述化合物，并且收集所述结晶的化合物。
17.如权利要求16的方法，其中，收集所述结晶的化合物包括过滤。
18.如权利要求16的方法，其中，所述溶剂包括低级醇。
19.如权利要求16的方法，其中，所述溶剂包括异丙醇。
20.如权利要求16的方法，其中，所述化合物的结晶是在低于室温，而又高于所述溶剂的凝固点温度的温度下进行的。
21.如权利要求16的方法，其中，所述溶剂包括异丙醇，并且，所述化合物的结晶是在大约10℃至大约-50℃的温度下进行的。
22.如权利要求16的方法，还包括重新混合所述结晶的化合物和所述溶剂，并且依次重复所述结晶和收集至少一次。
23.如权利要求1的方法，其中，所述保护基取代的生育酚化合物包括酯，并且，其中，加溶剂分解所述酯包括选自下列一组的反应：酸催化的水解和碱促进的水解。
24.如权利要求1的方法，其中，所述保护基取代的生育酚化合物包括酯，并且，其中加溶剂分解所述酯包括碱促进的水解。
25.如权利要求24的方法，其中，加溶剂分解所述酯包括让所述酯与选自下列一组的碱性化合物的水溶液起反应：碱金属氢氧化物，碱土金属氢氧化物，氢氧化铵，和金属氢化物。
26.如权利要求25的方法，其中，所述碱性化合物包括碱金属氢氧化物。
27.如权利要求25的方法，其中，所述碱性化合物包括氢氧化钠。
28.如权利要求24的方法，其中，所述水解是在存在醇溶剂的条件下进行的。
29.如权利要求28的方法，其中，所述醇溶剂包括异丙醇。
30.如权利要求24的方法，其中，所述水解是在存在还原剂的条件下进行的。
31.如权利要求30的方法，其中，所述还原剂包括硼氢化钠。
32.如权利要求15的方法，其中，所述水解是在回流条件下进行的。
33.一种方法，包括：
(a)提供天然来源生育酚化合物的乙酸酯；
(b)从包括异丙醇的溶剂中结晶生育酚化合物的乙酸酯并且收集纯化的生育酚化合物的乙酸酯；和
(c)在存在包括硼氢化钠的还原剂的条件下，在回流条件下，在氮气氛中让所述纯化的乙酸酯与氢氧化钠水溶液在异丙醇中起反应，以形成游离的生育酚。
34.一种纯化生育酚的方法，该方法包括：
(a)提供包括生育酚化合物的原材料；
(b)让所述原材料与保护基起反应，以形成包括保护基取代的生育酚化合物的反应混合物；
(c)从所述反应混合物中分离保护基取代的生育酚化合物，以形成纯化的保护基取代的生育酚化合物；和
(d)加溶剂分解所述纯化的化合物，以形成游离的生育酚。
35.一种方法，包括：
(a)提供生育酚化合物的酯，
(b)在存在还原剂的条件下，在惰性气氛中让所述酯与碱性化合物的水溶液在醇溶剂中起反应，以形成游离的生育酚。
36.一种包括天然天然生育酚化合物的组合物，其中，所述组合物具有颜色稳定性，以便在至多大约60℃的温度下，在24小时之后该组合物的加德纳色值低于大约6。
37.一种包括颜色稳定的天然生育酚化合物的组合物，其中，该组合物的1-生育酚含量低于大约0.75％，而总的非-α-生育酚含量低于大约2％。
38.一种组合物，包括通过权利要求1的方法制备的颜色稳定的天然生育酚化合物。
39.一种组合物，包括通过权利要求34的方法制备的颜色稳定的天然生育酚化合物。
40.一种组合物，包括通过权利要求35的方法制备的颜色稳定的天然生育酚化合物。
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