CN1646905A - 用于模拟移动床色谱分离对映异构体的填充剂 - Google Patents

用于模拟移动床色谱分离对映异构体的填充剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供了适用于在通过模拟移动床色谱进行制备性分离中具有高产率的填充剂。也就是说，本发明提供了具有负载有多糖衍生物的多孔载体的、并具有0.55－1.20TS系数的、用于通过模拟移动床色谱进行对映异构体分离的填充剂，由下述公式(I)所定义的该TS系数通过使用用于模拟移动床色谱的对映异构体分离柱测得，其中填充剂是使用浆液填充法填充入柱管中的：TS系数=[Vc－[t(TS)－t(空白)]×FR]/[t(TS)－t(空白)]×FR (I)(其中各缩写具有下面的含义：Vc(cm3)：柱容积；FR(ml/min.)：流动速率；t(TS)(min.)：四(三甲基甲硅烷基)硅烷(＝TS)的洗脱时间；以及t(空白)(min.)：未连接分离柱时TS的洗脱时间)。

Description

用于模拟移动床色谱分离对映异构体的填充剂
发明领域
本发明涉及一种用于分离对映异构体的填充剂，特别是一种用于模拟移动床色谱分离对映异构体的填充剂，所述填充剂适用于通过模拟移动床色谱制备性分离对映异构体。本发明还涉及制备这种分离用填充剂的方法，和将这种分离用填充剂用于模拟移动床色谱的对映异构体分离柱，以及使用上述填充剂、分离柱分离对映异构体的方法。
现有技术
有机化合物的多种对映异构体在沸点、熔点和溶解性方面具有完全相同的理化性质，但它们的生理活性却相差甚远。由L-氨基酸组成的蛋白质是有机体的重要组分；由这些蛋白质构筑而成的高度不对称的空间结构可以识别不同的有机化合物，从而表达出不同的生理活性。就药物而言，众所周知，曾经对因药物与组织中特定受体结合的难易程度而导致的药理活性之间的差异进行过研究，发现不同对映异构体在有效性或毒性方面具有明显的差异。在这样的背景下，卫生、劳动和福利部颁布的药物生产指南这样描述到：“当药物为外消旋形式时，需要预先研究其各种异构体的吸收、分布、代谢以及排泄动力学”。
如上所述，由于对映异构体的理化性质完全相同，因而无法使用常规的分离手段进行分析，因此为了寻找一种既能简便又能精确地分析各种不同对映异构体的方法，人们进行了深入的研究。最终开发出一种满足上述要求的分析方法—通过高效液相色谱(HPLC)进行光学分离的方法，具体地说就是通过使用一种HPLC用手性柱进行光学分离的方法。这里所用的术语“手性柱”是指自身具有不对称识别试剂(或手性选择子)或者具有由负载有不对称识别试剂的载体所组成的手性固定相的色谱柱。例如，已经开发出光学活性的聚(甲基丙烯酸三苯甲基酯)(JP 57-150432 A)、纤维素或直链淀粉衍生物(Y.Okamoto、M.Kawashima和K.Hatada，J.Am.Chem.Soc.，106，5337，1984)、卵类粘蛋白(JP 63-307829 A)等。
在这些HPLC用手性固定相中，已知具有硅胶(该硅胶含有纤维素或直链淀粉衍生物)的光学分离柱对各种不同的化合物均具有高度不对称的识别能力。另外，已经着手研究用于光学活性物质的工业级液相制备色谱，这些色谱利用了上述HPLC用手性固定相同时还结合了模拟移动床方法(PharmTech Japan，vol.12，43(1996))。
发明详述
本发明目的在于提供用于模拟移动床色谱分离对映异构体的填充剂，该填充剂在通过模拟移动床色谱进行制备性分离中具有高的产率。
本发明另一目的在于提供制备用于这种分离的填充剂的方法。
本发明再一目的在于提供将这种分离填充剂用于模拟移动床色谱的对映异构体分离柱。
本发明目的还在于提供一种使用上述填充剂和分离柱分离对映异构体的方法。
因此，本发明提供了具有负载有多糖衍生物的多孔载体的、用于模拟移动床色谱分离对映异构体的填充剂，其特征在于，该填充剂的TS系数为0.55-1.20，由下述公式(I)所定义的该TS系数通过使用用于模拟移动床色谱的对映异构体分离柱测得，其中填充剂是使用浆液填充法填充在柱管中的：
TS系数＝[Vc-[t(TS)-t(空白)]×FR]/[t(TS)-t(空白)]×FR  (I)
(其中各缩写具有下面的含义：
Vc(cm3)：柱容积；
FR(ml/min.)：流动速率；
t(TS)(min.)：四(三甲基甲硅烷基)硅烷(＝TS)的洗脱时间；以及
t(空白)(min.)：未连接分离柱时TS的洗脱时间。
在本发明中，TS系数值是在下面的条件下测得的)。
<TS系数测量条件>
分析仪：HPLC仪器；
检测器：UV检测器，在210nm波长处进行检测；
移动相：正己烷/2-丙醇＝9/1(v/v)
温度：25℃
流速：柱容积Vc(cm3)的1/4至1/9。
TS进料量：其中溶解于流动相中TS为5.0mg/ml的TS溶液按照柱容积的1/300至1/600量进料。
“TS系数”是表示对映异构体分离能力的参数，它是通过分析四(三甲基甲硅烷基)硅烷(其是具有重要结构特征的测试样品)的洗脱时间然后按照标准计算公式进行计算而得到的。已表明该参数在特定数值范围内(TS系数＝0.55-1.20)的填充剂非常适用于制备光学活性物质，特别是使用HPLC制备性(preparative)分离对映异构体。目前指出了下面三个可能的原因来说明TS系数为什么可以作为有效参数。
(1)TS分子具有四个大的三甲基甲硅烷基团，其分子尺寸相对较大。由于具有对称性，因此其分子形状近似于球形。当进料预定量的TS时，TS与多孔载体表面上的孔发生相互作用，然后从填充柱中洗脱出来，其中多孔载体表面上的孔径大小适合于低分子量物质的对映异构体分离，这取决于后者的大小和形状。根据分子筛析色谱等原理，在填充剂表面只可能观察到TS。据推测，洗脱时间小于特定洗脱时间的填充剂(其多孔载体上负载有多糖衍生物)具有光滑的表面，因而这种形状不适合于识别对映异构体。相反，洗脱时间大于特定洗脱时间的填充剂其表面相对于进行统一分子识别而言过于粗糙，这被认为不利于识别对映异构体。
(2)由于TS为含有五个硅原子的化合物，因此它可与常被用作多孔载体的硅胶(通常的情形是硅胶用硅烷化合物进行表面处理)中的硅烷化合物相互作用。基于这种极弱的相互作用，可以估算出载体硅胶的量与载体孔腔内多糖衍生物的量的比值，以及因脱除大量多糖衍生物而暴露出的硅胶位点。例如，如果填充剂的洗脱时间大于特定洗脱时间，这表明硅胶中的硅与TS之间的相互作用过强。可以这样认为，这表明由于暴露硅胶的存在而引起的由硅胶的非特异性吸附与多糖衍生物的非对称识别或非统一包覆是不相关的。
(3)TS不具备可参与通常被认为具有高能量的相互作用的官能团，例如氢键相互作用和偶极相互作用。具体地说，如果使用非极性溶剂作为流动相，TS在固定相(载体)和流动相(洗脱液)中的丰度平衡(abundance equilibrium)被认为将偏向于流动相。
特别地，在HPLC制备性分离过程中当发生过载时(被负载以高压的状态)，偏向于流动相的TS丰度平衡导致洗脱时间不稳定。然而，如果多孔载体孔内的空体积与多糖衍生物体积的丰度比适当，即使发生过载，洗脱时间也会变得稳定。因此可由洗脱时间估算丰度比，这样洗脱时间也就成为评价HPLC制备性分离填充剂合格与否的重要指标。
如上所述，TS系数不仅是表示分离对映异构体能力的参数，还是表示多孔载体表面多糖衍生物负载状态的参数。仅仅通过使用相同数量的多糖衍生物并不能获得TS系数相同的填充剂。通过控制涂布条件而获得均匀负载的方法需要着重控制以下条件，例如填充剂表面的光滑或粗糙程度、良好的搅拌方法和搅拌模型、涂布次数以及涂布溶剂的用量也是一个重要的要求。上述多种复杂的相互作用可由TS的洗脱时间以及按照为标定各种不同填充柱而设定的计算公式而得到的TS系数进行估算，在大量的标准化合物中TS在结构上是最适合的化合物。其TS系数在特定范围的填充剂具有出色的性能，尤其是用作HPLC制备性分离的填充剂。
因此，在本发明中为了弄清楚多孔载体的孔隙度和分离能力之间的关系而引入了TS系数。例如，测量同一批产品中部分填充剂的TS系数可确定该批填充剂产品的分离能力。与基于负载多糖衍生物量的传统确认方法相比，这可显著改善确认分离能力的准确性。
此外，本发明还提供了生产用于上述模拟移动床色谱的分离对映异构体的填充剂的方法，该方法特征在于，包括使用多糖衍生物掺杂物多次对多孔载体进行涂布。
通过使用这样一种方法，使得控制孔的体积变得更加容易进而更易于控制多孔载体的孔隙度。这使得能够方便地生产出具有所需TS系数的分离对映异构体的载体。涂布次数优选约2-6次。
此外，本发明还提供了用于模拟移动床色谱的对映异构体分离柱，该分离柱(后文称作“对映异构体分离柱”)使用了上述分离对映异构体的填充剂，并提供了一种分离对映异构体的方法，其特征在于，包括使用上述对映异构体分离填充剂或者上述对映异构体分离柱通过模拟移动床色谱进行对映异构体的制备性分离。
发明详述
用于本发明的多糖衍生物可通过使多糖与含有能与多糖羟基反应的官能团的化合物反应而制备得到。
本发明所用的多糖可为任意的多糖，只要其具有光学活性，而不管是合成多糖、天然多糖或者是经修饰的天然多糖。优选这种多糖其结合形式具有高度的规律性。
多糖实例包括β-1，4-葡聚糖(纤维素)、α-1，4-葡聚糖(直链淀粉、支链淀粉)、α-1，6-葡聚糖(右旋糖苷)、β-1，6-葡聚糖(石脐素)、β-1，3-葡聚糖(例如凝胶多糖、schizofillan等)、α-1，3-葡聚糖、β-1，2-葡聚糖(冠瘿病多糖)、β-1，4-半乳聚糖、β-1，4-甘露聚糖、α-1，6-甘露聚糖、β-1，2-果聚糖(菊粉)、β-2，6-果聚糖(左聚糖)、β-1，4-木聚糖、β-1，3-木聚糖、β-1，4-壳聚糖、α-1，4-N-乙酰壳聚糖(角素)、芽霉菌糖、琼脂糖、褐藻酸等，以及含直链淀粉的淀粉。其中，纤维素、直链淀粉、β-1，4-木聚糖、β-1，4-壳聚糖、角素、β-1，4-甘露聚糖、菊粉、凝胶多糖等因其高纯度的多糖易于获得因而优选，特别优选纤维素和直链淀粉。
这些多糖的数均聚合度(每一分子中所含的吡喃糖或呋喃糖的平均数目)优选等于或大于5，更优选等于或大于10。对数均聚合度没有特定的上限，但是考虑到为了便于处理，理想的是等于或小于1,000。
具有与羟基反应的官能团的化合物可为选自如下的任意化合物：异氰酸衍生物、羧酸、酯、酰氯、酰胺化合物、卤化物、醛、醇以及其它具有离去基团的化合物。还可使用这些化合物的脂肪族、脂环族、芳香族、或杂芳族衍生物。
在本发明所用的多糖衍生物中，特别优选的多糖包括每一葡萄糖单位中含有0.1氨基甲酸酯键(urethane bond)或酯键的多糖(纤维素和直链淀粉)的氨基甲酸酯和酯衍生物。
本发明所用的载体包括多孔有机载体或多孔无机载体，多孔无机载体是优选的。
适宜的多孔有机载体的实例包括例如聚苯乙烯、聚丙烯酰胺和聚丙烯酯的高聚物。适宜的多孔无机载体的实例包括硅石、氧化铝、氧化镁、玻璃、高岭土、氧化钛、硅酸盐、羟磷灰石等。
多孔载体的平均粒径优选为1μm-300μm，更优选为15μm-100μm，还更优选为20μm-50μm。多孔载体的平均孔径优选为200-8,000埃，更优选为200-4,000埃，尤其优选为300-2,000埃。应该注意的是，多孔载体的微粒大小实质上就是填充剂的粒径。
特别优选的载体是硅胶，其粒径优选为1μm-300μm，更优选为15μm-100μm，尤其优选为20μm-50μm。其平均孔径优选为200-8,000埃，更优选为200-4,000埃，尤其优选为300-2,000埃。为了消除存留在表面的硅醇基可能产生的不利影响，需要进行表面处理。当然不进行表面处理也是可以的。
至于将多糖衍生物负载于多孔载体上的方法，可以利用让多孔载体与溶解有多糖衍生物的有机掺杂物进行接触的方法。对接触的方法没有特别的限制，可以在搅拌型混合器中使它们搅拌接触。
在这种方法中，由于可以控制孔隙度以将TS系数调整在较窄的范围内，因此优选将掺杂物分为2-6份，然后用多糖衍生物接触多孔载体使其以较小的量例如2-6次负载在多孔载体上。如果掺杂物被分成2-6次与载体发生接触，每次接触掺杂物的量可以相同也可以不同。
将多糖衍生物负载于多孔载体的方法可以是下面的方法：将多糖衍生物涂布在载体上然后使载体与该涂有多糖的载体进行化学键合的方法，使各种多糖衍生物相互在载体上化学键合的方法，使多糖衍生物与第三种成分化学键合的方法，将多糖衍生物在载体上进行光线照射的方法，将多糖衍生物在载体上使用如γ-射线进行照射的方法，使用由电磁射线如微波引发的反应的方法，或者使用由自由基引发剂引起的自由基反应的方法。通过这些方法形成进一步的化学键，可以得到更加牢固的固定填充剂。
分离对映异构体的填充剂的实例还包括含有上述负载有多糖衍生物的填充剂以及另一种分离对映异构体填充剂或者非分离对映异构体填充剂的填充剂(例如用十八烷表面处理过的硅胶)的混合物。
计算本发明中TS系数时，测量色谱柱与液相色谱仪相连时和不相连时四(三甲基甲硅烷基)硅烷(后文称作“TS”)的洗脱时间并用所得到的洗脱时间计算出上述公式(I)所定义的TS系数。
测量中所用的分析仪为HPLC仪，所用检测器为UV检测器，该UV检测器可用于确定TS的洗脱，它在210nm波长处检测。
分析条件为正相条件，也就是说进行洗脱时流动相中主要成分为疏水性溶剂。具体地说，流动相的组分比为正己烷/2-丙醇＝9/1(v/v)。优选地，分析温度为室温(25℃)，流动速度为柱容积Vc(cm3)的1/4-1/9，特别是其1/4.15，也就是为[Vc×(1/4.15)]ml/min。此外，至于TS的进料量，优选将溶解于流动相中浓度为5.0mg/ml的TS溶液以1/300-1/600尤其是1/415倍的体积用量进行给料，该用量与柱体积相同，即[Vc×(1/415)]ml。
在本发明中，要求按照上述方法计算得到的TS系数为0.55-1.20，如果在该范围内可以获得良好的分离能力。TS系数的优选范围为0.55-1.0，更优选为0.60-1.0，尤其优选为0.7-1.0。TS系数可大于1.0但不能超过1.20。
本发明中，多糖衍生物的负载量可定义在适合于模拟移动床色谱制备性分离的范围内。多糖衍生物在对映异构体分离填充剂中的含量优选为23-40重量％，更优选为25-35重量％，尤其优选为27-35重量％。
对于本发明的对映异构体分离填充剂，每1kg的填充剂每天可处理的对映异构体混合物(外消旋形式)的质量(kg)可优选设定为0.1至4kg-rac./kg-CSP/天，更优选为0.1至2kg-rac./kg-CSP/天，尤其优选为0.2至1.5kg-rac./kg-CSP/天。
由于每天可处理的外消旋体的重量(kg)可在上述范围之内，因此本发明分离外消旋体相对于不对称合成或非对映异构方法而言更为廉价。
本发明的对映异构体分离填充剂优选用于模拟移动床色谱的制备性分离柱中，以获得几毫克至几千克光学活性物质。
为了改善色谱柱的分离能力，其L/D比值(单柱长度(L)与柱内径(D)的比值)优选为0.01-100，更优选为0.01-60，尤其优选为0.01-30。
附图简述
在附图中：
图1为说明根据本发明的一种模拟移动床实例的示意图；
图2为说明根据本发明的另一种模拟移动床实例的示意图；
图3为使用实施例1的分离柱在应用实施例2中得到的色谱图；
图4为使用实施例2的分离柱在应用实施例2中得到的色谱图；
图5为使用实施例3的分离柱在应用实施例2中得到的色谱图；
图6为使用实施例4的分离柱在应用实施例2中得到的色谱图；
图7为使用实施例5的分离柱在应用实施例2中得到的色谱图；
图8为使用对照实施例1的分离柱在应用实施例2中得到的色谱图；
图9为使用对照实施例2的分离柱在应用实施例2中得到的色谱图；
图10为使用对照实施例3的分离柱在应用实施例2中得到的色谱图；
图11为使用对照实施例4的分离柱在应用实施例2中得到的色谱图；
图12为应用实施例2中所用的小型模拟移动床型连续液相制备性色谱仪的简略图；
图中，
标记数字1-12：彼此相互连接的含有填充剂的室(吸附室)；
标记数字13：洗脱液进料管路；
标记数字14：提取液排出管路；
标记数字15：含对映异构体的液体进料管路；
标记数字16：提余液排出管路；
标记数字17：循环管路；以及
标记数字18：泵。
用模拟移动床色谱进行吸附分离，可以连续循环地实施如下所述的基本操作，即吸附操作、浓缩操作、解吸操作以及洗脱液回收操作。
(1)吸附操作
使对映异构体混合物与对映异构体分离填充剂接触。容易被吸附的对映异构体(强吸附成分)与其它不易被吸附的对映异构体(弱吸附成分)和洗脱液一起被回收作为提余液。
(2)浓缩操作
使吸附有强吸附成分的对映异构体分离填充剂与后文所述的一部分提取液接触，逐出残留在对映异构体分离填充剂上的弱吸附成分，这样将强吸附成分浓缩。
(3)解吸操作
使含有浓缩强吸附成分的对映异构体分离填充剂与洗脱液接触，将强吸附成分从对映异构体分离填充剂中逐出，并且强吸附成分与洗脱液一起被回收作为提取液。
(4)洗脱液回收操作
将基本上仅吸附有洗脱液的对映异构体分离填充剂与一部分提余液接触，回收对映异构体分离填充剂中所含的一部分洗脱液作为洗脱液回收液。
在模拟移动床色谱的吸附分离中，色谱柱(也就是那些具有上述L/D比值并且在进行上述吸附操作、浓缩操作、解吸操作和洗脱液回收操作中所用的色谱柱)的数目优选为总共3-36，更优选为3-18，尤其优选为3-12。
下面根据附图对模拟移动床色谱进行说明。图1为说明根据本发明的一种模拟移动床实例的示意图，图2为说明根据本发明的另一种模拟移动床实例的示意图。在图1中，作为模拟移动床主要部分的填充床内部被划分成12个填充床单元。在图2中，它被划分成8个填充床单元。其数目和大小取决于含有对映异构体混合物的溶液组成、流速、压力损失以及装置大小等因素，因此对其没有特别的限制。
在图1中，标记数字1-12表示含有填充剂的各室(吸附室)，这些室相互连接。标记数字13表示洗脱液进料管路，14代表提取液排出管路，15表示含有对映异构体的液体进料管路，16表示提余液排出管路，17表示循环管路，18表示泵。
在图1所示的各吸附室1-12以及各管路13-16的配置状态下，解吸操作在吸附室1-3中进行，浓缩操作在吸附室4-6中进行，吸附操作在吸附室7-9中进行，洗脱液回收操作在吸附室10-12中进行。在该模拟移动床中，每隔一定时间通过阀门操作，使各进料液和排液管路沿着液体流动的方向移动一个吸附室。这样一来，在吸附室下一个配置状态下，解吸操作就在吸附室2-4中进行，浓缩操作在吸附室5-7中进行，吸附操作在吸附室8-10中进行，洗脱液回收操作在吸附室11-1中进行。通过依次重复上述操作，可以连续高效地对对映异构体混合物进行分离处理。
另外，在图2所示的各吸附室1-8以及各管路13-16的配置状态下，解吸操作在吸附室1中进行，浓缩操作在吸附室2-5中进行，吸附操作在吸附室6和7中进行，洗脱液回收操作在吸附室8中进行。在该模拟移动床中，每隔一定时间通过阀门操作，使各进料液和排液管路沿着液体流动的方向移动一个吸附室。这样一来，在吸附室下一个配置状态下，解吸操作就在吸附室2中进行，浓缩操作在吸附室3-6中进行，吸附操作在吸附室7和8中进行，洗脱液回收操作在吸附室1中进行。通过依次重复上述操作，可以持续高效地对对映异构体混合物进行分离处理。
根据本发明的用于模拟移动床色谱的对映异构体分离填充剂、用于模拟移动床色谱的对映异构体分离柱以及分离对映异构体的方法不仅可应用于对映异构体的分析方法中，在这种方法中可以制备性分离出各种不同的手性化合物，同时在特别是对药物、食品、农业化学品以及香料等的分析中可以获得高产率的光学拆分，它们还可用于使用模拟移动床对对映异构体进行工业级的分离。
本发明可提供对映异构体分离填充剂和对映异构体分离柱，该填充剂和分离柱适用于通过模拟移动床色谱进行高产率的制备性分离。
实施例
下面通过实施例对本发明进行详细描述。当然，本发明不应被认为仅仅限制于这些实施例。
实施例1(负载有直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的对映异构体分离填充剂，其TS系数＝0.976)
(1)直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的合成
在氮气氛下，将100g直链淀粉和850g 3，5-二甲基苯基异氰酸酯加热，然后于100℃在4升的干燥吡啶中搅拌60小时，反应混合物倾入至60升甲醇中。过滤析出的固体并用甲醇洗涤，然后在60℃下真空干燥15小时。最后得到335g(收率90％)微黄白色的粉末状固体。
(2)在硅胶载体上负载直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)
将上述(1)制备得到的直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)(87.5g)溶解于8.5倍量(wt/vol)，即747ml的乙酸乙酯中。在行星搅拌子型(planetarystirrer type)混合器中加入162.5g经表面灭活处理过的硅胶(平均粒径：20μm，平均孔径：1,300埃)，用1/4量的这种聚合物掺杂物均匀涂布。涂布后在加热减压的条件下蒸馏除去溶剂。重复上述步骤四次，得到所需的负载有直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)型的填充剂，其TS系数为0.976。
(3)由制得的填充剂制作HPLC用填充柱
使用浆液填充法将上述(2)制备得到的TS系数为0.976的负载有直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的填充剂填充在长度为25cm、内径为0.46cm(L/D＝54.3)的不锈钢柱中，制得对映异构体分离柱。
实施例2(负载有直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的对映异构体分离填充剂，其TS系数为0.573)
(1)直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的合成
使用与实施例1(1)相同的方法制备直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)。
(2)在硅胶载体上负载直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)
将上述(1)得到的直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)(2g)溶解于20ml由氯仿/DMAc＝9/1(vol/vol)组成的混合溶剂中(10倍量wt/vol))。在300ml三颈烧瓶中加入8g经表面灭活处理过的实施例1(2)所用的硅胶，向里面加入一半量的聚合物掺杂物，使用叶片型搅拌棒在其表面上均匀涂布。涂布后在加热减压的条件下蒸馏除去溶剂。重复上述步骤，得到所需的负载有直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的填充剂，其TS系数为0.573。
(3)由制得的填充剂制作HPLC用填充柱
使用浆液填充法将上述(2)制备得到的TS系数为0.573的负载有直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的填充剂填充在长度为25cm、内径为0.46cm的不锈钢柱中，制得对映异构体分离柱。
实施例3(负载有直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的对映异构体分离填充剂，其TS系数为1.092)
(1)直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的合成
使用与实施例1(1)相同的方法制备直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)。
(2)在硅胶载体上负载直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)
将上述(1)得到的直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)(3.6g)溶解于7.5倍量(wt/vol)，即27.7ml由氯仿/DMAc＝9/1(vol/vol)组成的混合溶剂中。在100ml广口茄型(egg-plant type)瓶中加入5.4g经表面灭活处理过的实施例1(2)所用的硅胶。然后，向硅胶中滴加约6.9ml聚合物掺杂物并用抹刀搅拌以与硅胶形成均匀的涂布。涂布后在室温下晾干除去溶剂。重复上述步骤，得到所需的负载有直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的填充剂，其TS系数为1.092。
(3)由制得的填充剂制作HPLC用填充柱
使用浆液填充法将上述(2)制备得到的TS系数为1.092的负载有直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的填充剂填充在长度为25cm、内径为0.46cm(L/D＝54.3)的不锈钢柱中，制得对映异构体分离柱。
实施例4(负载有直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的对映异构体分离填充剂，其TS系数为0.796)
(1)直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的合成
使用与实施例1(1)相同的方法制备直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)。
(2)在硅胶载体上负载直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)
将上述(1)得到的直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)(750g)溶解于8.8倍量(wt/vol)，即6.6升由氯仿/DMAc＝95/5(vol/vol)组成的混合溶剂中。在行星搅拌子型搅拌器中加入1.75kg经表面灭活处理过的实施例1(2)所用的硅胶，用1/3量的聚合物掺杂物均匀涂布。涂布后在加热减压的条件下蒸馏除去溶剂。重复上述步骤三次，得到所需的负载有直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)型的填充剂，其TS系数为0.796。
(3)由制得的填充剂制作HPLC用填充柱
使用浆液填充法将上述(2)制备得到的TS系数为0.796的负载有直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的填充剂填充在长度为25cm、内径为0.46cm的不锈钢柱中，制得对映异构体分离柱。
实施例5(负载有直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的对映异构体分离填充剂，其TS系数为0.645)
(1)直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的合成
使用与实施例1(1)相同的方法制备直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)。
(2)在硅胶载体上负载直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)
将上述(1)制备得到的直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)(12.5g)溶解于125ml乙酸乙酯中(10倍量(wt/vol))。在500ml三颈烧瓶中加入37.5g经表面灭活处理过的硅胶。然后加入一半量的聚合物掺杂物，在硅胶上用叶片型搅拌棒均匀涂布。涂布后在加热减压的条件下蒸馏除去溶剂。重复上述过程，得到所需的负载有直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的填充剂，其TS系数为0.645。
(3)由制得的填充剂制作HPLC用填充柱
使用浆液填充法将上述(2)制备得到的TS系数为0.645的负载有直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的填充剂填充在长度为25cm、内径为0.46cm的不锈钢柱中，制得对映异构体分离柱。
对照实施例1(负载有直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的对映异构体分离填充剂，其TS系数为0.342)
(1)直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的合成
使用与实施例1(1)相同的方法制备直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)。
(2)在硅胶载体上负载直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)
将上述(1)得到的直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)(2.5g)溶解于25ml乙酸乙酯中(10倍量(wt/vol))。在300ml三颈烧瓶中加入22.5g经表面灭活处理过的实施例1(2)所用的硅胶。然后加入全部量的聚合物掺杂物，在硅胶上用叶片型搅拌棒均匀涂布。涂布后在加热减压的条件下蒸馏除去溶剂，得到所需的负载有直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的填充剂，其TS系数为0.342。
(3)由制得的填充剂制作HPLC用填充柱
使用浆液填充法将上述(2)制备得到的TS系数为0.342的负载有直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的填充剂填充在长度为25cm、内径为0.46cm的不锈钢柱中，制得对映异构体分离柱。
对照实施例2(负载有直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的对映异构体分离填充剂，其TS系数为0.289)
(1)直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的合成
使用与实施例1(1)相同的方法制备直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)。
(2)在硅胶载体上负载直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)
将上述(1)得到的直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)(0.3g)溶解于6.6倍量(wt/vol)，即2ml乙酸乙酯中。在100ml广口茄型瓶中加入5.7g经表面灭活处理过的实施例1(2)所用的硅胶。然后向硅胶中滴加全部量的聚合物掺杂物并用抹刀搅拌以与硅胶形成均匀涂布。涂布后在室温下晾干除去溶剂。通过上述步骤，得到所需的负载有直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的填充剂，其TS系数为0.289。
(3)由制得的填充剂制作HPLC用填充柱
使用浆液填充法将上述(2)制备得到的TS系数为0.289的负载直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的填充剂填充在长度为25cm、内径为0.46cm的不锈钢柱中，制得对映异构体分离柱。
对照实施例3(负载有直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的对映异构体分离填充剂，其TS系数为0.435)
(1)直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的合成
使用与实施例1(1)相同的方法制备直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)。
(2)在硅胶载体上负载直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)
将上述(1)得到的直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)(1.65g)溶解于8倍量(wt/vol)，即13.2ml的乙酸乙酯中。在200ml广口茄型瓶中加入9.35g经表面灭活处理过的实施例1(2)所用的硅胶。然后，向硅胶中滴加一半量的聚合物掺杂物并用抹刀搅拌以与硅胶形成均匀涂布。涂布后，用热水浴在旋转蒸发器中减压蒸馏除去溶剂。重复上述步骤，得到所需的负载有直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的填充剂，其TS系数为0.435。
(3)由制得的填充剂制作HPLC用填充柱
使用浆液填充法将上述(2)制备得到的TS系数为0.435的负载有直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的填充剂填充在长度为25cm、内径为0.46cm的不锈钢柱中，制得对映异构体分离柱。
对照实施例4
使用浆液填充法将对映异构体分离填充剂(CHIRALPAKAD，商品名，Daicel Chemical Industries公司生产)填充在长度为25cm、内径为0.46cm的不锈钢柱中，制得对映异构体分离柱。经测量，所得到的填充剂的TS系数为0.501。
应用实施例1
分别使用实施例1-5和对照实施例1-4中制备得到的HPLC用对映异构体分离柱(这些分离柱中所填充的填充剂为负载有直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的硅胶)按照下面的色谱条件进行液相色谱分析，以测量出TS(四(三甲基甲硅烷基)硅烷)的洗脱时间[t(TS)min.]，并根据下面的公式计算出TS系数。所测得的TS洗脱时间以及计算得到的TS系数如表1所示。应该注意的是，没有连接分离柱时TS的洗脱时间为0.16分钟。
<测量TS时的分析条件>
移动相：正己烷/2-丙醇＝9/1(v/v)
流速：1.0ml/min
温度：25℃
检测：210nm
TS的进料浓度：5.0mg/ml(移动相)
<TS计算公式>
Vc：0.23×0.23×3.14×25＝4.15cm3，FR：1.0ml/min.，t(空白)：0.16min.
TS系数＝[4.15-[t(TS)-0.16]×1.0]/[t(TS)-0.16]×1.0
                                   表1
分离柱   多糖衍生物的含量(重量％)   掺杂物涂布的次数   TS洗脱时间(min)   TS系数
实施例   1   35   4   2.21   0.976
  2   20   2   2.72   0.573
  3   40   4   2.10   1.092
  4   30   3   2.41   0.796
  5   25   2   2.61   0.645
 对照实施例   1   10   1   3.15   0.342
  2   5   1   3.27   0.289
  3   15   1   2.96   0.435
  4   -   -   2.84   0.501
应用实施例2
将50mg下式的化合物I溶解于1.0ml移动相(乙醇)中，取50μl上述溶液加入实施例1-5和对照实施例1-4制备得到的对映异构体分离柱中，分别得到如图3-11所示的色谱图。
Figure A0380832500191
                         化合物I
此外，将实施例1-5和对照实施例1-4制备得到的填充剂填充在如图12所示的小型模拟移动床型连续液相制备性色谱仪的吸附室1-8中，将上式的化合物I在下面所设定的条件下进行实际分离，并然后测定各填充剂提余液成分的产率。结果如表2所示。所得到的提余液中各成分的光学纯度均等于或大于97％ee。
<制备性分离条件>
温度：25℃
移动相：乙醇
步进时间(step time)：1.5min
进料浓度(含化合物(I)的乙醇浓度)：50mg/ml
检测波长：270nm
应该注意的是，表2所示的各种流速具有下面的含义：
进料液流速：含化合物(I)的乙醇在管路15中的流速
提余液流速：管路16中的流速
提取液流速：管路14中的流速
洗脱液流速：乙醇流出管路13的流速
                                                                   表2
填充剂  多糖衍生物含量(重量％) TS系数 色谱(图)     进料流速(ml/min)   提余液流速(ml/min)   提取液流速(ml/min)   洗脱液流速(ml/min) 产率*1
实施例     1  35     0.976     图3     0.90   5.33   15.31   19.74   1.73
    2  20     0.573     图4     0.79   3.43   6.73   9.37   1.51
    3  40     1.092     图5     0.66   7.46   18.19   24.99   1.25
    4  30     0.796     图6     0.99   4.77   10.14   13.92   1.89
    5  25     0.645     图7     1.13   4.28   8.99   12.14   2.15
对照实施例     1  10     0.342     图8                     不可能用于制备性分离
    2  5     0.289     图9                     不可能用于制备性分离
    3  15     0.435     图10     0.56   2.68   4.67   6.79   1.07
    4  -     0.501     图11     0.44   3.54   6.15   9.25   0.84
*1：kg-rac./kg-CSP/天

Claims (13)

1.具有负载有多糖衍生物的多孔载体的、用于模拟移动床色谱的分离对映异构体的填充剂，其中该填充剂的TS系数为0.55-1.20，由下述公式(I)所定义的该TS系数通过使用用于模拟移动床色谱的对映异构体分离柱测得，其中填充剂是使用浆液填充法填充到柱管中的：
TS系数＝[Vc-[t(TS)-t(空白)]×FR]/[t(TS)-t(空白)]×FR  (I)
(其中各缩写具有下面的含义：
Vc(cm3)：柱容积；
FR(ml/min.)：流动速率；
t(TS)(min.)：四(三甲基甲硅烷基)硅烷(＝TS)的洗脱时间；以及
t(空白)(min.)：未连接分离柱时TS的洗脱时间)。
2.根据权利要求1的用于模拟移动床色谱的分离对映异构体的填充剂，其中TS系数为0.55-1.0。
3.根据权利要求1的用于模拟移动床色谱的分离对映异构体的填充剂，其中TS系数大于1.0但不超过1.20。
4.根据权利要求1的用于模拟移动床色谱的分离对映异构体的填充剂，其中多孔载体是粒径为1μm-300μm且平均孔径为200埃-8,000埃的硅胶。
5.根据权利要求1-4任一项的用于模拟移动床色谱的分离对映异构体的填充剂，其中多糖衍生物为纤维素酯衍生物、纤维素氨基甲酸酯衍生物、直链淀粉酯衍生物或直链淀粉氨基甲酸酯衍生物。
6.根据权利要求1的用于模拟移动床色谱的分离对映异构体的填充剂，其中用于模拟移动床色谱的分离对映异构体的填充剂中多糖衍生物的负载量为23-40重量％。
7.根据权利要求1的用于模拟移动床色谱的分离对映异构体的填充剂，其中用于模拟移动床色谱的分离对映异构体的填充剂中多糖衍生物的负载量为25-35重量％。
8.根据权利要求1的用于模拟移动床色谱的分离对映异构体的填充剂，其中填充剂处理对映异构体混合物(外消旋形式)的能力达到速度为每1千克填充剂每天处理的外消旋形式的质量(kg)是0.1-4kg-rac./kg-CSP/天。
9.生产根据权利要求1的用于模拟移动床色谱的分离对映异构体的填充剂的方法，包括使用多糖衍生物掺杂物多次对多孔载体进行涂布。
10.用于模拟移动床色谱的对映异构体分离柱，包括其中填充有如权利要求1所述的用于模拟移动床色谱的分离对映异构体的填充剂的分离柱。
11.根据权利要求10的用于模拟移动床色谱的对映异构体分离柱，其中柱长(L)与柱内径(D)的比值，即L/D为0.01-100。
12.分离对映异构体的方法，包括使用如权利要求1所述的用于模拟移动床色谱的分离对映异构体的填充剂，通过模拟移动床色谱进行对映异构体的制备性分离。
13.分离对映异构体的方法，包括使用如权利要求10或11所述的用于模拟移动床色谱的分离对映异构体的分离柱，通过模拟移动床色谱进行对映异构体的制备性分离。
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