JP5312332B2 - 有機−無機ハイブリッドキラル吸着剤の製造方法およびラセミ混合物の分離方法 - Google Patents
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Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機−無機ハイブリッド吸着剤に関するものである。さらに詳細には、本発明は、中圧カラムクロマトグラフィー下での各種のラセミ化合物、すなわちラセミマンデル酸、２−フェニルプロピオン酸、酒石酸ジエチル、２，２’−ジヒドロキシ−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＯＬ）およびシアノクロメンオキシドのキラル分割のための、キラルセレクタとしてのメソ多孔性シリカに対する光学的に純粋な共有結合アミノアルコールに関するものである。本発明はさらに、有機−無機ハイブリッドキラル吸着剤の調製プロセスに関する。これらの光学的に純粋なエナンチオマーは、製薬産業において中間体としての用途を見出している。
【背景技術】
【０００２】
キラル分子の分割は多くの研究分野で必要とされる。酵素および他の生物学的受容体分子は立体特異的であるため、ラセミ化合物のエナンチオマーは異なる方法でそれらと相互作用しうる。結果として、ラセミ化合物の２つのエナンチオマーは、多くの例で異なる薬理学的活性を有する。これらの異なる効果を識別するために、各エナンチオマーの生物活性を個別に研究する必要がある。このことは製薬産業におけるエナンチオマー的に純粋な化合物の要求に著しく寄与し、それによりキラルクロマトグラフィーなどの技法を使用するキラル分離に焦点を当てる必要に著しく寄与してきた。各種の固定相の開発のために、多様な試みが過去になされてきた；たとえばＡ．ＢｉｅｌｅｊｅｗｓｋａらＣｈｅｍ．Ａｎａｌ．（Ｗａｒｓａｗ）４７（２００２）４１９は、逆相ＨＰＬＣによるマンデル酸および異なる脂肪族炭素鎖長のそのエステルのクロマトグラフィー分離の使用のための、β−シクロデキストリン（β−ＣＤ）および過メチル化β−シクロデキストリンを報告した。本プロセスの欠点は；（ｉ）β−シクロデキストリン単体は、マンデル酸のエナンチオマーを認識しない；（ii）固定相は高いキラル分離を達成するために過メチル化される必要があることと；（iii）反応は逆相で実施されねばならないことである。
【０００３】
Ｓ．Ｐ．ＭｅｎｄｅｚらＪ．Ａｎａｌ．Ａｔ．Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．１３（１９９８）８９３は、在来の蛍光検出を使用するβ−ＣＤキラルカラムでのＨＰＬＣによる、ＯＰＡ（
Ｏ−フタルアルデヒド）およびＮＤＡ（２，３−ナフタレンジカルボキシアルデヒド）のＤ，Ｌ−セレノメチオニン誘導体の、その各エナンチオマーへの分割を報告した。本プロセスの欠点は；（ｉ）本研究において、在来の蛍光検出を可能にするためにｏ−フタルアルデヒドまたはナフタレン−２，３−ジカルボキシアルデヒドを使用する際、アミノ酸が誘導体化されたことである。しかしながらこのような誘導体化ステップは、サンプル調製時間を延長させるので望ましくなく、潜在的な汚染源でありうるか、ラセミ化を誘発しうるか、または分離を複雑にしうるので、さらなる検証を必要とする。
【０００４】
Ｌ．Ｓ．ＫａｒｅｎらＡｎａｌｙｓｔ １２５（２０００）２８１は、誘導体化を伴わずにセレノアミノ酸のエナンチオマー分離を実施するために、キラルクラウンエーテルベースの固定相を用いた市販のＨＰＬＣカラムに基づく研究を開示した。本プロセスの欠点は；（ｉ）このようなカラムの移動相として希過塩素酸を有する必要性と；（ii）エナンチオマーの分離が温度感受性であることである。
【０００５】
Ｃ．Ａ．Ｌ．Ｐｏｎｃｅ ｄｅ ＬｅｏｎらＪ．Ａｎａｌ．Ａｔ．Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．１５（２０００）１１０３は、クラウンエーテルカラムを使用する、セレン濃縮酵母にて遭遇される９つのセレノアミノ酸のエナンチオマー分離について記載している。本プロセスの欠点は；（ｉ）本反応が有効な分離を得るために酸性条件を含むことと；（ii）完全な分割のためには分離プロセスがより低い温度（１８〜２２℃）を必要とすることと；（iii）非極性アミノ酸がカラムから溶離せず、その結果、最適分離のためには温度と非極
性化合物の溶離とのバランスが必要とされることである。
【０００６】
Ｓ．Ｐ．ＭｅｎｄｅｚらＪ．Ａｎａｌ．Ａｔ．Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．１５（２０００）１１０９は、各種の非誘導化アミノ酸を分割するためのテイコプラニン結合キラル固定相（Ｃｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ Ｔ）の使用について記載した。テイコプラニンは、２０個のキラル中心を含有する糖ペプチド抗生物質である。本プロセスの欠点は；（ｉ）テイコプラニンは毒性の天然発生型複合分子であり、したがって各種の用途のために容易に調整できないことと、（ii）多くのグリコシド結合の存在のために加水分解および／または立体配座の変更、それによる溶離条件下での光学特性の変化を受けやすいことと、（iii）本分
離プロセスが約４〜７のｐＨ調整を必要とすることと；（iv）分離は逆相で実施される必要があることである。
【０００７】
Ｍ．ＲａｉｍｏｎｄｏらＣｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９７）１３４３は、キラル固定相としてＧＣキャピラリーカラムにコーティングされたメソ多孔性シリカベースＭＣＭ−４１を使用して、各種の有機分子を分離した。本プロセスの欠点は；（ｉ）化合物のプロトン親和性に依存した機構によって、ＭＣＭ−４１空洞内で分離が実際に起こることである。
【０００８】
Ｍ．ＧｒｕｎらＪ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ａ７４０（１９９６）１は、比較可能な条件下での順相高速液体クロマトグラフィーにおけるシリカ、アルミナ、チタニア、ジルコニアの挙動および新規なメソ多孔性アルミノシリケートＭＣＭ−４１について記載した。ＭＣＭ−４１は、メソ多孔性結晶性およびアモルファス酸化物と比較して、いくらかの興味深い特徴を示す。本プロセスの欠点は；（ｉ）本研究が、順相高速液体クロマトグラフィーにおける秩序化メソ多孔性アミノシリケート、シリカ、アルミナ、チタニアおよびジルコニアの比較のみを含むことと；（ii）それが非常に大型のカラム（２５０×４ｍｍ）を必要とすることである。
【０００９】
Ｖ．Ａ．Ｓｏｌｏｓｈｏｎｏｋ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．４５（２００６）７６６は、カラムクロマトグラフィーを通じてのパーフルオロアルキルケト化合物のエナンチオマーの注目すべき分離のためのカラム充填材料としてのアキラルシリカに基
づく研究について報告した。本プロセスの欠点は；（ｉ）トリフルオロメチル基含有化合物のみが分離されることと、（ii）溶媒の変化によって結果の変動が見出されること、（iii）選択的なホモキラル会合の場合、ダイマーの形成が同一のスカラー特性を備えた異
なる数のエナンチオマー（Ｓ）（Ｓ）および（Ｒ）（Ｒ）対を生じるので、状況がやや複雑であることである。したがってこれらのダイマーは分離できない。
【００１０】
Ｊ．Ｈ．Ｋｅｎｎｅｄｙ，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ａ７２５（１９９６）２１９は、カルボニル基を含有する各種の化合物および他の芳香族環含有化合物のキラル分離のための、シリカにコーティングされた多糖類誘導体に基づくキラル固定相を開示した。本プロセスの欠点は；（ｉ）カルボン酸、または溶離調節剤、たとえば酢酸またはジエチルアミン、の誘導体化が本システムで必要とされることと；（ii）多糖類相ベースキラル固定相が予想不能であり、π酸およびπ塩基型化合物を分離できないことである。
【００１１】
Ｘ．ＨｕａｎｇらＡｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１（２００５）２５３およびＳ．Ｒｏｇｏｚｈｉｎらドイツ特許第１９３２１９０号（１９６９）；Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．，７２（１９７０）９０８７５ｃは、移動相としてメタノールを共に用いる、ｐＨ５．５の緩衝溶液中でのＤＬ−セレノメチオニンの分離のための固定相としてのシリカに担持されたキラル銅金属錯体の使用について記載している。本プロセスの欠点は（ｉ）本分離技法が内径２００×４．６ｍｍのステンレス鋼カラムを必要とすることと；（ii）非誘導化アミノ酸のみがそれで分割されたことと；（iii）メタノールの使用がＤＬ−
セレノメチオニンの分割に好都合でないことと；（iv）温度が高くなると、一部の生体サンプルの多少の不活性化をもたらすことである。
【００１２】
Ｊ．ＢｅｒｇｍａｎｎらＡｎａｌ．Ｂｉｏａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．３７８（２００４）１６２４およびＭ．Ｍ．ＢａｙｏｎらＪ．Ａｎａｌ．Ａｔ．Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．１６（９）（２００１）９４５は、逆相高速液体クロマトグラフィー−誘導結合プラズマ質量分析による、室温での誘導体化プロセスによってのＳｅ−アミノ酸の絶対配置の決定のための高速かつ高感度な方法を開示した。これらのプロセスの欠点は；（ｉ）逆相ＨＰＬＣ−誘導結合プラズマ質量分析において、分離が可能であることと；（ii）約４マイクロｇＬ（−１）の検出限界が得られたことと；（iii）セレノメチオニンのエナンチオマーの誘導体
が必要であることと；（iv）最終操作条件がｐＨ５．３（酢酸−酢酸ナトリウム）における５０％（ｖ／ｖ）ＭｅＯＨの使用を含んでいたことである。
【００１３】
Ｈ．ＫｏｓｕｇｉらＣｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９７）１８５７は、アキラルシリカゲルカラム（Ｓｉ−１０；３：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃによって溶離；ＵＶ（２５４ｎｍ）およびＲＩ検出装置）を使用することによる中圧液体クロマトグラフィーによっての（−）−エピバチジンおよびその中間体の合成について記載した。本プロセスの欠点は；（ｉ）本システムにおいて分離機構がないことと；（ii）それが（−）−エピバチジンおよびその中間体の合成のみを含むことと；（iii）アキラルカラムクロマトグラフィー
によってヒドロキシアセタールのみが分離されたことである。
【００１４】
Ｓ．Ｐ．ＭｅｎｄｅｚらＪ．Ａｎａｌ．Ａｔ．Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．１４（１９９９）１３３３は、Ｌ−バリン−ｔｅｒｔ−ブチルアミド修飾ポリジメチルシロキサンをキラル固定相として使用する、キャピラリーガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によってのＤＬ−セレノメチオニンエナンチオマーのキラル分割およびスペシエーションについて記載した。本プロセスの欠点は；（ｉ）良好な分割は１００〜１６０℃の、より高い温度範囲のみで達成されることと；（ii）キャリアガスとしてＨｅを必要とすることと；（iii）複雑な
生体サンプルでは、分離はより困難であることである。
【００１５】
Ｒ．ＶｅｓｐａｌｅｃらＡｎａｌ．Ｃｈｅｍ．６７（１９９５）３２２３；Ｋ．Ｌ．Ｓ
ｕｔｔｏｎらＡｎａｌｙｓｔ １２５（２０００）２３１；Ｓ．Ｐ．ＭｅｎｄｅｚらＡｎａｌ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ４１６（２０００）１；Ｊ．Ａ．ＤａｙらＪ．Ａｎａｌ．Ａｔ．Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．１７（２００２）２７は、ＵＶ吸収検出によるキャピラリー電気泳動を使用する誘導体化プロセスによる、セレン含有アミノ酸のエナンチオマー分離のためのツールとしてのキャピラリー電気泳動について記載している。本プロセスの欠点は；（ｉ）本分離技法が、電気泳動緩衝液へのキラル添加剤の添加によってセレノアミノ酸のエナンチオマーを分離するために使用されたことと；（ii）ＵＶ吸収検出がこれらの研究で使用され、検出を可能にするためにセレノアミノ酸の誘導体化を必要したことと；（iii）サンプルの事前濃縮を伴わないＵＶ吸収検出が、複合サンプル中に存在する低レベル
のセレノアミノ酸の検出を可能にするほど高感度ではなかったことと；（iv）印加された電圧およびｐＨ値が分離結果の変化をもたらすことと；（ｖ）良好な分割のために緩衝系が選択されたことと；（vi）分割の改善のために緩衝液へのメタノールの添加が必要とされることである。
【００１６】
Ｂ．Ｖ．ＥｒｎｈｏｌｔらＥｕｒ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．６（２０００）２７８は、１−アザファゴミンの合成およびアキラル通常カラムクロマトグラフィーを通じての酵素分離について記載した。本プロセスの欠点は；（ｉ）酵素分離が各種の緩衝溶液を必要とすることと；（ii）エナンチオマー変換率および過剰率が溶媒、酵素およびその濃度を変化させることによって影響されることと；（iii）５１％の化合物を注入することによりアキラル
カラムクロマトグラフィーを通して低いエナンチオマー過剰率となったことである。
【００１７】
Ａ．ＧｏｓｗａｍｉらＺ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１６（２００５）１７１５は、エーテル、ヘプタンまたはデカンを溶媒として、かつ、酪酸ビニルまたは酪酸エチルをアシル化剤として使用する、（±）−ｓｅｃ−ブチルアミン、リパーゼおよびプロテアーゼの酵素分離を開示した。本プロセスの欠点は；（ｉ）酵素が非常に低いエナンチオ選択性を示すことと；（ii）それが時間のかかる（７日間を超える）プロセスであることと；（iii）本システムには溶媒、たとえばアセトニトリル、シクロヘキサ
ン、トルエン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、２−メチル−２−ペンタノール、カプリン酸エチルが必要であることである。Ｍｉｔｓｕｈａｓｈｉ Ｋａｚｕｙａらは２００２年１０月２３日の米国特許第２７８２６８号で、酵素分離によって光学活性マンデル酸誘導体の合成方法を開示した。本プロセスの欠点は；（ｉ）（Ｒ）−マンデル酸誘導体または（Ｓ）−マンデル酸誘導体を産生するために微生物が必須であることと；（ii）適切な緩衝溶液を必要とすることである。
【００１８】
Ｍｏｒｉ Ｔａｋａｏら、１９９３年１０月２９日の米国特許第１４２９１４号は、Ｌ−マンデル酸をベンゾイルギ酸に変換して、次にそれをＤ−マンデル酸に立体選択的に還元することによる、Ｄ−マンデル酸の調製プロセスを開示した。本プロセスの欠点は；（ｉ）培養ブロスからの微生物細胞の単離および回収が複雑であることと；（ii）ｐＨを維持するために緩衝溶液が必要であることと；（iii）それが時間のかかるプロセスである
ことである。
【００１９】
Ｅｎｄｏ Ｔａｋａｋａｚｕらは１９９１年３月２９日の米国特許第６７７１７５号で酵素分離による（Ｒ）−（−）−マンデル酸またはその誘導体の産生プロセスを開示した。本プロセスの欠点は；（ｉ）マンデロニトリルの加水分解が必要とされることと；（ii）（Ｒ）−（−）−マンデル酸を産生するために中性または塩基性反応系を必要とすることと；（iii）高価な微生物の使用を必要とすることであり、Ｇｈｉｓａｌｂａ Ｏｒｅ
ｓｔｅらは１９８９年６月２日の米国特許第３６０８０２号で、酵素分離による非常に高いエナンチオマー純度でのＲ−またはＳ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の調製プロセスを記載している。本プロセスの欠点は；（ｉ）基質の還元がいわゆる最終還元酵素によって行われることと；（ii）精製酵素のみが生体触媒として適切であることと；（iii
）酵素の再生が複雑であることである。
【００２０】
Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ Ｙｏｓｈｉｈｉｒｏらは１９９６年１２月１２日の米国特許７６４２９５号で、微生物を用いてアルデヒドおよび青酸からアルファ−ヒドロキシ酸またはアルファ−ヒドロキシアミドを産生するプロセスを報告した。本プロセスの欠点は；（ｉ）より高温、および、より低温での短期間内での微生物の不活性化と；（ii）アルファ−ヒドロキシ酸またはアルファ−ヒドロキシアミドを高濃度および高収率で得るのが困難であることと；（iii）アルファ−ヒドロキシ酸またはアルファ−ヒドロキシアミド生成物
の濃度の上昇と共に反応速度が低下して、結果として反応が完了まで進行しないことである。
【００２１】
Ｅｎｄｏ Ｔａｋａｋａｚｕらは１９９２年６月２５日の米国特許第９０４３３５号で、ロドコッカス属に属する微生物を使用してマンデロニトリルから（Ｒ），（Ｓ）−マンデル酸またはその誘導体を産生するプロセスについて記載した。本プロセスの欠点は；（ｉ）キラル試薬および微生物がより高価であることと；（ii）本方法が（Ｒ）−（−）−マンデル酸または誘導体を産生するために工業的に有利でないことと；（iii）これらの
バクテリアによって産生されたヒドロゲナーゼが必ずしも十分でないことである。
【００２２】
Ｒ．Ｃｈａｒｌｅｓら、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．２９８（１９８４）５１６は、完全アキラルカラムクロマトグラフィーによる１４Ｃ標識ニコチンの分離について記載した。本プロセスの欠点は；（ｉ）ｐＨを調整するための緩衝液をそれが必要とすることと；（ii）カチオン交換カラムまたは移動相の一部の成分によってピーク分裂現象が引き起こされることである。
【００２３】
Ｖ．Ａ．Ｓｏｌｏｓｈｏｎｏｋら、Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎ
Ｐｒｅｓｓは、自己不均化クロマトグラフィー（ＳＤＣ）がトリフルオロメチル基含有化合物の分離を含み、完全アキラルシリカをカラム充填材として使用したことを開示した。本プロセスの欠点は；（ｉ）溶媒の変化によって結果の変動が見出されること、（ii）選択的なホモキラル会合の場合、ダイマーの形成が同一のスカラー特性を備えた異なる数のエナンチオマー（Ｓ）（Ｓ）および（Ｒ）（Ｒ）対を生じるので、状況がやや複雑であることである。したがってこれらのダイマーは分離できない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２４】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００５／０８７３６９号パンフレット
【特許文献２】国際公開ＷＯ２００５／１０５６７２号パンフレット
【特許文献３】米国特許公報ＵＳ−Ｂ１−６ ３２６ ３２６
【特許文献４】国際公開ＷＯ２００４／０５４７０８号パンフレット
【非特許文献】
【００２５】
【非特許文献１】M. LASPERAS: "Chiral mesoporous templated silicas as heterogeneous inorganic-organic catalysis in the enantioselective alkylation of benzaldehyde" TETRAHEDRON : ASYMMETRY, vol. 9, no. 17, 4 September 1998 (1998-09-04), pages
3053-3064
【非特許文献２】CARLA THOELEN : "The use of M41S materials in chiral HPLC" CHEMICAL COMMUNICATIONS, vol. 18, 1999, pages 1841-1842
【非特許文献３】JOURNAL OF CHROMATOGRAPHY A, vol. 987, February 14, 2003, p-429-438, "Enantioseparation of racemic N-acylarylalkylamines on various amino alcohol derived acidic chiral stationary phases"
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２６】
本発明の主な目的は、有機−無機ハイブリッドキラル吸着剤を提供することである。
【００２７】
本発明の別の目的は、有機−無機ハイブリッドキラル吸着剤の製造方法を提供することである。
【００２８】
本発明のさらに別の目的は、各種のラセミ化合物、すなわちラセミマンデル酸、２−フェニルプロピオン酸、酒石酸ジエチル、２，２’−ジヒドロキシ−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＯＬ）およびシアノクロメンのキラル分割のためのキラルセレクタとして、メソ多孔性シリカに共有結合された光学的に純粋なアミノアルコールを使用する、ラセミ化合物のキラル分割のプロセスを提供することである。
【００２９】
本発明のさらに別の目的は、室温にて高いエナンチオマー過剰率（ｅｅ）（９９％）を達成するためのキラルセレクタとして、メソ多孔性シリカに共有結合された光学的に純粋なアミノアルコールを使用する、ラセミ化合物のキラル分割を提供することである。
【００３０】
本発明のさらに別の目的は、中圧スラリ系下でキラルセレクタとして、メソ多孔性シリカに共有結合された光学的に純粋なアミノアルコールを使用する、ラセミ化合物のキラル分割を提供することである。
【００３１】
本発明のさらに別の目的は、中圧（０．５ｋｐ／ｃｍ２）カラムクロマトグラフィー下でキラルセレクタとして、メソ多孔性シリカに共有結合された光学的に純粋なアミノアルコールを使用する、ラセミ化合物のキラル分割を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００３２】
したがって本発明は、メソ多孔性シリカ材料の表面に共有結合されたアミノアルコールを含む有機−無機ハイブリッドキラル吸着剤を提供する。
【００３３】
本発明の実施形態において、使用されるアミノアルコールはアミノプロピルアルコールである。
【００３４】
本発明の別の実施形態において、使用される多孔性シリカ材料は３７〜１００Åの範囲の多孔性を有し、ＭＣＭ−４１、ＳＢＡ−１５およびＭＣＦ−４８から成る群より選択される。
【００３５】
なお別の実施形態において、本発明で得た生成物は、次の（Ｓ）−アミノプロピルアルコール＠シリカＭＣＭ−４１、（Ｒ）−アミノプロピルアルコール＠シリカＭＣＭ−４１、（Ｓ）−アミノプロピルアルコール＠シリカＳＢＡ−１５、（Ｒ）−アミノプロピルアルコール＠シリカＳＢＡ−１５、（Ｓ）−アミノプロピルアルコール＠シリカＭＣＦ−４８、（Ｒ）−アミノプロピルアルコール＠シリカＭＣＦ−４８、（Ｓ）−Ｎ−メチルアミノプロピルアルコール＠シリカＭＣＭ−４１、（Ｒ）−Ｎ−メチルアミノプロピルアルコール＠シリカＭＣＭ−４１、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’ジメチルアミノプロピルアルコール＠シリカＭＣＭ−４１、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’ジメチルアミノプロピルアルコール＠シリカＳＢＡ−１５および（Ｓ）−Ｎ−メチルアミノプロピルアルコール＠シリカＳＢＡ−１５より選択されるキラル吸着剤の群によって代表される。
【００３６】
本発明のさらに別の実施形態において、キラル吸着剤は、マンデル酸、２−フェニルプロピオン酸、酒石酸ジエチル、２，２’−ジヒドロキシ−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＯＬ）およびシアノクロメンオキシドから成る群より選択される化合物のラセミ混合物
の分離に有用である。
【００３７】
本発明は、有機−無機ハイブリッドキラル吸着剤の製造方法を提供し、前記方法は：
ａ）無機塩基の存在下でキラルエポキシドをシリル化剤に対して１：１〜１：２．５の範囲のモル比として、有機溶媒中でキラルエポキシドをシリル化剤によってシリル化するステップと、
ｂ）ステップ（ａ）で得た前記混合物を不活性雰囲気下で８〜１６時間還流させて、続いて濾過して結果として生じる濾液を得るステップと；
ｃ）ステップ（ｂ）で得た前記濾液を不活性雰囲気下でメソ多孔性シリカを用いて約３５〜５５時間還流させて、続いて濾過して、結果として生じた固体生成物を公知の方法によりトルエンで洗浄するステップと、
ｄ）ステップ（ｃ）で得た結果として生じた洗浄済み生成物に、アニリンまたは置換アニリンを、還流下、不活性雰囲気下で８〜１６時間、トルエン中で反応させて、続いて濾過して、結果として生じた生成物をトルエンで洗い流し、公知の方法によってトルエンおよびイソプロパノールの溶液混合物で所望のキラル吸着剤を抽出して、有機−無機ハイブリッドキラル吸着剤の所望の生成物を得るステップと、
を含む。
【００３８】
さらに別の実施形態において、ステップ（ａ）で使用されるキラルエポキシドは、プロペンオキシド、１−クロロ−２，３−エポキシプロパン、１−フルオロ−２，３−エポキシプロパン、１−ブロモ−２，３−エポキシプロパン、１−メチル−２，３−エポキシプロパン、１−メトキシ−２，３−エポキシプロパンおよび１−ニトロ−２，３−エポキシプロパンから成る群より選択される。
【００３９】
さらに別の実施形態において、ステップ（ａ）で使用されるシリル化剤は、クロロプロピルトリエトキシシラン、クロロプロピルトリメトキシシラン、ニトロプロピルトリエトキシシラン、アミノプロピルトリエトキシシランおよびアミノプロピルトリメトキシシランから成る群より選択される。
【００４０】
さらに別の実施形態において、ステップ（ａ）で使用される無機塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ルビジウムおよび炭酸セシウムから成る群より選択される。
【００４１】
さらに別の実施形態において、ステップ（ａ）で使用される有機溶媒は、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロエタンおよびジクロロメタンから成る群より選択される。
【００４２】
さらに別の実施形態において、ステップ（ｃ）で使用されるメソ多孔性シリカは、ＭＣＭ−４１、ＳＢＡ−１５およびＭＣＦ−４８から成る群より選択される。
【００４３】
さらに別の実施形態において、使用される不活性雰囲気は、窒素、アルゴンおよびヘリウムより選択される不活性ガスを使用することによって供給される。
【００４４】
さらに別の実施形態において、キラルエポキシドに対するアニリンまたは置換アニリンのモル量は、１：１〜１：２の範囲内である。
【００４５】
さらに別の実施形態において、使用される置換アニリンは、ニトロアニリン、クロロアニリン、メトキシアニリンおよびメチルアニリンから成る群より選択される。
【００４６】
さらに別の実施形態において、使用されるメソ多孔性シリカの量は、０．８〜１２ｇ／ｍｍｏｌキラルエポキシドの範囲である。
【００４７】
さらに別の実施形態において、ステップ（ｄ）で得たキラル吸着剤は、次の吸着剤：マンデル酸、２−フェニルプロピオン酸、酒石酸ジエチル、２，２’−ジヒドロキシ−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＯＬ）およびシアノクロメンオキシドの群により代表される。
【００４８】
さらに別の実施形態において、得られたキラル吸着剤は、マンデル酸、２−フェニルプロピオン酸、酒石酸ジエチル、２，２’−ジヒドロキシ−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＯＬ）およびシアノクロメンオキシドから成る群より選択される化合物のラセミ混合物の分離に有用である。
【００４９】
さらに別の実施形態において、得られたラセミ化合物のエナンチオマー過剰率は３０〜９９％の範囲である。
【００５０】
さらに別の実施形態において、アミノプロピルアルコール＠シリカ吸着剤によってマンデル酸について得られた最大エナンチオマー過剰率は約９９％である。
【発明の効果】
【００５１】
・各種の化合物の分割が安価な中圧カラムクロマトグラフィーによって達成できる。
・有機セレクタベースアミノアルコール修飾シリカ（２ｇ）は、室温での本発明のエナンチオマーの分離に十分である。
・中圧カラムクロマトグラフィーを使用する反復実験を実施するために必要となるのは、より少量のカラム充填材料のみである。
・ヘキサンおよびイソプロパノールなどの有機溶媒は、カラム充填溶媒としてはもちろんのこと、溶離剤としても使用される。
・エナンチオマーの分割は、定義されたクロマトグラフィー条件下で、室温における窒素の中圧範囲（０．２５〜０．７５ｋｐ／ｃｍ２）によって実施される。
・分離クロマトグラフィーは空気中で実施され、従来の無酸素条件は必要としない。
・充填目的で簡単なガラスカラムが必要とされる。
・本発明を使用して、優れたエナンチオマー過剰率を有するラセミ体の高い分割が、工業用途でプロセスを実行可能にする合理的な期間内に達成される。
・ソックスレー抽出プロセスを実施することによって、反復実験のためにアミノアルコール修飾シリカが再使用されうる。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
本発明は：
ｉ）無水テトラヒドロフラン中での濃度範囲５．１〜５１ｍｍｏｌのＫ２ＣＯ３／Ｎａ２ＣＯ３の存在下での、濃度範囲２．５５７〜２５．５７ｍｍｏｌのキラルエポキシドの、濃度範囲２．５５〜２５．５７ｍｍｏｌのアミノプロピルトリエトキシシラン／Ｎ−メチルアミノプロピルトリエトキシシランによるシリル化のステップと；
ii）ステップｉ）の反応混合物をＮ２／Ａｒ／Ｈｅ雰囲気下で、８〜１６時間の時間範囲にて還流させるステップと；
iii）ステップii）の反応混合物を濾過して透明溶液を得るステップと；
iv）Ｎ２／Ａｒ／Ｈｅ雰囲気下で無水トルエン中にてステップ（iii）の透明溶液を
２ｇ〜２０ｇの範囲のメソ多孔性シリカと共に３５〜５５時間の期間にわたって還流させるステップと；
ｖ）ステップiv）の反応混合物の濾過によって固体材料を得て、続いてトルエンによる洗浄と、トルエン中でのソックスレー抽出のステップと；
vi）Ｎ２／Ａｒ／Ｈｅ雰囲気中での還流条件下で、ステップ（ｖ）で得た洗浄物質に濃度範囲５〜５０ｍｍｏｌのアニリン／置換アニリンを８〜１６時間の期間にわたって反
応させるステップと；
vii）ステップvi）の固体吸着剤の濾過と、続いてのトルエンによる洗浄、範囲（９
：１〜７：３）におけるトルエン／イソプロパノールでのソックスレー抽出と、真空中での乾燥のステップと；
viii）濃度範囲０．１２８〜０．５１２ｍｏｌ％でステップvii）からのキラルカラ
ム充填材料を得るステップと；
ix）（９．５：０．５）〜（８：２）の比でカラム充填溶媒としてヘキサン／イソプロパノールを使用して、２６０×１６ｍｍガラスカラムに充填することによって、ステップviii）のキラル充填材料のスラリを作製するステップと；
ｘ）ステップix）からの充填カラムに検体を固体として添加するか、または濃度範囲０．５０〜３．００ｍｏｌ％で比（１：１）のヘキサン／イソプロパノールに溶解させるステップと；
xi）室温での窒素／アルゴン／ヘリウムの中圧（０．２５〜０．７５ｋｐ／ｃｍ２）を使用しての（９．５：０．５）〜（８：２）の比でのヘキサン／イソプロパノールを用いた、ステップｘ）のカラムを通じての溶媒の溶離のステップと；
xii）ステップxi）からのクロマトグラフィー画分（１〜１２）、（１３〜２４）お
よび（２５〜３６）を画分当たり２〜６ｍｌの範囲で、１２画分より後では２ｍｌ刻みで収集するステップと；
xiii）ステップxii）を通じて室温にて窒素／アルゴン／ヘリウムの中圧（０．２５
〜０．７５ｋｐ／ｃｍ２）を維持するステップと；
xiv）ステップxi〜xiii）で収集した各画分を適切なキラルＨＰＬＣカラムで検査す
るステップと；
を含む、有機−無機ハイブリッドキラル吸着剤の製造を説明する。
本明細書において、符号“＠”は、前記アニリノまたは置換アニリノアルコールが前記メソ多孔性シリカ材料の表面と共有結合していることを示す。従って符号“＠”は、本明細書のいずれに記載されているとしても、“の表面と共有結合している”と読まれる。
【００５３】
アミノアルコール修飾シリカの合成プロセスは、Ｓ−（＋）−エピクロロヒドリン、３−アミノプロピルトリエトキシシラン、アニリンおよびシリカを使用して、効率的な水凝縮器を装着した１００ｍｌの３口丸底フラスコ内で実験室規模にて実施した。中圧カラムクロマトグラフィーは、ヘキサンおよびイソプロパノール（９：１）中の（Ｓ）−アミノアルコール＠シリカ１のスラリを作製し、室温にて窒素の中圧（０．５ｋｐ／ｃｍ２）を使用して２６０×１６ｍｍガラスカラムに充填することによって実施した。そのように充填して１時間平衡にしたカラムに、イソプロパノール／ヘキサン（１：１）による検体溶液を注入した。画分の溶離は上記の圧力にて行った。各画分には適切なキラルカラムを使用してＨＰＬＣ分析処理を行った。各種の分析グレードの化合物を検体として使用した。ＨＰＬＣプロファイルと標準サンプルとの比較によって、各種の化合物の絶対配置を決定した。
【００５４】
本発明による分離プロセスは、１０〜３０ｍｇの範囲内の検体量を使用して、好ましくはカラム充填材料としてのシリカに固定されたアミノアルコール２ｇを使用して、室温にて窒素の中圧（０．５ｋｐ／ｃｍ２）にて実施した。マンデル酸のより高度な分離は、検体量が１０ｍｇを超えたときに得られた。キラル生成物はＨＰＬＣプロファイルと標準サンプルとの比較によってキャラクタリゼーションされた。好ましい実施形態において、カラムの窒素の圧力は室温にて維持される（０．２５〜０．７５ｋｐ／ｃｍ２）。本発明により、シリカに固定されたキラルアミノアルコールは、検体のより良好な分離を達成するために非常に重要な役割を果たす。検体を分離するために使用されるアミノアルコールは２ｇである。少量のアミノアルコール修飾シリカを用いると、分離は低速である。適量のアミノアルコール修飾シリカ（２ｇ）の使用は、それが各種の検体を明確に分離するので不可欠である。
【００５５】
本発明を実施するにあたって、検体のクロマトグラフィー分離に必要な時間は、より高いエナンチオマー過剰率を達成するために７時間を超える。分離時間は圧力を上昇させることによって変化させることができ、クロマトグラフィー分離の時間を５時間未満に短縮すると、より少ない検体の分離がもたらされた。
【００５６】
本発明は、各種の用途に適切なキラル化合物の調製に関するものである。これらのキラル化合物は、室温での窒素の中圧（０．５ｋｐ／ｃｍ２）にてアミノアルコールをセレクタとして使用する中圧クロマトグラフィー分離によって、ラセミ化合物から分離された。ラセミ化合物のクロマトグラフィー分離度は文献で報告されたよりも高いことが判明し、文献では、分離は、ｉ）検体と同様に固定相の誘導体化に、ii）溶離液のｐＨに、iii）
拡散問題、再現性およびその再使用の困難さをもたらす高温要件に依存する。本発明の方法は、いずれの特殊な装置も必要としない。
【００５７】
本発明で選ばれた発明のステップは：
（ｉ）シリカ表面に存在するシアノール基を介して簡易かつ直ちに利用可能なキラル有機化合物を共有結合することによって、無機シリカ表面でキラリティを生成させるステップと、
（ii）室温での各種の化合物のクロマトグラフィーによる分離のために、セレクタとして表面結合キラルアミノアルコールを使用するステップと、
（iii）ラセミ化合物の分割が窒素の中圧（０．５ｋｐ／ｃｍ２）にて実施されるス
テップと、
である。
【００５８】
通例のクロマトグラフィーによる分割実験では、セレクタとしての適切なアミノアルコール、溶離液としてのヘキサン／イソプロパノールが、室温にて中圧スラリ系（０．５ｋｐ／ｃｍ２）を使用して２６０×１６ｍｍガラスカラムに充填された。そのように充填されて１時間平衡にしたカラムに、イソプロパノール／ヘキサン（１：１）による検体溶液を注入した。各画分には適切なキラルカラムを使用してＨＰＬＣ分析処理を行った。
【００５９】
次の実施例は本発明の例示のために与えられ、したがって本発明の範囲を限定するとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【００６０】
実施例１
ステップ１：
（２’Ｓ）−Ｎ−（２’，３’−エポキシプロピル）−３−（アミノプロピル）−トリエトキシシラン
（Ｓ）−（−）−エピクロロヒドリン（０．２ｍｌ）、３−アミノプロピルトリエトキシシラン（０．５９８ｇ）、炭酸カリウム（０．７０５ｇ）および無水テトラヒドロフランを、機械式スターラー、添加漏斗および窒素注入口に連結された還流凝縮器を装備した５０ｍｌの３口丸底フラスコに加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌して、続いて混合物を１２時間にわたって還流させた。反応混合物を不活性雰囲気下で濾過した。濾液から無水窒素流によって溶媒を除去した。：収集；（０．６７４ｇ、９５％）。
【００６１】
ステップ２：
（Ｓ）−アミノプロピルエポキシ＠シリカＭＣＭ−４１
不活性雰囲気中の５０ｍｌの３口丸底フラスコ内の無水トルエンに、ステップ１の生成物（０．６７４ｇ）を溶解させた。溶解させた塊をトルエンの還流温度にて、ＭＣＭ−４１（２．０ｇ）によって４８時間処理した。反応塊を濾過して、無水トルエンで数回洗浄
して、次に真空下で乾燥させた。乾燥させた物質に、無水トルエンによるソックスレー抽出にて１０時間処理し、続いて真空下でサンプルを乾燥させた。収集；（２ｇ、ＴＧＡにて２２．５％質量増加）。
【００６２】
ステップ３：
（Ｓ）−アミノプロピルアルコール＠シリカＭＣＭ−４１
ステップ２からのエポキシ生成物（２２．５％質量増加、２ｇ）を、不活性雰囲気中で無水トルエン１０ｍｌ中のアニリン（４５５μｌ）によって処理した。懸濁物を１２時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却して、固体を濾過して、無水トルエンで繰り返し洗浄し、トルエンおよびイソプロパノール（７：３）によるソックスレー抽出にて１０時間処理した。最後に、サンプルを４０℃にて真空下で乾燥させた。収集；（２ｇ、ＴＧＡにて２５．６％質量増加）。
【００６３】
実施例２
ステップ１：
（２’Ｒ）−Ｎ−（２’，３’−エポキシプロピル）−３−（アミノプロピル）−トリエトキシシラン
（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリン（０．２ｍｌ）、３−アミノプロピルトリエトキシシラン（０．５９８ｇ）、炭酸カリウム（０．７０５ｇ）および無水テトラヒドロフランを反応させて、実施例１のステップ１で実施した方法で処理した。収集；（０．６８０ｇ、９６％）。
【００６４】
ステップ２：
（Ｒ）−アミノプロピルエポキシ＠シリカＭＣＭ−４１
不活性雰囲気中の５０ｍｌの３口丸底フラスコ内の無水トルエンに、ステップ１の生成物（０．６８０ｇ）を溶解させた。次にこの溶解させた塊を還流温度にて、ＭＣＭ−４１（２．０ｇ）によって４８時間処理した。反応混合物を実施例１のステップ２で与えた方法によって処理した（２ｇ、ＴＧＡにて２２．０％質量増加）。
【００６５】
ステップ３：
（Ｒ）−アミノプロピルアルコール＠シリカＭＣＭ−４１
ステップ２からのエポキシ生成物（２２．０％質量増加、２ｇ）を、不活性雰囲気中で無水トルエン１０ｍｌ中のアニリン（４５５μｌ）によって処理した。懸濁物を実施例１のステップ３で与えた方法によって処理した。収集；（２ｇ、ＴＧＡにて２５．０％質量増加）。
【００６６】
実施例 ３
ステップ１：
（２’Ｓ）−Ｎ−（２’，３’−エポキシプロピル）−３−（アミノプロピル）−トリメトキシシラン
（Ｓ）−（−）−エピクロロヒドリン（０．２ｍｌ）、３−アミノプロピルトリメトキシシラン（０．５９８ｇ）、炭酸カリウム（０．７０５ｇ）および無水ジエチルエーテルを、機械式スターラー、添加漏斗および窒素注入口に連結された還流凝縮器を装備した５０ｍｌの３口丸底フラスコに加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌して、続いて混合物を１０時間にわたって還流させた。反応混合物を不活性雰囲気下で濾過した。濾液から無水窒素流によって溶媒を除去した。：収集；（０．６５ｇ、９５％）。
【００６７】
ステップ２：
（Ｓ）−アミノプロピルエポキシ＠シリカＳＢＡ−１５
不活性雰囲気中の５０ｍｌの３口丸底フラスコ内の無水トルエンに、ステップ１の生成
物（０．６５ｇ）を溶解させた。そのとき、溶解させた塊を還流温度にて、ＳＢＡ−１５（２．０ｇ）によって４８時間処理した。反応塊を濾過して、無水トルエンで数回洗浄して、次に真空下で乾燥させた。乾燥させた物質に、無水トルエンによるソックスレー抽出にて１０時間にわたって受けさせて、続いて真空下でサンプルを乾燥させた（２．２ｇ、ＴＧＡにて２４．０％質量増加）。
【００６８】
ステップ３：
（Ｓ）−アミノプロピルアルコール＠シリカＳＢＡ−１５
ステップ２からのエポキシ生成物（２４．０％質量増加、２ｇ）を、不活性雰囲気中で無水トルエン１０ｍｌ中のアニリン（５００μｌ）によって処理した。懸濁物を１２時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却して、固体を濾過して、無水トルエンで繰り返し洗浄し、トルエンおよびイソプロパノール（７：３）によるソックスレー抽出にて１０時間処理した。最後に、サンプルを４０℃にて真空下で乾燥させた（２ｇ、２６．５％質量増加）。
【００６９】
実施例４
ステップ１：
（２’Ｒ）−Ｎ−（２’，３’−エポキシプロピル）−３−（アミノプロピル）−トリブトキシシラン
（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリン（０．２ｍｌ）、３−アミノプロピルトリブトキシシラン（０．５９８ｇ）、炭酸ナトリウム（０．７００ｇ）および無水テトラヒドロフランを、機械式スターラー、添加漏斗および窒素注入口に連結された還流凝縮器を装備した５０ｍｌの３口丸底フラスコに加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌して、続いて混合物を１２時間にわたって還流させた。反応混合物を不活性雰囲気下で濾過した。濾液から無水窒素流によって溶媒を除去した。：収集；（０．６０ｇ、９４％）。
【００７０】
ステップ２：
（Ｒ）−アミノプロピルエポキシ＠シリカＳＢＡ−１５
不活性雰囲気中の５０ｍｌの３口丸底フラスコ内の無水トルエンに、ステップ１の生成物（０．６０ｇ）を溶解させた。次にこの溶解させた塊を還流温度にて、ＳＢＡ−１５（２．０ｇ）によって４８時間処理した。実施例３のステップ２によって反応物をさらに処理した（２ｇ、ＴＧＡにて２６．０％質量増加）。
【００７１】
ステップ３：
（Ｒ）−アミノプロピルアルコール＠シリカＳＢＡ−１５
ステップ２からのエポキシ生成物（２６．０％質量増加、２ｇ）を、不活性雰囲気中で無水トルエン１０ｍｌ中のアニリン（５００μｌ）によって処理した。懸濁物を１２時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却して、固体を濾過して、無水トルエンで繰り返し洗浄し、トルエンおよびイソプロパノール（７：３）によるソックスレー抽出にて１０時間処理した。最後に、サンプルを４０℃にて真空下で乾燥させた（２ｇ、２６．２％質量増加）。
【００７２】
実施例５
ステップ１：
（２’Ｓ）−Ｎ−（２’，３’−エポキシプロピル）−３−（アミノプロピル）−トリメトキシシラン
実施例１のステップ１で与えた方法によって合成。
【００７３】
ステップ２：
（Ｓ）−アミノプロピルエポキシ＠シリカＭＣＦ−４８
不活性雰囲気中の５０ｍｌの３口丸底フラスコ内の無水トルエンに、ステップ１の生成物（０．６７４ｇ）を溶解させた。次にこの溶解させた塊を還流温度にて、ＭＣＦ−４８（２．０ｇ）によって４８時間処理した。反応塊を濾過して、無水トルエンで数回洗浄して、次に真空下で乾燥させた。乾燥させた物質に、無水トルエンによるソックスレー抽出にて１０時間にわたって受けさせて、続いて真空下でサンプルを乾燥させた（２．２ｇ、ＴＧＡにて２７．０％質量増加）。
【００７４】
ステップ３：
（Ｓ）−アミノプロピルアルコール＠シリカＭＣＦ−４８
ステップ２からのエポキシ生成物（２７．０％質量増加、２ｇ）を、不活性雰囲気中で無水トルエン１０ｍｌ中のアニリン（６００μｌ）によって処理した。懸濁物を１２時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却して、固体を濾過して、無水トルエンで繰り返し洗浄し、トルエンおよびイソプロパノール（７：３）によるソックスレー抽出にて１０時間処理した。最後に、サンプルを４０℃にて真空下で乾燥させた（２ｇ、２７．６％質量増加）。
【００７５】
実施例６
ステップ１：
（２’Ｒ）−Ｎ−（２’，３’−エポキシプロピル）−３−（アミノプロピル）−トリメトキシシラン
この物質は実施例１のステップ１で与えた方法によって合成された。
【００７６】
ステップ２：
（Ｒ）−アミノプロピルエポキシ＠シリカＭＣＦ−４８
不活性雰囲気中の５０ｍｌの３口丸底フラスコ内の無水トルエンに、ステップ１の生成物（０．６７４ｇ）を溶解させた。次にこの溶解させた塊を還流温度にて、ＭＣＦ−４８（２．０ｇ）により、実施例５のステップ２の方法に従って、処理された（２ｇ、ＴＧＡにて２６．５％質量増加）。
【００７７】
ステップ３：
（Ｒ）−アミノプロピルアルコール＠シリカＭＣＦ−４８
ステップ２からのエポキシ生成物（２６．５％質量増加、２ｇ）を不活性雰囲気中で無水トルエン１０ｍｌ中のアニリン（６００μｌ）で処理して、反応物を実施例５のステップ３によって処理した（収集；２ｇ、２７．０％質量増加）。
【００７８】
実施例７
ステップ１：
（２’Ｓ）−Ｎ’−（２’，３’−エポキシプロピル）−３−（Ｎ−メチルアミノプロピル）−トリメトキシシラン
（Ｓ）−（−）−エピクロロヒドリン（０．２ｍｌ）、３−Ｎ−メチルアミノプロピルトリメトキシシラン（０．７００ｇ）、炭酸カリウム（０．７０５ｇ）および無水トルエンを、機械式スターラー、添加漏斗および窒素注入口に連結された還流凝縮器を装備した５０ｍｌの３口丸底フラスコに加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌して、続いて混合物を１６時間にわたって還流させた。反応混合物を不活性雰囲気下で濾過した。濾液から無水窒素流によって溶媒を除去した：収集；（０．７１５ｇ、９６％）。
【００７９】
ステップ２：
（Ｓ）−Ｎ−メチルアミノプロピルエポキシ＠シリカＭＣＭ−４１
不活性雰囲気中の５０ｍｌの３口丸底フラスコ内の無水トルエンに、ステップ１の生成物（０．７１５ｇ）を溶解させた。反応混合物をトルエンの還流温度にて、ＭＣＭ−４１（
２ｇ）によって４８時間処理した。反応塊を濾過して、無水トルエンで数回洗浄して、次に真空下で乾燥させた。乾燥させた物質に、無水トルエンによるソックスレー抽出にて１０時間にわたって受けさせて、続いて真空下でサンプルを乾燥させた（２．２ｇ、ＴＧＡにて２０．５％質量増加）。
【００８０】
ステップ３：
（Ｓ）−Ｎ−メチルアミノプロピルアルコール＠シリカＳＢＡ−４１
ステップ２からのエポキシ生成物（２０．５％質量増加、２ｇ）を、不活性雰囲気中で無水トルエン１０ｍｌ中のアニリン（４５５μｌ）によって処理した。懸濁物を１２時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却して、固体を濾過して、無水トルエンで繰り返し洗浄し、トルエンおよびイソプロパノール（７：３）によるソックスレー抽出にて１０時間処理した。最後に、サンプルを４０℃にて真空下で乾燥させた（２ｇ、２５．６％質量増加）。
【００８１】
実施例８
ステップ１：
（２’Ｒ）−Ｎ’−（２’，３’−エポキシプロピル）−３−（Ｎ−メチルアミノアミノプロピル）−トリメトキシシラン
（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリン（０．２ｍｌ）、３−Ｎ−メチルアミノプロピルトリメトキシシラン（０．５９８ｇ）、炭酸ナトリウム（０．７０５ｇ）および無水メタノールを、機械式スターラー、添加漏斗および窒素注入口に連結された還流凝縮器を装備した５０ｍｌの３口丸底フラスコに加えた。反応物を実施例７のステップ１で与えた方法によって処理した。収集；（０．７２５ｇ、９７％）。
【００８２】
ステップ２：
（Ｒ）−Ｎ−メチルアミノプロピルエポキシ＠シリカＭＣＭ−４１
不活性雰囲気中の５０ｍｌの３口丸底フラスコ内の無水トルエンに、ステップ１の生成物（０．７２５ｇ）を溶解させた。次にこの溶解させた塊を、実施例７のステップ２に記載した方法でＭＣＭ−４１（２．０ｇ）によって処理した（２．０ｇ、ＴＧＡにて２１．０％質量増加）。
【００８３】
ステップ３：
（Ｒ）−Ｎ−メチルアミノプロピルアルコール＠シリカＭＣＭ−４１
ステップ２からのエポキシ生成物（２１．１％質量増加、２ｇ）を、不活性雰囲気中で無水トルエン１０ｍｌ中のアニリン（４５５μｌ）によって処理した。反応物を実施例７のステップ３に記載した方法によって処理した。収率（２ｇ、２５．０％質量増加）。
【００８４】
実施例９
ステップ１：
（２’Ｓ）−Ｎ’−（２’，３’−エポキシプロピル）−３−（Ｎ−メチルアミノプロピル）−トリメトキシシラン
本物質を実施例７のステップ１で与えた方法にしたがって処理した。
【００８５】
ステップ２：
（Ｓ）−Ｎ−メチルアミノプロピルエポキシ＠シリカＳＢＡ−１５
不活性雰囲気中の５０ｍｌの３口丸底フラスコ内の無水トルエンに、ステップ１の生成物（０．７２５ｇ）を溶解させた。溶解質量を還流温度にて、ＳＢＡ−１５（２．０ｇ）によって４８時間処理した。反応塊を濾過して、無水トルエンで数回洗浄して、次に真空下で乾燥させた。乾燥させた物質に、無水トルエンによるソックスレー抽出にて１０時間にわたって受けさせて、続いて真空下でサンプルを乾燥させた。収率（２．４ｇ、ＴＧＡ
にて２３．５％質量増加）。
【００８６】
ステップ３：
（Ｓ）−Ｎ−メチルアミノプロピルアルコール＠シリカＳＢＡ−１５
ステップ２からのエポキシ生成物（２３．５％質量増加、２ｇ）を、不活性雰囲気中で無水トルエン１０ｍｌ中のアニリン（６００mｌ）によって処理した。懸濁物を１２時間
還流させた。反応混合物を室温まで冷却して、固体を濾過して、無水トルエンで繰り返し洗浄し、トルエンおよびイソプロパノール（７：３）によるソックスレー抽出にて１０時間処理した。最後に、サンプルを４０℃にて真空下で乾燥させた（２ｇ、２６．８％質量増加）。
【００８７】
実施例１０
ステップ１：
（２’Ｓ）−Ｎ’−（２’，３’−エポキシプロピル）−３−（Ｎ−メチルアミノプロピル）−トリメトキシシラン
本物質を実施例７のステップ１に記載した方法によって調製した。
【００８８】
ステップ２：
（Ｓ）−Ｎ−メチルアミノプロピルエポキシ＠シリカＭＳＭ−４１
本物質を実施例７のステップ２で与えた方法にしたがって調製した。
【００８９】
ステップ３：
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノプロピルアルコール＠シリカＭＣＭ−４１
ステップ２からのエポキシ生成物（２０．５％質量増加、２ｇ）を、不活性雰囲気中で無水トルエン１０ｍｌ中のＮ−メチルアニリン（６００μｌ）によって処理した。懸濁物を１８時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却して、固体を濾過して、無水トルエンで繰り返し洗浄し、トルエンおよびイソプロパノール（７：３）によるソックスレー抽出にて１０時間処理した。最後に、サンプルを４０℃にて真空下で乾燥させた（２ｇ、２３．５％質量増加）。
【００９０】
実施例１１
ステップ１：
（２’Ｓ）−Ｎ’−（２’，３’−エポキシプロピル）−３−（Ｎ−メチルアミノプロピル）−トリメトキシシラン
本物質を実施例７のステップ１に記載した方法によって調製した。
【００９１】
ステップ２：
（Ｓ）−Ｎ−メチルアミノプロピルエポキシ＠シリカＭＣＭ−４１
本物質を実施例７のステップ２で与えた方法にしたがって調製した。
【００９２】
ステップ３：
（Ｓ）−Ｎ−メチルアミノプロピルアルコール＠シリカＭＣＭ−４１
ステップ２からのエポキシ生成物（２０．５％質量増加、２ｇ）を、不活性雰囲気中で無水トルエン１０ｍｌ中の４−メチルアニリン（６００μｌ）によって処理した。懸濁物を１８時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却して、固体を濾過して、無水トルエンで繰り返し洗浄し、トルエンおよびイソプロパノール（７：３）によるソックスレー抽出にて１０時間処理した。最後に、サンプルを４０℃にて真空下で乾燥させた（２ｇ、２３．５％質量増加）。
【００９３】
実施例１２
ステップ１：
（２’Ｓ）−Ｎ’−（２’，３’−エポキシプロピル）−３−（Ｎ−メチルアミノプロピル）−トリメトキシシラン
本物質を実施例７のステップ１に記載した方法によって調製した。
【００９４】
ステップ２：
（Ｓ）−Ｎ−メチルアミノプロピルエポキシ＠シリカＭＣＭ−４１
本物質を実施例７のステップ２で与えた方法にしたがって調製した。
【００９５】
ステップ３：
（Ｓ）−Ｎ−メチルアミノプロピルアルコール＠シリカＭＣＭ−４１
ステップ２からのエポキシ生成物（２０．５％質量増加、２ｇ）を、不活性雰囲気中で無水トルエン１０ｍｌ中の４−クロロアニリン（６００μｌ）によって処理した。懸濁物を１８時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却して、固体を濾過して、無水トルエンで繰り返し洗浄し、トルエンおよびイソプロパノール（７：３）によるソックスレー抽出にて１０時間処理した。最後に、サンプルを４０℃にて真空下で乾燥させた（２ｇ、２３．５％質量増加）。
【００９６】
実施例１３
ステップ１：
（２’Ｓ）−Ｎ’−（２’，３’−エポキシプロピル）−３−（Ｎ−メチルアミノプロピル）−トリメトキシシラン
本物質を実施例７のステップ１に記載した方法によって調製した。
【００９７】
ステップ２：
（Ｓ）−Ｎ−メチルアミノプロピルエポキシ＠シリカＭＣＭ−４１
本物質を実施例７のステップ２で与えた方法にしたがって調製した。
【００９８】
ステップ３：
（Ｓ）−Ｎ−メチルアミノプロピルアルコール＠シリカＭＣＭ−４１
ステップ２からのエポキシ生成物（２０．５％質量増加、２ｇ）を、不活性雰囲気中で無水トルエン１０ｍｌ中の４−メトキシアニリン（６００μｌ）によって処理した。懸濁物を１８時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却して、固体を濾過して、無水トルエンで繰り返し洗浄し、トルエンおよびイソプロパノール（７：３）によるソックスレー抽出にて１０時間処理した。最後に、サンプルを４０℃にて真空下で乾燥させた（２ｇ、２３．５％質量増加）。
【００９９】
実施例１４
ステップ１：
（２’Ｓ）−Ｎ’−（２’，３’−エポキシプロピル）−３−（Ｎ−メチルアミノプロピル）−トリメトキシシラン
本物質を実施例５のステップ１に記載した方法によって調製した。
【０１００】
ステップ２：
（Ｓ）−アミノプロピルエポキシ＠シリカＭＣＦ−４８
本物質を実施例５のステップ２で与えた方法にしたがって調製した。
【０１０１】
ステップ３：
（Ｓ）−アミノプロピルアルコール＠シリカＭＣＦ−４８
ステップ２からのエポキシ生成物（２０．５％質量増加、２ｇ）を、不活性雰囲気中で
無水トルエン１０ｍｌ中の４−メトキシアニリン（６００μｌ）によって処理した。懸濁物を１８時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却して、固体を濾過して、無水トルエンで繰り返し洗浄し、トルエンおよびイソプロパノール（７：３）によるソックスレー抽出にて１０時間処理した。最後に、サンプルを４０℃にて真空下で乾燥させた（２ｇ、２３．５％質量増加）。
【０１０２】
実施例１５
ステップ１：
（２’Ｓ）−Ｎ’−（２’，３’−エポキシプロピル）−３−（Ｎ−メチルアミノプロピル）−トリメトキシシラン
本物質を実施例５のステップ１に記載した方法によって調製した。
【０１０３】
ステップ２：
（Ｓ）−アミノプロピルエポキシ＠シリカＭＣＦ−４８
本物質を実施例５のステップ２で与えた方法にしたがって調製した。
【０１０４】
ステップ３：
（Ｓ）−アミノプロピルアルコール＠シリカＭＣＦ−４８
ステップ２からのエポキシ生成物（２０．５％質量増加、２ｇ）を、不活性雰囲気中で無水トルエン１０ｍｌ中の４−クロロアニリン（６００μｌ）によって処理した。懸濁物を１８時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却して、固体を濾過して、無水トルエンで繰り返し洗浄し、トルエンおよびイソプロパノール（７：３）によるソックスレー抽出にて１０時間処理した。最後に、サンプルを４０℃にて真空下で乾燥させた（２ｇ、２３．５％質量増加）。
【０１０５】
実施例１６
ステップ１：
（２’Ｓ）−Ｎ’−（２’，３’−エポキシプロピル）−３−（Ｎ−メチルアミノプロピル）−トリメトキシシラン
本物質を実施例５のステップ１に記載した方法によって調製した。
【０１０６】
ステップ２：
（Ｓ）−アミノプロピルエポキシ＠シリカＭＣＦ−４８
本物質を実施例５のステップ２で与えた方法にしたがって調製した。
【０１０７】
ステップ３：
（Ｓ）−アミノプロピルアルコール＠シリカＭＣＦ−４８
ステップ２からのエポキシ生成物（２０．５％質量増加、２ｇ）を、不活性雰囲気中で無水トルエン１０ｍｌ中の４−メチルアニリン（６００μｌ）によって処理した。懸濁物を１８時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却して、固体を濾過して、無水トルエンで繰り返し洗浄し、トルエンおよびイソプロパノール（７：３）によるソックスレー抽出にて１０時間処理した。最後に、サンプルを４０℃にて真空下で乾燥させた（２ｇ、２３．５％質量増加）。
【０１０８】
実施例１７
ステップ１：
（２’Ｓ）−Ｎ’−（２’，３’−エポキシプロピル）−３−（Ｎ−メチルアミノプロピル）−トリメトキシシラン
本物質を実施例９のステップ１に記載した方法によって調製した。
【０１０９】
ステップ２：
（Ｓ）−Ｎ−メチルアミノプロピルエポキシ＠シリカＳＢＡ−１５
本物質を実施例９のステップ２で与えた方法にしたがって調製した。
【０１１０】
ステップ３：
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノプロピルアルコール＠シリカＳＢＡ−１５
ステップ２からのエポキシ生成物（２０．５％質量増加、２ｇ）を、不活性雰囲気中で無水トルエン１０ｍｌ中の４−メチルアニリン（６００μｌ）によって処理した。懸濁物を１８時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却して、固体を濾過して、無水トルエンで繰り返し洗浄し、トルエンおよびイソプロパノール（７：３）によるソックスレー抽出にて１０時間処理した。最後に、サンプルを４０℃にて真空下で乾燥させた（２ｇ、２３．５％質量増加）。
【０１１１】
実施例１８
ステップ１：
（２’Ｓ）−Ｎ’−（２’，３’−エポキシプロピル）−３−（Ｎ−メチルアミノプロピル）−トリメトキシシラン
本物質を実施例９のステップ１に記載した方法によって調製した。
【０１１２】
ステップ２：
（Ｓ）−Ｎ−メチルアミノプロピルエポキシ＠シリカＳＢＡ−１５
本物質を実施例９のステップ２で与えた方法にしたがって調製した。
【０１１３】
ステップ３：
（Ｓ）−Ｎ−メチルアミノプロピルアルコール＠シリカＳＢＡ−１５
ステップ２からのエポキシ生成物（２０．５％質量増加、２ｇ）を、不活性雰囲気中で無水トルエン１０ｍｌ中の４−メトキシアニリン（６００μｌ）によって処理した。懸濁物を１８時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却して、固体を濾過して、無水トルエンで繰り返し洗浄し、トルエンおよびイソプロパノール（７：３）によるソックスレー抽出にて１０時間処理した。最後に、サンプルを４０℃にて真空下で乾燥させた（２ｇ、２３．５％質量増加）。
【０１１４】
実施例１９
ステップ１：
（２’Ｓ）−Ｎ’−（２’，３’−エポキシプロピル）−３−（Ｎ−メチルアミノプロピル）−トリメトキシシラン
本物質を実施例９のステップ１に記載した方法によって調製した。
【０１１５】
ステップ２：
（Ｓ）−Ｎ−メチルアミノプロピルエポキシ＠シリカＳＢＡ−１５
本物質を実施例９のステップ２で与えた方法にしたがって調製した。
【０１１６】
ステップ３：
（Ｓ）−Ｎ−メチルアミノプロピルアルコール＠シリカＳＢＡ−１５
ステップ２からのエポキシ生成物（２０．５％質量増加、２ｇ）を、不活性雰囲気中で無水トルエン１０ｍｌ中の４−クロロアニリン（６００μｌ）によって処理した。懸濁物を１８時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却して、固体を濾過して、無水トルエンで繰り返し洗浄し、トルエンおよびイソプロパノール（７：３）によるソックスレー抽出にて１０時間処理した。最後に、サンプルを４０℃にて真空下で乾燥させた（２ｇ、２３．５％質量増加）。
【０１１７】
実施例２０
ステップ１：
（２’Ｓ）−Ｎ−（２’，３’−エポキシプロピル）−３−（アミノプロピル）−トリエトキシシラン
（Ｓ）−（−）−エフェドリン（０．２ｍｌ）、３−アミノプロピルトリエトキシシラン（０．５９８ｇ）、炭酸カリウム（０．７０５ｇ）および無水テトラヒドロフランを、機械式スターラー、添加漏斗および窒素注入口に連結された還流凝縮器を装備した５０ｍｌの３口丸底フラスコに注入した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌して、続いて混合物を１２時間にわたって還流させた。反応混合物を不活性雰囲気下で濾過した。濾液から無水窒素流によって溶媒を除去した。：収集；（０．６７４ｇ、９５％）。
【０１１８】
ステップ２：
（Ｓ）−アミノプロピルエポキシ＠シリカＭＣＭ−４１
不活性雰囲気中の５０ｍｌの３口丸底フラスコ内の無水トルエンに、ステップ１の生成物（０．６７４ｇ）を溶解させた。溶解させた塊をトルエンの還流温度にて、ＭＣＭ−４１（２．０ｇ）によって４８時間処理した。反応塊を濾過して、無水トルエンで数回洗浄して、次に真空下で乾燥させた。乾燥させた物質に、無水トルエンによるソックスレー抽出にて１０時間にわたって受けさせて、続いて真空下でサンプルを乾燥させた。収集；（２ｇ、ＴＧＡにて２２．５％質量増加）。
【０１１９】
ステップ３：
（Ｓ）−アミノプロピルアルコール＠シリカＭＣＭ−４１
ステップ２からのエポキシ生成物（２２．５％質量増加、２ｇ）を、不活性雰囲気中で無水トルエン１０ｍｌ中のアニリン（４５５μｌ）によって処理した。懸濁物を１２時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却して、固体を濾過して、無水トルエンで繰り返し洗浄し、トルエンおよびイソプロパノール（７：３）によるソックスレー抽出にて１０時間処理した。最後に、サンプルを４０℃にて真空下で乾燥させた。収集；（２ｇ、ＴＧＡにて２５．６％質量増加）。
【０１２０】
実施例２１
ステップ１：
（２’Ｓ）−Ｎ−（２’，３’−エポキシプロピル）−３−（アミノプロピル）−トリエトキシシラン
（Ｓ）−（−）−Ｐｓａｕｄｏエフェドリン（０．２ｍｌ）、３−アミノプロピルトリエトキシシラン（０．５９８ｇ）、炭酸カリウム（０．７０５ｇ）および無水テトラヒドロフランを、機械式スターラー、添加漏斗および窒素注入口に連結された還流凝縮器を装備した５０ｍｌの３口丸底フラスコに注入した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌して、続いて混合物を１２時間にわたって還流させた。反応混合物を不活性雰囲気下で濾過した。濾液から無水窒素流によって溶媒を除去した。：収集；（０．６７４ｇ、９５％）。
【０１２１】
ステップ２：
（Ｓ）−アミノプロピルエポキシ＠シリカＭＣＭ−４１
不活性雰囲気中の５０ｍｌの３口丸底フラスコ内の無水トルエンに、ステップ１の生成物（０．６７４ｇ）を溶解させた。溶解させた塊をトルエンの還流温度にて、ＭＣＭ−４１（２．０ｇ）によって４８時間処理した。反応塊を濾過して、無水トルエンで数回洗浄して、次に真空下で乾燥させた。乾燥させた物質に、無水トルエンによるソックスレー抽出にて１０時間にわたって受けさせて、続いて真空下でサンプルを乾燥させた。収集；（２ｇ、ＴＧＡにて２２．５％質量増加）。
【０１２２】
ステップ３：
（Ｓ）−アミノプロピルアルコール＠シリカＭＣＭ−４１
ステップ２からのエポキシ生成物（２２．５％質量増加、２ｇ）を、不活性雰囲気中で無水トルエン１０ｍｌ中のアニリン（４５５μｌ）によって処理した。懸濁物を１２時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却して、固体を濾過して、無水トルエンで繰り返し洗浄し、トルエンおよびイソプロパノール（７：３）によるソックスレー抽出にて１０時間処理した。最後に、サンプルを４０℃にて真空下で乾燥させた。収集；（２ｇ、ＴＧＡにて２５．６％質量増加）。
【０１２３】
実施例２２
中圧クロマトグラフィーカラムにおいて、ヘキサンおよびイソプロパノール（９：１）中の（Ｓ）−アミノプロピルアルコール＠シリカ１（０．１２８ｍｏｌ％）のスラリを、室温にて窒素の中圧（０．５ｋｐ／ｃｍ２）を使用して２６０×１６ｍｍガラスカラムに充填した。固体ラセミマンデル酸（３．００ｍｏｌ％）を、１時間平衡にした充填カラムに添加した。画分の溶離は上記の圧力にて行った。適切なＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム、溶離剤ヘキサン／イソプロパノール（９：１）を２２０ｎｍで使用して、各画分をＨＰＬＣ分析処理した。実測されたマンデル酸のエナンチオマー過剰率７．４％。
【０１２４】
実施例２３
中圧クロマトグラフィーカラムにおいて、ヘキサンおよびイソプロパノール（９：１）中の（Ｓ）−アミノプロピルアルコール＠シリカ１（０．１２８ｍｏｌ％）のスラリを、室温にて窒素の中圧（０．５ｋｐ／ｃｍ２）を使用して２６０×１６ｍｍガラスカラムに充填した。固体ラセミマンデル酸（３．００ｍｏｌ％）を、１時間平衡にした充填カラムに添加した。画分の溶離は上記の圧力にて行った。適切なＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム、溶離剤ヘキサン／イソプロパノール（９：１）を２２０ｎｍで使用して、各画分をＨＰＬＣ分析処理した。実測されたマンデル酸のエナンチオマー過剰率７．４％。
【０１２５】
実施例２４
中圧クロマトグラフィーカラムにおいて、ヘキサンおよびイソプロパノール（９：１）中の（Ｓ）−アミノプロピルアルコール＠シリカ１（０．５１２ｍｏｌ％）のスラリを、室温にて窒素の中圧（０．５ｋｐ／ｃｍ２）を使用して２６０×１６ｍｍガラスカラムに充填した。固体ラセミマンデル酸（１．５０ｍｏｌ％）を、１時間平衡にした充填カラムに添加した。画分の溶離は上記の圧力にて行った。適切なＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム、溶離剤ヘキサン／イソプロパノール（９：１）を２２０ｎｍで使用して、各画分をＨＰＬＣ分析処理した。実測されたマンデル酸のエナンチオマー過剰率８．３％。
【０１２６】
実施例２５
中圧クロマトグラフィーカラムに、ヘキサンおよびイソプロパノール（９：１）中の（Ｓ）−アミノプロピルアルコール＠シリカ１（０．５１２ｍｏｌ％）のスラリを、室温にて窒素の中圧（０．５ｋｐ／ｃｍ２）を使用して２６０×１６ｍｍガラスカラムに充填した。イソプロパノール／ヘキサン（１：１）に溶解させたラセミマンデル酸（１．５０ｍｏｌ％）を、１時間平衡にした充填カラムに注入した。画分の溶離は上記の圧力にて行った。適切なＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム、溶離剤ヘキサン／イソプロパノール（９：１）を２２０ｎｍで使用して、各画分をＨＰＬＣ分析処理した。実測されたマンデル酸のエナンチオマー過剰率９９．４％。
【０１２７】
実施例２６
中圧クロマトグラフィーカラムに、ヘキサンおよびイソプロパノール（９：１）中の（Ｓ）−アミノプロピルアルコール＠シリカ１（０．４８６ｍｏｌ％）のスラリを、室温に
て窒素の中圧（０．５ｋｐ／ｃｍ２）を使用して２６０×１６ｍｍガラスカラムに充填した。イソプロパノール／ヘキサン（１：１）に溶解させたラセミマンデル酸（１．５８ｍｏｌ％）を、１時間平衡にした充填カラムに注入した。画分の溶離は上記の圧力にて行った。適切なＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム、溶離剤ヘキサン／イソプロパノール（９：１）を２２０ｎｍで使用して、各画分をＨＰＬＣ分析処理した。実測されたマンデル酸のエナンチオマー過剰率９９．０％。
【０１２８】
実施例２７
中圧クロマトグラフィーカラムに、ヘキサンおよびイソプロパノール（９：１）中の（Ｓ）−アミノプロピルアルコール＠シリカ１（０．４７９ｍｏｌ％）のスラリを、室温にて窒素の中圧（０．５ｋｐ／ｃｍ２）を使用して２６０×１６ｍｍガラスカラムに充填した。イソプロパノール／ヘキサン（１：１）に溶解させたラセミマンデル酸（１．６０ｍｏｌ％）、１時間平衡にした充填カラムに注入した。画分の溶離は上記の圧力にて行った。適切なＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム、溶離剤ヘキサン／イソプロパノール（９：１）を２２０ｎｍで使用して、各画分をＨＰＬＣ分析処理した。実測されたマンデル酸のエナンチオマー過剰率９８．８％。
【０１２９】
実施例２８
中圧クロマトグラフィーカラムに、ヘキサンおよびイソプロパノール（９：１）中の（Ｓ）−アミノプロピルアルコール＠シリカ１（０．５１２ｍｏｌ％）のスラリを、室温にて窒素の中圧（０．５ｋｐ／ｃｍ２）を使用して２６０×１６ｍｍガラスカラムに充填した。イソプロパノール／ヘキサン（１：１）に溶解させたラセミマンデル酸（０．５０ｍｏｌ％）を、１時間平衡にした充填カラムに注入した。画分の溶離は上記の圧力にて行った。適切なＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム、溶離剤ヘキサン／イソプロパノール（９：１）を２２０ｎｍで使用して、各画分をＨＰＬＣ分析処理した。実測されたマンデル酸のエナンチオマー過剰率９８．５％。
【０１３０】
実施例２９
中圧クロマトグラフィーカラムに、ヘキサンおよびイソプロパノール（９：１）中のＭＣＭ−４１（０．５１２ｍｏｌ％）のスラリを、室温にて窒素の中圧（０．５ｋｐ／ｃｍ２）を使用して２６０×１６ｍｍガラスカラムに充填した。イソプロパノール／ヘキサン（１：１）に溶解させたラセミマンデル酸（０．５０ｍｏｌ％）を、１時間平衡にした充填カラムに注入した。画分の溶離は上記の圧力にて行った。適切なＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム、溶離剤ヘキサン／イソプロパノール（９：１）を２２０ｎｍで使用して、各画分をＨＰＬＣ分析処理した。マンデル酸の分離は検出されなかった。
【０１３１】
実施例３０
中圧クロマトグラフィーカラムに、ヘキサンおよびイソプロパノール（８：２）中の（Ｓ）−アミノプロピルアルコール＠シリカ１（０．５１２ｍｏｌ％）のスラリを、室温にて窒素の中圧（０．５ｋｐ／ｃｍ２）を使用して２６０×１６ｍｍガラスカラムに充填した。イソプロパノール／ヘキサン（１：１）に溶解させたラセミ２，２’−ジヒドロキシ−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＯＬ）（０．５０ｍｏｌ％）を、１時間平衡にした充填カラムに注入した。画分の溶離は上記の圧力にて行った。適切なＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム、溶離剤ヘキサン／イソプロパノール（８：２）を２５４ｎｍで使用して、各画分をＨＰＬＣ分析処理した。実測された２，２’−ジヒドロキシ−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＯＬ）のエナンチオマー過剰率１９．５％。
【０１３２】
実施例３１
中圧クロマトグラフィーカラムに、ヘキサンおよびイソプロパノール（９：１）中の（Ｓ）−アミノプロピルアルコール＠シリカ１（０．５１２ｍｏｌ％）のスラリを、室温に
て窒素の中圧（０．５ｋｐ／ｃｍ２）を使用して２６０×１６ｍｍガラスカラムに充填した。イソプロパノール／ヘキサン（１：１）に溶解させたラセミシアノクロメンオキシド（ＣＮＣＲ）（０．５０ｍｏｌ％）を、１時間平衡にした充填カラムに注入した。画分の溶離は上記の圧力にて行った。適切なＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム、溶離剤ヘキサン／イソプロパノール（９：１）を２５４ｎｍで使用して、各画分をＨＰＬＣ分析処理した。実測されたシアノクロメンオキシド（ＣＮＣＲ）のエナンチオマー過剰率３．８％。
【０１３３】
実施例３２
中圧クロマトグラフィーカラムに、ヘキサンおよびイソプロパノール（８：２）中の（Ｓ）−アミノプロピルアルコール＠シリカ１（０．５１２ｍｏｌ％）のスラリを、室温にて窒素の中圧（０．５ｋｐ／ｃｍ２）を使用して２６０×１６ｍｍガラスカラムに充填した。イソプロパノール／ヘキサン（１：１）によるラセミ酒石酸ジエチル（０．５０ｍｏｌ％）を、１時間平衡にした充填カラムに注入した。画分の溶離は上記の圧力にて行った。適切なＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム、溶離剤ヘキサン／イソプロパノール（８：２）を２２０ｎｍで使用して、各画分をＨＰＬＣ分析処理した。実測された酒石酸ジエチルのエナンチオマー過剰率１１．５％。
【０１３４】
実施例３３
中圧クロマトグラフィーカラムに、ヘキサンおよびイソプロパノール（９．５：０．５）中の（Ｓ）−アミノプロピルアルコール＠シリカ１（０．５１２ｍｏｌ％）のスラリを、室温にて窒素の中圧（０．５ｋｐ／ｃｍ２）を使用して２６０×１６ｍｍガラスカラムに充填した。イソプロパノール／ヘキサン（１：１）によるラセミ２−フェニルプロピオン酸（０．５０ｍｏｌ％）を、１時間平衡にした充填カラムに注入した。画分の溶離は上記の圧力にて行った。適切なＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム、溶離剤ヘキサン／イソプロパノール（９．５：０．５）を２５４ｎｍで使用して、各画分をＨＰＬＣ分析処理した。実測された２−フェニルプロピオン酸のエナンチオマー過剰率３３．５％。
【０１３５】
実施例３４
実施例１に例示したのと同じ手順を、中圧カラムクロマトグラフィー下で各種のラセミ化合物、すなわち２−フェニルプロピオン酸、酒石酸ジエチル、２，２’−ジヒドロキシ−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＯＬ）およびシアノクロメンオキシドを用いて反復した。結果を表１および２にまとめる。
【０１３６】
【表１】
【０１３５】
【表２】
【０００１】
本発明は、有機−無機ハイブリッド吸着剤に関するものである。さらに詳細には、本発明は、中圧カラムクロマトグラフィー下での各種のラセミ化合物、すなわちラセミマンデル酸、２−フェニルプロピオン酸、酒石酸ジエチル、２，２’−ジヒドロキシ−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＯＬ）およびシアノクロメンオキシドのキラル分割のための、キラルセレクタとしてのメソ多孔性シリカに対する光学的に純粋な共有結合アミノアルコールに関するものである。本発明はさらに、有機−無機ハイブリッドキラル吸着剤の調製プロセスに関する。これらの光学的に純粋なエナンチオマーは、製薬産業において中間体としての用途を見出している。
【背景技術】
【０００２】
キラル分子の分割は多くの研究分野で必要とされる。酵素および他の生物学的受容体分子は立体特異的であるため、ラセミ化合物のエナンチオマーは異なる方法でそれらと相互作用しうる。結果として、ラセミ化合物の２つのエナンチオマーは、多くの例で異なる薬理学的活性を有する。これらの異なる効果を識別するために、各エナンチオマーの生物活性を個別に研究する必要がある。このことは製薬産業におけるエナンチオマー的に純粋な化合物の要求に著しく寄与し、それによりキラルクロマトグラフィーなどの技法を使用するキラル分離に焦点を当てる必要に著しく寄与してきた。各種の固定相の開発のために、多様な試みが過去になされてきた；たとえばＡ．ＢｉｅｌｅｊｅｗｓｋａらＣｈｅｍ．Ａｎａｌ．（Ｗａｒｓａｗ）４７（２００２）４１９は、逆相ＨＰＬＣによるマンデル酸および異なる脂肪族炭素鎖長のそのエステルのクロマトグラフィー分離の使用のための、β−シクロデキストリン（β−ＣＤ）および過メチル化β−シクロデキストリンを報告した。本プロセスの欠点は；（ｉ）β−シクロデキストリン単体は、マンデル酸のエナンチオマーを認識しない；（ii）固定相は高いキラル分離を達成するために過メチル化される必要があることと；（iii）反応は逆相で実施されねばならないことである。
【０００３】
Ｓ．Ｐ．ＭｅｎｄｅｚらＪ．Ａｎａｌ．Ａｔ．Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．１３（１９９８）８９３は、在来の蛍光検出を使用するβ−ＣＤキラルカラムでのＨＰＬＣによる、ＯＰＡ（
Ｏ−フタルアルデヒド）およびＮＤＡ（２，３−ナフタレンジカルボキシアルデヒド）のＤ，Ｌ−セレノメチオニン誘導体の、その各エナンチオマーへの分割を報告した。本プロセスの欠点は；（ｉ）本研究において、在来の蛍光検出を可能にするためにｏ−フタルアルデヒドまたはナフタレン−２，３−ジカルボキシアルデヒドを使用する際、アミノ酸が誘導体化されたことである。しかしながらこのような誘導体化ステップは、サンプル調製時間を延長させるので望ましくなく、潜在的な汚染源でありうるか、ラセミ化を誘発しうるか、または分離を複雑にしうるので、さらなる検証を必要とする。
【０００４】
Ｌ．Ｓ．ＫａｒｅｎらＡｎａｌｙｓｔ １２５（２０００）２８１は、誘導体化を伴わずにセレノアミノ酸のエナンチオマー分離を実施するために、キラルクラウンエーテルベースの固定相を用いた市販のＨＰＬＣカラムに基づく研究を開示した。本プロセスの欠点は；（ｉ）このようなカラムの移動相として希過塩素酸を有する必要性と；（ii）エナンチオマーの分離が温度感受性であることである。
【０００５】
Ｃ．Ａ．Ｌ．Ｐｏｎｃｅ ｄｅ ＬｅｏｎらＪ．Ａｎａｌ．Ａｔ．Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．１５（２０００）１１０３は、クラウンエーテルカラムを使用する、セレン濃縮酵母にて遭遇される９つのセレノアミノ酸のエナンチオマー分離について記載している。本プロセスの欠点は；（ｉ）本反応が有効な分離を得るために酸性条件を含むことと；（ii）完全な分割のためには分離プロセスがより低い温度（１８〜２２℃）を必要とすることと；（iii）非極性アミノ酸がカラムから溶離せず、その結果、最適分離のためには温度と非極
性化合物の溶離とのバランスが必要とされることである。
【０００６】
Ｓ．Ｐ．ＭｅｎｄｅｚらＪ．Ａｎａｌ．Ａｔ．Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．１５（２０００）１１０９は、各種の非誘導化アミノ酸を分割するためのテイコプラニン結合キラル固定相（Ｃｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ Ｔ）の使用について記載した。テイコプラニンは、２０個のキラル中心を含有する糖ペプチド抗生物質である。本プロセスの欠点は；（ｉ）テイコプラニンは毒性の天然発生型複合分子であり、したがって各種の用途のために容易に調整できないことと、（ii）多くのグリコシド結合の存在のために加水分解および／または立体配座の変更、それによる溶離条件下での光学特性の変化を受けやすいことと、（iii）本分
離プロセスが約４〜７のｐＨ調整を必要とすることと；（iv）分離は逆相で実施される必要があることである。
【０００７】
Ｍ．ＲａｉｍｏｎｄｏらＣｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９７）１３４３は、キラル固定相としてＧＣキャピラリーカラムにコーティングされたメソ多孔性シリカベースＭＣＭ−４１を使用して、各種の有機分子を分離した。本プロセスの欠点は；（ｉ）化合物のプロトン親和性に依存した機構によって、ＭＣＭ−４１空洞内で分離が実際に起こることである。
【０００８】
Ｍ．ＧｒｕｎらＪ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ａ７４０（１９９６）１は、比較可能な条件下での順相高速液体クロマトグラフィーにおけるシリカ、アルミナ、チタニア、ジルコニアの挙動および新規なメソ多孔性アルミノシリケートＭＣＭ−４１について記載した。ＭＣＭ−４１は、メソ多孔性結晶性およびアモルファス酸化物と比較して、いくらかの興味深い特徴を示す。本プロセスの欠点は；（ｉ）本研究が、順相高速液体クロマトグラフィーにおける秩序化メソ多孔性アミノシリケート、シリカ、アルミナ、チタニアおよびジルコニアの比較のみを含むことと；（ii）それが非常に大型のカラム（２５０×４ｍｍ）を必要とすることである。
【０００９】
Ｖ．Ａ．Ｓｏｌｏｓｈｏｎｏｋ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．４５（２００６）７６６は、カラムクロマトグラフィーを通じてのパーフルオロアルキルケト化合物のエナンチオマーの注目すべき分離のためのカラム充填材料としてのアキラルシリカに基
づく研究について報告した。本プロセスの欠点は；（ｉ）トリフルオロメチル基含有化合物のみが分離されることと、（ii）溶媒の変化によって結果の変動が見出されること、（iii）選択的なホモキラル会合の場合、ダイマーの形成が同一のスカラー特性を備えた異
なる数のエナンチオマー（Ｓ）（Ｓ）および（Ｒ）（Ｒ）対を生じるので、状況がやや複雑であることである。したがってこれらのダイマーは分離できない。
【００１０】
Ｊ．Ｈ．Ｋｅｎｎｅｄｙ，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ａ７２５（１９９６）２１９は、カルボニル基を含有する各種の化合物および他の芳香族環含有化合物のキラル分離のための、シリカにコーティングされた多糖類誘導体に基づくキラル固定相を開示した。本プロセスの欠点は；（ｉ）カルボン酸、または溶離調節剤、たとえば酢酸またはジエチルアミン、の誘導体化が本システムで必要とされることと；（ii）多糖類相ベースキラル固定相が予想不能であり、π酸およびπ塩基型化合物を分離できないことである。
【００１１】
Ｘ．ＨｕａｎｇらＡｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１（２００５）２５３およびＳ．Ｒｏｇｏｚｈｉｎらドイツ特許第１９３２１９０号（１９６９）；Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．，７２（１９７０）９０８７５ｃは、移動相としてメタノールを共に用いる、ｐＨ５．５の緩衝溶液中でのＤＬ−セレノメチオニンの分離のための固定相としてのシリカに担持されたキラル銅金属錯体の使用について記載している。本プロセスの欠点は（ｉ）本分離技法が内径２００×４．６ｍｍのステンレス鋼カラムを必要とすることと；（ii）非誘導化アミノ酸のみがそれで分割されたことと；（iii）メタノールの使用がＤＬ−
セレノメチオニンの分割に好都合でないことと；（iv）温度が高くなると、一部の生体サンプルの多少の不活性化をもたらすことである。
【００１２】
Ｊ．ＢｅｒｇｍａｎｎらＡｎａｌ．Ｂｉｏａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．３７８（２００４）１６２４およびＭ．Ｍ．ＢａｙｏｎらＪ．Ａｎａｌ．Ａｔ．Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．１６（９）（２００１）９４５は、逆相高速液体クロマトグラフィー−誘導結合プラズマ質量分析による、室温での誘導体化プロセスによってのＳｅ−アミノ酸の絶対配置の決定のための高速かつ高感度な方法を開示した。これらのプロセスの欠点は；（ｉ）逆相ＨＰＬＣ−誘導結合プラズマ質量分析において、分離が可能であることと；（ii）約４マイクロｇＬ（−１）の検出限界が得られたことと；（iii）セレノメチオニンのエナンチオマーの誘導体
が必要であることと；（iv）最終操作条件がｐＨ５．３（酢酸−酢酸ナトリウム）における５０％（ｖ／ｖ）ＭｅＯＨの使用を含んでいたことである。
【００１３】
Ｈ．ＫｏｓｕｇｉらＣｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９７）１８５７は、アキラルシリカゲルカラム（Ｓｉ−１０；３：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃによって溶離；ＵＶ（２５４ｎｍ）およびＲＩ検出装置）を使用することによる中圧液体クロマトグラフィーによっての（−）−エピバチジンおよびその中間体の合成について記載した。本プロセスの欠点は；（ｉ）本システムにおいて分離機構がないことと；（ii）それが（−）−エピバチジンおよびその中間体の合成のみを含むことと；（iii）アキラルカラムクロマトグラフィー
によってヒドロキシアセタールのみが分離されたことである。
【００１４】
Ｓ．Ｐ．ＭｅｎｄｅｚらＪ．Ａｎａｌ．Ａｔ．Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．１４（１９９９）１３３３は、Ｌ−バリン−ｔｅｒｔ−ブチルアミド修飾ポリジメチルシロキサンをキラル固定相として使用する、キャピラリーガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によってのＤＬ−セレノメチオニンエナンチオマーのキラル分割およびスペシエーションについて記載した。本プロセスの欠点は；（ｉ）良好な分割は１００〜１６０℃の、より高い温度範囲のみで達成されることと；（ii）キャリアガスとしてＨｅを必要とすることと；（iii）複雑な
生体サンプルでは、分離はより困難であることである。
【００１５】
Ｒ．ＶｅｓｐａｌｅｃらＡｎａｌ．Ｃｈｅｍ．６７（１９９５）３２２３；Ｋ．Ｌ．Ｓ
ｕｔｔｏｎらＡｎａｌｙｓｔ １２５（２０００）２３１；Ｓ．Ｐ．ＭｅｎｄｅｚらＡｎａｌ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ４１６（２０００）１；Ｊ．Ａ．ＤａｙらＪ．Ａｎａｌ．Ａｔ．Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．１７（２００２）２７は、ＵＶ吸収検出によるキャピラリー電気泳動を使用する誘導体化プロセスによる、セレン含有アミノ酸のエナンチオマー分離のためのツールとしてのキャピラリー電気泳動について記載している。本プロセスの欠点は；（ｉ）本分離技法が、電気泳動緩衝液へのキラル添加剤の添加によってセレノアミノ酸のエナンチオマーを分離するために使用されたことと；（ii）ＵＶ吸収検出がこれらの研究で使用され、検出を可能にするためにセレノアミノ酸の誘導体化を必要したことと；（iii）サンプルの事前濃縮を伴わないＵＶ吸収検出が、複合サンプル中に存在する低レベル
のセレノアミノ酸の検出を可能にするほど高感度ではなかったことと；（iv）印加された電圧およびｐＨ値が分離結果の変化をもたらすことと；（ｖ）良好な分割のために緩衝系が選択されたことと；（vi）分割の改善のために緩衝液へのメタノールの添加が必要とされることである。
【００１６】
Ｂ．Ｖ．ＥｒｎｈｏｌｔらＥｕｒ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．６（２０００）２７８は、１−アザファゴミンの合成およびアキラル通常カラムクロマトグラフィーを通じての酵素分離について記載した。本プロセスの欠点は；（ｉ）酵素分離が各種の緩衝溶液を必要とすることと；（ii）エナンチオマー変換率および過剰率が溶媒、酵素およびその濃度を変化させることによって影響されることと；（iii）５１％の化合物を注入することによりアキラル
カラムクロマトグラフィーを通して低いエナンチオマー過剰率となったことである。
【００１７】
Ａ．ＧｏｓｗａｍｉらＺ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１６（２００５）１７１５は、エーテル、ヘプタンまたはデカンを溶媒として、かつ、酪酸ビニルまたは酪酸エチルをアシル化剤として使用する、（±）−ｓｅｃ−ブチルアミン、リパーゼおよびプロテアーゼの酵素分離を開示した。本プロセスの欠点は；（ｉ）酵素が非常に低いエナンチオ選択性を示すことと；（ii）それが時間のかかる（７日間を超える）プロセスであることと；（iii）本システムには溶媒、たとえばアセトニトリル、シクロヘキサ
ン、トルエン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、２−メチル−２−ペンタノール、カプリン酸エチルが必要であることである。Ｍｉｔｓｕｈａｓｈｉ Ｋａｚｕｙａらは２００２年１０月２３日の米国特許第２７８２６８号で、酵素分離によって光学活性マンデル酸誘導体の合成方法を開示した。本プロセスの欠点は；（ｉ）（Ｒ）−マンデル酸誘導体または（Ｓ）−マンデル酸誘導体を産生するために微生物が必須であることと；（ii）適切な緩衝溶液を必要とすることである。
【００１８】
Ｍｏｒｉ Ｔａｋａｏら、１９９３年１０月２９日の米国特許第１４２９１４号は、Ｌ−マンデル酸をベンゾイルギ酸に変換して、次にそれをＤ−マンデル酸に立体選択的に還元することによる、Ｄ−マンデル酸の調製プロセスを開示した。本プロセスの欠点は；（ｉ）培養ブロスからの微生物細胞の単離および回収が複雑であることと；（ii）ｐＨを維持するために緩衝溶液が必要であることと；（iii）それが時間のかかるプロセスである
ことである。
【００１９】
Ｅｎｄｏ Ｔａｋａｋａｚｕらは１９９１年３月２９日の米国特許第６７７１７５号で酵素分離による（Ｒ）−（−）−マンデル酸またはその誘導体の産生プロセスを開示した。本プロセスの欠点は；（ｉ）マンデロニトリルの加水分解が必要とされることと；（ii）（Ｒ）−（−）−マンデル酸を産生するために中性または塩基性反応系を必要とすることと；（iii）高価な微生物の使用を必要とすることであり、Ｇｈｉｓａｌｂａ Ｏｒｅ
ｓｔｅらは１９８９年６月２日の米国特許第３６０８０２号で、酵素分離による非常に高いエナンチオマー純度でのＲ−またはＳ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の調製プロセスを記載している。本プロセスの欠点は；（ｉ）基質の還元がいわゆる最終還元酵素によって行われることと；（ii）精製酵素のみが生体触媒として適切であることと；（iii
）酵素の再生が複雑であることである。
【００２０】
Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ Ｙｏｓｈｉｈｉｒｏらは１９９６年１２月１２日の米国特許７６４２９５号で、微生物を用いてアルデヒドおよび青酸からアルファ−ヒドロキシ酸またはアルファ−ヒドロキシアミドを産生するプロセスを報告した。本プロセスの欠点は；（ｉ）より高温、および、より低温での短期間内での微生物の不活性化と；（ii）アルファ−ヒドロキシ酸またはアルファ−ヒドロキシアミドを高濃度および高収率で得るのが困難であることと；（iii）アルファ−ヒドロキシ酸またはアルファ−ヒドロキシアミド生成物
の濃度の上昇と共に反応速度が低下して、結果として反応が完了まで進行しないことである。
【００２１】
Ｅｎｄｏ Ｔａｋａｋａｚｕらは１９９２年６月２５日の米国特許第９０４３３５号で、ロドコッカス属に属する微生物を使用してマンデロニトリルから（Ｒ），（Ｓ）−マンデル酸またはその誘導体を産生するプロセスについて記載した。本プロセスの欠点は；（ｉ）キラル試薬および微生物がより高価であることと；（ii）本方法が（Ｒ）−（−）−マンデル酸または誘導体を産生するために工業的に有利でないことと；（iii）これらの
バクテリアによって産生されたヒドロゲナーゼが必ずしも十分でないことである。
【００２２】
Ｒ．Ｃｈａｒｌｅｓら、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．２９８（１９８４）５１６は、完全アキラルカラムクロマトグラフィーによる１４Ｃ標識ニコチンの分離について記載した。本プロセスの欠点は；（ｉ）ｐＨを調整するための緩衝液をそれが必要とすることと；（ii）カチオン交換カラムまたは移動相の一部の成分によってピーク分裂現象が引き起こされることである。
【００２３】
Ｖ．Ａ．Ｓｏｌｏｓｈｏｎｏｋら、Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎ
Ｐｒｅｓｓは、自己不均化クロマトグラフィー（ＳＤＣ）がトリフルオロメチル基含有化合物の分離を含み、完全アキラルシリカをカラム充填材として使用したことを開示した。本プロセスの欠点は；（ｉ）溶媒の変化によって結果の変動が見出されること、（ii）選択的なホモキラル会合の場合、ダイマーの形成が同一のスカラー特性を備えた異なる数のエナンチオマー（Ｓ）（Ｓ）および（Ｒ）（Ｒ）対を生じるので、状況がやや複雑であることである。したがってこれらのダイマーは分離できない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２４】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００５／０８７３６９号パンフレット
【特許文献２】国際公開ＷＯ２００５／１０５６７２号パンフレット
【特許文献３】米国特許公報ＵＳ−Ｂ１−６ ３２６ ３２６
【特許文献４】国際公開ＷＯ２００４／０５４７０８号パンフレット
【非特許文献】
【００２５】
【非特許文献１】M. LASPERAS: "Chiral mesoporous templated silicas as heterogeneous inorganic-organic catalysis in the enantioselective alkylation of benzaldehyde" TETRAHEDRON : ASYMMETRY, vol. 9, no. 17, 4 September 1998 (1998-09-04), pages
3053-3064
【非特許文献２】CARLA THOELEN : "The use of M41S materials in chiral HPLC" CHEMICAL COMMUNICATIONS, vol. 18, 1999, pages 1841-1842
【非特許文献３】JOURNAL OF CHROMATOGRAPHY A, vol. 987, February 14, 2003, p-429-438, "Enantioseparation of racemic N-acylarylalkylamines on various amino alcohol derived acidic chiral stationary phases"
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２６】
本発明の主な目的は、有機−無機ハイブリッドキラル吸着剤を提供することである。
【００２７】
本発明の別の目的は、有機−無機ハイブリッドキラル吸着剤の製造方法を提供することである。
【００２８】
本発明のさらに別の目的は、各種のラセミ化合物、すなわちラセミマンデル酸、２−フェニルプロピオン酸、酒石酸ジエチル、２，２’−ジヒドロキシ−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＯＬ）およびシアノクロメンのキラル分割のためのキラルセレクタとして、メソ多孔性シリカに共有結合された光学的に純粋なアミノアルコールを使用する、ラセミ化合物のキラル分割のプロセスを提供することである。
【００２９】
本発明のさらに別の目的は、室温にて高いエナンチオマー過剰率（ｅｅ）（９９％）を達成するためのキラルセレクタとして、メソ多孔性シリカに共有結合された光学的に純粋なアミノアルコールを使用する、ラセミ化合物のキラル分割を提供することである。
【００３０】
本発明のさらに別の目的は、中圧スラリ系下でキラルセレクタとして、メソ多孔性シリカに共有結合された光学的に純粋なアミノアルコールを使用する、ラセミ化合物のキラル分割を提供することである。
【００３１】
本発明のさらに別の目的は、中圧（０．５ｋｐ／ｃｍ２）カラムクロマトグラフィー下でキラルセレクタとして、メソ多孔性シリカに共有結合された光学的に純粋なアミノアルコールを使用する、ラセミ化合物のキラル分割を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００３２】
したがって本発明は、メソ多孔性シリカ材料の表面に共有結合されたアミノアルコールを含む有機−無機ハイブリッドキラル吸着剤を提供する。
【００３３】
本発明の実施形態において、使用されるアミノアルコールはアミノプロピルアルコールである。
【００３４】
本発明の別の実施形態において、使用される多孔性シリカ材料は３７〜１００Åの範囲の多孔性を有し、ＭＣＭ−４１、ＳＢＡ−１５およびＭＣＦ−４８から成る群より選択される。
【００３５】
なお別の実施形態において、本発明で得た生成物は、次の（Ｓ）−アミノプロピルアルコール＠シリカＭＣＭ−４１、（Ｒ）−アミノプロピルアルコール＠シリカＭＣＭ−４１、（Ｓ）−アミノプロピルアルコール＠シリカＳＢＡ−１５、（Ｒ）−アミノプロピルアルコール＠シリカＳＢＡ−１５、（Ｓ）−アミノプロピルアルコール＠シリカＭＣＦ−４８、（Ｒ）−アミノプロピルアルコール＠シリカＭＣＦ−４８、（Ｓ）−Ｎ−メチルアミノプロピルアルコール＠シリカＭＣＭ−４１、（Ｒ）−Ｎ−メチルアミノプロピルアルコール＠シリカＭＣＭ−４１、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’ジメチルアミノプロピルアルコール＠シリカＭＣＭ−４１、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’ジメチルアミノプロピルアルコール＠シリカＳＢＡ−１５および（Ｓ）−Ｎ−メチルアミノプロピルアルコール＠シリカＳＢＡ−１５より選択されるキラル吸着剤の群によって代表される。
【００３６】
本発明のさらに別の実施形態において、キラル吸着剤は、マンデル酸、２−フェニルプロピオン酸、酒石酸ジエチル、２，２’−ジヒドロキシ−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＯＬ）およびシアノクロメンオキシドから成る群より選択される化合物のラセミ混合物
の分離に有用である。
【００３７】
本発明は、有機−無機ハイブリッドキラル吸着剤の製造方法を提供し、前記方法は：
ａ）無機塩基の存在下でキラルエポキシドをシリル化剤に対して１：１〜１：２．５の範囲のモル比として、有機溶媒中でキラルエポキシドをシリル化剤によってシリル化するステップと、
ｂ）ステップ（ａ）で得た前記混合物を不活性雰囲気下で８〜１６時間還流させて、続いて濾過して結果として生じる濾液を得るステップと；
ｃ）ステップ（ｂ）で得た前記濾液を不活性雰囲気下でメソ多孔性シリカを用いて約３５〜５５時間還流させて、続いて濾過して、結果として生じた固体生成物を公知の方法によりトルエンで洗浄するステップと、
ｄ）ステップ（ｃ）で得た結果として生じた洗浄済み生成物に、アニリンまたは置換アニリンを、還流下、不活性雰囲気下で８〜１６時間、トルエン中で反応させて、続いて濾過して、結果として生じた生成物をトルエンで洗い流し、公知の方法によってトルエンおよびイソプロパノールの溶液混合物で所望のキラル吸着剤を抽出して、有機−無機ハイブリッドキラル吸着剤の所望の生成物を得るステップと、
を含む。
【００３８】
さらに別の実施形態において、ステップ（ａ）で使用されるキラルエポキシドは、プロペンオキシド、１−クロロ−２，３−エポキシプロパン、１−フルオロ−２，３−エポキシプロパン、１−ブロモ−２，３−エポキシプロパン、１−メチル−２，３−エポキシプロパン、１−メトキシ−２，３−エポキシプロパンおよび１−ニトロ−２，３−エポキシプロパンから成る群より選択される。
【００３９】
さらに別の実施形態において、ステップ（ａ）で使用されるシリル化剤は、クロロプロピルトリエトキシシラン、クロロプロピルトリメトキシシラン、ニトロプロピルトリエトキシシラン、アミノプロピルトリエトキシシランおよびアミノプロピルトリメトキシシランから成る群より選択される。
【００４０】
さらに別の実施形態において、ステップ（ａ）で使用される無機塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ルビジウムおよび炭酸セシウムから成る群より選択される。
【００４１】
さらに別の実施形態において、ステップ（ａ）で使用される有機溶媒は、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロエタンおよびジクロロメタンから成る群より選択される。
【００４２】
さらに別の実施形態において、ステップ（ｃ）で使用されるメソ多孔性シリカは、ＭＣＭ−４１、ＳＢＡ−１５およびＭＣＦ−４８から成る群より選択される。
【００４３】
さらに別の実施形態において、使用される不活性雰囲気は、窒素、アルゴンおよびヘリウムより選択される不活性ガスを使用することによって供給される。
【００４４】
さらに別の実施形態において、キラルエポキシドに対するアニリンまたは置換アニリンのモル量は、１：１〜１：２の範囲内である。
【００４５】
さらに別の実施形態において、使用される置換アニリンは、ニトロアニリン、クロロアニリン、メトキシアニリンおよびメチルアニリンから成る群より選択される。
【００４６】
さらに別の実施形態において、使用されるメソ多孔性シリカの量は、０．８〜１２ｇ／ｍｍｏｌキラルエポキシドの範囲である。
【００４７】
さらに別の実施形態において、ステップ（ｄ）で得たキラル吸着剤は、次の吸着剤：マンデル酸、２−フェニルプロピオン酸、酒石酸ジエチル、２，２’−ジヒドロキシ−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＯＬ）およびシアノクロメンオキシドの群により代表される。
【００４８】
さらに別の実施形態において、得られたキラル吸着剤は、マンデル酸、２−フェニルプロピオン酸、酒石酸ジエチル、２，２’−ジヒドロキシ−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＯＬ）およびシアノクロメンオキシドから成る群より選択される化合物のラセミ混合物の分離に有用である。
【００４９】
さらに別の実施形態において、得られたラセミ化合物のエナンチオマー過剰率は３０〜９９％の範囲である。
【００５０】
さらに別の実施形態において、アミノプロピルアルコール＠シリカ吸着剤によってマンデル酸について得られた最大エナンチオマー過剰率は約９９％である。
【発明の効果】
【００５１】
・各種の化合物の分割が安価な中圧カラムクロマトグラフィーによって達成できる。
・有機セレクタベースアミノアルコール修飾シリカ（２ｇ）は、室温での本発明のエナンチオマーの分離に十分である。
・中圧カラムクロマトグラフィーを使用する反復実験を実施するために必要となるのは、より少量のカラム充填材料のみである。
・ヘキサンおよびイソプロパノールなどの有機溶媒は、カラム充填溶媒としてはもちろんのこと、溶離剤としても使用される。
・エナンチオマーの分割は、定義されたクロマトグラフィー条件下で、室温における窒素の中圧範囲（０．２５〜０．７５ｋｐ／ｃｍ２）によって実施される。
・分離クロマトグラフィーは空気中で実施され、従来の無酸素条件は必要としない。
・充填目的で簡単なガラスカラムが必要とされる。
・本発明を使用して、優れたエナンチオマー過剰率を有するラセミ体の高い分割が、工業用途でプロセスを実行可能にする合理的な期間内に達成される。
・ソックスレー抽出プロセスを実施することによって、反復実験のためにアミノアルコール修飾シリカが再使用されうる。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
本発明は：
ｉ）無水テトラヒドロフラン中での濃度範囲５．１〜５１ｍｍｏｌのＫ２ＣＯ３／Ｎａ２ＣＯ３の存在下での、濃度範囲２．５５７〜２５．５７ｍｍｏｌのキラルエポキシドの、濃度範囲２．５５〜２５．５７ｍｍｏｌのアミノプロピルトリエトキシシラン／Ｎ−メチルアミノプロピルトリエトキシシランによるシリル化のステップと；
ii）ステップｉ）の反応混合物をＮ２／Ａｒ／Ｈｅ雰囲気下で、８〜１６時間の時間範囲にて還流させるステップと；
iii）ステップii）の反応混合物を濾過して透明溶液を得るステップと；
iv）Ｎ２／Ａｒ／Ｈｅ雰囲気下で無水トルエン中にてステップ（iii）の透明溶液を
２ｇ〜２０ｇの範囲のメソ多孔性シリカと共に３５〜５５時間の期間にわたって還流させるステップと；
ｖ）ステップiv）の反応混合物の濾過によって固体材料を得て、続いてトルエンによる洗浄と、トルエン中でのソックスレー抽出のステップと；
vi）Ｎ２／Ａｒ／Ｈｅ雰囲気中での還流条件下で、ステップ（ｖ）で得た洗浄物質に濃度範囲５〜５０ｍｍｏｌのアニリン／置換アニリンを８〜１６時間の期間にわたって反
応させるステップと；
vii）ステップvi）の固体吸着剤の濾過と、続いてのトルエンによる洗浄、範囲（９
：１〜７：３）におけるトルエン／イソプロパノールでのソックスレー抽出と、真空中での乾燥のステップと；
viii）濃度範囲０．１２８〜０．５１２ｍｏｌ％でステップvii）からのキラルカラ
ム充填材料を得るステップと；
ix）（９．５：０．５）〜（８：２）の比でカラム充填溶媒としてヘキサン／イソプロパノールを使用して、２６０×１６ｍｍガラスカラムに充填することによって、ステップviii）のキラル充填材料のスラリを作製するステップと；
ｘ）ステップix）からの充填カラムに検体を固体として添加するか、または濃度範囲０．５０〜３．００ｍｏｌ％で比（１：１）のヘキサン／イソプロパノールに溶解させるステップと；
xi）室温での窒素／アルゴン／ヘリウムの中圧（０．２５〜０．７５ｋｐ／ｃｍ２）を使用しての（９．５：０．５）〜（８：２）の比でのヘキサン／イソプロパノールを用いた、ステップｘ）のカラムを通じての溶媒の溶離のステップと；
xii）ステップxi）からのクロマトグラフィー画分（１〜１２）、（１３〜２４）お
よび（２５〜３６）を画分当たり２〜６ｍｌの範囲で、１２画分より後では２ｍｌ刻みで収集するステップと；
xiii）ステップxii）を通じて室温にて窒素／アルゴン／ヘリウムの中圧（０．２５
〜０．７５ｋｐ／ｃｍ２）を維持するステップと；
xiv）ステップxi〜xiii）で収集した各画分を適切なキラルＨＰＬＣカラムで検査す
るステップと；
を含む、有機−無機ハイブリッドキラル吸着剤の製造を説明する。
本明細書において、符号“＠”は、前記アニリノまたは置換アニリノアルコールが前記メソ多孔性シリカ材料の表面と共有結合していることを示す。従って符号“＠”は、本明細書のいずれに記載されているとしても、“の表面と共有結合している”と読まれる。
【００５３】
アミノアルコール修飾シリカの合成プロセスは、Ｓ−（＋）−エピクロロヒドリン、３−アミノプロピルトリエトキシシラン、アニリンおよびシリカを使用して、効率的な水凝縮器を装着した１００ｍｌの３口丸底フラスコ内で実験室規模にて実施した。中圧カラムクロマトグラフィーは、ヘキサンおよびイソプロパノール（９：１）中の（Ｓ）−アミノアルコール＠シリカ１のスラリを作製し、室温にて窒素の中圧（０．５ｋｐ／ｃｍ２）を使用して２６０×１６ｍｍガラスカラムに充填することによって実施した。そのように充填して１時間平衡にしたカラムに、イソプロパノール／ヘキサン（１：１）による検体溶液を注入した。画分の溶離は上記の圧力にて行った。各画分には適切なキラルカラムを使用してＨＰＬＣ分析処理を行った。各種の分析グレードの化合物を検体として使用した。ＨＰＬＣプロファイルと標準サンプルとの比較によって、各種の化合物の絶対配置を決定した。
【００５４】
本発明による分離プロセスは、１０〜３０ｍｇの範囲内の検体量を使用して、好ましくはカラム充填材料としてのシリカに固定されたアミノアルコール２ｇを使用して、室温にて窒素の中圧（０．５ｋｐ／ｃｍ２）にて実施した。マンデル酸のより高度な分離は、検体量が１０ｍｇを超えたときに得られた。キラル生成物はＨＰＬＣプロファイルと標準サンプルとの比較によってキャラクタリゼーションされた。好ましい実施形態において、カラムの窒素の圧力は室温にて維持される（０．２５〜０．７５ｋｐ／ｃｍ２）。本発明により、シリカに固定されたキラルアミノアルコールは、検体のより良好な分離を達成するために非常に重要な役割を果たす。検体を分離するために使用されるアミノアルコールは２ｇである。少量のアミノアルコール修飾シリカを用いると、分離は低速である。適量のアミノアルコール修飾シリカ（２ｇ）の使用は、それが各種の検体を明確に分離するので不可欠である。
【００５５】
本発明を実施するにあたって、検体のクロマトグラフィー分離に必要な時間は、より高いエナンチオマー過剰率を達成するために７時間を超える。分離時間は圧力を上昇させることによって変化させることができ、クロマトグラフィー分離の時間を５時間未満に短縮すると、より少ない検体の分離がもたらされた。
【００５６】
本発明は、各種の用途に適切なキラル化合物の調製に関するものである。これらのキラル化合物は、室温での窒素の中圧（０．５ｋｐ／ｃｍ２）にてアミノアルコールをセレクタとして使用する中圧クロマトグラフィー分離によって、ラセミ化合物から分離された。ラセミ化合物のクロマトグラフィー分離度は文献で報告されたよりも高いことが判明し、文献では、分離は、ｉ）検体と同様に固定相の誘導体化に、ii）溶離液のｐＨに、iii）
拡散問題、再現性およびその再使用の困難さをもたらす高温要件に依存する。本発明の方法は、いずれの特殊な装置も必要としない。
【００５７】
本発明で選ばれた発明のステップは：
（ｉ）シリカ表面に存在するシアノール基を介して簡易かつ直ちに利用可能なキラル有機化合物を共有結合することによって、無機シリカ表面でキラリティを生成させるステップと、
（ii）室温での各種の化合物のクロマトグラフィーによる分離のために、セレクタとして表面結合キラルアミノアルコールを使用するステップと、
（iii）ラセミ化合物の分割が窒素の中圧（０．５ｋｐ／ｃｍ２）にて実施されるス
テップと、
である。
【００５８】
通例のクロマトグラフィーによる分割実験では、セレクタとしての適切なアミノアルコール、溶離液としてのヘキサン／イソプロパノールが、室温にて中圧スラリ系（０．５ｋｐ／ｃｍ２）を使用して２６０×１６ｍｍガラスカラムに充填された。そのように充填されて１時間平衡にしたカラムに、イソプロパノール／ヘキサン（１：１）による検体溶液を注入した。各画分には適切なキラルカラムを使用してＨＰＬＣ分析処理を行った。
【００５９】
次の実施例は本発明の例示のために与えられ、したがって本発明の範囲を限定するとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【００６０】
実施例１
ステップ１：
（２’Ｓ）−Ｎ−（２’，３’−エポキシプロピル）−３−（アミノプロピル）−トリエトキシシラン
（Ｓ）−（−）−エピクロロヒドリン（０．２ｍｌ）、３−アミノプロピルトリエトキシシラン（０．５９８ｇ）、炭酸カリウム（０．７０５ｇ）および無水テトラヒドロフランを、機械式スターラー、添加漏斗および窒素注入口に連結された還流凝縮器を装備した５０ｍｌの３口丸底フラスコに加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌して、続いて混合物を１２時間にわたって還流させた。反応混合物を不活性雰囲気下で濾過した。濾液から無水窒素流によって溶媒を除去した。：収集；（０．６７４ｇ、９５％）。
【００６１】
ステップ２：
（Ｓ）−アミノプロピルエポキシ＠シリカＭＣＭ−４１
不活性雰囲気中の５０ｍｌの３口丸底フラスコ内の無水トルエンに、ステップ１の生成物（０．６７４ｇ）を溶解させた。溶解させた塊をトルエンの還流温度にて、ＭＣＭ−４１（２．０ｇ）によって４８時間処理した。反応塊を濾過して、無水トルエンで数回洗浄
して、次に真空下で乾燥させた。乾燥させた物質に、無水トルエンによるソックスレー抽出にて１０時間処理し、続いて真空下でサンプルを乾燥させた。収集；（２ｇ、ＴＧＡにて２２．５％質量増加）。
【００６２】
ステップ３：
（Ｓ）−アミノプロピルアルコール＠シリカＭＣＭ−４１
ステップ２からのエポキシ生成物（２２．５％質量増加、２ｇ）を、不活性雰囲気中で無水トルエン１０ｍｌ中のアニリン（４５５μｌ）によって処理した。懸濁物を１２時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却して、固体を濾過して、無水トルエンで繰り返し洗浄し、トルエンおよびイソプロパノール（７：３）によるソックスレー抽出にて１０時間処理した。最後に、サンプルを４０℃にて真空下で乾燥させた。収集；（２ｇ、ＴＧＡにて２５．６％質量増加）。
【００６３】
実施例２
ステップ１：
（２’Ｒ）−Ｎ−（２’，３’−エポキシプロピル）−３−（アミノプロピル）−トリエトキシシラン
（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリン（０．２ｍｌ）、３−アミノプロピルトリエトキシシラン（０．５９８ｇ）、炭酸カリウム（０．７０５ｇ）および無水テトラヒドロフランを反応させて、実施例１のステップ１で実施した方法で処理した。収集；（０．６８０ｇ、９６％）。
【００６４】
ステップ２：
（Ｒ）−アミノプロピルエポキシ＠シリカＭＣＭ−４１
不活性雰囲気中の５０ｍｌの３口丸底フラスコ内の無水トルエンに、ステップ１の生成物（０．６８０ｇ）を溶解させた。次にこの溶解させた塊を還流温度にて、ＭＣＭ−４１（２．０ｇ）によって４８時間処理した。反応混合物を実施例１のステップ２で与えた方法によって処理した（２ｇ、ＴＧＡにて２２．０％質量増加）。
【００６５】
ステップ３：
（Ｒ）−アミノプロピルアルコール＠シリカＭＣＭ−４１
ステップ２からのエポキシ生成物（２２．０％質量増加、２ｇ）を、不活性雰囲気中で無水トルエン１０ｍｌ中のアニリン（４５５μｌ）によって処理した。懸濁物を実施例１のステップ３で与えた方法によって処理した。収集；（２ｇ、ＴＧＡにて２５．０％質量増加）。
【００６６】
実施例 ３
ステップ１：
（２’Ｓ）−Ｎ−（２’，３’−エポキシプロピル）−３−（アミノプロピル）−トリメトキシシラン
（Ｓ）−（−）−エピクロロヒドリン（０．２ｍｌ）、３−アミノプロピルトリメトキシシラン（０．５９８ｇ）、炭酸カリウム（０．７０５ｇ）および無水ジエチルエーテルを、機械式スターラー、添加漏斗および窒素注入口に連結された還流凝縮器を装備した５０ｍｌの３口丸底フラスコに加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌して、続いて混合物を１０時間にわたって還流させた。反応混合物を不活性雰囲気下で濾過した。濾液から無水窒素流によって溶媒を除去した。：収集；（０．６５ｇ、９５％）。
【００６７】
ステップ２：
（Ｓ）−アミノプロピルエポキシ＠シリカＳＢＡ−１５
不活性雰囲気中の５０ｍｌの３口丸底フラスコ内の無水トルエンに、ステップ１の生成
物（０．６５ｇ）を溶解させた。そのとき、溶解させた塊を還流温度にて、ＳＢＡ−１５（２．０ｇ）によって４８時間処理した。反応塊を濾過して、無水トルエンで数回洗浄して、次に真空下で乾燥させた。乾燥させた物質に、無水トルエンによるソックスレー抽出にて１０時間にわたって受けさせて、続いて真空下でサンプルを乾燥させた（２．２ｇ、ＴＧＡにて２４．０％質量増加）。
【００６８】
ステップ３：
（Ｓ）−アミノプロピルアルコール＠シリカＳＢＡ−１５
ステップ２からのエポキシ生成物（２４．０％質量増加、２ｇ）を、不活性雰囲気中で無水トルエン１０ｍｌ中のアニリン（５００μｌ）によって処理した。懸濁物を１２時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却して、固体を濾過して、無水トルエンで繰り返し洗浄し、トルエンおよびイソプロパノール（７：３）によるソックスレー抽出にて１０時間処理した。最後に、サンプルを４０℃にて真空下で乾燥させた（２ｇ、２６．５％質量増加）。
【００６９】
実施例４
ステップ１：
（２’Ｒ）−Ｎ−（２’，３’−エポキシプロピル）−３−（アミノプロピル）−トリブトキシシラン
（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリン（０．２ｍｌ）、３−アミノプロピルトリブトキシシラン（０．５９８ｇ）、炭酸ナトリウム（０．７００ｇ）および無水テトラヒドロフランを、機械式スターラー、添加漏斗および窒素注入口に連結された還流凝縮器を装備した５０ｍｌの３口丸底フラスコに加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌して、続いて混合物を１２時間にわたって還流させた。反応混合物を不活性雰囲気下で濾過した。濾液から無水窒素流によって溶媒を除去した。：収集；（０．６０ｇ、９４％）。
【００７０】
ステップ２：
（Ｒ）−アミノプロピルエポキシ＠シリカＳＢＡ−１５
不活性雰囲気中の５０ｍｌの３口丸底フラスコ内の無水トルエンに、ステップ１の生成物（０．６０ｇ）を溶解させた。次にこの溶解させた塊を還流温度にて、ＳＢＡ−１５（２．０ｇ）によって４８時間処理した。実施例３のステップ２によって反応物をさらに処理した（２ｇ、ＴＧＡにて２６．０％質量増加）。
【００７１】
ステップ３：
（Ｒ）−アミノプロピルアルコール＠シリカＳＢＡ−１５
ステップ２からのエポキシ生成物（２６．０％質量増加、２ｇ）を、不活性雰囲気中で無水トルエン１０ｍｌ中のアニリン（５００μｌ）によって処理した。懸濁物を１２時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却して、固体を濾過して、無水トルエンで繰り返し洗浄し、トルエンおよびイソプロパノール（７：３）によるソックスレー抽出にて１０時間処理した。最後に、サンプルを４０℃にて真空下で乾燥させた（２ｇ、２６．２％質量増加）。
【００７２】
実施例５
ステップ１：
（２’Ｓ）−Ｎ−（２’，３’−エポキシプロピル）−３−（アミノプロピル）−トリメトキシシラン
実施例１のステップ１で与えた方法によって合成。
【００７３】
ステップ２：
（Ｓ）−アミノプロピルエポキシ＠シリカＭＣＦ−４８
不活性雰囲気中の５０ｍｌの３口丸底フラスコ内の無水トルエンに、ステップ１の生成物（０．６７４ｇ）を溶解させた。次にこの溶解させた塊を還流温度にて、ＭＣＦ−４８（２．０ｇ）によって４８時間処理した。反応塊を濾過して、無水トルエンで数回洗浄して、次に真空下で乾燥させた。乾燥させた物質に、無水トルエンによるソックスレー抽出にて１０時間にわたって受けさせて、続いて真空下でサンプルを乾燥させた（２．２ｇ、ＴＧＡにて２７．０％質量増加）。
【００７４】
ステップ３：
（Ｓ）−アミノプロピルアルコール＠シリカＭＣＦ−４８
ステップ２からのエポキシ生成物（２７．０％質量増加、２ｇ）を、不活性雰囲気中で無水トルエン１０ｍｌ中のアニリン（６００μｌ）によって処理した。懸濁物を１２時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却して、固体を濾過して、無水トルエンで繰り返し洗浄し、トルエンおよびイソプロパノール（７：３）によるソックスレー抽出にて１０時間処理した。最後に、サンプルを４０℃にて真空下で乾燥させた（２ｇ、２７．６％質量増加）。
【００７５】
実施例６
ステップ１：
（２’Ｒ）−Ｎ−（２’，３’−エポキシプロピル）−３−（アミノプロピル）−トリメトキシシラン
この物質は実施例１のステップ１で与えた方法によって合成された。
【００７６】
ステップ２：
（Ｒ）−アミノプロピルエポキシ＠シリカＭＣＦ−４８
不活性雰囲気中の５０ｍｌの３口丸底フラスコ内の無水トルエンに、ステップ１の生成物（０．６７４ｇ）を溶解させた。次にこの溶解させた塊を還流温度にて、ＭＣＦ−４８（２．０ｇ）により、実施例５のステップ２の方法に従って、処理された（２ｇ、ＴＧＡにて２６．５％質量増加）。
【００７７】
ステップ３：
（Ｒ）−アミノプロピルアルコール＠シリカＭＣＦ−４８
ステップ２からのエポキシ生成物（２６．５％質量増加、２ｇ）を不活性雰囲気中で無水トルエン１０ｍｌ中のアニリン（６００μｌ）で処理して、反応物を実施例５のステップ３によって処理した（収集；２ｇ、２７．０％質量増加）。
【００７８】
実施例７
ステップ１：
（２’Ｓ）−Ｎ’−（２’，３’−エポキシプロピル）−３−（Ｎ−メチルアミノプロピル）−トリメトキシシラン
（Ｓ）−（−）−エピクロロヒドリン（０．２ｍｌ）、３−Ｎ−メチルアミノプロピルトリメトキシシラン（０．７００ｇ）、炭酸カリウム（０．７０５ｇ）および無水トルエンを、機械式スターラー、添加漏斗および窒素注入口に連結された還流凝縮器を装備した５０ｍｌの３口丸底フラスコに加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌して、続いて混合物を１６時間にわたって還流させた。反応混合物を不活性雰囲気下で濾過した。濾液から無水窒素流によって溶媒を除去した：収集；（０．７１５ｇ、９６％）。
【００７９】
ステップ２：
（Ｓ）−Ｎ−メチルアミノプロピルエポキシ＠シリカＭＣＭ−４１
不活性雰囲気中の５０ｍｌの３口丸底フラスコ内の無水トルエンに、ステップ１の生成物（０．７１５ｇ）を溶解させた。反応混合物をトルエンの還流温度にて、ＭＣＭ−４１（
２ｇ）によって４８時間処理した。反応塊を濾過して、無水トルエンで数回洗浄して、次に真空下で乾燥させた。乾燥させた物質に、無水トルエンによるソックスレー抽出にて１０時間にわたって受けさせて、続いて真空下でサンプルを乾燥させた（２．２ｇ、ＴＧＡにて２０．５％質量増加）。
【００８０】
ステップ３：
（Ｓ）−Ｎ−メチルアミノプロピルアルコール＠シリカＳＢＡ−４１
ステップ２からのエポキシ生成物（２０．５％質量増加、２ｇ）を、不活性雰囲気中で無水トルエン１０ｍｌ中のアニリン（４５５μｌ）によって処理した。懸濁物を１２時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却して、固体を濾過して、無水トルエンで繰り返し洗浄し、トルエンおよびイソプロパノール（７：３）によるソックスレー抽出にて１０時間処理した。最後に、サンプルを４０℃にて真空下で乾燥させた（２ｇ、２５．６％質量増加）。
【００８１】
実施例８
ステップ１：
（２’Ｒ）−Ｎ’−（２’，３’−エポキシプロピル）−３−（Ｎ−メチルアミノアミノプロピル）−トリメトキシシラン
（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリン（０．２ｍｌ）、３−Ｎ−メチルアミノプロピルトリメトキシシラン（０．５９８ｇ）、炭酸ナトリウム（０．７０５ｇ）および無水メタノールを、機械式スターラー、添加漏斗および窒素注入口に連結された還流凝縮器を装備した５０ｍｌの３口丸底フラスコに加えた。反応物を実施例７のステップ１で与えた方法によって処理した。収集；（０．７２５ｇ、９７％）。
【００８２】
ステップ２：
（Ｒ）−Ｎ−メチルアミノプロピルエポキシ＠シリカＭＣＭ−４１
不活性雰囲気中の５０ｍｌの３口丸底フラスコ内の無水トルエンに、ステップ１の生成物（０．７２５ｇ）を溶解させた。次にこの溶解させた塊を、実施例７のステップ２に記載した方法でＭＣＭ−４１（２．０ｇ）によって処理した（２．０ｇ、ＴＧＡにて２１．０％質量増加）。
【００８３】
ステップ３：
（Ｒ）−Ｎ−メチルアミノプロピルアルコール＠シリカＭＣＭ−４１
ステップ２からのエポキシ生成物（２１．１％質量増加、２ｇ）を、不活性雰囲気中で無水トルエン１０ｍｌ中のアニリン（４５５μｌ）によって処理した。反応物を実施例７のステップ３に記載した方法によって処理した。収率（２ｇ、２５．０％質量増加）。
【００８４】
実施例９
ステップ１：
（２’Ｓ）−Ｎ’−（２’，３’−エポキシプロピル）−３−（Ｎ−メチルアミノプロピル）−トリメトキシシラン
本物質を実施例７のステップ１で与えた方法にしたがって処理した。
【００８５】
ステップ２：
（Ｓ）−Ｎ−メチルアミノプロピルエポキシ＠シリカＳＢＡ−１５
不活性雰囲気中の５０ｍｌの３口丸底フラスコ内の無水トルエンに、ステップ１の生成物（０．７２５ｇ）を溶解させた。溶解質量を還流温度にて、ＳＢＡ−１５（２．０ｇ）によって４８時間処理した。反応塊を濾過して、無水トルエンで数回洗浄して、次に真空下で乾燥させた。乾燥させた物質に、無水トルエンによるソックスレー抽出にて１０時間にわたって受けさせて、続いて真空下でサンプルを乾燥させた。収率（２．４ｇ、ＴＧＡ
にて２３．５％質量増加）。
【００８６】
ステップ３：
（Ｓ）−Ｎ−メチルアミノプロピルアルコール＠シリカＳＢＡ−１５
ステップ２からのエポキシ生成物（２３．５％質量増加、２ｇ）を、不活性雰囲気中で無水トルエン１０ｍｌ中のアニリン（６００mｌ）によって処理した。懸濁物を１２時間
還流させた。反応混合物を室温まで冷却して、固体を濾過して、無水トルエンで繰り返し洗浄し、トルエンおよびイソプロパノール（７：３）によるソックスレー抽出にて１０時間処理した。最後に、サンプルを４０℃にて真空下で乾燥させた（２ｇ、２６．８％質量増加）。
【００８７】
実施例１０
ステップ１：
（２’Ｓ）−Ｎ’−（２’，３’−エポキシプロピル）−３−（Ｎ−メチルアミノプロピル）−トリメトキシシラン
本物質を実施例７のステップ１に記載した方法によって調製した。
【００８８】
ステップ２：
（Ｓ）−Ｎ−メチルアミノプロピルエポキシ＠シリカＭＳＭ−４１
本物質を実施例７のステップ２で与えた方法にしたがって調製した。
【００８９】
ステップ３：
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノプロピルアルコール＠シリカＭＣＭ−４１
ステップ２からのエポキシ生成物（２０．５％質量増加、２ｇ）を、不活性雰囲気中で無水トルエン１０ｍｌ中のＮ−メチルアニリン（６００μｌ）によって処理した。懸濁物を１８時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却して、固体を濾過して、無水トルエンで繰り返し洗浄し、トルエンおよびイソプロパノール（７：３）によるソックスレー抽出にて１０時間処理した。最後に、サンプルを４０℃にて真空下で乾燥させた（２ｇ、２３．５％質量増加）。
【００９０】
実施例１１
ステップ１：
（２’Ｓ）−Ｎ’−（２’，３’−エポキシプロピル）−３−（Ｎ−メチルアミノプロピル）−トリメトキシシラン
本物質を実施例７のステップ１に記載した方法によって調製した。
【００９１】
ステップ２：
（Ｓ）−Ｎ−メチルアミノプロピルエポキシ＠シリカＭＣＭ−４１
本物質を実施例７のステップ２で与えた方法にしたがって調製した。
【００９２】
ステップ３：
（Ｓ）−Ｎ−メチルアミノプロピルアルコール＠シリカＭＣＭ−４１
ステップ２からのエポキシ生成物（２０．５％質量増加、２ｇ）を、不活性雰囲気中で無水トルエン１０ｍｌ中の４−メチルアニリン（６００μｌ）によって処理した。懸濁物を１８時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却して、固体を濾過して、無水トルエンで繰り返し洗浄し、トルエンおよびイソプロパノール（７：３）によるソックスレー抽出にて１０時間処理した。最後に、サンプルを４０℃にて真空下で乾燥させた（２ｇ、２３．５％質量増加）。
【００９３】
実施例１２
ステップ１：
（２’Ｓ）−Ｎ’−（２’，３’−エポキシプロピル）−３−（Ｎ−メチルアミノプロピル）−トリメトキシシラン
本物質を実施例７のステップ１に記載した方法によって調製した。
【００９４】
ステップ２：
（Ｓ）−Ｎ−メチルアミノプロピルエポキシ＠シリカＭＣＭ−４１
本物質を実施例７のステップ２で与えた方法にしたがって調製した。
【００９５】
ステップ３：
（Ｓ）−Ｎ−メチルアミノプロピルアルコール＠シリカＭＣＭ−４１
ステップ２からのエポキシ生成物（２０．５％質量増加、２ｇ）を、不活性雰囲気中で無水トルエン１０ｍｌ中の４−クロロアニリン（６００μｌ）によって処理した。懸濁物を１８時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却して、固体を濾過して、無水トルエンで繰り返し洗浄し、トルエンおよびイソプロパノール（７：３）によるソックスレー抽出にて１０時間処理した。最後に、サンプルを４０℃にて真空下で乾燥させた（２ｇ、２３．５％質量増加）。
【００９６】
実施例１３
ステップ１：
（２’Ｓ）−Ｎ’−（２’，３’−エポキシプロピル）−３−（Ｎ−メチルアミノプロピル）−トリメトキシシラン
本物質を実施例７のステップ１に記載した方法によって調製した。
【００９７】
ステップ２：
（Ｓ）−Ｎ−メチルアミノプロピルエポキシ＠シリカＭＣＭ−４１
本物質を実施例７のステップ２で与えた方法にしたがって調製した。
【００９８】
ステップ３：
（Ｓ）−Ｎ−メチルアミノプロピルアルコール＠シリカＭＣＭ−４１
ステップ２からのエポキシ生成物（２０．５％質量増加、２ｇ）を、不活性雰囲気中で無水トルエン１０ｍｌ中の４−メトキシアニリン（６００μｌ）によって処理した。懸濁物を１８時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却して、固体を濾過して、無水トルエンで繰り返し洗浄し、トルエンおよびイソプロパノール（７：３）によるソックスレー抽出にて１０時間処理した。最後に、サンプルを４０℃にて真空下で乾燥させた（２ｇ、２３．５％質量増加）。
【００９９】
実施例１４
ステップ１：
（２’Ｓ）−Ｎ’−（２’，３’−エポキシプロピル）−３−（Ｎ−メチルアミノプロピル）−トリメトキシシラン
本物質を実施例５のステップ１に記載した方法によって調製した。
【０１００】
ステップ２：
（Ｓ）−アミノプロピルエポキシ＠シリカＭＣＦ−４８
本物質を実施例５のステップ２で与えた方法にしたがって調製した。
【０１０１】
ステップ３：
（Ｓ）−アミノプロピルアルコール＠シリカＭＣＦ−４８
ステップ２からのエポキシ生成物（２０．５％質量増加、２ｇ）を、不活性雰囲気中で
無水トルエン１０ｍｌ中の４−メトキシアニリン（６００μｌ）によって処理した。懸濁物を１８時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却して、固体を濾過して、無水トルエンで繰り返し洗浄し、トルエンおよびイソプロパノール（７：３）によるソックスレー抽出にて１０時間処理した。最後に、サンプルを４０℃にて真空下で乾燥させた（２ｇ、２３．５％質量増加）。
【０１０２】
実施例１５
ステップ１：
（２’Ｓ）−Ｎ’−（２’，３’−エポキシプロピル）−３−（Ｎ−メチルアミノプロピル）−トリメトキシシラン
本物質を実施例５のステップ１に記載した方法によって調製した。
【０１０３】
ステップ２：
（Ｓ）−アミノプロピルエポキシ＠シリカＭＣＦ−４８
本物質を実施例５のステップ２で与えた方法にしたがって調製した。
【０１０４】
ステップ３：
（Ｓ）−アミノプロピルアルコール＠シリカＭＣＦ−４８
ステップ２からのエポキシ生成物（２０．５％質量増加、２ｇ）を、不活性雰囲気中で無水トルエン１０ｍｌ中の４−クロロアニリン（６００μｌ）によって処理した。懸濁物を１８時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却して、固体を濾過して、無水トルエンで繰り返し洗浄し、トルエンおよびイソプロパノール（７：３）によるソックスレー抽出にて１０時間処理した。最後に、サンプルを４０℃にて真空下で乾燥させた（２ｇ、２３．５％質量増加）。
【０１０５】
実施例１６
ステップ１：
（２’Ｓ）−Ｎ’−（２’，３’−エポキシプロピル）−３−（Ｎ−メチルアミノプロピル）−トリメトキシシラン
本物質を実施例５のステップ１に記載した方法によって調製した。
【０１０６】
ステップ２：
（Ｓ）−アミノプロピルエポキシ＠シリカＭＣＦ−４８
本物質を実施例５のステップ２で与えた方法にしたがって調製した。
【０１０７】
ステップ３：
（Ｓ）−アミノプロピルアルコール＠シリカＭＣＦ−４８
ステップ２からのエポキシ生成物（２０．５％質量増加、２ｇ）を、不活性雰囲気中で無水トルエン１０ｍｌ中の４−メチルアニリン（６００μｌ）によって処理した。懸濁物を１８時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却して、固体を濾過して、無水トルエンで繰り返し洗浄し、トルエンおよびイソプロパノール（７：３）によるソックスレー抽出にて１０時間処理した。最後に、サンプルを４０℃にて真空下で乾燥させた（２ｇ、２３．５％質量増加）。
【０１０８】
実施例１７
ステップ１：
（２’Ｓ）−Ｎ’−（２’，３’−エポキシプロピル）−３−（Ｎ−メチルアミノプロピル）−トリメトキシシラン
本物質を実施例９のステップ１に記載した方法によって調製した。
【０１０９】
ステップ２：
（Ｓ）−Ｎ−メチルアミノプロピルエポキシ＠シリカＳＢＡ−１５
本物質を実施例９のステップ２で与えた方法にしたがって調製した。
【０１１０】
ステップ３：
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノプロピルアルコール＠シリカＳＢＡ−１５
ステップ２からのエポキシ生成物（２０．５％質量増加、２ｇ）を、不活性雰囲気中で無水トルエン１０ｍｌ中の４−メチルアニリン（６００μｌ）によって処理した。懸濁物を１８時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却して、固体を濾過して、無水トルエンで繰り返し洗浄し、トルエンおよびイソプロパノール（７：３）によるソックスレー抽出にて１０時間処理した。最後に、サンプルを４０℃にて真空下で乾燥させた（２ｇ、２３．５％質量増加）。
【０１１１】
実施例１８
ステップ１：
（２’Ｓ）−Ｎ’−（２’，３’−エポキシプロピル）−３−（Ｎ−メチルアミノプロピル）−トリメトキシシラン
本物質を実施例９のステップ１に記載した方法によって調製した。
【０１１２】
ステップ２：
（Ｓ）−Ｎ−メチルアミノプロピルエポキシ＠シリカＳＢＡ−１５
本物質を実施例９のステップ２で与えた方法にしたがって調製した。
【０１１３】
ステップ３：
（Ｓ）−Ｎ−メチルアミノプロピルアルコール＠シリカＳＢＡ−１５
ステップ２からのエポキシ生成物（２０．５％質量増加、２ｇ）を、不活性雰囲気中で無水トルエン１０ｍｌ中の４−メトキシアニリン（６００μｌ）によって処理した。懸濁物を１８時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却して、固体を濾過して、無水トルエンで繰り返し洗浄し、トルエンおよびイソプロパノール（７：３）によるソックスレー抽出にて１０時間処理した。最後に、サンプルを４０℃にて真空下で乾燥させた（２ｇ、２３．５％質量増加）。
【０１１４】
実施例１９
ステップ１：
（２’Ｓ）−Ｎ’−（２’，３’−エポキシプロピル）−３−（Ｎ−メチルアミノプロピル）−トリメトキシシラン
本物質を実施例９のステップ１に記載した方法によって調製した。
【０１１５】
ステップ２：
（Ｓ）−Ｎ−メチルアミノプロピルエポキシ＠シリカＳＢＡ−１５
本物質を実施例９のステップ２で与えた方法にしたがって調製した。
【０１１６】
ステップ３：
（Ｓ）−Ｎ−メチルアミノプロピルアルコール＠シリカＳＢＡ−１５
ステップ２からのエポキシ生成物（２０．５％質量増加、２ｇ）を、不活性雰囲気中で無水トルエン１０ｍｌ中の４−クロロアニリン（６００μｌ）によって処理した。懸濁物を１８時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却して、固体を濾過して、無水トルエンで繰り返し洗浄し、トルエンおよびイソプロパノール（７：３）によるソックスレー抽出にて１０時間処理した。最後に、サンプルを４０℃にて真空下で乾燥させた（２ｇ、２３．５％質量増加）。
【０１１７】
実施例２０
ステップ１：
（２’Ｓ）−Ｎ−（２’，３’−エポキシプロピル）−３−（アミノプロピル）−トリエトキシシラン
（Ｓ）−（−）−エフェドリン（０．２ｍｌ）、３−アミノプロピルトリエトキシシラン（０．５９８ｇ）、炭酸カリウム（０．７０５ｇ）および無水テトラヒドロフランを、機械式スターラー、添加漏斗および窒素注入口に連結された還流凝縮器を装備した５０ｍｌの３口丸底フラスコに注入した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌して、続いて混合物を１２時間にわたって還流させた。反応混合物を不活性雰囲気下で濾過した。濾液から無水窒素流によって溶媒を除去した。：収集；（０．６７４ｇ、９５％）。
【０１１８】
ステップ２：
（Ｓ）−アミノプロピルエポキシ＠シリカＭＣＭ−４１
不活性雰囲気中の５０ｍｌの３口丸底フラスコ内の無水トルエンに、ステップ１の生成物（０．６７４ｇ）を溶解させた。溶解させた塊をトルエンの還流温度にて、ＭＣＭ−４１（２．０ｇ）によって４８時間処理した。反応塊を濾過して、無水トルエンで数回洗浄して、次に真空下で乾燥させた。乾燥させた物質に、無水トルエンによるソックスレー抽出にて１０時間にわたって受けさせて、続いて真空下でサンプルを乾燥させた。収集；（２ｇ、ＴＧＡにて２２．５％質量増加）。
【０１１９】
ステップ３：
（Ｓ）−アミノプロピルアルコール＠シリカＭＣＭ−４１
ステップ２からのエポキシ生成物（２２．５％質量増加、２ｇ）を、不活性雰囲気中で無水トルエン１０ｍｌ中のアニリン（４５５μｌ）によって処理した。懸濁物を１２時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却して、固体を濾過して、無水トルエンで繰り返し洗浄し、トルエンおよびイソプロパノール（７：３）によるソックスレー抽出にて１０時間処理した。最後に、サンプルを４０℃にて真空下で乾燥させた。収集；（２ｇ、ＴＧＡにて２５．６％質量増加）。
【０１２０】
実施例２１
ステップ１：
（２’Ｓ）−Ｎ−（２’，３’−エポキシプロピル）−３−（アミノプロピル）−トリエトキシシラン
（Ｓ）−（−）−Ｐｓａｕｄｏエフェドリン（０．２ｍｌ）、３−アミノプロピルトリエトキシシラン（０．５９８ｇ）、炭酸カリウム（０．７０５ｇ）および無水テトラヒドロフランを、機械式スターラー、添加漏斗および窒素注入口に連結された還流凝縮器を装備した５０ｍｌの３口丸底フラスコに注入した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌して、続いて混合物を１２時間にわたって還流させた。反応混合物を不活性雰囲気下で濾過した。濾液から無水窒素流によって溶媒を除去した。：収集；（０．６７４ｇ、９５％）。
【０１２１】
ステップ２：
（Ｓ）−アミノプロピルエポキシ＠シリカＭＣＭ−４１
不活性雰囲気中の５０ｍｌの３口丸底フラスコ内の無水トルエンに、ステップ１の生成物（０．６７４ｇ）を溶解させた。溶解させた塊をトルエンの還流温度にて、ＭＣＭ−４１（２．０ｇ）によって４８時間処理した。反応塊を濾過して、無水トルエンで数回洗浄して、次に真空下で乾燥させた。乾燥させた物質に、無水トルエンによるソックスレー抽出にて１０時間にわたって受けさせて、続いて真空下でサンプルを乾燥させた。収集；（２ｇ、ＴＧＡにて２２．５％質量増加）。
【０１２２】
ステップ３：
（Ｓ）−アミノプロピルアルコール＠シリカＭＣＭ−４１
ステップ２からのエポキシ生成物（２２．５％質量増加、２ｇ）を、不活性雰囲気中で無水トルエン１０ｍｌ中のアニリン（４５５μｌ）によって処理した。懸濁物を１２時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却して、固体を濾過して、無水トルエンで繰り返し洗浄し、トルエンおよびイソプロパノール（７：３）によるソックスレー抽出にて１０時間処理した。最後に、サンプルを４０℃にて真空下で乾燥させた。収集；（２ｇ、ＴＧＡにて２５．６％質量増加）。
【０１２３】
実施例２２
中圧クロマトグラフィーカラムにおいて、ヘキサンおよびイソプロパノール（９：１）中の（Ｓ）−アミノプロピルアルコール＠シリカ１（０．１２８ｍｏｌ％）のスラリを、室温にて窒素の中圧（０．５ｋｐ／ｃｍ２）を使用して２６０×１６ｍｍガラスカラムに充填した。固体ラセミマンデル酸（３．００ｍｏｌ％）を、１時間平衡にした充填カラムに添加した。画分の溶離は上記の圧力にて行った。適切なＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム、溶離剤ヘキサン／イソプロパノール（９：１）を２２０ｎｍで使用して、各画分をＨＰＬＣ分析処理した。実測されたマンデル酸のエナンチオマー過剰率７．４％。
【０１２４】
実施例２３
中圧クロマトグラフィーカラムにおいて、ヘキサンおよびイソプロパノール（９：１）中の（Ｓ）−アミノプロピルアルコール＠シリカ１（０．１２８ｍｏｌ％）のスラリを、室温にて窒素の中圧（０．５ｋｐ／ｃｍ２）を使用して２６０×１６ｍｍガラスカラムに充填した。固体ラセミマンデル酸（３．００ｍｏｌ％）を、１時間平衡にした充填カラムに添加した。画分の溶離は上記の圧力にて行った。適切なＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム、溶離剤ヘキサン／イソプロパノール（９：１）を２２０ｎｍで使用して、各画分をＨＰＬＣ分析処理した。実測されたマンデル酸のエナンチオマー過剰率７．４％。
【０１２５】
実施例２４
中圧クロマトグラフィーカラムにおいて、ヘキサンおよびイソプロパノール（９：１）中の（Ｓ）−アミノプロピルアルコール＠シリカ１（０．５１２ｍｏｌ％）のスラリを、室温にて窒素の中圧（０．５ｋｐ／ｃｍ２）を使用して２６０×１６ｍｍガラスカラムに充填した。固体ラセミマンデル酸（１．５０ｍｏｌ％）を、１時間平衡にした充填カラムに添加した。画分の溶離は上記の圧力にて行った。適切なＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム、溶離剤ヘキサン／イソプロパノール（９：１）を２２０ｎｍで使用して、各画分をＨＰＬＣ分析処理した。実測されたマンデル酸のエナンチオマー過剰率８．３％。
【０１２６】
実施例２５
中圧クロマトグラフィーカラムに、ヘキサンおよびイソプロパノール（９：１）中の（Ｓ）−アミノプロピルアルコール＠シリカ１（０．５１２ｍｏｌ％）のスラリを、室温にて窒素の中圧（０．５ｋｐ／ｃｍ２）を使用して２６０×１６ｍｍガラスカラムに充填した。イソプロパノール／ヘキサン（１：１）に溶解させたラセミマンデル酸（１．５０ｍｏｌ％）を、１時間平衡にした充填カラムに注入した。画分の溶離は上記の圧力にて行った。適切なＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム、溶離剤ヘキサン／イソプロパノール（９：１）を２２０ｎｍで使用して、各画分をＨＰＬＣ分析処理した。実測されたマンデル酸のエナンチオマー過剰率９９．４％。
【０１２７】
実施例２６
中圧クロマトグラフィーカラムに、ヘキサンおよびイソプロパノール（９：１）中の（Ｓ）−アミノプロピルアルコール＠シリカ１（０．４８６ｍｏｌ％）のスラリを、室温に
て窒素の中圧（０．５ｋｐ／ｃｍ２）を使用して２６０×１６ｍｍガラスカラムに充填した。イソプロパノール／ヘキサン（１：１）に溶解させたラセミマンデル酸（１．５８ｍｏｌ％）を、１時間平衡にした充填カラムに注入した。画分の溶離は上記の圧力にて行った。適切なＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム、溶離剤ヘキサン／イソプロパノール（９：１）を２２０ｎｍで使用して、各画分をＨＰＬＣ分析処理した。実測されたマンデル酸のエナンチオマー過剰率９９．０％。
【０１２８】
実施例２７
中圧クロマトグラフィーカラムに、ヘキサンおよびイソプロパノール（９：１）中の（Ｓ）−アミノプロピルアルコール＠シリカ１（０．４７９ｍｏｌ％）のスラリを、室温にて窒素の中圧（０．５ｋｐ／ｃｍ２）を使用して２６０×１６ｍｍガラスカラムに充填した。イソプロパノール／ヘキサン（１：１）に溶解させたラセミマンデル酸（１．６０ｍｏｌ％）、１時間平衡にした充填カラムに注入した。画分の溶離は上記の圧力にて行った。適切なＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム、溶離剤ヘキサン／イソプロパノール（９：１）を２２０ｎｍで使用して、各画分をＨＰＬＣ分析処理した。実測されたマンデル酸のエナンチオマー過剰率９８．８％。
【０１２９】
実施例２８
中圧クロマトグラフィーカラムに、ヘキサンおよびイソプロパノール（９：１）中の（Ｓ）−アミノプロピルアルコール＠シリカ１（０．５１２ｍｏｌ％）のスラリを、室温にて窒素の中圧（０．５ｋｐ／ｃｍ２）を使用して２６０×１６ｍｍガラスカラムに充填した。イソプロパノール／ヘキサン（１：１）に溶解させたラセミマンデル酸（０．５０ｍｏｌ％）を、１時間平衡にした充填カラムに注入した。画分の溶離は上記の圧力にて行った。適切なＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム、溶離剤ヘキサン／イソプロパノール（９：１）を２２０ｎｍで使用して、各画分をＨＰＬＣ分析処理した。実測されたマンデル酸のエナンチオマー過剰率９８．５％。
【０１３０】
実施例２９
中圧クロマトグラフィーカラムに、ヘキサンおよびイソプロパノール（９：１）中のＭＣＭ−４１（０．５１２ｍｏｌ％）のスラリを、室温にて窒素の中圧（０．５ｋｐ／ｃｍ２）を使用して２６０×１６ｍｍガラスカラムに充填した。イソプロパノール／ヘキサン（１：１）に溶解させたラセミマンデル酸（０．５０ｍｏｌ％）を、１時間平衡にした充填カラムに注入した。画分の溶離は上記の圧力にて行った。適切なＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム、溶離剤ヘキサン／イソプロパノール（９：１）を２２０ｎｍで使用して、各画分をＨＰＬＣ分析処理した。マンデル酸の分離は検出されなかった。
【０１３１】
実施例３０
中圧クロマトグラフィーカラムに、ヘキサンおよびイソプロパノール（８：２）中の（Ｓ）−アミノプロピルアルコール＠シリカ１（０．５１２ｍｏｌ％）のスラリを、室温にて窒素の中圧（０．５ｋｐ／ｃｍ２）を使用して２６０×１６ｍｍガラスカラムに充填した。イソプロパノール／ヘキサン（１：１）に溶解させたラセミ２，２’−ジヒドロキシ−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＯＬ）（０．５０ｍｏｌ％）を、１時間平衡にした充填カラムに注入した。画分の溶離は上記の圧力にて行った。適切なＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム、溶離剤ヘキサン／イソプロパノール（８：２）を２５４ｎｍで使用して、各画分をＨＰＬＣ分析処理した。実測された２，２’−ジヒドロキシ−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＯＬ）のエナンチオマー過剰率１９．５％。
【０１３２】
実施例３１
中圧クロマトグラフィーカラムに、ヘキサンおよびイソプロパノール（９：１）中の（Ｓ）−アミノプロピルアルコール＠シリカ１（０．５１２ｍｏｌ％）のスラリを、室温に
て窒素の中圧（０．５ｋｐ／ｃｍ２）を使用して２６０×１６ｍｍガラスカラムに充填した。イソプロパノール／ヘキサン（１：１）に溶解させたラセミシアノクロメンオキシド（ＣＮＣＲ）（０．５０ｍｏｌ％）を、１時間平衡にした充填カラムに注入した。画分の溶離は上記の圧力にて行った。適切なＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム、溶離剤ヘキサン／イソプロパノール（９：１）を２５４ｎｍで使用して、各画分をＨＰＬＣ分析処理した。実測されたシアノクロメンオキシド（ＣＮＣＲ）のエナンチオマー過剰率３．８％。
【０１３３】
実施例３２
中圧クロマトグラフィーカラムに、ヘキサンおよびイソプロパノール（８：２）中の（Ｓ）−アミノプロピルアルコール＠シリカ１（０．５１２ｍｏｌ％）のスラリを、室温にて窒素の中圧（０．５ｋｐ／ｃｍ２）を使用して２６０×１６ｍｍガラスカラムに充填した。イソプロパノール／ヘキサン（１：１）によるラセミ酒石酸ジエチル（０．５０ｍｏｌ％）を、１時間平衡にした充填カラムに注入した。画分の溶離は上記の圧力にて行った。適切なＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム、溶離剤ヘキサン／イソプロパノール（８：２）を２２０ｎｍで使用して、各画分をＨＰＬＣ分析処理した。実測された酒石酸ジエチルのエナンチオマー過剰率１１．５％。
【０１３４】
実施例３３
中圧クロマトグラフィーカラムに、ヘキサンおよびイソプロパノール（９．５：０．５）中の（Ｓ）−アミノプロピルアルコール＠シリカ１（０．５１２ｍｏｌ％）のスラリを、室温にて窒素の中圧（０．５ｋｐ／ｃｍ２）を使用して２６０×１６ｍｍガラスカラムに充填した。イソプロパノール／ヘキサン（１：１）によるラセミ２−フェニルプロピオン酸（０．５０ｍｏｌ％）を、１時間平衡にした充填カラムに注入した。画分の溶離は上記の圧力にて行った。適切なＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラム、溶離剤ヘキサン／イソプロパノール（９．５：０．５）を２５４ｎｍで使用して、各画分をＨＰＬＣ分析処理した。実測された２−フェニルプロピオン酸のエナンチオマー過剰率３３．５％。
【０１３５】
実施例３４
実施例１に例示したのと同じ手順を、中圧カラムクロマトグラフィー下で各種のラセミ化合物、すなわち２−フェニルプロピオン酸、酒石酸ジエチル、２，２’−ジヒドロキシ−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＯＬ）およびシアノクロメンオキシドを用いて反復した。結果を表１および２にまとめる。
【０１３６】
【表１】
【表２】
Claims (12)
- 有機−無機ハイブリッドキラル吸着剤の製造方法であって：
ａ）無機塩基の存在下でキラルエポキシドをシリル化剤に対して１：１〜１：２．５の範囲のモル比として、有機溶媒中でキラルエポキシドをシリル化剤によってシリル化するステップと、
ｂ）ステップ（ａ）で得た反応混合物を不活性雰囲気下で８〜１６時間還流させて、続いて濾過して結果として生じる濾液を得るステップと、
ｃ）ステップ（ｂ）で得た前記濾液を不活性雰囲気下でメソ多孔性シリカを用いて約３５〜５５時間還流させて、続いて濾過して、結果として生じた固体生成物を公知の方法によりトルエンで洗浄するステップと、
ｄ）ステップ（ｃ）で得た結果として生じた洗浄済み生成物にアニリンまたは置換アニリンを、還流下、不活性雰囲気下で８〜１６時間、トルエン中で反応させて、続いて濾過して、結果として生じた生成物をトルエンで洗い流し、公知の方法によってトルエンおよびイソプロパノールの溶液混合物で所望のキラル吸着剤を抽出して、有機−無機ハイブリッドキラル吸着剤の所望の生成物を得るステップと、を含む、有機−無機ハイブリッドキラル吸着剤の製造方法。 - ステップ（ａ）で使用されるキラルエポキシドが、プロペンオキシド、１−クロロ−２，３−エポキシプロパン、１−フルオロ−２，３−エポキシプロパン、１−ブロモ−２，３−エポキシプロパン、１−メチル−２，３−エポキシプロパン、１−メトキシ−２，３−エポキシプロパンおよび１−ニトロ−２，３−エポキシプロパンから成る群より選択される請求項１に記載の有機−無機ハイブリッドキラル吸着剤の製造方法。
- ステップ（ａ）で使用されるシリル化剤が、クロロプロピルトリエトキシシラン、クロロプロピルトリメトキシシラン、ニトロプロピルトリエトキシシラン、アミノプロピルトリエトキシシランおよびアミノプロピルトリメトキシシランから成る群より選択される請求項１に記載の有機−無機ハイブリッドキラル吸着剤の製造方法。
- ステップ（ａ）で使用される無機塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ルビジウムおよび炭酸セシウムから成る群より選択される請求項１に記載の有機−無機ハイブリッドキラル吸着剤の製造方法。
- ステップ（ａ）で使用される有機溶媒が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロエタンおよびジクロロメタンから成る群より選択される請求項１に記載の有機−無機ハイブリッドキラル吸着剤の製造方法。
- ステップ（ｃ）で使用されるメソ多孔性シリカが、ＭＣＭ−４１、ＳＢＡ−１５およびＭＣＦ−４８から成る群より選択される請求項１に記載の有機−無機ハイブリッドキラル吸着剤の製造方法。
- 使用される不活性雰囲気が、窒素、アルゴンおよびヘリウムより選択される不活性ガスを使用することによって供給される請求項１に記載の有機−無機ハイブリッドキラル吸着剤の製造方法。
- キラルエポキシドに対するアニリンまたは置換アニリンのモル量は、１：１〜１：２の範囲内である請求項１に記載の有機−無機ハイブリッドキラル吸着剤の製造方法。
- 使用される置換アニリンが、ニトロアニリン、クロロアニリン、メトキシアニリンおよびメチルアニリンから成る群より選択される請求項１に記載の有機−無機ハイブリッドキラル吸着剤の製造方法。
- 使用されるメソ多孔性シリカの量が、０．８〜１２ｇ／ｍｍｏｌキラルエポキシドの範囲である請求項１に記載の有機−無機ハイブリッドキラル吸着剤の製造方法。
- 前記キラル吸着剤が、（Ｓ）−アミノプロピルアルコール＠シリカＭＣＭ−４１、（Ｒ）−アミノプロピルアルコール＠シリカＭＣＭ−４１、（Ｓ）−アミノプロピルアルコール＠シリカＳＢＡ−１５、（Ｒ）−アミノプロピルアルコール＠シリカＳＢＡ−１５、（Ｓ）−アミノプロピルアルコール＠シリカＭＣＦ−４８、（Ｒ）−アミノプロピルアルコール＠シリカＭＣＦ−４８、（Ｓ）−Ｎ−メチルアミノプロピルアルコール＠シリカＭＣＭ−４１、（Ｒ）−Ｎ−メチルアミノプロピルアルコール＠シリカＭＣＭ−４１、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’ジメチルアミノプロピルアルコール＠シリカＭＣＭ−４１、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’ジメチルアミノプロピルアルコール＠シリカＳＢＡ−１５および（Ｓ）−Ｎ−メチルアミノプロピルアルコール＠シリカＳＢＡ−１５のキラル吸着剤の群より選択される請求項１に記載の有機−無機ハイブリッドキラル吸着剤の製造方法。
- 請求項１に記載の有機−無機ハイブリッドキラル吸着剤の製造方法により得られたキラル吸着剤を、マンデル酸、２−フェニルプロピオン酸、酒石酸ジエチル、２，２’−ジヒドロキシ−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＯＬ）およびシアノクロメンオキシドから成る群より選択される化合物のラセミ混合物の分離に使用するラセミ混合物の分離方法。
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