CN1665566A - 用铬络合物、共轭脂肪酸和 /或共轭脂肪醇治疗糖尿病、减少身体脂肪、改善胰岛素敏感性、缓解高血糖症和高胆固醇血症的方法和组合物 - Google Patents

用铬络合物、共轭脂肪酸和 /或共轭脂肪醇治疗糖尿病、减少身体脂肪、改善胰岛素敏感性、缓解高血糖症和高胆固醇血症的方法和组合物 Download PDF

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Abstract

公开一种治疗胰岛素依赖性糖尿病、减少身体脂肪、改善胰岛素敏感性、缓解高血糖症的和高胆固醇血症的组合物，它含至少一种铬络合物和共轭脂肪酸或共轭脂肪醇。同样提供一种通过以包括至少一种铬络合物和共轭脂肪酸或共轭脂肪醇的组合物给药来治疗患有胰岛素依赖性糖尿病患者的方法。同样提供了含有效剂量的至少一种铬络合物和共轭脂肪酸或共轭脂肪醇的组合物以治疗肥胖症。

Description

用铬络合物、共轭脂肪酸和/或共轭脂肪醇治疗糖尿病、 减少身体脂肪、改善胰岛素敏感性、缓解高血糖症和 高胆固醇血症的方法和组合物
                    发明背景
发明领域
本申请要求2000年9月21日提交的、申请号为US 60/234,474的临时申请和2001年6月6日提交的、申请号为US 60/296,688的临时申请的优先权。所公开的发明涉及治疗1型糖尿病、减少身体脂肪、改善胰岛素敏感性、缓解高血糖症和高胆固醇血症的组合物和方法。特别是涉及包括与共轭化合物例如共轭脂肪酸或共轭脂肪醇的异构体组合的铬络合物的组合物。
                   相关技术介绍
胰岛素依赖型糖尿病
糖尿病是一种慢性代谢疾病，在美国有一千六百万人罹患此病，当中超过一百五十万人患有最严重形式的糖尿病，即儿童期糖尿病(也称作少年1型或胰岛素依赖糖尿病)。胰岛素依赖糖尿病最常在儿童和青年中突然发病，且发展迅速。在这种形式的糖尿病中，胰腺停止制备胰岛素，一种将我们摄入的食物转化为身体能量的的必要激素。在美国，糖尿病是第四种主要死因，每年造成超过162,000人死亡。值得注意的是，在病程达15年后，胰岛素依赖糖尿病患者的死亡率急剧增加。而且，事实上体内每一主要器官系统都受糖尿病伤害。并发症可包括视觉缺失、肾衰竭、心脏病、中风、末端断离(amputation of extremities)、神经感觉丧失、牙齿过早脱落、高危妊娠和伴有出生缺陷的新生婴儿。
胰岛素抗性的特征在于骨骼肌肉的葡萄糖摄取减少。目前在美国，对超过一百五十万的1型糖尿病患者注射胰岛素是仅有的可采用的治疗方法，并超过成为一千六百万的2型糖尿病患者中的许多人的最后治疗方法。面对胰岛素的不充分，正面影响葡萄糖摄取的营养疗法将对与糖尿病护理相关的长期治疗费用产生重要影响。
肥胖症
超过一半的美国成人体重过重，近四分之一的美国成人被认为肥胖。体重过重和肥胖人数的不断增加是主要的公众健康的关注问题，因为肥胖症与严重的慢性病相关。例如，已知体重过重和肥胖是糖尿病、心脏病、中风、高血压、胆囊疾病、骨关节炎、睡眠呼吸暂停和某些类型的癌症例如子宫癌、乳腺癌、结肠直肠癌、肾癌和胆囊癌的危险因素。而且，肥胖与高胆固醇、妊娠并发症、月经不调、多毛症和增加手术风险相关。
目前单独使用一年经FDA批准的治疗肥胖的药物会减轻体重约为初始体重的10％。用芬特明和芬氟拉明联合治疗一年减轻体重约为初始体重的15％。苯丙醇胺(PPA)是一种尚未经长期使用测试而被推荐使用仅约12周的非处方药。除PPA外，所有的这些药物都需要医生的处方且往往相当昂贵。所有这些药物均产生副作用。例如，用芬氟拉明和芬特明治疗肥胖症使一些患者的心脏瓣膜受损，最终导致芬氟拉明退出市场。治疗肥胖症的两种最新药物的副作用限制了它们的使用。西布曲明升高了部分患者的血压，而奥利司他可能有不适的胃肠道副作用。
铬络合物在治疗胰岛素依赖疾病中的作用
据报道，吡啶甲酸铬引起适度的体重减轻和身体成分变化(Kaats，1998，Cefalu，1999)。铬是必需的营养微量元素。膳食中铬的重要性于1959年由Schwartz提出，如在Present Knowledge in Nutrition第五版第571页(1984，the Nutrition Foundation，Washington，DC)所引用的。铬缺失(depletion)的特征在于葡萄糖、脂和蛋白质代谢紊乱及寿命缩短。在所有已知的胰岛素依赖系统中，铬对最佳胰岛素活性是重要的(Boyle等，Southem Med.J.70：1449-1453，1977)。膳食铬的不足已与成年型糖尿病和心血管疾病相关联。
身体的主要能量来源是葡萄糖和脂肪酸。铬缺失导致生物学上无效的胰岛素和受损的葡萄糖代谢。在这些情况下，身体必须主要依靠脂代谢以满足其能量需求，导致产生过量的乙酰辅酶A和酮体。部分有文献证明的乙酰辅酶A被转换来增加胆固醇的生物合成，引起高胆固醇血症。糖尿病的大部分特征在于糖尿、高胆固醇血症，并常出现酮症酸中毒。糖尿病中见到的快速动脉粥样硬化过程与高胆固醇血症相关(Boyle等，supra)。
据报道，对普通个体的铬的膳食补充导致葡萄糖耐受性、血清脂浓度包括高密度脂蛋白胆固醇、胰岛素和胰岛素结合的改善(Anderson，Clin.Psychol.Biochem.4：31-41，1986)。补充三价形式的铬，例如氯化铬，与成年型(2型)糖尿病和心血管病相关的风险因素的改善有关。
铬作为胰岛素的辅因子起作用。它与胰岛素受体接合并强化其许多并可能是所有的功能(Boyle等，同上)。这些功能包括，但不限于，调节碳水化合物和脂代谢(Present Knowledge in Nutrition，supra，第573-577页)。无机铬化合物本身引入人体并不特别有益。铬必须内生地转化为有机络合物，或必须作为生理活性分子被消耗。只有约0.5％的摄入的无机铬被身体同化(Recommended Daily Allowances，第九修订版，The National Academy of Sciences，第160页，1980)。最多仅约1-2％的有机铬化合物被身体同化。
美国专利号Re.33,988公开了当选择必需金属(essential metals)，包括铬，作为吡啶甲酸的外源合成的配位络合物向哺乳动物给药时，它们可直接吸收而无需与其它金属竞争。该专利描述了选择性地补充人类膳食中的必需金属并通过肠细胞加强对这些金属的吸收的组合物和方法。这些络合物是安全的、不贵重的、可生物相容的，并且易于生产。这些吡啶甲酸(吡啶-2-甲酸)的外源合成的必需金属配位络合物有下面的结构式：
Figure A0181893400121
其中M表示金属阳离子，n等于阳离子的价数。例如，当M为Cr且n＝3时，则所述化合物为三吡啶甲酸铬。公开的其它吡啶甲酸铬包括一吡啶甲酸铬和二吡啶甲酸铬。
美国推荐的铬的日摄取量(RDI)为120μg，美国专利第5,087,623号描述了以50-500μg的剂量范围给予三吡啶甲酸铬用于治疗成年型糖尿病。国际专利申请第WO96/35421号公开了使用高剂量的三吡啶甲酸铬(提供1,000-10,000μg铬/天)减轻高血糖症和稳定患2型糖尿病的人体的血清葡萄糖水平。美国专利第5,789,401公开了三吡啶甲酸铬-维生素H组合物及其在降低患2型糖尿病的人的血液葡萄糖水平中的应用。
美国专利第5,087,623、5,087,624和5,175,156公开了用三吡啶甲酸铬补充膳食铬，减轻高血糖症和稳定血清葡萄糖，增加瘦体重，减少身体脂肪，控制血清脂水平，包括降低不需要的高血清LDL-胆固醇水平而提高血清HDL-胆固醇水平。美国专利第4,954,492和5,194,615描述了相关络合物，烟酸铬，它也用来补充膳食铬和降低血清脂水平。吡啶甲酸和烟酸为有下列结构的位置异构体：
  
Figure A0181893400123
吡啶甲酸                烟酸
烟酸和吡啶甲酸形成一价、二价和三价金属离子的配位络合物，经肠细胞将这些金属转运到血液中而促进了其吸收。通过非类固醇抗炎药(NSAIDs)阿斯匹林和吲哚美辛促进了口服给予大鼠CrCl3后对铬的吸收(Davis等，J.Nutrition Res.15：202-210，1995；Kamath等，J.Nutrition 127：478-482，1997)。这些药物抑制了将花生四烯酸转化为各种前列腺素的环加氧酶，引起对肠粘液形成的抑制，并降低了有利于铬吸收的肠pH值。
由不适当的葡萄糖摄取引起或加重的疾病需要其它药物治疗。特别是治疗糖尿病和肥胖症的组合物对患有这些病况的患者将有很大的益处。一种新的、更有效、更经济、极少副作用的治疗糖尿病和肥胖症的方法对肥胖症的治疗和预防大有益处。
                    图的简述
图1表示共轭亚油酸(CLA)对葡萄糖摄入人骨骼肌培养物的影响。
图2图示CP+CLA对葡萄糖摄入人骨骼肌培养物的影响。
图3说明CP+CLA对葡萄糖摄入人骨骼肌培养物的影响。
                    发明概述
所公开的发明涉及治疗胰岛素依赖性糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、减少身体脂肪、改善胰岛素敏感性、减轻高血糖症和减轻高胆固醇血症的组合物和方法。所公开发明的一个实施方案是一种包括至少一种铬络合物和一种共轭脂肪酸或共轭脂肪醇的组合物。优选地，所述铬络合物为吡啶甲酸铬或烟酸铬。有利地，所述共轭脂肪酸为共轭亚油酸。
在本发明的一方面，所述组合物任选包括一种螯合剂。所述螯合剂可为吡啶甲酸、烟酸或两者。
所述组合物与药学上的有效载体混合。所述药学上有效的载体可为片剂、胶囊、微珠、乳剂、散剂、颗粒、悬液、糖浆和酏剂。优选地，当所述载体为微珠时，该微珠为糖珠粒(beadlet)或微晶纤维素珠粒。有利地，所述铬络合物和共轭亚油酸在所述珠粒上被包衣。任选地，所述片剂、胶囊或微珠用肠衣材料包衣。
本发明的另一方面，所述铬络合物和共轭脂肪酸或共轭脂肪醇的比例在约1∶666-1∶200(w/w)之间。
所述组合物可包括其它组分。例如，所述组合物可包括至少一种环加氧酶抑制剂、粘液溶解剂或含水杨苷的草药。所述环加氧酶抑制剂可为吲哚美辛、布洛芬、对乙酰氨基酚或萘普生。有利地，所述含水杨苷的草药可包括Boswellia serrata(乳香树)、Betula lenta(甜桦)、Betula pubescens(白桦)、Filipendula ulmaria(绣线菊属)、Gautheria procumbens(冬青树)、Populus balsamifera、Populus jackii(欧洲大叶杨)和Salix alba(白柳)。所述粘液溶解剂可为愈创木酚甘油醚。
本发明的实施方案提供一种治疗1型糖尿病患者的方法。该治疗方法包括以药学有效量的共轭脂肪酸或共轭脂肪醇与至少一种铬络合物一起向患者联合给药。所述铬络合物可以是吡啶甲酸铬、烟酸铬、三吡啶甲酸铬、聚烟酸铬、氯化铬、组氨酸铬或酵母铬。任选地，所述组合物还包括至少一种螯合剂。所述螯合剂可为吡啶甲酸、烟酸或二者。
同样构思了治疗患者的肥胖症的方法。该治疗方法包括以药学有效剂量的共轭脂肪酸或共轭脂肪醇与至少一种铬络合物一起联合向患者给药。所述铬络合物可以是吡啶甲酸铬、烟酸铬、三吡啶甲酸铬、聚烟酸铬、氯化铬、组氨酸铬或酵母铬。任选地，所述组合物还包括至少一种螯合剂。所述螯合剂可以为吡啶甲酸、烟酸或二者。
                优选实施方案的详述
所公开的发明涉及治疗1型糖尿病的组合物。具体说来，对患1型糖尿病的某些患者，可给予这些组合物以减少甚或消除对胰岛素的给药需要。而且，它们在这些方法中的使用增加细胞对葡萄糖的摄取和利用。某些患2型糖尿病的个体会需要胰岛素。本发明也涉及需要胰岛素的2型糖尿病的治疗。另外，也构思了治疗肥胖症和增加瘦体重的方法。本发明的一个基本前提是新的未料到的发现，即，包括一种有效剂量的铬络合物与共轭脂肪酸或共轭脂肪醇组合的组合物对有需要的患者的葡萄糖摄取产生协同作用。另外，铬络合物与共轭脂肪酸或共轭脂肪醇或其异构体共同给药表现出协同的体重减少作用。
不打算用任何限制或约束方式解释用于本说明书的术语，简单说来，因为它与本发明的某些具体实施方案的详细描述结合使用。而且，本发明的实施方案可包括几种新特征，而非其中的一个单一特征单独对其所需的特性起作用或并非其中的一个单一特征对实施本文所述的发明是至关重要的。
术语“共轭化合物”指有至少一部分为带至少三个连续的碳-碳键的烃化合物，这些单键和双键碳-碳键以交替方式出现。因此，所述化合物将包括亚基C＝C-C＝C(未显示氢和其它取代基)。共轭化合物的两种优选的分类为脂肪酸和脂肪醇。值得注意的是，这些双或多不饱和化合物在本文中用来指有同样数目的碳和不饱和现象的相关天然存在的化合物的通用名字。尽管由于其碳-碳双键的排列，这些天然存在的化合物不必是共轭的，应当理解本发明的文中只考虑这些化合物的共轭形式；即，双键排列将使它们只含有亚结构C＝C-C＝C。虽然要考虑少至4、5、6或7个碳原子的化合物，但优选共轭化合物有8、9、10、12、14、16或更多碳原子，优选不多于32、30、28或26个碳原子。值得注意的是，用于本文的术语“共轭脂肪酸”或“共轭脂肪醇”也包括脂肪酸和脂肪醇的异构体和任何其它与铬络合物协同作用以提高有需要的患者的葡萄糖摄取的多不饱和化合物。适用的共轭脂肪酸包括，但不限于，亚油酸、亚麻酸、γ-亚麻酸、花生四烯酸、蜜糖水酸(mead acid)、stearidonic酸、α-桐酸、桐酸、蒎脑烯酸(pinolenic acid)、二十二碳四烯酸、9，12-十八碳二烯酸、十八碳三烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十二碳五烯酸及所有其它双不饱和和多不饱和脂肪酸的共轭形式。在优选的实施方案中，所述的共轭脂肪酸为共轭亚油酸(CLA)。本文所用的术语“共轭脂肪醇”包括，但不限于，亚油醇、亚麻醇、γ-亚油醇、花生四烯醇、蜜糖水醇、stearidonic醇、α-桐醇、桐醇、蒎脑烯醇、二十二碳二烯醇、二十二碳四烯醇、十八碳二烯醇、十八碳三烯醇、二十碳四烯醇、二十碳五烯醇、二十二碳六烯醇、二十二碳五烯醇及所有其它双不饱和和多不饱和脂肪醇的共轭形式。本发明还包括至少有4、5、6、7或8个碳原子的其它共轭化合物的使用，它们与铬络合物一起发挥协同作用促进细胞的葡萄糖摄取和利用(该功能易于分析，下面进一步描述)。应注意本发明包括其中的一个或多个双键产生顺式异构体及其中一个或多个双键产生反式异构体的醇和酸。在某些情况下，所有的双键为顺式，而在其它情况下，它们都是反式，在另一些情况下，它们为顺式和反式相混合的化合物。
在优选的实施方案中，所述组合物的共轭脂肪酸为共轭亚油酸。大量报道于出版物中的共轭亚油酸(CLA)可减少成长动物的脂肪增加量25-70％(Park等，1997)。对人患者进行的研究极少。在Atkinson等的初步研究中，加入标准膳食并煅炼时，单独的CLA对肥胖症患者不起作用。然而，在CLA受验者中，不完全按照膳食和煅炼方案的瘦体重的受验者的亚组减少了脂肪量，而在安慰剂受验者中增加了脂肪量(Atkinson，communication，2000)。这些数据与动物数据一起说明在预防脂肪积聚而不是产生脂肪消耗方面CLA是最有效的。在减轻体重方面提出两种假说解释CLA的作用：1)CLA可用作β-3激动剂；和2)CLA改变肌肉内的营养分布，促使脂肪氧化而不是碳水化合物(CHO)氧化(Park等，1999)。
本发明的实施方案包括含有与至少一种铬络合物组合的一种共轭脂肪酸或共轭脂肪醇的组合物。另外，还提供本文所公开的组合物治疗糖尿病和/或肥胖症的用途。共轭脂肪酸或共轭脂肪醇与至少一种铬络合物的共同给药比传统治疗糖尿病和促进体重减轻的药物方案有许多优点。本文所述的组合物与传统治疗糖尿病(例如注射胰岛素)和减轻体重的方法相比的一个优点为，含共轭化合物例如共轭脂肪酸或共轭脂肪醇和至少一种铬络合物的组合物无已知的副作用而有效地促进葡萄糖摄取和减轻体重。参照图1，可见共轭脂肪酸例如单用CLA对基础(无胰岛素)和刺激(有胰岛素)条件下的人骨骼肌培养物的葡萄糖摄取不起作用。图1和2的纵轴上的单位为每毫克皮摩尔的葡萄糖摄取。图3纵轴上的单位为人骨骼肌培养物的葡萄糖摄取的增加百分比。用于图1和2的术语基础指无胰岛素的人骨骼肌培养物。而术语刺激的指有胰岛素的人骨骼肌培养物。图1、2和3的那些条块表示用每毫升纳克测出的吡啶甲酸铬(CP)和共轭亚油酸(CLA)。
然而，CLA与铬络合物例如吡啶甲酸铬(CP)的共同给药(如图2所示)显著增加在基础(无胰岛素)和刺激(有胰岛素)条件下的人骨骼肌培养物的葡萄糖摄取。在基础条件下的CP和CLA显示比单用胰岛素有更大作用。
最后，回到图3，应该理解，CLA加铬络合物协同地帮助了人骨骼肌培养物的葡萄糖摄取百分比的提高。
在某些实施方案中，提供包括有效剂量的铬络合物的组合物。用于本文中的术语“多种铬络合物”或“一种铬络合物”包括，但不限于，吡啶甲酸铬、三吡啶甲酸铬、烟酸铬、聚烟酸铬、氯化铬、组氨酸铬或酵母铬。例如，已表明吡啶甲酸铬可产生适中的体重减轻和身体成分的变化。
所公开的发明的组合物还包括有效剂量的共轭化合物，例如，先前所述类型的共轭脂肪酸或共轭脂肪醇。在优选的实施方案中，所述组合物的共轭脂肪酸成分为亚油酸(CLA)。CLA的适宜形式包括在9、11碳，10、12碳有双键的异构体或其混合物。优选所述组合物包括CLA的10、12形式，以减少身体脂肪，增加瘦体重。有利地，所述组合物包括至少50％制剂重量的剂量的共轭化合物。更优选地，对70kg人体的共轭化合物的有效剂量为约100mg-10g。在最优选的实施方案中，共轭化合物的有效剂量为75mg、100mg、250mg、500mg、750mg、1000mg、2g、5g、7g或10g。
在部分实施方案中，尽管铬络合物有助于肠细胞的铬吸收，在所述组合物中包括螯合剂可有利促进其它摄入的铬和其它金属包括，但不限于，铜、铁、镁、锰和锌的吸收。适用的螯合剂包括吡啶甲酸、烟酸或吡啶甲酸和烟酸两者。因此，所公开的发明的组合物为铬的易于吸收的形式，它也促进了在人的膳食中的其它必需金属的吸收。
所公开的发明的铬络合物与美国专利第5,087,623、5,087,624和5,174,156中所述的三吡啶甲酸铬有同样用途，即补充膳食铬，降低糖尿病患者的血液葡萄糖水平、降低血清脂水平及增加瘦体重。另外，本发明的铬络合物对治疗与体重过重和肥胖有关的症状有作用。
有利地，所述铬络合物是合成的。吡啶甲酸铬的合成和使用描述于美国专利第Re.33,988和5,087,623号中。三吡啶甲酸铬可从保健食品店、药房和其它商业来源购得。聚烟酸铬(chromic polynicotinate)的合成与使用描述于美国专利第5,194,615号中。
从许多商业来源，包括Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)购得螯合剂例如吡啶甲酸和烟酸(吡啶甲酸分类号P5503；烟酸分类号PN4126)。铬络合物与螯合剂的比例优选为约10∶1-约1∶10(w/w)，更优选为约5∶1-约1∶5(w/w)。
可用各种传递系统向有需要的患者传递所述组合物。优选通过将所述组分掺入药学上可接受的载体，优选糖珠粒或微晶纤维素中以制备本公开发明的组合物，包括但不限于片剂、胶囊和微珠。
为了口服，所述铬络合物可掺入片剂、水或油悬液、可分散粉末或颗粒、微珠、乳化剂、硬或软胶囊、糖浆或酏剂中。所述组合物的组分也可单独给药。可根据药学上可接受的组合物的制备领域中任何已知的方法制备组合物，且这样的组合物可含一种或多种下列试剂：增甜剂、增香剂、着色剂和防腐剂。含有与无毒的、药学上可接受的、适于片剂制备的赋形剂相混合的所述活性成分的片剂是可接受的。“药学上可接受的”指在与制剂的其它成分相适配(且对个体无害)的意义上说，该药剂应被接受。这类赋形剂包括惰性稀释剂例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉藻酸；粘合剂例如淀粉、明胶或金合欢；及润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可不包衣或可用已知技术包衣以在胃肠道中延迟崩解和吸收，从而在较长时间内提供持续的作用。例如，可用时间延迟材料例如单独或与蜡一起的一硬脂酸甘油酯或硬脂酸酯甘油。
在另一优选实施方案中，片剂、胶囊或微珠用防止溶解于胃的酸性环境中的肠溶包衣材料包衣。而该包衣溶解于更中性pH的小肠中。因为某些铬络合物在中性pH下比在胃中的酸性pH下更稳定，因而增加了吸收，这是因为铬络合物保持完整直到它们到达小肠。Bauer等Coated Pharmaceutical DosageForms：Fundamentals，Manufacturing Techniques，BiopharmaceuticalAspects，Test Methods and Raw Materials，CRCPress，Washington，DC，1998描述了这类肠溶包衣的组合物。
口服应用的制剂也可以为硬明胶胶囊，其中的活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土相混合，或为软明胶胶囊，其中的活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油相混合。
含水悬液可含有与制备水悬液的赋形剂相混合的本发明的铬络合物。这类赋形剂包括悬浮剂、分散剂或增湿剂，一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种增香剂及一种或多种增甜剂例如蔗糖或糖精。
可通过使活性成分悬浮于植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中配制油悬液。该油悬液可含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入增甜剂，例如上述的那些，及增香剂以提供可口的口服制剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸对这些化合物防腐。适于制备水悬液的本发明的可分散粉末和颗粒经加水得到与分散剂或增湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。也可有其它赋形剂，例如，增甜剂、增香剂和着色剂。
用增甜剂例如甘油、山梨醇或蔗糖可配制糖浆和酏剂。这类制剂也可含润药剂、防腐剂、增香剂或着色剂。
上述口服制剂也可包括阿斯匹林(乙酰水杨酸)、其它水杨酸酯，或其它NSAID例如吲哚美辛、布洛芬、对乙酰氨基酚、萘普生或任何可抑制导致前列腺素合成的环加氧酶途径的药物。这引起肠内粘液生成量的减少并降低肠pH，这促进了本发明的铬化合物的吸收。所述口服组合物可进一步包括粘液溶解剂例如愈创木酚甘油醚等等，以抑制肠粘液的生成，和/或酸例如抗坏血酸、柠檬酸等等，以降低肠pH。含一种或两种这些化合物进一步加强了对铬的吸收。有两种形式的环加氧酶(cox)，cox1和cox2，其区别在于它们对NSAIDs抑制的敏感性。cox2同工酶促进前列腺素在炎症部位而不在其它部位例如胃肠道上生成。相反地，相对选择性抑制cox1促进了三吡啶甲酸铬和聚烟酸铬的吸收。尽管需要cox1的选择抑制作用，但任何抑制剂或cox1或cox2可由本发明的三吡啶甲酸铬和聚烟酸铬组合物配制。Cox抑制剂、酸和粘液溶解剂也可与本发明的三吡啶甲酸铬和聚烟酸铬组合物一起共同给药。与本发明的三吡啶甲酸铬组合物一起配制或与其共同给药的这些药物的量如下：cox抑制剂，约50mg-500mg；粘液溶解剂，约10mg-250mg；及酸，50mg-约1,000mg。
还构思了与本发明的组合物共同给药的或与本发明的组合物一起配制的含水杨酸酯的草药制剂。I类草药，记载于American HerbalProducts Association’s Botanical Safety Handbook(美国草药产品协会的植物药材安全手册)(适当使用时可安全采食的草药)，例如，Boswelliaserrata(乳香树)、Betula lenta(甜桦)、Betula pubescens(白桦)、Filipendula ulmaria(绣线菊属)、Gautheria procumbens(冬青树)、Populus balsamifera和Populus jackii(欧洲大叶杨)和Salix alba(白柳)都是具有类似水杨酸酯的性质的含水杨苷植物。这些草药通过cox抑制作用抑制前列腺素的合成，从而增进对本发明的铬络合物的吸收。这些草药相对无致胃溃疡作用(singh等，Agents and Actions 18：407-412，1986)。此外，临床前的急性毒性研究已表明含水杨苷的植物不会造成血液失调(American Herbal Products Association，Botanical SafetyHandbook，1997)。
通过抑制前列腺素合成，减少粘液生成和降低胃肠道pH，上述化合物和草药都对肠道生理学产生影响。这些化合物和肠溶包衣材料包括在本发明的口服吡啶甲酸铬或烟酸铬组合物中，形成多组分传递系统，它使这些药物传递到胃肠道，在这里它们共同作用促进铬的吸收。
在一个优选实施方案中，所述铬络合物被包在微珠上。在一个特别优选的实施方案中，这些微珠为各种规格，也称作无双的糖珠粒，并可从例如SmithKline Beecham购得。如果该微珠要用于向糖尿病患者给予本发明的组合物，那么用其它形式的微珠，例如，微晶纤维素给药是优选的。微晶纤维素可从市场上购得，并可通过一种本领域已知的技术，微粉化加工成各种规格的珠粒。微珠是本发明组合物的重要载体。例如，对包衣珠粒的描述参见Carstensen，J.T.，Pharmaceutical Principles of Solid Dosage Forms；Technonic PublishingCo.，Inc.，Lancaster，PA，第228-230页，1993。通过熟知的方法使有或无螯合剂成分例如烟酸和吡啶甲酸的含铬络合物的水溶液喷到微珠上。通过使该微殊悬浮于空气上升流并引入活性成分细分散的喷雾，从而在该微珠的外部形成包衣，再干燥该微珠。带有或不带有螯合剂的所需的铬络合物组分可与同一溶液相混合或用不同溶液应用。任选地，所述包衣微珠可进一步用保护包衣在珠上的所述活性成分的物质例如胶乳再包衣。所述微珠在给药前可放于胶囊中。在另一优选实施方案中，用肠溶包衣材料对该胶囊或微珠包衣以延缓溶解直至到达小肠。
一般说来，以吡啶甲酸铬、烟酸铬或其它铬络合物的形式对个体给药的铬剂量范围为每天约50-10,000mg铬；优选每天约100-1,000mg；更优选每天约200-500mg。
在某些实施方案中，构思了用铬络合物和共轭化合物例如共轭脂肪酸或共轭脂肪醇及脂肪酸异构体和脂肪醇异构体，增加例如哺乳动物和人体的细胞或组织的葡萄糖摄取、治疗胰岛素依赖性糖尿病、减少身体脂肪、改善胰岛素敏感性、缓解高血糖症的方法。有利地，用的药学有效剂量的铬络合物向患者给药。在一个实施方案中，所述共轭化合物与铬络合物基本上同时给药。在另一实施方案中，先给予所述铬络合物，然后给予所述共轭化合物。在另一实施方案中，先给予所述共轭化合物。优选地，所述铬络合物和共轭化合物相互在24小时内向患者给药。在特别优选的实施方案中，所述铬络合物和共轭化合物互相在1小时内给药。
下列实施例说明通过给予至少一种铬络合物和共轭化合物治疗糖尿病和肥胖症的某些方法和组合物。患者可以有利地为脊椎动物、哺乳动物、鸟类，优选人、猫或狗。然而，应理解可先给予至少一种铬络合物，然后给予共轭化合物。或者，可以先给予共轭化合物，再给予铬络合物。如下列实施例所述，所述组合物可任选包括吡啶甲酸、烟酸或与铬络合物和共轭化合物组合的吡啶甲酸和烟酸。这些实施例只是用来说明而不是要限制本发明公开的范围。下述治疗方法可用本领域普通技术人员所熟知的经验技术进行优化。而且，技术人员可用下列实施例所述的技术实现在此公开的本发明的全部范围。
                    实施例1
确定一肥胖成人患者。该患者每天两次口服1片含约300μg为吡啶甲酸铬形式的铬和1g共轭亚油酸的片剂。该片剂还包括药学有效剂量200mg的布洛芬。数周疗程后，观察到体重减少。吡啶甲酸铬与共轭亚油酸组合协同地减少了患者的体重。
应理解尽管为了说明已描述了本发明的具体实施方案，但在不背离本发明的精神和范围下可作各种修改。因此，本发明除所附的权利要求外不受限制。
                    实施例2
确定一患胰岛素依赖性糖尿病患者。该患者每天口服1片含约500μg为烟酸铬形式的铬和500mg共轭亚油酸的药片。数天疗程后，观察到患者的葡萄糖摄取的改善和胰岛素依赖性的缓解。烟酸铬与共轭亚油酸一起协同地增加了患者的葡萄糖耐受性并治疗患者的糖尿病。

Claims (66)

1.一种减少身体脂肪、改善胰岛素敏感性、缓解高血糖症和减轻高胆固醇血症的组合物，所述组合物含有至少一种铬络合物和共轭脂肪酸或共轭脂肪醇。
2.权利要求1的组合物，其中所述共轭脂肪酸选自亚油酸、亚麻酸、γ-亚麻酸、花生四烯酸、蜜糖水酸、stearidonic酸、α-桐酸、桐酸、蒎脑烯酸、二十二碳二烯酸、二十二碳四烯酸、十八碳二烯酸、十八碳三烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸和二十二碳五烯酸的共轭形式。
3.权利要求1的组合物，其中所述共轭脂肪酸为共轭亚油酸。
4.权利要求1的组合物，其中所述共轭脂肪醇选自亚油醇、亚麻醇、γ-亚麻醇、花生四烯醇、蜜糖水醇、stearidonic醇、α-桐醇、桐醇、蒎脑烯醇、二十二碳二烯醇、二十二碳四烯醇、十八碳二烯醇、十八碳三烯醇、二十碳四烯醇、二十碳五烯醇、二十二碳六烯醇、二十二碳五烯醇和所有其它双不饱和和多不饱和脂肪醇的共轭形式。
5.权利要求1的组合物，其中所述铬络合物为吡啶甲酸铬或烟酸铬。
6.权利要求1的组合物，它还包括螯合剂。
7.权利要求6的组合物，其中所述螯合剂为吡啶甲酸、烟酸或二者。
8.权利要求1的组合物，其中所述组合物掺入药学上有效的载体中。
9.权利要求8的组合物，其中所述药学上有效的载体选自片剂、胶囊、微珠、乳剂、散剂、颗粒、悬液、糖浆和酏剂。
10.权利要求9的组合物，其中所述微珠为糖珠粒或微晶纤维素珠粒并且所述至少一种铬络合物和所述共轭亚油酸包衣在所述珠粒上。
11.权利要求9的组合物，其中所述片剂、胶囊或微珠用肠溶包衣材料包衣。
12.权利要求1的组合物，其中所述铬络合物和所述共轭脂肪酸或共轭脂肪醇的比例为约1∶3000-1∶50(w/w)。
13.权利要求1的组合物，它还包括至少一种环加氧酶抑制剂、粘液溶解剂和含水杨苷的草药。
14.权利要求13的组合物，其中所述环加氧酶抑制剂选自吲哚美辛、布洛芬、对乙酰氨基酚和萘普生。
15.权利要求13的组合物，其中所述含水杨苷的草药选自Boswellia serrata(乳香树)、Betula lenta(甜桦)、Betula pubescens(白桦)、Filipendula ulmaria(绣线菊属)、Gautheria procumbens(冬青树)、Populus balsamifera、Populus jackii(欧洲大叶杨)和Salix alba(白柳)。
16.权利要求13的组合物，其中所述粘液溶解剂为愈创木酚甘油醚。
17.一种在有此需要的患者中治疗肥胖症的方法，它包括：
确定表现为肥胖症的患者；
以药学有效剂量的共轭脂肪酸或共轭脂肪醇与药学有效剂量的至少一种选自吡啶甲酸铬、烟酸铬、三吡啶甲酸铬、聚烟酸铬、氯化铬、组氨酸铬和酵母铬的铬络合物一起向所述患者给药。
18.权利要求17的方法，其中所述共轭脂肪酸选自亚油酸、亚油酸、γ-亚麻酸、花生四烯酸、蜜糖水酸、stearidonic酸、α-桐酸、桐酸、蒎脑烯酸、二十二碳二烯酸、二十二碳四烯酸、十八碳二烯酸、十八碳三烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸和二十二碳五烯酸的共轭形式。
19.权利要求17的方法，其中所述共轭脂肪酸为共轭亚油酸。
20.权利要求17的方法，其中所述共轭脂肪醇选自亚油醇、亚麻醇、γ-亚麻醇、花生四烯醇、蜜糖水醇、stearidonic醇、α-桐醇、桐醇、蒎脑烯醇、二十二碳二烯醇、二十二碳四烯醇、十八碳二烯醇、十八碳三烯醇、二十碳四烯醇、二十碳五烯醇、二十二碳六烯醇、二十二碳五烯醇和所有其它双不饱和和多不饱和脂肪醇的共轭形式。
21.权利要求17的方法，其中所述组合物还包括至少一种非络合的螯合剂。
22.权利要求21的方法，其中所述螯合剂为吡啶甲酸、烟酸或二者。
23.权利要求17的方法，其中所述组合物还包括至少一种环加氧酶抑制剂、粘液溶解剂和含水杨苷的草药。
24.权利要求23的方法，其中所述至少一种环加氧酶抑制剂选自吲哚美辛、布洛芬、对乙酰氨基酚和萘普生。
25.权利要求23的方法，其中所述含水杨苷的草药选自Boswelliaserrata(乳香树)、Betula lenta(甜桦)、Betula pubescens(白桦)、Filipendula ulmaria(绣线菊属)、Gautheria procumbens(冬青树)、Populus balsamifera、Populus jackii(欧洲大叶杨)和Salix alba(白柳)。
26.权利要求23的方法，其中所述粘液溶解剂为愈创木酚甘油醚。
27.一种减少身体脂肪的方法，它包括以药学有效剂量的共轭脂肪酸或共轭脂肪醇与药学有效剂量的至少一种选自吡啶甲酸铬、烟酸铬、三吡啶甲酸铬、聚烟酸铬、氯化铬、组氨酸铬和酵母铬的铬络合物一起向需要减少身体脂肪的患者给药。
28.权利要求27的方法，其中所述共轭脂肪酸选自亚油酸、亚油酸、γ-亚麻酸、花生四烯酸、蜜糖水酸、stearidonic酸、α-桐酸、桐酸、蒎脑烯酸、二十二碳二烯酸、二十二碳四烯酸、十八碳二烯酸、十八碳三烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸和二十二碳五烯酸的共轭形式。
29.权利要求27的方法，其中所述共轭脂肪酸为共轭亚油酸。
30.权利要求27的方法，其中所述共轭脂肪醇选自亚油醇、亚麻醇、γ-亚麻醇、花生四烯醇、蜜糖水醇、stearidonic醇、α-桐醇、桐醇、蒎脑烯醇、二十二碳二烯醇、二十二碳四烯醇、十八碳二烯醇、十八碳三烯醇、二十碳四烯醇、二十碳五烯醇、二十二碳六烯醇、二十二碳五烯醇和所有其它双不饱和和多不饱和脂肪醇的共轭形式。
31.权利要求27的方法，其中所述组合物还包括至少一种非络合的螯合剂。
32.权利要求31的方法，其中所述螯合剂为吡啶甲酸、烟酸或二者。
33.权利要求27的方法，其中所述组合物还包括至少一种环加氧酶抑制剂、粘液溶解剂和含水杨苷的草药。
34.权利要求33的方法，其中所述至少一种环加氧酶抑制剂选自吲哚美辛、布洛芬、对乙酰氨基酚和萘普生。
35.权利要求33的方法，其中所述含水杨苷的草药选自Boswelliaserrata(乳香树)、Betula lenta(甜桦)、Betula pubescens(白桦)、Filipendula ulmaria(绣线菊属)、Gautheria procumbens(冬青树)、Populus balsamifera、Populus jackii(欧洲大叶杨)和Salix alba(白柳)。
36.权利要求33的方法，其中所述粘液溶解剂为愈创木酚甘油醚。
37.一种在有此需要的患者中改善胰岛素敏感性的方法，它包括以药学有效剂量的共轭脂肪酸或共轭脂肪醇与至少一种选自吡啶甲酸铬、烟酸铬、三吡啶甲酸铬、聚烟酸铬、氯化铬、组氨酸铬和酵母铬的铬络合物一起向所述患者给药。
38.权利要求37的方法，其中所述共轭脂肪酸选自亚油酸、亚油酸、γ-亚麻酸、花生四烯酸、蜜糖水酸、stearidonic酸、α-桐酸、桐酸、蒎脑烯酸、二十二碳二烯酸、二十二碳四烯酸、十八碳二烯酸、十八碳三烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸和二十二碳五烯酸的共轭形式。
39.权利要求37的方法，其中所述共轭脂肪酸为共轭亚油酸。
40.权利要求37的方法，其中所述共轭脂肪醇选自亚油醇、亚麻醇、γ-亚麻醇、花生四烯醇、蜜糖水醇、stearidonic醇、α-桐醇、桐醇、蒎脑烯醇、二十二碳二烯醇、二十二碳四烯醇、十八碳二烯醇、十八碳三烯醇、二十碳四烯醇、二十碳五烯醇、二十二碳六烯醇、二十二碳五烯醇的共轭形式。
41.权利要求37的方法，其中所述组合物还包括至少一种非络合的螯合剂。
42.权利要求41的方法，其中所述螯合剂为吡啶甲酸、烟酸或二者。
43.权利要求37的方法，其中所述组合物还包括至少一种环加氧酶抑制剂、粘液溶解剂和含水杨苷的草药。
44.权利要求43的方法，其中所述至少一种环加氧酶抑制剂选自吲哚美辛、布洛芬、对乙酰氨基酚和萘普生。
45.权利要求43的方法，其中所述含水杨苷的草药选自Boswelliaserrata(乳香树)、Betula lenta(甜桦)、Betula pubescens(白桦)、Filipendula ulmaria(绣线菊属)、Gautheria procumbens(冬青树)、Populus balsamifera、Populus jackii(欧洲大叶杨)和Salix alba(白柳)。
46.权利要求43的方法，其中所述粘液溶解剂为愈创木酚甘油醚。
47.一种在有此需要的患者中减轻高血糖症的方法，它包括以药学有效剂量的共轭脂肪酸或共轭脂肪醇与至少一种选自吡啶甲酸铬、烟酸铬、三吡啶甲酸铬、聚烟酸铬、氯化铬、组氨酸铬和酵母铬的铬络合物一起向所述患者给药。
48.权利要求47的方法，其中所述共轭脂肪酸选自亚油酸、亚油酸、γ-亚麻酸、花生四烯酸、蜜糖水酸、stearidonic酸、α-桐酸、桐酸、蒎脑烯酸、二十二碳二烯酸、二十二碳四烯酸、十八碳二烯酸、十八碳三烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸和二十二碳五烯酸的共轭形式。
49.权利要求47的方法，其中所述共轭脂肪酸为共轭亚油酸。
50.权利要求47的方法，其中所述共轭脂肪醇选自亚油醇、亚麻醇、γ-亚麻醇、花生四烯醇、蜜糖水醇、stearidonic醇、α-桐醇、桐醇、蒎脑烯醇、二十二碳二烯醇、二十二碳四烯醇、十八碳二烯醇、十八碳三烯醇、二十碳四烯醇、二十碳五烯醇、二十二碳六烯醇、二十二碳五烯醇的共轭形式。
51.权利要求47的方法，其中所述组合物还包括至少一种非络合的螯合剂。
52.权利要求51的方法，其中所述螯合剂为吡啶甲酸、烟酸或二者。
53.权利要求47的方法，其中所述组合物还包括至少一种环加氧酶抑制剂、粘液溶解剂和含水杨苷的草药。
54.权利要求53的方法，其中所述至少一种环加氧酶抑制剂选自吲哚美辛、布洛芬、对乙酰氨基酚和萘普生。
55.权利要求53的方法，其中所述含水杨苷的草药选自Boswelliaserrata(乳香树)、Betula lenta(甜桦)、Betula pubescens(白桦)、Filipendula ulmaria(绣线菊属)、Gautheria procumbens(冬青树)、Populus balsamifera、Populus jackii(欧洲大叶杨)和Salix alba(白柳)。
56.权利要求53的方法，其中所述粘液溶解剂为愈创木酚甘油醚。
57.一种在有此需要的患者中减轻高胆固醇血症的方法，它包括以药学有效剂量的共轭脂肪酸或共轭脂肪醇与至少一种选自吡啶甲酸铬、烟酸铬、三吡啶甲酸铬、聚烟酸铬、氯化铬、组氨酸铬和酵母铬的铬络合物一起向所述患者给药。
58.权利要求57的方法，其中所述共轭脂肪酸选自亚油酸、亚油酸、γ-亚麻酸、花生四烯酸、蜜糖水酸、stearidonic酸、α-桐酸、桐酸、蒎脑烯酸、二十二碳二烯酸、二十二碳四烯酸、十八碳二烯酸、十八碳三烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸和二十二碳五烯酸的共轭形式。
59.权利要求57的方法，其中所述共轭脂肪酸为共轭亚油酸。
60.权利要求57的方法，其中所述共轭脂肪醇选自亚油醇、亚麻醇、γ-亚麻醇、花生四烯醇、蜜糖水醇、stearidonic醇、α-桐醇、桐醇、蒎脑烯醇、二十二碳二烯醇、二十二碳四烯醇、十八碳二烯醇、十八碳三烯醇、二十碳四烯醇、二十碳五烯醇、二十二碳六烯醇、二十二碳五烯醇的共轭形式。
61.权利要求57的方法，其中所述组合物还包括至少一种非络合的螯合剂。
62.权利要求61的方法，其中所述螯合剂为吡啶甲酸、烟酸或二者。
63.权利要求57的方法，其中所述组合物还包括至少一种环加氧酶抑制剂、粘液溶解剂和含水杨苷的草药。
64.权利要求63的方法，其中所述至少一种环加氧酶抑制剂选自吲哚美辛、布洛芬、对乙酰氨基酚和萘普生。
65.权利要求63的方法，其中所述含水杨苷的草药选自Boswelliaserrata(乳香树)、Betula lenta(甜桦)、Betula pubescens(白桦)、Filipendula ulmaria(绣线菊属)、Gautheria procumbens(冬青树)、Populus balsamifera、Populus jackii(欧洲大叶杨)和Salix alba(白柳)。
66.权利要求63的方法，其中所述粘液溶解剂为愈创木酚甘油醚。
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