ES2223924T3 - Composiciones que contienen cromo para el tratamiento de la diabetes, la reduccion de la grasa corporal, la mejora de la sensibilidad a la insulina, la reduccion de la hiperglicemia y la reduccion de la hipercolesteremia. - Google Patents
Composiciones que contienen cromo para el tratamiento de la diabetes, la reduccion de la grasa corporal, la mejora de la sensibilidad a la insulina, la reduccion de la hiperglicemia y la reduccion de la hipercolesteremia.Info
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Abstract
Composición para reducir la grasa corporal, mejorar la sensibilidad a la insulina, reducir la hiperglucemia y reducir la hipercolesterolemia, consistiendo dicha composición esencialmente en por lo menos un complejo de cromo y un ácido graso conjugado o alcohol graso conjugado.
Description
Composiciones que contienen cromo para el
tratamiento de la diabetes, la reducción de la grasa corporal, la
mejora de la sensibilidad a la insulina, la reducción de la
hiperglicemia y la reducción de la hipercolesteremia.
La presente solicitud reivindica la prioridad de
la solicitud de patente US nº 60/234.474 presentada el 21 de
septiembre de 2000, y de la solicitud provisional US nº 60/296.688
presentada el 6 de junio de 2001. La invención que se da a conocer
se refiere a composiciones útiles para tratar la diabetes de tipo 1,
para reducir la grasa corporal, para mejorar la sensibilidad a la
insulina, para reducir la hiperglucemia, y para reducir la
hipercolesterolemia. Específicamente, las composiciones que
comprenden complejos de cromo en combinación con compuestos
conjugados, tal como isómeros de ácidos grasos conjugados o
alcoholes grasos conjugados.
La diabetes es un trastorno metabólico crónico
que afecta a 16 millones de personas en los Estados Unidos, de los
cuales más de un millón y medio presentan su forma más severa, la
diabetes infantil (también denominada juvenil, de tipo 1, o
dependiente de insulina). La diabetes dependiente de insulina
aparece repentinamente, con mayor frecuencia en niños y adultos
jóvenes, y progresa rápidamente. En dicha forma, el páncreas deja de
fabricar insulina, una hormona necesaria para convertir el alimento
que ingerimos en energía para el cuerpo. En los Estados Unidos, la
diabetes es la cuarta causa más importante de muerte, matando a más
de 162.000 personas cada año. En particular, la tasa de mortalidad
de pacientes con diabetes dependiente de insulina se incrementa
drásticamente tras 15 años de duración de la enfermedad. Además,
casi todos los sistemas orgánicos importantes del cuerpo se ven
dañados por la diabetes. Las complicaciones pueden incluir la
ceguera, fallo renal, enfermedad cardiaca, infarto, amputación de
extremidades, pérdida de sensibilidad nerviosa, pérdida precoz de
dientes, embarazos de alto riesgo y nacimiento de bebés con defectos
congénitos.
La resistencia a la insulina se caracteriza por
la reducción en el consumo de glucosa por los músculos esqueléticos.
En la actualidad, la inyección de insulina es el único método de
tratamiento disponible para más de 1,5 millones de diabéticos de
tipo 1 y se convierte finalmente en el tratamiento para muchos de
los más de 16 millones de diabéticos de tipo 2 en los Estados
Unidos. Las terapias nutricionales que impacten positivamente sobre
el consumo de glucosa frente a la insuficiencia de insulina tendrían
un impacto importante en los costes de tratamiento a largo plazo
asociados con los cuidados del diabético.
Más de la mitad de los adultos estadounidenses
presentan sobrepeso, y casi un cuarto de los adultos estadounidenses
se consideran obesos. La creciente prevalencia del sobrepeso y la
obesidad es una grave preocupación de la sanidad pública debido a
que la obesidad se asocia con varias enfermedades crónicas. Por
ejemplo, el sobrepeso y la obesidad son factores de riesgo conocidos
de la diabetes, enfermedad cardiaca, infarto, hipertensión,
enfermedad de la vesícula biliar, osteoartritis, apnea del sueño, y
de algunas formas de cáncer, tal como el uterino, de mama,
colorrectal, renal, y de la vesícula biliar. Además, la obesidad se
asocia con un nivel elevado de colesterol, complicaciones durante el
embarazo, irregularidades menstruales, hirsutismo, y riesgo
quirúrgico elevado.
Los fármacos aprobados en la actualidad por la
FDA para tratar la obesidad producen pérdidas de peso de
aproximadamente 10% del peso corporal inicial en un año al
utilizarlos por sí solos. La terapia de combinación con fentermina y
fenfluramina produce pérdidas de peso de aproximadamente 15% del
peso corporal inicial en un año. La fenilpropanolamina (PPA) es un
fármaco sin prescripción médica que no se ha ensayado para su uso a
largo plazo y se recomienda utilizarlo durante sólo 12 semanas
aproximadamente. Con la excepción de la PPA, todos estos fármacos
requieren prescripción médica y generalmente son bastante caros. Se
dan efectos secundarios con todos ellos. Por ejemplo, la
administración de fenfluramina y fentermina para tratar la obesidad
ha provocado lesiones en válvulas cardíacas en algunos pacientes, y
en última instancia, ha llevado a la retirada del mercado de la
fenfluramina. Dos de los fármacos más recientes para tratar la
obesidad tienen efectos secundarios que limitan su uso. La
sibutramina incrementa la presión sanguínea en un subgrupo de
pacientes, y el orlistat puede tener desagradables efectos
secundarios gastrointestinales.
El picolinato de cromo se ha dado a conocer que
produce una pérdida moderada de peso y cambios en la composición
corporal (Kaats, 1998; Cefalu, 1999). El cromo es un elemento traza
nutricionalmente esencial. Schwartz estableció la esencialidad del
cromo en la dieta en 1959, según se cita en Present Knowledge in
Nutrition, página 571, quinta edición (1984, la Nutrition
Foundation, Washington, D.C.). El agotamiento del cromo se
caracteriza por alteraciones en el metabolismo de la glucosa, de los
lípidos y de las proteínas, y por una esperanza de vida reducida. El
cromo es esencial para una actividad óptima de la insulina en todos
los sistemas conocidos dependientes de insulina (Boyle et
al., Southern Med. J. 70:1449-1453,
1977). Se ha asociado la insuficiencia de cromo en la dieta con la
diabetes de aparición en edad adulta y con enfermedades
cardiovasculares.
Las fuentes principales de energía para el cuerpo
son la glucosa y los ácidos grasos. El agotamiento del cromo resulta
en una insulina biológicamente ineficaz y un metabolismo
comprometido de la glucosa. Bajo tales condiciones, el cuerpo debe
basarse principalmente en el metabolismo de los lípidos para atender
a sus requisitos energéticos, resultando en la producción de
cantidades excesivas de acetil-CoA y cuerpos
cetónicos. Se sabe que parte del acetil-CoA se
desvía para incrementar la biosíntesis de colesterol, resultando en
hipercolesterolemia. La diabetes mellitus se caracteriza en gran
parte por glucosuria, hipercolesterolemia, y con frecuencia
cetoacidosis. El acelerado proceso ateroesclerótico que se observa
en la diabetes se asocia con la hipercolesterolemia (Boyle et
al., supra).
Se ha dado a conocer que la suplementación
dietética con cromo en individuos normales mejora la tolerancia a la
glucosa, las concentraciones séricas de lípidos, incluyendo el
colesterol de alta densidad en lipoproteínas, la insulina y la
capacidad de unión de la misma (Anderson, Clin. Psychol.
Biochem. 4:31-41, 1986). El cromo suplementado
en forma trivalente, por ejemplo cloruro de cromo, se asocia con
mejoras en los factores de riesgo asociados con la diabetes de
aparición en edad adulta (de tipo 2) y mejoras en las enfermedades
cardiovasculares.
El cromo funciona como un cofactor para la
insulina. Se une al receptor de ésta y potencia muchas de sus
funciones, quizás todas (Boyle et al., supra). Estas
funciones incluyen, pero sin limitación, la regulación del
metabolismo de los hidratos de carbono y de los lípidos (Present
Knowledge in Nutrition, supra, en las páginas
573-577). La administración de compuestos de cromo
inorgánico per se a individuos no es particularmente
beneficiosa. El cromo debe convertirse endógenamente en un complejo
orgánico o debe consumirse en forma de molécula biológicamente
activa. Tan solo aproximadamente 0,5% del cromo inorgánico ingerido
es asimilado por el cuerpo (Recommended Daily Allowances,
novena edición revisada, The National Academy of Sciences, página
160, 1980). Solamente 1 a 2% de la mayor parte de compuestos
orgánicos de cromo es asimilado por el cuerpo.
La patente U.S. nº Re. 33.988 da a conocer que
metales esenciales seleccionados, incluyendo el cromo, administrados
a mamíferos en forma de complejos de coordinación de ácido
picolínico sintetizados exógenamente, se encuentran directamente
disponibles para su absorción sin competición con otros metales.
Dicha patente describe una composición y método para suplementar
selectivamente los metales esenciales en la dieta humana y para
facilitar la absorción de dichos metales por las células
intestinales. Estos complejos son seguros, económicos, compatibles
biológicamente y fáciles de producir. Dichos complejos de
coordinación de ácido picolínico de metales esenciales (ácido
piridin-2-carboxílico) sintetizados
exógenamente presentan la fórmula estructural siguiente:
en la que M representa el catión
metálico y n es igual a la valencia del catión. Por ejemplo, cuando
M es Cr y n=3, el compuesto es tripicolinato crómico. Otros
picolinatos de cromo que se dan a conocer incluyen el monopicolinato
crómico y el dipicolinato
crómico.
La cantidad diaria recomendada (CDR) en los
Estados Unidos es de 120 \mug. La patente U.S. nº 5.087.623
describe la administración de tripicolinato crómico para tratar la
diabetes de aparición en edad adulta en dosis comprendidas entre 50
y 500 \mug. La solicitud de patente internacional nº WO96/35421 da
a conocer el uso de dosis elevadas de tripicolinato crómico
(proporcionando 1.000-10.000 \mug de cromo/día)
para reducir la hiperglucemia y estabilizar el nivel de glucosa
sérica en personas con diabetes de tipo 2. La patente U.S. nº
5.789.401 da a conocer una composición de tripicolinato
crómico-biotina y su uso para reducir los niveles de
glucosa en sangre en personas con diabetes de tipo 2.
Las patentes U.S. nº 5.087.623; nº 5.087.624; y
nº 5.175.156 dan a conocer que la utilización de tripicolinato
crómico como suplemento dietético de cromo reduce la hiperglucemia y
estabiliza la glucosa sérica, incrementa la masa corporal magra y
reduce la grasa corporal, controlando los niveles de lípidos en el
suero sanguíneo, incluyendo la reducción de los niveles
indeseablemente elevados en suero sanguíneo de colesterol LDL y
elevando los niveles en suero sanguíneo de colesterol HDL. Las
patentes U.S. nº 4.954.492 y nº 5.194.615 describen un complejo
relacionado, el nicotinato crómico, que también se utiliza como
suplemento dietético de cromo y para reducir los niveles séricos de
lípidos. El ácido picolínico y el ácido nicotínico son isómeros de
posición con las estructuras siguientes:
El ácido nicotínico y el ácido picolínico forman
complejos de coordinación con iones de metales monovalentes,
divalentes y trivalentes y facilitan la absorción de estos metales
mediante su transporte a través de las células intestinales y hacia
el flujo sanguíneo. La absorción de cromo en ratas tras la
administración oral de CrCl_{3} se vio facilitada por los fármacos
antiinflamatorios no esteroides (NSAID) aspirina e indometacina
(Davis et al., J. Nutrition Res.
15:202-210, 1995; Kamath et al., J.
Nutrition 127:478-482, 1997). Estos fármacos
inhiben el enzima ciclooxigenasa, el cual convierte el ácido
araquidónico en diversas prostaglandinas, resultando en la
inhibición de la formación de mucus intestinal y la reducción del pH
intestinal, facilitando de esta manera la absorción del
cromo.
cromo.
Se requieren tratamientos farmacológicos
adicionales para los trastornos causados, o exacerbados, por una
captación inapropiada de la glucosa. Específicamente, las
composiciones para tratar la diabetes y la obesidad serían de gran
ayuda para las personas que presentan estos estados patológicos. Un
tratamiento nuevo, más eficaz y económico para la diabetes y la
obesidad que tuviese efectos secundarios mínimos sería muy ventajoso
para el tratamiento y prevención de la obesidad.
La figura 1 muestra el efecto del ácido linoleico
conjugado (CLA) sobre la captación de glucosa en un cultivo de
músculo esquelético humano.
La figura 2 es un gráfico del efecto de CP+CLA
sobre la captación de glucosa en un cultivo de músculo esquelético
humano.
La figura 3 ilustra el efecto de CP+CLA sobre la
captación de glucosa en un cultivo de músculo esquelético
humano.
La invención que se da a conocer se refiere a
composiciones útiles para tratar la diabetes dependiente de insulina
y la diabetes no dependiente de insulina, para reducir la grasa
corporal, mejorar la sensibilidad a la insulina, y para reducir la
hiperglucemia e hipercolesterolemia. La invención que se da a
conocer es una composición que incluye por lo menos un complejo de
cromo y un ácido graso conjugado o alcohol graso conjugado.
Preferentemente, el complejo de cromo es picolinato de cromo o
nicotinato de cromo. Ventajosamente, el ácido graso conjugado es
ácido linoleico conjugado.
En un aspecto de la invención, la composición
incluye opcionalmente un agente quelante. El agente quelante puede
ser ácido picolínico, ácido nicotínico, o ambos.
Las composiciones indicadas se incorporan en un
portador farmacéuticamente eficaz. Dicho portador farmacéuticamente
eficaz puede ser una tableta, cápsula, microperla, emulsión, polvos,
gránulos, suspensión, jarabe o elixir. Preferentemente, cuando el
portador es una microperla, ésta es una perlita de azúcar o de
celulosa microcristalina. Ventajosamente, las perlitas se recubren
con el complejo de cromo y con el ácido linoleico conjugado.
Opcionalmente, la tableta, cápsula o microperla se recubren con un
recubrimiento entérico.
En otro aspecto de la invención el complejo de
cromo y el ácido graso conjugado o el alcohol graso conjugado se
encuentran en una proporción comprendida entre aproximadamente 1:666
y aproximadamente 1:200 (p/p).
Pueden incluirse componentes adicionales en la
composición. Por ejemplo, la composición puede incluir por lo menos
uno de entre un inhibidor de ciclooxigenasa, un mucolítico, o una
hierba que contenga salicina. El inhibidor de ciclooxigenasa puede
ser indometacina, ibuprofeno, acetaminofeno, o naproxeno.
Ventajosamente, la hierba que contiene salicina puede seleccionarse
de entre Boswellia serrata (incienso de la India), Betula
lenta (abedul azucarero), Betula pubescens (abedul
blanco), Filipendula ulmaria (ulmaria), Gautheria
procumbens (plantas piroláceas), Polulus balsamifera,
Populus jackii (bálsamo de Gilead) y Salix alba (sauce
blanco). El mucolítico puede ser guaifenesina.
Pueden utilizarse realizaciones de la invención
en un método para tratar la diabetes de tipo 1 en un sujeto. El
método de tratamiento incluye administrar a un sujeto una dosis
farmacéuticamente eficaz de un ácido graso conjugado o alcohol graso
conjugado conjuntamente con por lo menos un complejo de cromo. El
complejo de cromo puede ser picolinato de cromo, nicotinato de
cromo, tripicolinato crómico, polinicotinato crómico, cloruro de
cromo, histidinato de cromo, o levaduras del cromo. Opcionalmente,
la composición incluye adicionalmente por lo menos un agente
quelante. El agente quelante puede ser ácido picolínico, ácido
nicotínico, o ambos.
Similarmente se contempla un uso para tratar la
obesidad en un sujeto. El método de tratamiento incluye administrar
a un sujeto una dosis farmacéuticamente eficaz de ácido graso
conjugado o alcohol graso conjugado conjuntamente con por lo menos
un complejo de cromo. El complejo de cromo puede ser picolinato de
cromo, nicotinato de cromo, tripicolinato crómico, polinicotinato
crómico, cloruro de cromo, histidinato de cromo, o levaduras del
cromo. Opcionalmente, la composición incluye adicionalmente por lo
menos un agente quelante. El agente quelante puede ser ácido
picolínico, ácido nicotínico, o ambos.
La invención que se da a conocer se refiere a
composiciones para tratar la diabetes de tipo 1. En particular,
dichas composiciones pueden administrarse para reducir o incluso
eliminar la necesidad de administrar insulina en determinados
pacientes con diabetes de tipo 1. Además, se utilizan en métodos
para facilitar la captación y utilización de la glucosa por las
células. Determinados individuos con diabetes de tipo 2 requerirán
insulina. La invención también se refiere al tratamiento de la
diabetes de tipo 2 que requiere de insulina. Adicionalmente, se
contemplan de manera similar los métodos para tratar la obesidad e
incrementar el peso corporal magro. Una base fundamental de la
presente invención es el nuevo e inesperado descubrimiento de que
las composiciones que comprenden una dosis eficaz de un complejo de
cromo en combinación con un ácido graso conjugado o alcohol graso
conjugado producen un efecto sinérgico sobre la captación de glucosa
en un sujeto que la necesita. Adicionalmente, la
co-administración de un complejo de cromo con un
ácido graso conjugado o alcohol graso conjugado, o un isómero de los
mismos, demuestra un efecto sinérgico de pérdida de peso.
La terminología utilizada en la descripción
presentada en la presente memoria no se pretende que se interprete
en ningún caso de forma limitativa o restrictiva, simplemente porque
se utiliza conjuntamente con una descripción detallada de
determinadas realizaciones específicas de la invención. Además,
algunas realizaciones de la invención pueden incluir varias
características nuevas, ninguna de las cuales es responsable por sí
sola de los sus atributos deseables ni es esencial para la puesta en
práctica de la invención descrita en el presente documento.
El término "compuesto conjugado" se refiere
a un compuesto que tiene por lo menos una parte que es un
hidrocarburo con por lo menos tres enlaces consecutivos
carbono-carbono, de manera que los enlaces
carbono-carbono sencillos y dobles se encuentran
alternados. De esta manera, el compuesto incluye la subunidad
C=C-C=C (no se muestran los hidrógenos ni los otros
sustituyentes). Dos categorías preferidas de compuestos conjugados
son los ácidos grasos y los alcoholes grasos. Debe indicarse que
estos compuestos di o poli-insaturados se denominan
en la presente descripción utilizando los nombres comunes de los
compuestos naturales correspondientes con el mismo número de
carbonos e insaturaciones. Aunque tales compuestos naturales no se
encuentran necesariamente conjugados, debido a la disposición de sus
enlaces dobles carbono-carbono, se entenderá en el
contexto de la presente invención que solamente se contemplan las
versiones conjugadas de tales compuestos; es decir, la disposición
de los enlaces dobles será tal que contendrán la subestructura
C=C-C=C. Mientras que se contemplan los compuestos
con tan solo 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono, los compuestos
conjugados preferidos tienen 8, 9, 10, 12, 14, 16 ó más átomos de
carbono, preferentemente no más de 32, 30, 28 ó 26 átomos de
carbono. Debe indicarse que la expresión "ácido graso
conjugado", o "alcohol graso conjugado", en su utilización
en el presente documento también incluye los isómeros de los ácidos
grasos y alcoholes grasos, así como cualquier otro compuesto
poliinsaturado que actúe sinérgicamente con los complejos de cromo
promoviendo la captación de la glucosa en un sujeto que la necesite.
Los ácidos grasos conjugados adecuados incluyen, sin limitación, las
versiones conjugadas de los ácidos linoleico, linolénico,
gamma-linolénico, araquidónico, eicosatrienoico,
estearidónico, alfa-eleosteárico, eleosteárico,
pinolénico, docosatetraenoico,
9,12-octadecadienoico, octadecatrienoico,
eicosatetraenoico, eicosapentaenoico, docosahexaenoico,
docosapentaenoico, y todos los demás ácidos grasos diinsaturados y
poliinsaturados. En una realización preferida, el ácido graso
conjugado es el ácido linoleico conjugado (CLA). En su utilización
en el presente documento, la expresión "alcoholes grasos
conjugados" incluye, sin limitación, las versiones conjugadas de
los alcoholes linoleico, linolénico,
gamma-linolénico, araquidónico, eicosatrienoico,
estearidónico, alfa-eleosteárico, eleosteárico,
pinolénico, docosadiénico, docosatetraenoico, octadecadienoico,
octadecatrienoico, eicosatetraenoico, eicosapentaenoico,
docosahexaenoico, docosapentaenoico, y todos los demás alcoholes
grasos diinsaturados y poliinsaturados. La presente invención
incluye adicionalmente la utilización de otros compuestos conjugados
con 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono que funcionen sinérgicamente
con un complejo de cromo para facilitar la captación y utilización
de la glucosa por las células. (Tal función puede ensayarse
fácilmente, como se describe en detalle posteriormente). Obsérvese
que la presente invención incluye alcoholes y ácidos en los que uno
o más de los enlaces dobles resulta en un isómero cis, así como
aquéllos en los que uno o más de los dobles enlaces resulta en un
isómero trans. En algunos casos, todos los enlaces dobles son cis,
mientras que en otros, todos son trans, y en todavía otros casos son
compuestos mixtos cis y trans.
En una realización preferida, el ácido graso
conjugado de la composición es el ácido linoleico conjugado. Se ha
dado a conocer en numerosas publicaciones que el ácido linoleico
conjugado (CLA) reduce en un 25%-70% la incorporación de grasas en
animales en crecimiento (Park et al., 1997). Los estudios en
sujetos humanos son mínimos. En un estudio preliminar realizado por
Atkinson et al., no hubo efecto de la adición de solo CLA en
sujetos obesos bajo dieta estándar y ejercicio físico. Sin embargo,
de entre un subgrupo de sujetos que no siguió bien el programa de
dieta y ejercicio, y que aumentó su masa corporal magra, los sujetos
a los que se había administrado CLA experimentaron una reducción en
su masa grasa, mientras que los sujetos placebo experimentaron un
incremento en su masa grasa (Atkinson, comunicación, 2000). Estos
datos, junto con los datos procedentes de animales, sugieren que el
CLA es más eficaz en la prevención de la acumulación de grasa que en
la generación de pérdidas de grasa. Se han propuesto dos hipótesis
para explicar el papel del CLA en la pérdida de peso: 1) el CLA
puede actuar como un agonista \beta-3; y 2) el CLA
altera la distribución de los nutrientes dentro de los músculos,
promoviendo la oxidación de las grasas frente a la oxidación de los
hidratos de carbono (CHO) (Park et al., 1999).
Las realizaciones de la presente invención
incluyen composiciones que contienen un ácido graso conjugado o un
alcohol graso conjugado en combinación con por lo menos un complejo
de cromo. Adicionalmente, en el presente documento se proporcionan
usos de las composiciones que se dan a conocer para tratar la
diabetes y/u obesidad. La co-administración de un
ácido graso conjugado o alcohol graso conjugado y por lo menos un
complejo de cromo proporciona varias ventajas sobre los regímenes
farmacéuticos convencionales en el tratamiento de la diabetes y la
promoción de la pérdida de peso. Una ventaja de las composiciones
descritas en el presente documento sobre los regímenes de
tratamiento convencionales para la diabetes (tal como la inyección
de insulina) y de pérdida de peso es que la composiciones que
comprenden un compuesto conjugado, tal como un ácido graso conjugado
o un alcohol graso conjugado y por lo menos un complejo de cromo, no
presentan efectos secundarios conocidos, aunque sí son eficaces
estimulando la captación de glucosa y la pérdida de peso. Con
referencia a la figura 1 puede observarse que un ácido graso
conjugado tal como CLA por sí solo no tiene efecto sobre la
captación de glucosa en un cultivo de músculo esquelético humano
bajo condiciones basales (sin insulina) y con estimulación (con
insulina). Las unidades en el eje vertical de las figuras 1 y 2 son
picomoles por miligramo de glucosa captada. La unidad del eje
vertical de la figura 3 es porcentaje de incremento en la captación
de glucosa en cultivo de músculo esquelético humano. El término
"basal" en su utilización en las figuras 1 y 2 se refiere a un
cultivo de músculo esquelético humano sin insulina, mientras que el
término "estimulado" indica un cultivo de músculo esquelético
humano con insulina. Las columnas en las figuras 1, 2 y 3 que
representan picolinato de cromo (CP) y ácido linoleico conjugado
(CLA) indican nanogramos por mililitro.
Sin embargo, la administración de CLA en
combinación con un complejo de cromo tal como picolinato de cromo
(CP)(tal como se representa en la figura 2) incrementa
significativamente la captación de glucosa en un cultivo de músculo
esquelético humano bajo condiciones basales (sin insulina) y con
estimulación (con insulina). Se demuestra que CP y CLA bajo
condiciones basales tienen un efecto mayor que la insulina por sí
sola.
Finalmente, en la figura 3 se aprecia que CLA
junto con un complejo de cromo contribuyen sinérgicamente al
porcentaje de incremento de captación de glucosa en un cultivo de
músculo esquelético humano.
En algunas realizaciones se proporcionan
composiciones que comprenden una dosis eficaz de un complejo de
cromo. En su utilización en el presente documento, los términos
"complejos de cromo" o "complejo de cromo" incluyen, sin
limitación, picolinato de cromo, tripicolinato crómico, nicotinato
de cromo, polinicotinato crómico, cloruro de cromo, histidinato de
cromo, y levaduras del cromo. El picolinato de cromo, por ejemplo,
se ha demostrado que produce una pérdida de peso moderada y cambios
en la composición corporal.
Las composiciones de la invención que se da a
conocer incluyen adicionalmente una dosis eficaz de compuesto
conjugado tal como un ácido graso conjugado o un alcohol graso
conjugado, del tipo anteriormente descrito. En realizaciones
preferidas, el componente ácido graso conjugado de la composición es
el ácido linoleico (CLA). Las formas adecuadas de CLA incluyen los
isómeros con dobles enlaces en los carbonos nº 9, 11; carbonos nº
10, 12; o una mezcla de los mismos. Preferentemente, las
composiciones incluyen la forma 10,12 del CLA para reducir la grasa
corporal e incrementar la masa corporal magra. Ventajosamente, la
composición incluirá el compuesto conjugado en una dosis de por lo
menos 50% en peso de formulación. Más preferentemente, la dosis
eficaz del compuesto conjugado para una persona de 70 kg se
encuentra comprendida entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente
10 g. En una realización con la mayor preferencia, la dosis eficaz
del compuesto conjugado es de 75 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg,
1.000 mg, 2 g, 5 g, 7 g ó 10 g.
Mientras que los complejos de cromo contribuyen a
la absorción del cromo por las células intestinales, en algunas
realizaciones se incluyen ventajosamente agentes quelantes en las
composiciones con el fin de facilitar la absorción de otro cromo
ingerido, así como de otros metales, incluyendo, pero sin
limitación, cobre, hierro, magnesio, manganeso y zinc. Los agentes
quelantes adecuados incluyen el ácido picolínico, ácido nicotínico,
o ambos ácido picolínico y ácido nicotínico. De esta manera las
composiciones de la invención que se da a conocer son formas
fácilmente absorbibles de cromo, facilitando también la absorción de
otros metales esenciales en la dieta humana.
Los complejos de cromo de la invención que se da
a conocer tienen los mismos usos descritos para el tripicolinato
crómico en las patentes U.S. nº 5.087.623, nº 5.087.624 y nº
5.174.156, es decir, suplementar el cromo en la dieta, reducir los
niveles de glucosa en sangre en los diabéticos, reducir los niveles
séricos de lípidos, e incrementar la masa corporal magra.
Adicionalmente, los complejos de cromo de la presente invención
tienen una acción de tratamiento de los síntomas asociados con el
sobrepeso y la obesidad.
Ventajosamente, los complejos de cromo son
sintéticos. La síntesis y uso de los picolinatos de cromo se
describe en las patentes U.S. nº Re. 33.988 y 5.087.623. El
tripicolinato crómico está disponible en establecimientos
especializados en alimentos naturales, farmacias y otras fuentes
comerciales. La síntesis y utilización del polinicotinato crómico se
describe en la patente U.S. nº 5.194.615.
Los agentes quelantes, tal como el ácido
picolínico y el ácido nicotínico, se encuentran disponibles en
muchas fuentes comerciales, incluyendo Sigma-Aldrich
(St. Louis, MO)(ácido picolínico, nº de catálogo P5503; ácido
nicotínico, nº de catálogo PN4126). Preferentemente, la proporción
entre complejo de cromo y agente quelante se encuentra comprendida
entre aproximadamente 10:1 y aproximadamente 1:10 (p/p), más
preferentemente se encuentra comprendida entre aproximadamente 5:1 y
aproximadamente 1:5 (p/p).
Se encuentran disponibles una variedad de
sistemas de administración para administrar las composiciones a un
sujeto que las necesite. Preferentemente, las composiciones de la
invención que se da a conocer se preparan incorporando los
componentes en un portador farmacéuticamente aceptable, incluyendo,
pero sin limitación, tabletas, cápsulas y microperlas,
preferentemente perlitas de azúcar o de celulosa
microcristalina.
Para su administración oral el complejo de cromo
puede incorporarse en un tableta, suspensión acuosa o de aceite,
polvos o gránulos dispersables, microperlas, emulsión, cápsula dura
o blanda, jarabe o elixir. Los componentes de la composición también
pueden administrarse por separado. Las composiciones pueden
prepararse de acuerdo con cualquier método en la técnica de
fabricación de composiciones farmacéuticamente aceptables y tales
composiciones pueden contener uno o más de los agentes siguientes:
edulcorantes, aromatizantes, colorantes y conservantes. Son
aceptables las tabletas que contienen ingredientes activos mezclados
con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables adecuados
para la fabricación de tabletas. "Farmacéuticamente aceptable"
significa que el agente es aceptable en el sentido de ser compatible
con los demás ingredientes de la formulación (además de no
perjudicial para el individuo). Tales excipientes incluyen los
diluyentes inertes, tal como el carbonato cálcico, carbonato sódico,
lactosa, fosfato cálcico o fosfato sódico; agentes de granulación y
desintegrantes, tal como almidón y ácido algínico; agentes ligantes,
tal como almidón, gelatina o goma de acacia; y agentes lubricantes,
tal como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las
tabletas pueden no estar recubiertas, o pueden estar recubiertas
mediante técnicas conocidas de retardo de la desintegración y
absorción en el tracto gastrointestinal, proporcionando de esta
manera una acción sostenida durante un periodo más prolongado de
tiempo. Por ejemplo, puede utilizarse un material retardante de la
liberación, tal como gliceril monoestearato o gliceril estearato,
solos o junto con una cera.
En otra realización preferida, las tabletas,
cápsulas o microperlas se recubren con un recubrimiento entérico que
evita que se disuelvan en el ambiente ácido del estómago. Por el
contrario, este recubrimiento en el intestino delgado se disuelve a
pH más neutro. Debido a que ciertos complejos de cromo pueden ser
más estables a este pH neutro que al pH ácido del estómago, se da
una mejor absorción porque dichos complejos permanecen
sustancialmente intactos hasta que alcanzan el intestino delgado. Se
describen tales composiciones recubiertas entéricamente en Bauer
et al., Coated Pharmaceutical Dosage Forms: Fundamentals,
Manufacturing Techniques, Biopharmaceutical Aspects, Test Methods
and Raw Materials, CRC Press, Washington, D.C., 1998.
Las formulaciones de uso oral también pueden
presentarse como cápsulas de gelatina dura en la que el ingrediente
activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo
carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o como cápsulas de
gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua
o con un medio de aceite, tal como aceite de cacahuete, parafina
líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas pueden contener los
complejos de cromo de la invención en una mezcla con excipientes con
el fin de preparar suspensiones acuosas. Tales excipientes incluyen
agentes de suspensión, agentes dispersantes o humectantes, uno o más
conservantes, uno o más agentes colorantes, uno o más aromatizantes,
y uno o más edulcorantes, tal como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones de aceite pueden formularse
suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, tal como
aceite de arachis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de
coco, o en un aceite mineral, tal como parafina líquida. La
suspensión de aceite puede contener un agente espesante, tal como
cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse
agentes edulcorantes, tal como los indicados anteriormente, y
aromatizantes, con el fin de proporcionar una preparación oral
comestible. Estas composiciones pueden conservarse añadiendo un
antioxidante, tal como ácido ascórbico. Los polvos y gránulos
dispersables de la invención adecuados para preparar una suspensión
acuosa mediante adición de agua proporcionan el ingrediente activo
en forma de mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente
de suspensión, y uno o más conservantes. También pueden añadirse
excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes,
aromatizantes y colorantes.
Los jarabes y elixires pueden formularse con
agentes edulcorantes, tal como glicerol, sorbitol o sacarosa. Tales
formulaciones también pueden contener un agente emoliente,
conservante, aromatizantes o colorante.
Las formulaciones orales descritas anteriormente
también pueden incluir aspirina (ácido acetilsalicílico), otros
salicilatos, u otros NSAID, tal como indometacina, ibuprofeno,
acetaminofeno, naproxeno o cualquier fármaco capaz de inhibir la
ruta de la ciclooxigenasa que conduce a la síntesis de
prostaglandinas. Esto provoca una reducción de la producción de moco
intestinal y un pH intestinal más bajo, lo que facilita la absorción
de las composiciones de cromo de la presente invención. Las
composiciones orales pueden incluir adicionalmente mucolíticos, tal
como guaifenesina y similares, para inhibir la producción de moco
intestinal, y/o ácidos, tal como el ácido ascórbico, ácido cítrico y
similares, para rebajar el pH intestinal. La inclusión de uno de
estos compuestos o de ambos incrementa adicionalmente la absorción
del cromo. Existen dos formas de ciclooxigenasa (cox), cox1 y cox2,
con diferente sensibilidad a la inhibición por los NSAID. El isozima
cox2 promueve la formación de prostaglandinas en los sitios de
inflamación, pero no en otros sitios, tal como en el tracto
gastrointestinal. Por el contrario, la inhibición relativamente
selectiva de cox1 facilita la absorción del tripicolinato crómico y
polinicotinato crómico. Aunque la inhibición selectiva de cox1 es
deseable, cualquier inhibidor de cox1 ó cox2 puede formularse con
las composiciones de tripicolinato crómico y polinicotinato crómico
de la invención. Los inhibidores de la cox, y los ácidos y
mucolíticos pueden co-administrarse con las
composiciones de tripicolinato crómico y polinicotinato crómico de
la invención. Las cantidades de dichos fármacos formuladas o
co-administradas con las composiciones de
tripicolinato crómico de la invención son las siguientes:
inhibidores de cox, aproximadamente entre 50 mg y 500 mg;
mucolíticos, aproximadamente entre 10 mg y 250 mg; y ácidos, entre
aproximadamente 50 mg y aproximadamente 1.000 mg.
También se contempla la
co-administración o formulación de hierbas que
contienen salicilato con las composiciones de la invención. Las
hierbas de Clase I, según se clasifican en el Botanical Safety
Handbook (hierbas que pueden consumirse con seguridad si se
utilizan apropiadamente) de la American Herbal Products
Association, tal como Boswellia serrata (incienso de la
India), Betula lenta (abedul azucarero), Betula
pubescens (abedul blanco), Filipendula ulmaria (ulmaria),
Gaultheria procumbens (plantas piroláceas), Populus
balsamifera, Populus jackii (bálsamo de Gilead) y
Salix alba (sauce blanco) todas son plantas que contienen
salicina, con propiedades similares al salicilato. Estas hierbas
suprimen la síntesis de prostaglandinas mediante la inhibición de la
cox, mejorando de esta manera la absorción de los complejos de cromo
de la invención. Estas hierbas se encuentran relativamente libres de
efectos gástricos ulcerogénicos (Singh et al., Agents and
Actions 18:407-412, 1986). Además, los estudios
preclínicos de toxicidad aguda han demostrado que las plantas que
contienen salicina no provocan alteraciones hematológicas
(American Herbal Products Association, Botanical Safety
Handbook, 1997).
Todos los compuestos y hierbas descritos
anteriormente afectan a la fisiología del tubo digestivo mediante la
inhibición de la síntesis de prostaglandinas, reduciendo la
producción de moco y el pH gastrointestinal. La inclusión de dichos
compuestos, junto con un recubrimiento entérico, en las
composiciones orales de picolinato crómico y nicotinato crómico de
la invención da lugar a un sistema de administración multicomponente
que permite administrar dichos agentes en el tracto
gastrointestinal, donde actúan conjuntamente facilitando la
absorción del cromo.
En una realización preferida, se recubren
microperlas con el complejo de cromo. En una realización
particularmente preferida, dichas microperlas son perlitas de azúcar
de diverso tamaño, también conocidas como nonpareil, y están
disponibles comercialmente en, por ejemplo, SmithKline Beecham. Si
las microperlas tienen que utilizarse para administrar las
composiciones de la invención a pacientes diabéticos, es preferente
utilizar otros tipos de microperlas, tal como las de celulosa
microcristalina. La celulosa microcristalina se encuentra
comercialmente disponible y puede procesarse para formar perlitas de
tamaño diverso mediante micronización, una técnica bien conocida en
el campo de la invención. Las microperlas son esencialmente un
portador para las composiciones de la invención. Para una
descripción de las perlitas recubiertas ver, por ejemplo,
Carstensen, J.T., Pharmaceutical Principles of Solid Dosage
Forms, Technonic Publishing Co., Inc., Lancaster, PA, páginas
228-230, 1993. Sobre las microperlas se pulverizan
soluciones acuosas que contienen los complejos de cromo, con o sin
los componentes de agente quelante, tal como ácido nicotínico y
ácido picolínico, utilizando métodos bien conocidos, mediante la
suspensión de las microperlas en una corriente ascendiente de aire e
introduciendo una pulverización fina de los ingredientes activos,
que forman un recubrimiento en el exterior de las microperlas que
después se deja secar. Pueden combinarse en una misma solución los
componentes deseados de complejo de cromo con o sin un agente
quelante, o aplicarse utilizando soluciones separadas.
Opcionalmente, las microperlas recubiertas pueden recubrirse
adicionalmente con una sustancia para proteger los ingredientes
activos con los que se han recubierto las perlas, tal como látex.
Las microperlas pueden introducirse en cápsulas previamente a su
administración. En otra realización preferida, la cápsula o las
microperlas se recubren con un recubrimiento entérico para retardar
la disolución hasta que alcancen el intestino delgado.
Típicamente, el intervalo de dosis de cromo
administrado a un individuo en forma de picolinato de cromo,
nicotinato de cromo, u otro complejo de cromo, proporciona entre
aproximadamente 50 y 10.000 microgramos de cromo por día;
preferentemente entre aproximadamente 100 y 1.000 microgramos por
día; más preferentemente, entre aproximadamente 200 y 500
microgramos por día.
En algunas realizaciones, se contemplan métodos
para incrementar la captación de glucosa por las células o por
organismos, tal como mamíferos y humanos, que tratan la diabetes
dependiente de insulina, mejoran la sensibilidad a ésta, y reducen
la hiperglucemia e hipercolesterolemia, mediante la utilización de
complejos de cromo y compuestos conjugados, tal como ácidos grasos
conjugados o alcoholes grasos conjugados, o isómeros de ácidos
grasos o de alcoholes grasos. Ventajosamente, se administra a un
sujeto una dosis farmacéuticamente eficaz de un complejo de cromo.
En una realización, el compuesto conjugado se administra de manera
sustancialmente simultánea con el complejo de cromo. En una
realización alternativa, el complejo de cromo se administra en
primer lugar, y después se administra el compuesto conjugado. En
todavía otra realización, el compuesto conjugado se administra en
primer lugar. Preferentemente, el complejo de cromo y el compuesto
conjugado se administran a un sujeto separados por menos de
veinticuatro horas. En una realización particularmente preferida, el
complejo de cromo y el compuesto conjugado se administran separados
por menos de una hora.
Los ejemplos siguientes enseñan ciertos métodos y
composiciones para tratar la diabetes y la obesidad a través de la
administración de por lo menos un complejo de cromo conjuntamente
con un compuesto conjugado. El sujeto puede ser ventajosamente un
vertebrado, un mamífero, un ave, y preferentemente es un hombre, un
gato, o un perro. Se apreciará, sin embargo, que por lo menos un
complejo de cromo puede administrarse en primer lugar, y después el
compuesto conjugado. Alternativamente, el compuesto conjugado puede
administrarse en primer lugar, y con posterioridad el complejo de
cromo. Según se ilustra en los ejemplos siguientes, la composición
puede incluir opcionalmente ácido picolínico, ácido nicotínico, o
ambos, en combinación con un complejo de cromo y un compuesto
conjugado. Estos ejemplos son solamente ilustrativos y no se
pretende que limiten el alcance de la presente invención. Los
métodos de tratamiento descritos posteriormente pueden optimizarse
utilizando técnicas empíricas bien conocidas por los expertos
ordinarios en la materia. Además, los expertos en la materia serían
capaces de utilizar las enseñanzas descritas en los ejemplos
siguientes para poner en práctica el alcance completo de la
invención que se da a conocer en el presente documento.
Se identifica un sujeto humano adulto obeso. Se
administra oralmente a dicho sujeto una tableta que contiene
aproximadamente 300 \mug de cromo en forma de picolinato de cromo
y 1 gramo de ácido linoleico conjugado dos veces al día. La tableta
comprende adicionalmente ibuprofeno en una dosis farmacéuticamente
eficaz de 200 mg. Durante el curso de varias semanas se observa una
reducción en masa corporal. El picolinato de cromo en combinación
con el ácido linoleico conjugado reducen sinérgicamente la masa
corporal del sujeto.
Se apreciará que aunque en el presente documento
se han descrito realizaciones específicas de la invención con fines
ilustrativos, pueden efectuarse diversas modificaciones sin
desviación del espíritu y alcance de la invención. De acuerdo con lo
anterior, la invención no se encuentra limitada excepto por las
reivindicaciones adjuntas.
Se identifica un sujeto que presenta diabetes
dependiente de insulina. Se administra oralmente al sujeto una dosis
diaria de una tableta que contiene aproximadamente 500 \mug de
cromo en forma de nicotinato de cromo y 500 mg de ácido linoleico
conjugado. Durante el curso de varios días se observa una mejora en
la captación de glucosa en el sujeto, y se reduce su dependencia de
insulina. El nicotinato de cromo en combinación con el ácido
linoleico actúan sinérgicamente para mejorar la tolerancia a la
glucosa del sujeto y para tratar su diabetes.
Claims (46)
1. Composición para reducir la grasa corporal,
mejorar la sensibilidad a la insulina, reducir la hiperglucemia y
reducir la hipercolesterolemia, consistiendo dicha composición
esencialmente en por lo menos un complejo de cromo y un ácido graso
conjugado o alcohol graso conjugado.
2. Composición según la reivindicación 1, en la
que dicho ácido graso conjugado se selecciona de entre el grupo que
consiste en una versión conjugada de ácido linoleico, ácido
linolénico, ácido gamma-linolénico, ácido
araquidónico, ácido eicosatrienoico, ácido estearidónico, ácido
alfa-eleosteárico, ácido eleosteárico, ácido
pinolénico, ácido docosadiénico, ácido docosatetraenoico, ácido
octadecadienoico, ácido octadecatrienoico, ácido eicosatetraenoico,
ácido eicosapentaenoico, ácido docosahexaenoico, y ácido
docosapentaenoico.
3. Composición según la reivindicación 1, en la
que dicho ácido graso conjugado es ácido linoleico conjugado.
4. Composición según la reivindicación 1, en la
que dicho alcohol graso conjugado se selecciona de entre el grupo
que consiste en una versión conjugada de alcohol linoleico, alcohol
linolénico, alcohol gamma-linolénico, alcohol
araquidónico, alcohol eicosatrienoico, alcohol estearidónico,
alcohol alfa-eleosteárico, alcohol eleosteárico,
alcohol pinolénico, alcohol docosadiénico, alcohol
docosatetraenoico, alcohol octadecadienoico, alcohol
octadecatrienoico, alcohol eicosatetraenoico, alcohol
eicosapentaenoico, alcohol docosahexaenoico, alcohol
docosapentaenoico, y todos los demás alcoholes grasos diinsaturados
y poliinsaturados.
5. Composición según la reivindicación 1, en la
que dicho complejo de cromo es picolinato de cromo o nicotinato de
cromo.
6. Composición para reducir la grasa corporal,
mejorar la sensibilidad a la insulina, reducir la hiperglucemia, y
reducir la hipercolesterolemia, consistiendo dicha composición
esencialmente en por lo menos un complejo de cromo, un ácido graso
conjugado o alcohol graso conjugado, y un agente quelante.
7. Composición según la reivindicación 6, en la
que dicho agente quelante es ácido picolínico, ácido nicotínico, o
ambos.
8. Composición según la reivindicación 1, en la
que dicha composición se incorpora en un portador farmacéuticamente
eficaz.
9. Composición según la reivindicación 8, en la
que dicho portador farmacéuticamente eficaz se selecciona de entre
el grupo que consiste en una tableta, una cápsula, una microperla,
una emulsión, polvos, gránulos, una suspensión, un jarabe y un
elixir.
10. Composición según la reivindicación 9, en la
que dicha microperla es una perlita de azúcar o de celulosa
microcristalina y dicha perlita se encuentra recubierta con por lo
menos uno de dichos complejos de cromo y dicho ácido linoleico
conjugado.
11. Composición según la reivindicación 9, en la
que dicha tableta, cápsula, o microperla está recubierta con un
recubrimiento entérico.
12. Composición según la reivindicación 1, en la
que dicho complejo de cromo y dicho ácido graso conjugado o alcohol
graso conjugado se encuentran en una proporción comprendida entre
aproximadamente 1:3.000 y 1:50
(p/p).
(p/p).
13. Composición para reducir la grasa corporal,
mejorar la sensibilidad a la insulina, reducir la hiperglucemia y
reducir la hipercolesterolemia, consistiendo dicha composición
esencialmente en por lo menos un complejo de cromo, un ácido graso
conjugado o alcohol graso conjugado, y por lo menos un inhibidor de
ciclooxigenasa, un mucolítico, y una hierba que contiene
salicina.
14. Composición según la reivindicación 13, en la
que dicho inhibidor de ciclooxigenasa se selecciona de entre el
grupo que consiste en indometacina, ibuprofeno, acetaminofeno, y
naproxeno.
15. Composición según la reivindicación 13, en la
que dicha hierba que contiene salicina se selecciona de entre el
grupo que consiste en Boswellia serrata (incienso de la
India), Betula lenta (abedul azucarero), Betula
pubescens (abedul blanco), Filipendula ulmaria (ulmaria),
Gautheria procumbens (plantas piroláceas), Polulus
balsamifera, Populus jackii (bálsamo de Gilead) y
Salix alba (sauce blanco).
16. Composición según la reivindicación 13, en la
que dicho mucolítico es guaifenesina.
17. Utilización de una composición que consiste
esencialmente en una dosis farmacéuticamente eficaz de un complejo
de cromo seleccionado de entre el grupo que consiste en picolinato
de cromo, nicotinato de cromo, tripicolinato crómico, polinicotinato
crómico, cloruro de cromo, histidinato de cromo, y levaduras del
cromo, y una dosis farmacéuticamente eficaz de ácido graso conjugado
o alcohol graso conjugado, para la preparación de un medicamento
destinado a ser administrado a un sujeto que lo necesita para el
tratamiento de la obesidad.
18. Utilización según la reivindicación 17, en la
que dicho ácido graso conjugado se selecciona de entre el grupo que
consiste en una versión conjugada de ácido linoleico, ácido
linolénico, ácido gamma-linolénico, ácido
araquidónico, ácido eicosatrienoico, ácido estearidónico, ácido
alfa-eleosteárico, ácido eleosteárico, ácido
pinolénico, ácido docosadiénico, ácido docosatetraenoico, ácido
octadecadienoico, ácido octadecatrienoico, ácido eicoxatetraenoico,
ácido eicosapentaenoico, ácido docosahexaenoico, y ácido
docosapentaenoico.
19. Utilización según la reivindicación 17, en la
que dicho ácido graso conjugado es ácido linoleico conjugado.
20. Utilización según la reivindicación 17, en la
que dicho alcohol graso conjugado se selecciona de entre el grupo
que consiste en una versión conjugada de alcohol linoleico, alcohol
linolénico, alcohol gamma-linolénico, alcohol
araquidónico, alcohol eicosatrienoico, alcohol estearidónico,
alcohol alfa-eleosteárico, alcohol eleosteárico,
alcohol pinolénico, alcohol docosadiénico, alcohol
docosatetraenoico, alcohol octadecadienoico, alcohol
octadeatrienoico, alcohol eicosatetraenoico, alcohol
eicosapentaenoico, alcohol docosahexaenoico, alcohol
docosapentaenoico, y todos los demás alcoholes grasos diinsaturados
y poliinsaturados.
21. Utilización de una composición que consiste
esencialmente en una dosis farmacéuticamente eficaz de un complejo
de cromo seleccionado de entre el grupo que consiste en picolinato
de cromo, nicotinato de cromo, tripicolinato crómico, polinicotinato
crómico, cloruro de cromo, histidinato de cromo, y levaduras del
cromo, una dosis farmacéuticamente eficaz de ácido graso conjugado o
alcohol graso conjugado, y por lo menos un agente quelante no
acomplejado, para preparar un medicamento para administrar a un
sujeto que lo necesita para el tratamiento de la obesidad.
22. Utilización según la reivindicación 21, en la
que dicho agente quelante es ácido picolínico, ácido nicotínico, o
ambos.
23. Utilización de una composición que consiste
esencialmente en una dosis farmacéuticamente eficaz de un complejo
de cromo seleccionado de entre el grupo que consiste en picolinato
de cromo, nicotinato de cromo, tripicolinato crómico, polinicotinato
crómico, cloruro de cromo, histidinato de cromo, y levaduras del
cromo, y una dosis farmacéuticamente eficaz de ácido graso conjugado
o alcohol graso conjugado, para preparar un medicamento para
administrar a un sujeto que lo necesita para reducir la grasa
corporal.
24. Utilización según la reivindicación 23, en la
que dicho ácido graso conjugado se selecciona de entre el grupo que
consiste en una versión conjugada de ácido linoleico, ácido
linolénico, ácido gamma-linolénico, ácido
araquidónico, ácido eicosatrienoico, ácido estearidónico, ácido
alfa-eleosteárico, ácido eleosteárico, ácido
pinolénico, ácido docosadiénico, ácido docosatetraenoico, ácido
octadecadienoico, ácido octadecatrienoico, ácido eicosatetraenoico,
ácido eicosapentaenoico, ácido docosahexaenoico, y ácido
docosapentaenoico.
25. Utilización según la reivindicación 23, en la
que dicho ácido graso conjugado es ácido linoleico conjugado.
26. Utilización según la reivindicación 23, en la
que dicho alcohol graso conjugado se selecciona de entre el grupo
que consiste en una versión conjugada de alcohol linoleico, alcohol
linolénico, alcohol gamma-linolénico, alcohol
araquidónico, alcohol eicosatrienoico, alcohol estearidónico,
alcohol alfa-eleosteárico, alcohol eleosteárico,
alcohol pinolénico, alcohol docosadiénico, alcohol
docosatetraenoico, alcohol octadecadienoico, alcohol
octadecatrienoico, alcohol eicosatetraenoico, alcohol
eicosapentaenoico, alcohol docosahexaenoico, alcohol
docosapentaenoico, y todos los demás alcoholes grasos diinsaturados
y poliinsaturados.
27. Utilización de una composición que consiste
esencialmente en una dosis farmacéuticamente eficaz de un complejo
de cromo seleccionado de entre el grupo que consiste en picolinato
de cromo, nicotinato de cromo, tripicolinato crómico, polinicotinato
crómico, cloruro de cromo, histidinato de cromo, y levaduras del
cromo, una dosis farmacéuticamente eficaz de ácido graso conjugado o
alcohol graso conjugado, y por lo menos un agente quelante no
acomplejado, para preparar un medicamento para administrar a un
sujeto que lo necesita para reducir la grasa
corporal.
corporal.
28. Utilización según la reivindicación 27, en la
que dicho agente quelante es ácido picolínico, ácido nicotínico, o
ambos.
29. Utilización de una composición que consiste
esencialmente en una dosis farmacéuticamente eficaz de un complejo
de cromo seleccionado de entre el grupo que consiste en picolinato
de cromo, nicotinato de cromo, tripicolinato crómico, polinicotinato
crómico, cloruro de cromo, histidinato de cromo, y levaduras del
cromo, y una dosis farmacéuticamente eficaz de ácido graso conjugado
o alcohol graso conjugado, para preparar un medicamento para
administrar a un sujeto que lo necesita para mejorar la sensibilidad
a la insulina.
30. Utilización según la reivindicación 29, en la
que dicho ácido graso conjugado se selecciona de entre el grupo que
consiste en una versión conjugada de ácido linoleico, ácido
linolénico, ácido gamma-linolénico, ácido
araquidónico, ácido eicosatrienoico, ácido estearidónico, ácido
alfa-eleosteárico, ácido eleosteárico, ácido
pinolénico, ácido docosadiénico, ácido docosatetraenoico, ácido
octadecadienoico, ácido octadecatrienoico, ácido eicosatetraenoico,
ácido eicosapentaenoico, ácido docosahexaenoico, y ácido
docosapentaenoico.
31. Utilización según la reivindicación 29, en la
que dicho ácido graso conjugado es ácido linoleico conjugado.
32. Utilización según la reivindicación 29, en la
que dicho alcohol graso conjugado se selecciona de entre el grupo
que consiste en una versión conjugada de alcohol linoleico, alcohol
linolénico, alcohol gamma-linolénico, alcohol
araquidónico, alcohol eicosatrienoico, alcohol estearidónico,
alcohol alfa-eleosteárico, alcohol eleosteárico,
alcohol pinolénico, alcohol docosadiénico, alcohol
docosatetraenoico, alcohol octadecadienoico, alcohol
octadecatrienoico, alcohol eicosatetraenoico, alcohol
eicosapentaenoico, alcohol docosahexaenoico, y alcohol
docosapentaenoico.
33. Utilización de una composición que consiste
esencialmente en una dosis farmacéuticamente eficaz de un complejo
de cromo seleccionado de entre el grupo que consiste en picolinato
de cromo, nicotinato de cromo, tripicolinato crómico, polinicotinato
crómico, cloruro de cromo, histidinato de cromo, y levaduras del
cromo, y una dosis farmacéuticamente eficaz de ácido graso conjugado
o alcohol graso conjugado, y por lo menos un agente quelante no
acomplejado, para preparar un medicamento para administrar a un
sujeto que lo necesita para mejorar la sensibilidad a la
insulina.
34. Utilización según la reivindicación 33, en la
que dicho agente quelante es ácido picolínico, ácido nicotínico, o
ambos.
35. Utilización de una composición que consiste
esencialmente en una dosis farmacéuticamente eficaz de un complejo
de cromo seleccionado de entre el grupo que consiste en picolinato
de cromo, nicotinato de cromo, tripicolinato crómico, polinicotinato
crómico, cloruro de cromo, histidinato de cromo, y levaduras del
cromo, y una dosis farmacéuticamente eficaz de ácido graso conjugado
o alcohol graso conjugado, para fabricar un medicamento para
administrar a un sujeto que lo necesita para reducir la
hiperglucemia.
36. Utilización según la reivindicación 35, en la
que dicho ácido graso conjugado se selecciona de entre el grupo que
consiste en una versión conjugada de ácido linoleico, ácido
linolénico, ácido gamma-linolénico, ácido
araquidónico, ácido eicosatrienoico, ácido estearidónico, ácido
alfa-eleosteárico, ácido eleosteárico, ácido
pinolénico, ácido docosadiénico, ácido docosatetraenoico, ácido
octadecadienoico, ácido octadecatrienoico, ácido eicosatetraenoico,
ácido eicosapentaenoico, ácido docosahexaenoico, y ácido
docosapentaenoico.
37. Utilización según la reivindicación 35, en la
que dicho ácido graso conjugado es ácido linoleico conjugado.
38. Utilización según la reivindicación 35, en la
que dicho alcohol graso conjugado se selecciona de entre el grupo
que consiste en una versión conjugada de alcohol linoleico, alcohol
linolénico, alcohol gamma-linolénico, alcohol
araquidónico, alcohol eicosatrienoico, alcohol estearidónico,
alcohol alfa-eleosteárico, alcohol eleosteárico,
alcohol pinolénico, alcohol docosadiénico, alcohol
docosatetraenoico, alcohol octadecadienoico, alcohol
octadecatrienoico, alcohol eicosatetraenoico, alcohol
eicosapentaenoico, alcohol docosahexaenoico, y alcohol
docosapentaenoi-
co.
co.
39. Utilización de una composición que consiste
esencialmente en una dosis farmacéuticamente eficaz de un complejo
de cromo seleccionado de entre el grupo que consiste en picolinato
de cromo, nicotinato de cromo, tripicolinato crómico, polinicotinato
crómico, cloruro de cromo, histidinato de cromo, y levaduras del
cromo, una dosis farmacéuticamente eficaz de ácido graso conjugado o
alcohol graso conjugado, y por lo menos un agente quelante no
acomplejado, para preparar un medicamento para administrar a un
sujeto que lo necesita para reducir la hiperglucemia.
40. Utilización según la reivindicación 39, en la
que dicho agente quelante es ácido picolínico, ácido nicotínico, o
ambos.
41. Utilización de una composición que consiste
esencialmente en una dosis farmacéuticamente eficaz de un complejo
de cromo seleccionado de entre el grupo que consiste en picolinato
de cromo, nicotinato de cromo, tripicolinato crómico, polinicotinato
crómico, cloruro de cromo, histidinato de cromo, y levaduras del
cromo, y una dosis farmacéuticamente eficaz de ácido graso conjugado
o alcohol graso conjugado, para preparar un medicamento para
administrar a un sujeto que lo necesita para reducir la
hipercolesterolemia.
42. Utilización según la reivindicación 41, en la
que dicho ácido graso conjugado se selecciona de entre el grupo que
consiste en una versión conjugada de ácido linoleico, ácido
linolénico, ácido gamma-linolénico, ácido
araquidónico, ácido eicosatrienoico, ácido estearidónico, ácido
alfa-eleosteárico, ácido eleosteárico, ácido
pinolénico, ácido docosadiénico, ácido docosatetraenoico, ácido
octadecadienoico, ácido octadecatrienoico, ácido eicosatetraenoico,
ácido eicosapentaenoico, ácido docosahexaenoico, y ácido
docosapentaenoico.
43. Utilización según la reivindicación 41, en la
que dicho ácido graso conjugado es ácido linoleico conjugado.
44. Utilización según la reivindicación 41, en la
que dicho alcohol graso conjugado se selecciona de entre el grupo
que consiste en una versión conjugada de alcohol linoleico, alcohol
linolénico, alcohol gamma-linolénico, alcohol
araquidónico, alcohol eicosatrienoico, alcohol estearidónico,
alcohol alfa-eleosteárico, alcohol eleosteárico,
alcohol pinolénico, alcohol docosadiénico, alcohol
docosatetraenoico, alcohol octadecadienoico, alcohol
octadecatrienoico, alcohol eicosatetraenoico, alcohol
eicosapentaenoico, alcohol docosahexaenoico, y alcohol
docosapentaenoico.
45. Utilización de una composición que consiste
esencialmente en una dosis farmacéuticamente eficaz de un complejo
de cromo seleccionado de entre el grupo que consiste en picolinato
de cromo, nicotinato de cromo, tripicolinato crómico, polinicotinato
crómico, cloruro de cromo, histidinato de cromo, y levaduras del
cromo, y una dosis farmacéuticamente eficaz de ácido graso conjugado
o alcohol graso conjugado, y por lo menos un agente quelante no
acomplejado, para preparar un medicamento para administrar a un
sujeto que lo necesita para reducir la hipercolesterolemia.
46. Utilización según la reivindicación 45, en la
que dicho agente quelante es ácido picolínico, ácido nicotínico, o
ambos.
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