CN111568889A - 羟基十八碳二烯酸在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂类药物的用途及其分离方法 - Google Patents

羟基十八碳二烯酸在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂类药物的用途及其分离方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了羟基十八碳二烯酸在制备α‑葡萄糖苷酶抑制剂类药物的用途，属于降糖药领域。发明人通过研究中药地骨皮中的抑制α‑葡萄糖苷酶的物质，发现9‑羟基‑10,12‑十八碳二烯酸是其中重要的抑制α‑葡萄糖苷酶的成分。将9‑羟基‑10,12‑十八碳二烯酸作为α‑葡萄糖苷酶抑制剂类药物中的活性成分，有望取代现有的α‑葡萄糖苷酶抑制剂类药物，应用前景好。

Description

羟基十八碳二烯酸在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂类药物的用途 及其分离方法
技术领域
本发明属于降糖药领域。
背景技术
据2016年世界卫生组织的相关统计报道，现今全世界范围内有大约4.42 亿糖尿病患者。据2010年的调查，中国已有高达1.14亿糖尿病患者，占成人比例11.6％，前驱糖尿病患者更是达到50％之多，中国成为世界上糖尿病发病率最高的国家，且每年糖尿病新增病例有增无减(Xu Y.etal.,Journal of the American Medical Association,2013,310:948-958.)。2型糖尿病占据糖尿病病例当中的90％，糖尿病的惊人发病率，已成为继癌症、心血管疾病、慢性呼吸道疾病后的社会医疗系统的最大负担之一。
α-葡萄糖苷酶，又称葡萄糖基转移酶(α-glucosidase，EC.3.2.1.20)，系统命名为α-D-葡萄糖苷葡萄糖水解酶。α-葡萄糖苷酶能催化α-1.4-糖苷键水解，使小肠内麦芽糖、蔗糖等寡糖水解。抑制α-葡萄糖苷酶的活性，可使葡萄糖的生成及吸收减缓、减少，降低血糖。因此，α-葡萄糖苷酶抑制剂类药物(以α-葡萄糖苷酶抑制剂为活性成分的药物)是少数可干预糖耐量受损的口服降糖药之一，适用于II型糖尿病的降糖治疗，以及I型糖尿病在使用胰岛素治疗时的辅助治疗。另外，α-葡萄糖苷酶抑制剂通过降低血糖，从而抑制血糖在肝脏内转化为脂肪，因此，α-葡萄糖苷酶抑制剂类药物还能用于减肥。
羟基十八碳二烯酸(hydroxyoctadecaenoic acids，HODEs)是亚油酸的氧化产物，研究表明，内源性的HODEs具有病理生理学作用，与人类某些疾病的形成和发展有关；而外源性的HODEs对人体的作用并不清楚(姜春姣等，亚油酸氧化产物——羟基十八碳二烯酸的研究进展，食品科学，2018,Vol.39, No.07)。
9-羟基-10,12-十八碳二烯酸是一类HODEs，目前未见9-羟基-10,12-十八碳二烯酸的α-葡萄糖苷酶抑制活性的报道。
地骨皮是一种可用于治疗糖尿病的中成药，但其药理活性与其物质基础的对应关系鲜有报道。其主要原因是：对复杂提取物中生物活性成分的研究既费力又费时，馏分活性追踪分离法(Bioassay-guided fraction)多年来被作为药用植物中新的活性化合物寻求的经典途径，多环节的分离及馏分活性测试，工作量非常之大而繁琐，且容易丢失含量较小的活性化合物。
发明内容
本发明要解决的问题是：提供9-羟基-10,12-十八碳二烯酸在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂类药物的用途，并提供从地骨皮中分离9-羟基-10,12-十八碳二烯酸的方法。
本发明的技术方案如下：
9-羟基-10,12-十八碳二烯酸在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂类药物的用途。
术语“α-葡萄糖苷酶抑制剂类药物”指：主要或唯一活性成分为α-葡萄糖苷酶抑制剂的药物。
如前述的用途，所述9-羟基-10,12-十八碳二烯酸为(9S,10E,12Z)-9-羟基-10,12-十八碳二烯酸或(9R,10E,12Z)-9-羟基-10,12-十八碳二烯酸。
如前述的用途，所述α-葡萄糖苷酶抑制剂类药物是治疗糖尿病的药物。
如前述的用途，所述α-葡萄糖苷酶抑制剂类药物是减肥药。
一种治疗糖尿病的药物，所述药物以9-羟基-10,12-十八碳二烯酸为活性成分。
如前述的药物，所述9-羟基-10,12-十八碳二烯酸为(9S,10E,12Z)-9-羟基-10,12-十八碳二烯酸或(9R,10E,12Z)-9-羟基-10,12-十八碳二烯酸。
一种减肥药，所述药物以9-羟基-10,12-十八碳二烯酸为活性成分。
如前述的减肥药，所述9-羟基-10,12-十八碳二烯酸为(9S,10E,12Z)-9- 羟基-10,12-十八碳二烯酸或(9R,10E,12Z)-9-羟基-10,12-十八碳二烯酸。
一种从中药地骨皮中分离9-羟基-10,12-十八碳二烯酸的方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)地骨皮粉碎，用乙酸乙酯提取，真空干燥，得粗提物；
2)甲醇溶解粗提物，进行液相色谱分析，每隔1min收集一个馏分；
3)进行超高效液相色谱-质谱进行检测，找出具有ESI-295.2291离子峰的馏分。
如前述的方法，步骤3)中：
超高效液相色谱的流动相为：
A：5％v/v乙腈溶于水中，水中包含0.1％v/v甲酸；B：95％v/v乙腈溶于水中，水中包含0.1％v/v甲酸；
超高效液相色谱的洗脱条件为：0min 8％ v/v B，5min 40％ v/v B，9min 80％v/v B，13min 100％ v/v B；
质谱源温150℃，锥孔电压40kv，去溶剂温度200℃，锥孔气流50L/h，除溶剂气流600L/h，正离子和负离子模式的喷雾电压为3kV。
本发明的具有如下有益效果：
1.α-葡萄糖苷酶抑制剂能抑制小肠内麦芽糖、蔗糖等寡糖水解，具有降低血糖的作用；而本发明公开了9-羟基-10,12-十八碳二烯酸抑制α-葡萄糖苷酶的活性高于传统α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖，且不受羟基碳手性的影响；根据该发现，提供了9-羟基-10,12-十八碳二烯酸在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂类药物的用途，应用前景良好。
2.本发明提供的从中药地骨皮中分离9-羟基-10,12-十八碳二烯酸的方法，可从地骨皮中提纯其降糖活性成分，为9-羟基-10,12-十八碳二烯酸的制备提供新的途径。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1是9S-HODE、9R-HODE、阿卡波糖的α-葡萄糖苷酶抑制剂活性IC50曲线。
图2是样品6的液相色谱分析及馏分收集示意图。
图3是9-羟基-10,12-十八碳二烯酸以及9S-HODE、9R-HODE的结构。
具体实施方式
实施例1 9-羟基-10，12-十八碳二烯酸的α-葡萄糖苷酶抑制活性鉴定
购买9-羟基-10,12-十八碳二烯酸的两种标准品：(9S,10E,12Z)-9-羟基 -10,12-十八碳二烯酸(简称9S-HODE)和(9R,10E,12Z)-9-羟基-10,12-十八碳二烯酸(简称9R-HODE)(Cayman Chemical Company,MI,USA)，测定其α- 葡萄糖苷酶抑制活性，以阿卡波糖为阳性对照。
测定方法如下：
样品溶解于DMSO，配制成40mg/mL溶液，使用DMSO稀释成不同浓度梯度，各取10μL置于96孔板中，加入90μL 0.1M磷酸缓冲液(pH7.5,0.02％ NaN3)，加入80μL溶解于上述磷酸缓冲液浓度为0.05U/mL的α-葡萄糖苷酶，混合物充分混合并在置于培养箱中在28℃培养10min，之后加入20μL 用磷酸缓冲液配制的浓度为10mM的对硝基苯-α-D-吡喃葡糖苷(PNPG)，未加入样品并用相应溶剂代替的处理作为空白对照，阿卡波糖作为阳性对照，所有处理重复三次，α-葡萄糖苷酶抑制活性通过实验微孔板分光光度计在405 nm下每30s对α-葡萄糖苷酶水解产物对硝基苯酚的监测获得，计算抑制率：抑制率(％)＝(斜率空白－斜率样品)/斜率空白×100，使用Grafit 7 (Erithacus Software,London,UK)计算各样品的IC50值。
结果：9S-HODE和9R-HODE的IC50分别为1.0423±0.0495mM、 1.0413±0.0551mM，低于阳性对照阿卡波糖的IC50(图1)，表明9-羟基-10,12- 十八碳二烯酸具有比阿卡波糖更高的α-葡萄糖苷酶抑制活性，且不受羟基碳手性的影响。
实施例2 地骨皮中分离9-羚基-10，12-十八碳二烯酸
本实施例的目的是从地骨皮中分离出9-羟基-10,12-十八碳二烯酸。
分离步骤如下：
1.粗提
将地骨皮进行粉碎，称取10g样品于带塞三角瓶中，加入100mL乙酸乙酯，振荡1h，放置48h，振荡10min后过滤，滤液置于真空干燥器干燥，得粗提物。
2.分离
粗提物溶解于甲醇配制为40mg/mL的溶液，用0.45μm孔径滤膜过滤后进行液相色谱的分析，并每隔1min收集一个馏分。
色谱条件为：流动相流速为0.5mL/min，流动相组成为(A)5％乙腈溶于水中(包括0.1％甲酸)和(B)95％乙腈溶于水中(包含0.1％甲酸)；洗脱条件为0min 14％B，20min80％B，35min 90％B，50min 100％B，60min 100％B，曲线模式(Curve)为6，色谱柱为4.6mm×100mm，填料为2.6μm的C18柱(Phenomenex,Torrance,CA,USA)；温度设置为40℃；进样量为2μL。
3.进一步分离
将前述馏分分别进行超高效液相色谱-质谱进行检测，找出具有ESI- 295.2291离子峰的馏分(图2)，在此基础上纯化并制备馏分，即得。
超高效液相色谱设置条件为：流动相流速为450μL/min，流动相组成为(A)5％v/v乙腈溶于水中(包括0.1％v/v甲酸)和(B)95％v/v乙腈溶于水中(包含0.1％v/v甲酸)，洗脱条件为0min 8％v/vB，5min 40％v/v B， 9min 80％v/v B，13min 100％v/v B，曲线模式(Curve)为6；色谱柱(Waters BEH C18 2.1mm×100mm，1.7μm)温度设置为35℃；进样量为0.5μL。
所述质谱设置条件为：质谱由电喷雾电离源(ESI)和四极杆串联时间飞行质量分析仪组成，无论正负模式，源温150℃，锥孔电压40kv，去溶剂温度200℃，锥孔气流50L/h，除溶剂气流600L/h，正离子和负离子模式的喷雾电压为3kV。
4.鉴定
取“3.进一步分离”中所得馏分，进行核磁共振(NMR)鉴定分析，其1H-NMR及13C-NMR数据见表1。解析质谱及NMR数据，得到活性化合物结构式为C18H32O3，结构为多不饱和脂肪酸9-羟基-10,12-十八碳二烯酸(图 3)。
表1 1H-NMR及13C-NMR
Figure BDA0002535833390000051
Figure BDA0002535833390000061
综上，本发明发现了9-羟基-10,12-十八碳二烯酸具有明显的α-葡萄糖苷酶抑制活性，并提供了从地骨皮中成功分离得到9-羟基-10,12-十八碳二烯酸的方法。将本发明的发现与方法应用于产业上α-葡萄糖苷酶抑制剂类降糖药物的生产，将具有良好的应用前景。

Claims (10)

1.9-羟基-10,12-十八碳二烯酸在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂类药物的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于：所述9-羟基-10,12-十八碳二烯酸为(9S,10E,12Z)-9-羟基-10,12-十八碳二烯酸或(9R,10E,12Z)-9-羟基-10,12-十八碳二烯酸。
3.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述α-葡萄糖苷酶抑制剂类药物是治疗糖尿病的药物。
4.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述α-葡萄糖苷酶抑制剂类药物是减肥药。
5.一种治疗糖尿病的药物，其特征在于：所述药物以9-羟基-10,12-十八碳二烯酸为活性成分。
6.如权利要求5所述的药物，其特征在于：所述9-羟基-10,12-十八碳二烯酸为(9S,10E,12Z)-9-羟基-10,12-十八碳二烯酸或(9R,10E,12Z)-9-羟基-10,12-十八碳二烯酸。
7.一种减肥药，其特征在于：所述药物以9-羟基-10,12-十八碳二烯酸为活性成分。
8.如权利要求7所述的减肥药，其特征在于：所述9-羟基-10,12-十八碳二烯酸为(9S,10E,12Z)-9-羟基-10,12-十八碳二烯酸或(9R,10E,12Z)-9-羟基-10,12-十八碳二烯酸。
9.一种从中药地骨皮中分离9-羟基-10,12-十八碳二烯酸的方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)地骨皮粉碎，用乙酸乙酯提取，真空干燥，得粗提物；
2)甲醇溶解粗提物，进行液相色谱分析，每隔1min收集一个馏分；
3)进行超高效液相色谱-质谱进行检测，找出具有ESI-295.2291离子峰的馏分。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤3)中：
超高效液相色谱的流动相为：
A：5％v/v乙腈溶于水中，水中包含0.1％v/v甲酸；B：95％v/v乙腈溶于水中，水中包含0.1％v/v甲酸；
超高效液相色谱的洗脱条件为：0min8％v/vB，5min40％v/vB，9min80％v/vB，13min100％v/vB；
质谱源温150℃，锥孔电压40kv，去溶剂温度200℃，锥孔气流50L/h，除溶剂气流600L/h，正离子和负离子模式的喷雾电压为3kV。
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