KR101408128B1 - 유무기 하이브리드 키랄 흡수제 및 그 제조방법 - Google Patents

유무기 하이브리드 키랄 흡수제 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 중압 컬럼 크로마토그래피(medium pressure column chromatography) 하에서 다양한 라세미 화합물(racemic compounds), 즉 라세미 만델산(racemic mandelic acid), 2-페닐 프로피온산(2-phenyl propionic acid), 디에틸 타르트라산(diethyl tartrate), 2,2'-디하이드록시-1,1'-바이나프탈렌(2,2'-dihydroxy-1,1'-binaphthalene; BINOL) 및 시아노 크로멘 옥사이드(cyano chromene oxide)의 키랄 분할(chiral resolution)을 위한 메조포러스 실리카(mesoporous silica)에 공유결합된 광학적으로 순수한 아미노 알코올(amino alcohol)에 관한 것이다. 이 광학적으로 순수한 이성질체(enantiomers)는 제약산업에서 중간 생성물로서 적용된다.

Description

유무기 하이브리드 키랄 흡수제 및 그 제조방법{ORGANIC-INORGANIC HYBRID CHIRAL SORBENT AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF}
본 발명은 유무기 하이브리드 키랄 흡수제(organic-inorganic hybrid chiral sorbent)에 관한 것이다. 특히 본 발명은 중압 컬럼 크로마토그래피(medium pressure column chromatography) 하에서 다양한 라세미 화합물(racemic compounds), 즉 라세미 만델산(racemic mandelic acid), 2-페닐 프로피온산(2-phenyl propionic acid), 디에틸 타르트라산(diethyl tartrate), 2,2'-디하이드록시-1,1'-바이나프탈렌(2,2'-dihydroxy-1,1'-binaphthalene; BINOL) 및 시아노 크로멘 옥사이드(cyano chromene oxide)의 키랄 분할(chiral resolution)을 위한 키랄 선택제(chiral selector)로서 메조포러스 실리카(mesoporous silica)에 공유결합된 광학적으로 순수한 아미노 알코올(amino alcohol)에 관한 것이다. 본 발명은 또한 유무기 하이브리드 키랄 흡수제의 제조방법에 관한 것이다. 이 광학적으로 순수한 이성질체(enantiomers)는 제약산업에서 중간 생성물로서 적용된 것을 발견하였다.
많은 연구 분야에서 키랄 분자의 광학 분할에 대해 연구하고 있다. 효소 및 다른 생물 수용체 분자(biological receptor molecules)는 입체특이적(stereo-specific)이기 때문에, 라세미 화합물의 이성질체는 상이한 방식으로 상호 작용할 지도 모른다. 따라서, 라세미 화합물의 2 이성질체는 많은 예에서 상이한 약리학적인 활성을 가진다. 이런 상이한 효과를 식별하기 위하여, 각 이성질체의 생물 활성을 각각 연구할 필요가 있다. 이것은 제약산업에서 이성질체적으로( enantiomerically) 순수한 화합물에 있어서 상당히 기여하며 그로 인하여 키랄 크로마토그래피와 같은 기술을 사용한 키랄 분리(chiral separation)에 집중할 필요가 있다. 상이한 고정상(stationary phases)을 발전시키기 위한 과거의 많은 시도가 있었다; 예를 들면, A. Bielejewska et al. Chem. Anal. (Warsaw) 47 (2002) 419에는 역상 HPLC(reverse-phase HPLC)에 의해 만델산 및 다른 지방족 탄소 사슬 길이를 가지는 그것의 에스테르의 크로마토그래피 분리(chromatographic separation)에 사용하기 위한 β-사이클로덱스트린(β cyclodextrin; β-CD) 및 퍼메틸레이티드 β-사이클로덱스트린(permethylated β-cyclodextrin)에 대해 보고하고 있다. 그러나 이 과정의 결정은 다음가 같다; (i) β-사이클로덱스트린 만으로는 만델산의 이성질체를 인식하지 못한다; (ⅱ) 많은 키랄 분리를 이루기 위해 고정상이 퍼메틸레이트화되어야 한다; (ⅲ) 반응은 역상에서 수행되어야 한다.
S. P. Mendez et al. J. Anal. At. Spectrom. 13 (1998) 893.는 종래의 형광측정 탐지법(fluorimetric detection)을 이용하여 β-CD 키랄 컬럼에서의 HPLC에 의해 OPA(O-phthalaldehyde) 및 NDA(2,3-naphthalene dicarboxaldehyde)의 D1L-셀레노메티오닌(selenomethionine) 유도체를 그들 각각의 이성질체로 분해하는 것에 대해 보고하고 있다. 이 과정의 결점은 다음과 같다; (i) 이 연구에서, 종래의 형광측정 탐지법을 허용하도록 아미노산을 OPA 및 NDA을 사용하여 유도화하였다. 그 러나, 그런 유도화 단계는 샘플 제조 시간이 길어지기 때문에 부적절하며, 또한 환경오염의 잠재적인 원인이 되거나 라세미화를 유도하거나 또는 분리를 복잡하게 할 수 있기 때문에, 추가적인 검증이 요구된다.
L. S. Karen et al. Analyst 125 (2000) 281에는 유도체화(derivatization) 없이 셀레노아미노산(selenoamino acids)의 이성질체적(enantiomeric) 분리를 실행하기 위해 키랄 크라운 에테르 기반 고정상(chiral crown ether based stationary phase)을 가지는 상업적으로 이용가능한 HPLC 컬럼을 기반으로 한 작업에 대해 개시하고 있다. 이 과정의 결점은 다음과 같다; (i) 그런 컬럼을 위한 이동상(mobile phase)으로서 희석 과염소산(dilute perchloric acid)이 필요하며; (ⅱ) 이성질체의 분리는 온도에 민감하다.
C. A. L. Ponce de Leon et al. J. Anal. At. Spectrom. 15 (2000) 1103은 크라운 에테르 컬럼을 사용하여 셀레늄이 풍부한 효모에 포함된 9 셀레노아미노산(nine selenoamino acids encountered in selenium-enriched yeast)의 이성질체적 분리에 대해 기술하고 있다. 이 과정의 결점은 다음과 같다; (i) 효과적으로 분리하기 위해 이 반응은 산성 상태를 수반한다; (ⅱ) 분해를 완료하기 위해 분리 과정은 저온(18-22℃)을 요구한다; (ⅲ) 비극성 아미노산은 컬럼에서 용출(elution)되지 않을 수 있으므로, 최적의 분리를 위해 온도와 비극성 화합물의 용출 사이의 균형이 요구된다.
S. P. Mendez et al. J. Anal. At. Spectrom. 15 (2000) 1109는 많은 유도되지(underivatized) 않은 아미노산을 분해하기 위해 테이코플라닌(teicoplanin)-결 합 키랄 고정상의 사용에 대해 기술하고 있다. 테이코플라닌(teicoplanin)은 20 키랄 중심을 함유하는 글라이코펩타이드 항생물질(glycopeptide antibiotic)이다. 이 과정의 결점은 다음과 같다; (i) 테이코플라닌은 독성을 가지므로 자연적으로 발생한 복합 분자는 다양한 적용을 위해 용이하게 조정될 수 없다; (ⅱ) 테이코플라닌은 많은 글리코시드 결합이 존재하기 때문에 형성 과정에서 가수분해 및/또는 변경되기 쉽고 그로 인하여 용출 상태에서 광학적 성질이 변하기 쉽다; (ⅲ) 이 분리 과정은 pH를 약 4 및 7로 조정해야 한다; (ⅳ) 또한, 역상에서 분리해야 한다.
M. Raimondo et al. Chem. Co㎜un. (1997) 1343은 다른 유기분자를 분리하기 위해 키랄 고정상으로서gC 모세관 컬럼으로 코팅된 메조포러스 실리카-기반 MCM-41를 이용하고 있다. 이 과정의 결점은 다음과 같다; (i) 실제로 MCM-41 중공 안에서 화합물의 양성자 친화도(proton affinities)에 의존한 메커니즘에 의해 발생하였다.
M.grun et al. J. Chromatogr. A 740 (1996) 1은 유사한 조건 하에서 정상 고성능 액체 크로마토그래피(normal-phase high-performance liquid chromatography)로 실리카, 알루미나, 티타니아(titania), 지르코니아 및 신규한 메조포러스 알루미노실리케이트(mesoporous aluminosilicate) MCM-41의 거동에 대해 기술하고 있다. MCM-41는 메조포러스 결정성 및 비결정성 산화물과 비교하여 몇몇 흥미있는 특징을 보여준다. 이 과정의 결점은 다음과 같다; (i) 이 작업은 정상 고성능 액체 크로마토그래피로 정렬된(ordered) 메조포러스 알루미노실리케이트, 실리카, 알루미나, 티타니아 및 지르코니아의 비교만을 포함한다; (ⅱ) 또한 (250 x 4㎜)의 아주 큰 컬럼을 요구한다.
V. A. Soloshonok, Angew. Chem., Int. Ed. 45 (2006) 766)에는 컬럼 크로마토그래피를 통해 퍼플루오로알킬 케토 화합물(perfluoroalkyl keto componds)의 이성질체를 현저하게 분리하기 위한 컬럼 패킹 물질로 비키랄(achiral) 실리카에 근거를 둔 작업에 대해 보고하고 있다. 이 과정의 결점은 다음과 같다; (i) 트리플루오로메틸기를 함유한 화합물만 분리한다; (ⅱ) 용매의 변경에 따른 결과의 변이가 생긴다; (ⅲ) 바람직한 호모키랄 회합(homochiral association)의 경우, 이합체의 형성은 동일한 스칼러 성질(scalar properties)을 가지는 광학적인(enantiomeric) (S)(S) 및 (R)(R) 쌍의 다른 수에 기인하여 상황이 약간 미묘하다. 따라서 이런 이합체는 분리될 수 없다.
J. H. Kennedy, J. Chromatogr. A 725 (1996) 219는 카르보닐기를 함유하는 다른 화합물 및 다른 방향족 링 함유 화합물의 키랄 분리를 위해 실리카로 코팅된 다당류 유도체에 기반을 둔 키랄 고정상에 대해 개시하고 있다. 이 과정의 결점은 다음과 같다; (i) 이 시스템에서는 아세트산 또는 디에틸아민과 같은 카르복시산의 유도체화 또는 용출 변성체(eluent modifiers)가 필요하다; (ⅱ) 키랄 고정상에 기반을 둔 다당류 상은 π-산(π-acid) 및 π-염기(π-bacis) 유형의 화합물을 둘 다 분리하는 것을 예상할 수 없고 또한 분리할 수 없다.
X. Huang et al. Analytical Science 21 (2005) 253 및 S. Rogozhin et al.german Patent 1 932 190 (1969); Chem. Abstr., 72 (1970) 90875c는 pH 5.5의 버퍼 용액에서 DL-셀레노메티오닌(DL-selenomethionine)을 분리하기 위해 이동상으 로서 메탄올과 함께 고정상으로서 실리카에서 서포트되는(supported) 키랄 구리 금속 복합체의 사용에 대하여 개시하고 있다. 이 과정의 결점은 다음과 같다: (i) 이 분리 기술은 200x4.6㎜ i.d. 스테인리스-철 컬럼이 필요하다; (ⅱ) 유도체화되지 않은(underivatized) 아미노산만 거기에서 분해된다; (ⅲ) DL-셀레노메티오닌의 분해에 있어 메탄올의 사용은 유리하지 않다; (ⅳ) 더 높은 온도에서 일부 생물 샘플에 탈-활성화 효과(de-activation effect)가 일어난다.
J. Bergmann et al. Anal. Bioanal. Chem. 378 (2004) 1624 및 M. M. Bayon et al. J. Anal. At. Spectrom. 16(9) (2001) 945는 역상 고성능 액체 크로마토그래피 유도 결합 플라즈마-질량 분석법(reversed-phase high-performance liquid chromatography-inductively coupled plasma-mass spectrometry)에 의해 Se-아미노산의 절대 구조를 결정하기 위핸 빠르고 민감한 방법에 대해 개시하고 있다. 이들의 과정의 결점은 다음과 같다: (i) 분리는 역상-HPLC-유도 결합 플라스마 질량 분석법에서 가능하다; (ⅱ) 약 4 microg L(-1)의 검출한계(detection limits)가 얻어졌다; (ⅲ) 셀레노메티오닌의 이성질체의 유도체화가 필요하다; (ⅳ) 최종 작업 조건은 pH 5.3의 50%(v/v) MeOH(아세트산-나트륨아세테이트)의 사용을 포함한다.
H. Kosugi et al. Chem. Co㎜un. (1997) 1857은 비키랄(achiral) 실리카 젤 컬럼(Si-10; 3:1 헥산 EtOAc로 용출; UV(254㎚)와 Rl 디텍터)를 이용하여 중압 액체 크로마토그래피에 의해 (-)-에피바티딘(epibatidine) 및 그 중간생성물을 합성하는 것에 대해 기술한다. 이 과정의 결점은 다음과 같다; (i) 이 시스템에서 분리의 메커니즘이 없다; (ⅱ) 이 과정은 단지 (-)-에피바티딘(epibatidine) 및 그 중 간생성물을 합성만 포함한다; (ⅲ) 하이드록시-아세탈(hydroxy acetal)만 비키랄 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리되었다.
S. P. Mendez et al. J. Anal. At. Spectrom. 14 (1999) 1333은 키랄 고정상으로서 L-발린-tert-부틸아미드 변성 폴리디메틸실록산(L-valine-tert-butylamide modified polydimethylsiloxane)을 이용하여 모세관 가스 크로마토그래피(GC)에 의한 DL-셀레노메티오닌 이성질체의 키랄 분해 및 특정에 대해 기술하고 있다. 이 과정의 결점은 다음과 같다: (i) 100-160℃의 높은 온도에서만 잘 분해되었다; (ⅱ) 캐리어 기체로 He을 요구한다; (ⅲ) 복잡한 생물 견본에서는 분리하기 더 힘들다.
R. Vespalec et al. Anal. Chem. 67 (1995) 3223; K. L. Sutton et al. Analyst 125 (2000) 231; S. P. Mendez et al. Anal. Chim. Acta 416 (2000) 1; J. A. Day et al. J. Anal. At. Spectrom. 17 (2002) 27은 UV 흡수도 검출과 함께 모세관 전기영동법을 사용하여 유도체화 과정에 의하여 이성질체적 분리 셀레늄(enantiomeric separation selenium) 함유 아미노산을 위한 도구로 모세관 전기영동법에 대해 기술한다. 이 과정의 결점은 다음과 같다: (i) 이 분리 기술은 전기영동 버퍼에 키랄 첨가물을 첨가하여 셀레노아미노산의 이성질체를 분리하기 위하여 이용되었다; (ⅱ) 이 연구에서 UV 흡수도 검출이 이용되었고 검출하기 위해 셀레노아미노산의 유도체화가 요구했다; (ⅲ) 샘플 프리-컨센트레이트(pre-concentration) 없이, UV 흡수도 검출은 탐지는 복잡한 샘플에 존재하는 셀레노아미노산의 낮은 레벨을 검출하기에 충분히 과민하지 않다; (ⅳ) 적용된 전압 및 pH 값에 따라 분리 결과에 변이가 생긴다; (v) 양호한 분해를 위해 버퍼 시스템이 선 택되었다; (ⅵ) 분해를 향상시키기 위해 버퍼에 메탄올을 추가해야 한다.
B. V. Ernholt et al. Eur. J. Chem. 6 (2000) 278은 비키랄(achiral) 일반 컬럼 크로마토그래피를 통해 1-아자파고민(1-Azafagomine)의 합성 및 효소 분리에 대해 기술하고 있다. 이 과정의 결점은 다음과 같다; (i) 효소 분리는 다른 버퍼 용액을 필요로 한다; (ⅱ) 변환 및 이성질체적(enantiomeric) 과잉은 용매, 효소 및 그 농도의 변화에 의해 영향을 받는다; (ⅲ) 51% 화합물을 로딩(loading)하여 비키랄(achiral) 컬럼 크로마토그래피를 통해 낮은 이성질체적(enantiomeric) 과잉이 이루어졌다.
A.goswami et al., Z Tetrahedron Asy㎜etry, 16 (2005) 1715는 용매로서 에테르, 헵탄 또는 데칸 및 아실화제(acylating agent)로서 비닐 부틸레이트(vinyl butyrate) 또는 에틸 부틸레이트(ethyl butyrate)를 사용하여 (±)-sec-부틸아민(butlylamine), 리파아제 및 프로테아제의 효소 분리에 대해 개시하고 있다. 이 과정의 결점은 다음과 같다; (i) 효소는 아주 낮은 에난티오 선택적(enantio selectively)을 나타낸다; (ⅱ) 이 과정은 시간이 많이 걸린다(7일 이상); (ⅲ) 이 시스템을 위해 아세토니트릴, 시클로헥산, 톨루엔, 메틸-t-부틸 에테르, 2-메틸-2-펜탄올, 에틸 카프레이트와 같은 용매가 필요하다. Mitsuhashi Kazuya 등의 2006년 10월 23일자 미국등록특허번호 278268에는 효소 분리에 의하여 광학적으로 활성 만델산 유도체를 합성하는 방법에 대해 개시하고 있다. 이 과정의 결점은 다음과 같다; (i) (R)-만델산 유도체 또는 (S)-만델산 유도체를 생성하기 위해 미생물이 필수적이다; (ⅱ) 적합한 버퍼 용액을 필요로 한다.
Mori Takao 등의 1993년 10월 29일자 미국등록특허번호 142914에는 벤조포름산(benzoylformic acid)을 L-만델산으로 변환시킨 후 L-만델산을 입체선택적으로(stereoselectively) D-만델산으로 환원시키켜서 D-만델산을 제조하는 방법에 대해 개시하고 있다. 이 과정의 결점은 다음과 같다; (i) 배양 브로스에서 미생물 세포를 분리 및 모으는 것이 복잡하다; (ⅱ) pH 유지를 위해 버퍼 용액이 필요하다; (ⅲ) 시간이 걸리는 과정이다.
Endo Takakazu 등의 1991년 3월 29일자 미국등록특허번호 677175에는 효소 분리를 통해 (R)-(-)-만델산 또는 유도체를 생성하는 방법에 대해 개시하고 있다. 이 과정의 결점은 다음과 같다; (i) 만델로나이트릴(mandelonitrile)의 가수분해가 필요하다; (ⅱ) (R)-(-)-만델산을 생성하기 위해 중성 또는 염기 반응 시스템이 요구되며; (ⅲ) 미생물이 사용되는 비싼 과정이며, 또한ghisalba Oreste 등의 1989년 6월 2일자 미국등록특허번호 360802에는 효소 분리에 의해 매우 높은 이성질체 순도의 R-2-하이드록시-4-페닐부틸산(R-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid) 또는 S-2-하이드록시-4-페닐부틸산의 제조방법에 대해 개시하고 있다. 이 과정의 단점은 다음과 같다; (i) 기질의 환원은 소위 최종 환원효소에 의해 초래된다; (ⅱ) 순수한 효소만 생물촉매로 적당하다; (ⅲ) 효소의 재생이 복잡하다.
Hashimoto Yoshihiro 등의 1996년 12월 12일자 미국등록특허번호 764295에는 미생물로 알데히드 및 청산(prussic acid)에서 알파-히드록산(alpha-hydroxy acid) 또는 알파-하이드록시아미드(alpha- hydroxyamide)를 생성하는 과정에 대해 보고하고 있다. 이 과정의 결점은 다음과 같다; (i) 높은 온도 및 낮은 온도에서 짧은 시 간 동안 미생물이 탈활성화되며; (ⅱ) 높은 농도 및 높은 수확량으로 알파-히드록산 또는 알파-하이드록시아미드를 얻기 힘들다; (ⅲ) 알파-하이드록시산 또는 알파-하이드록시아미드 생성물의 농도를 증가시키는 반응률이 낮고, 그 결과 반응이 완료로 진행하지 않는다.
Endo Takakazu 등의 1992년 6월 25일자의 미국등록특허번호 904335에는 로도코코스(Rhodococcus) 속에 속하는 미생물을 이용하여 만델로나이트릴에서 (R),(S)-만델산 또는 그 유도체를 생성하는 방법에 대해 기술하고 있다. 이 과정의 결점은 다음과 같다; (i) 키랄 시약 및 미생물이 비싸다; (ⅱ) 이 방법은 (R),(S)-만델산 또는 그 유도체를 생성함에 있어 산업적으로 유리하지 않다; (ⅲ) 이들 박테리아에 의해 생성된 가 생성한 수소화 효소(hydrogenases)가 항상 만족할 만하지 않다.
R. Charles et al. J. Chromatogr. 298 (1984) 516는 전체적으로 비키랄 컬럼 크로마토그래피를 통해 14C에 의하여 라벨을 붙인 니코틴(14C labelled nicotine)을 분리하는 것에 대해 기술하고 있다. 이 과정의 결점은 다음과 같다; (i) pH를 조정하기 위한 버퍼 용액이 필요하며; (ⅱ) 양이온 교환 컬럼 또는 이동상의 일부 구성에 의해 피크-스플릿팅 현상(peak-splitting phenomenon)이 일어난다.
V. A. Soloshonok et al. J. Fluorine Chemistry, In Press는 셀프-불균등화 크로마토그래피(self-disproportionation chromatography; SDC)는 트리플루오로메틸기 함유 화합물의 분리를 포함하며 컬럼 패킹으로서 전체적으로 비키랄 실리카를 사용하였다. 이 과정의 결점은 다음과 같다; (i) 용매가 변함에 따라 결과에 변이 가 발견되었다; (ⅱ) 이합체의 형성은 동일한 스칼러 성질(scalar properties)을 가지는 광학적인(enantiomeric) (S)(S) 및 (R)(R) 쌍의 다른 수에 기인하여 상황이 약간 미묘하다. 따라서 이런 이합체는 분리될 수 없다.
본 발명의 주요 목적은 유무기 하이브리드 키랄 흡수제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 유무기 하이브리드 키랄 흡수제의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 라세미 화합물, 즉 라세미 만델산, 2-페닐 프로피온산, 디에틸 타르트레이트, 2,2'-디하이드록시-1,1'-바이나프탈렌(BINOL) 및 시아노 크로멘(cyano chromene)의 키랄 분할(chiral resolution)을 위한 키랄 선택제(chiral selector)로서 메조포러스 실리카(mesoporous silica)에 공유결합된 광학적으로 순수한 아미노 알코올(amino alcohol)을 사용한 라세미 화합물의 키랄 분해의 과정을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 실내온도에서 높은 광학이성질체 순도 (Enantiomeric Excess(ee)(99%))를 달성하기 위해 메조포러스 실리카에 공유결합된 광학적으로 순수한 아미노 알코올을 사용하여 라세미 화합물의 키랄 분해를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 중압 슬러리 시스템(medium pressure slurry system) 하에서 키랄 선택제로서 메조포러스 실리카에 공유결합된 광학적으로 순수한 아미노 알코올을 사용하여 라세미 화합물의 키랄 분해를 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 중압 (0.5kp/㎠) 컬럼 크로마토그래피 하에서 키랄 선택제로서 메조포러스 실리카에 공유결합된 광학적으로 순수한 아미노 알코올을 사용하여 라세미 화합물의 키랄 분해를 제공하기 위한 것이다.
따라서, 본 발명은 메조포러스 실리카 물질의 표면에 공유 결합된 아미노 알코올을 포함하는 유무기 하이브리드 키랄 흡수제를 제공한다.
본 발명의 일 실시예에서, 이용된 아미노 알코올은 아미노 프로필 알코올(amino propyl alcohol)이다.
본 발명의 다른 실시예에서, 이용된 다공성 실리카 물질은 37 내지 100Å의 유공성(porosity)을 가지며 MCM-41, SBA-15 및 MCF-48로 이루어진 그룹에서 선택된다.
다른 실시예에서, 본 발명에서 얻어진 생성물은 (S)-아미노프로필 알코올@실리카-41((S)-aminopropyl alcohol@silica-41), (R)-아미노프로필 알코올@실리카-41, (S)-아미노프로필 알코올@실리카-15, (R)-아미노프로필 알코올@실리카-15, (S)-아미노프로필 알코올@실리카-F, (R)-아미노프로필 알코올@실리카-F, (S)-N-메틸 아미노프로필 알코올@실리카-41, (R)-N-메틸 아미노프로필 알코올@실리카-41, (S)-N,N' 디메틸 아미노프로필 알코올@실리카-41, (S)-N,N' 디메틸 아미노프로필 알코올@실리카-15, (S)-N-메틸 아미노프로필 알코올@실리카-15에서 선택된 키랄 흡수제의 그룹으로 표현된다.
본 발명의 다른 실시예에서, 키랄 흡수제로서 만델산, 2-페닐 프로피온산, 디에틸 타르트레이트, 2,2'-디하이드록시-1,1'-바이나프탈렌(BINOL) 및 시아노 크로멘 산화물로 이루어진 그룹에서 선택된 라세미 혼합 화합물의 분리에 유용하다.
또한 본 발명은 유무기 하이브리드 키랄 흡수제의 제조방법을 제공하며, 상기 방법은 다음의 단계를 포함한다:
a) 무기염(inorganic base)의 존재하에 실릴화제(silylating agent)에 키랄 에폭사이드(chiral epoxide)의 몰 비율이 1:1 내지 1:2.5인 유기 용매에서 실릴화제로 키랄 에폭사이드를 실릴화하는 단계;
b) 8 내지 16시간 동안 불활성 환경(inert atmosphere) 하에서 상기 (a) 단계에서 얻은 상기 혼합물을 환류(refluxing)시키고 여과시키는 단계;
c) 약 35 내지 55 시간 동안 불활성 환경 하에서 메조포러스 실리카로 상기 (b) 단계에서 얻어진 상기 여과물을 환류시키고, 공지된 방법으로 톨루엔으로 상기 환류된 여과물을 여과하고 세척하는 단계;
d) 8 내지 16 시간 동안 불활성 환경 하에서, 환류시키면서, 톨루엔에서 아닐린 또는 치환된 아닐린으로 상기 (c) 단계에서 얻어진 세척된 생성물을 반응시키고, 여과시키며, 톨루엔으로 세척하고 유무기 하이브리드 키랄 흡수제를 얻기 위해 공지된 방법으로 톨루엔 및 이소프로판올의 혼합 용액에서 키랄 흡수제를 추출하는 단계.
다른 실시예에서 (a) 단계에서 이용되는 키랄 에폭사이드는 프로펜 산화물(propene oxide), 1-클로로-2,3-에폭시프로판(1-chloro-2,3-epoxypropane), 1-플루오로-2,3-에폭시프로판(1- fluoro-2,3-epoxypropane), 1-브로모-2,3-에폭시프로판(1-bromo-2,3-epoxypropane), 1-메틸-2,3-에폭시프로판(1-methyl-2,3-epoxypropane), 1-메톡시-2,3-에폭시프로판(1-methoxy-2,3-epoxypropane) 및 1-니트로-2,3-에폭시프로판(1-nitro-2,3-epoxypropane)으로 이루어진 그룹에서 선택된다.
다른 실시예에서, (a) 단계에서 이용되는 실릴화제는 클로로프로필 트리에톡시실란(chloropropyl triethoxysilane), 클로로프로필 트리메톡실란(chloropropyl trimethoxysilane), 니트로프로필 트리에톡시실란(nitropropyl triethoxysilane), 아미노프로필 트리에톡시실란(aminopropyl triethoxysilane) 및 아미노프로필트리메톡시실란(aminopropyl trimethoxysilane)으로 이루어진 그룹에서 선택된다.
다른 실시예에서 (a) 단계에서 이용된 무기염은 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산루비듐 및 탄산세슘으로 이루어진 그룹에서 선택된다.
다른 실시예에서, (a) 단계에서 이용되는 유기 용매는 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세톤, 아세토니트릴, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 디클로로에탄(dichloroethane) 및 디클로로메탄(dichloromethane)으로 이루어진 그룹에서 선택된다.
다른 실시예에서, (c) 단계에서 이용된 메조포러스 실리카는 MCM-41, SBA-15 및 MCF-48으로 이루어진 그룹에서 선택된다.
또 다른 실시예에서, 이용된 불활성 환경은 질소, 아르곤 및 헬륨에서 선택된 비활성 기체를 사용해서 제공된다.
다른 실시예에서, 키랄 에폭사이드에 대한 아닐린 또는 치환된 아닐린의 몰 양은 1:1 내지 1:2이다.
다른 실시예에서, 이용된 치환된 아닐린은 니트로아닐린(nitroaniline), 클로로아닐린(chloroaniline), 메톡시아닐린(methoxyaniline) 및 메틸아닐린(methylaniline)으로 이루어진 그룹에서 선택된다.
다른 실시예에서 이용된 메조포러스 실리카 양은 키랄 에폭사이드의 0.8 내지 12g/㎜ol이다.
다른 실시예에서 (d) 단계에서 얻어지는 키랄 흡수제는 다음의 흡수제 그룹으로 표현된다: 만델산, 2-페닐 프로피온산, 디에틸 타르트레이트, 2,2'-디하이드록시-1,1'-바이나프탈렌(BINOL) 및 시아노 크로멘 산화물.
다른 실시예에서 얻어진 키랄 흡수제는 만델산, 2-페닐 프로피온산, 디에틸 타르트레이트, 2,2'-디하이드록시-1,1'-바이나프탈렌(BINOL) 및 시아노 크로멘 산화물로 이루어진 그룹에서 선택된 라세미 혼합 화합물의 분리에 유용하다.
다른 실시예에서 얻어진 라세미체(racemates)의 광학이성질체 순도는 30 내지 99%이다.
또 다른 실시예에서 아미노프로필알코올@실리카(aminopropylalcohol@silica) 흡수제를 가진 만델산을 위해 얻어진 최대 광학이성질체 순도는 약 99%이다.
본 발명은 다음을 포함하는 유무기 하이브리드 키랄 흡수제의 제조방법을 기술한다:
i) 건조 테트라하이드로퓨란에서 5.1 내지 51㎜ol의 농도인 K2CO3/Na2CO3의 존재 하에 2.55 내지 25.57 ㎜ol의 농도인 아미노프로필 트라에톡시실란/N-메틸아미노프로필 트리에톡시실란으로 2.557 내지 25.57㎜ol의 농도의 키랄 에폭사이드를 실릴화하는 단계;
ⅱ) 8 내지 16시간 동안 N2/Ar/He 하에서 상기 ⅰ) 단계의 반응 혼합물을 환류시키는 단계;
ⅲ) 투명한 용액을 얻기 위해 상기 단계 ⅱ)의 반응 혼합물을 여과시키는 단계;
ⅳ) 35 내지 55 시간 동안 N2/Ar/He 하의 건조 톨루엔에서 2 내지 20g의 메조포러스 실리카로 상기 ⅲ) 단계의 투명 용액을 환류시키는 단계;
v) 고형물을 얻기 위해 상기 ⅳ) 단계의 반응 혼합물을 여과시키고, 톨루엔으로 세척하며, 톨루엔으로 속슬렛 추출(Soxhlet extraction)하는 단계;
ⅵ) 톨루엔에서 8-16 시간 동안 N2/Ar/He의 환류 조건 하에서 5 내지 50㎜ol의 농도인 아닐린/치환된 아닐린으로 상기 v) 단계에서 얻어진 세척된 물질을 반응시키는 단계;
ⅶ) 상기 ⅵ)의 고체 흡수제를 여과시키고, 톨루엔으로 세척하며, (9:1 내지 7:3)인 톨루엔/이소프로판올로 속슬렛 추출시키고, 진공에서 건조시키는 단계;
ⅷ) 0.128 내지 0.512 mol%의 농도로 상기 ⅶ) 단계로부터 키랄 컬럼 패킹 물질을 취하는 단계;
ⅸ) (9.5:0.5) 내지 (8:2)의 비율로 컬럼 패킹 흡수제로서 헥산/이소프로판올을 사용하여 상기 ⅷ) 단계로 키랄 패킹 물질의 슬러리를 만들고 260x16㎜ 유리 컬럼에서 패킹하는 단계;
ⅹ) 상기 ⅸ) 단계로부터 패킹된 컬럼에 분석시료(analyte)를 로딩(loading)하거나 0.50 내지 3.00 mol%의 농도에서 헥산/이소프로판올 비율 (1:1)에서 용해시키는 단계;
ⅹⅰ) 실내온도에서 N2/Ar/He의 중압(0.25~0.75kp/㎠)을 이용하여 (9.5:0.5) 내지 (8:2)의 비율인 헥산/이소프로판올을 사용하여 ⅹ) 단계의 컬럼을 통해서 용매를 용출시키는 단계;
ⅹⅱ) 12 분획 후 2㎖ 간격으로 분획 당 2 내지 6㎖에서 상기 ⅹⅰ) 단계로부터 크로마토그래피 분획 (1-12), (13-24) 및 (25-36)을 모으는 단계;
ⅹⅲ) 상기 ⅹⅱ)을 통해 실내 온도에서 N2/Ar/He의 중압(0.25~0.75kp/㎠)으로 유지시키는 단계;
ⅹⅳ) 적합한 키랄 HPLC 컬럼에서 상기 단계 ⅹⅰ)에서 ⅹⅲ) 단계까지 각각 모은 분획을 검사하는 단계.
아미노 알코올 변성 실리카의 합성 과정은 S-(+)-에피클로로히드린(S-(+)-epichlorohydrin), 3-아미노프로필 트라에톡시실란, 아닐린 및 실리카를 이용하여 효율적인 물 콘덴서가 설치된 100㎖ 삼목 둥근 바닥 플라스크(three-necked round bottom flask)에 실험실 크기로 수행되었다. 헥산 및 이소프로판올 (9:1)에서 (S)-아미노 알코올@실리카 1의 슬러리를 만들어 중압 컬럼 크로마토그래피를 수행하고 실내온도에서 질소의 중압(0.5kp/㎠)을 이용하여 260x16㎜ 유리 컬럼에서 패킹하였다. 이소프로판올/헥산 (1:1)에의 분석 시료 용액을 1시간 동안 평형화시킨 패킹된 컬럼에 로드시켰다. 분획의 용출은 위에서 언급된 압력에서 행해졌다. 각 분획을 적절한 키랄 컬럼을 사용하여 HPLC 분석하였다. 분석물로서 다른 분석용 등급 화합물을 이용하였다. 다른 화합물의 절대적 구성을 믿을만한(authentic) 샘플과 HPLC 프로파일을 비교하여 결정하였다.
본 발명에 따른 분리 과정은 실내온도, 질소의 중압(0.5kp/㎠)에서 바람직하게 컬럼 패킹 물질로서 실리카에 고정된 2g 아미노 알코올을 이용하여 10 내지 30㎎의 분석시료를 이용하여 수행되었다. 분석시료의 양이 10㎎ 이상이면 더 많이 만델산이 분리되었다. 키랄 생성물을 믿을만한 샘플과 HPLC 프로파일을 비교하여 특징화하였다. 바람직한 실시예에서, 컬럼의 압력은 실내온도에서 질소의 (0.25-0.75 kp/㎠)로 유지된다. 본 발명에 따르면, 실리카에 고정된 키랄 아미노 알코올은 분석물을 더 잘 분리시키는데 있어 아주 중요한 역할을 한다. 분석물을 분리하기 위하여 이용된 아미노 알코올은 2g이다. 아미노 알코올 변성 실리카의 적은 양으로는 분리가 활발하지 못하다. 아미노 알코올 변성 실리카를 최적량(2g) 사용하는 것은 확실히 다른 분석물을 분리함에 있어 필수적이다.
본 발명을 실행함에 있어, 분석물의 크로마토그래피 분리를 위해 필요한 시간은 높은 광학이성질체 순도를 달성하기 위해 7시간 이상이다. 분리 시간은 압력이 증가함에 따라 변할 수도 있고, 5시간 미만으로 크로마토그래피 분리 시간을 줄임에 따라 분석물이 조금 분리되는 것이 관찰되었다.
본 발명은 다양한 적용에 적당한 키랄 화합물의 제조에 관련된다. 이 키랄 화합물은 실내온도, 질소의 중압(0.5kp/㎠)에서 선택제로서 아미노 알코올을 사용하여 중압 크로마토그래피 분리에 의해 라세미 화합물에서 분리되었다. ⅰ) 분석물뿐만 아니라 고정상의 유도체화, ⅱ) 용출물의 pH, ⅲ) 확산 문제(diffusional problems), 재현성 및 재사용의 어려움으로 유래하는 고온 필수조건에 분리가 의존한다는 문헌에서 보고하는 것보다 라세미 화합물의 크로마토그래피 분리가 더 높다는 것이 발견되었다. 본 발명의 방법은 어떤 특별한 장치도 요구하지 않는다.
본 발명에서 채택된 신규한 단계는 다음과 같다:
(i) 실리카 표면에 존재하는 실라놀기(silanolgroup)를 통해 간단하고 용이하게 이용할 수 있는 키랄 유기 화합물에 공유결합하여 무기 실리카 표면에 키랄성(chirality)을 생성한다.
(ⅱ) 실내온도에 다른 화합물의 크로마토그래피 분리를 위한 선택제로서 표면 결합된 키랄 아미노 알코올을 사용한다.
(ⅲ) 라세미 화합물의 분해는 질소의 중압(0.5kp/㎠)에 실행된다;
전형적인 크로마토그래피 분해 실행에서, 선택제로서 적합한 아미노 알코올, 용출액으로 헥산/이소프로판올을 실내온도에서 중압 슬러리 시스템(0.5kp/㎠)을 사용하여 260x16㎜ 유리 컬럼에 패킹하였다. 따라서 이소프로판올/헥산 (1:1)에서의 분석물 용액은 1시간 동안 평형화시킨, 패킹 컬럼에 로드하였다. 각 분획을 적당한 키랄 컬럼을 사용하여 HPLC 분석하였다.
다음의 예는 본 발명의 설명을 위해 주어진 것이며 따라서 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예 1
단계 1:
(2'S)-N-(2',3'-에폭시프로필)-3-(아미노프로필)-트리에톡시실란((2'S)-N- (2', 3'-epoxypropyl)-3-(aminopropyl)-triethoxysilane)
(S)-(-)-에피클로로하이드린(epichlorohydrine)(0.2㎖), 3-아미노프로필 트리에톡시실란(0.598g), 탄산칼슘(0.705g) 및 건조 테트라하이드로퓨란을 기계적인 교반기, 추가 깔때기(funnel) 및 질소 입구에 접속된 환류 콘덴서를 갖춘 3목 50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 결과 혼합물을 10분 동안 실내 온도에서 교반하고 12시간 동안 혼합물을 환류시켰다. 반응 혼합물을 불활성 환경 하에서 여과하였다. 건조 질소 통풍(draft)에 의해 여과물에서 용매를 제거하였다: 수확량; (0.674g, 95%).
단계 2:
(S)-아미노 프로필 에폭시@실리카-41
단계 1의 생성물(0.674)을 불활성 환경에서 3목 50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 건조 톨루엔에서 녹였다. 녹은 질량을 48시간 동안 톨루엔의 환류 온도에서 MCM-41(2.0g)으로 처리하였다. 반응 질량을 여과하고 여러 번 건조 톨루엔으로 세 척하고 나서 진공 하에서 건조시켰다. 건조물을 10시간 동안 건조 톨루엔으로 속슬렛(Soxhlet) 추출을 하고 진공 하에서 샘플을 건조시켰다. 수확량; (2g, TGA에 의하여 22.5%를 로딩)
단계 3:
(S)-아미노프로필 알코올@실리카-41
단계 2의 에폭시 생성물(22.5% 로딩, 2g)을 불활성 환경에서 10㎖ 건조 톨루엔에서 아닐린(455㎕)으로 처리하였다. 현탁액을 12시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실내 온도로 냉각시키고 고체를 여과하고, 건조 톨루엔으로 반복하여 세척하며, 10시간 동안 톨루엔과 이소프로판올(7:3)로 속슬렛(Soxhlet) 추출을 하였다. 마지막으로 샘플을 40℃, 진공에서 건조시켰다. 수확량; (2g, TGA에 의하여 25.6% 로딩).
실시예 2
단계 1:
(2'R)-N-(2',3'-에폭시프로필)-3(아미노프로필)-트리에톡시실란
(R)(-)-에피클로로하이드린(0.2㎖), 3-아미노프로필 트리에톡시실란(0.598g), 탄산칼슘(0.705g) 및 건조 테트라하이드로퓨란을 실시예 1의 단계 1과 동일한 방식으로 작용 및 처리하였다. 수확량(0.680g, 96%)
단계 2:
(R)-아미노프로필 에폭시@실리카-41
단계 1의 생성물(0.674)을 불활성 환경에서 3목 50 ㎖ 둥근 바닥 플래쉬에서 건조 톨루엔에 녹였다. 그러고 나서 이 녹은 질량을 환류 온도에서 48시간 동안MCM-41(2.0g)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실시예 1의 단계 2에서 주어진 방법으로 처리하였다. (2g, TGA에 의하여 22.0% 로딩)
단계 3:
(R)-아미노프로필 알코올@실리카-41
단계 2의 에폭시 생성물(22.0% 로딩, 2g)을 불활성 환경에서 10㎖ 건조 톨루엔에서 아닐린(455㎕)으로 처리하였다. 현탁액을 실시예 1의 단계 3에서 주어진 방법으로 처리하였다. 수확량; (2g, TGA에 의하여 25.0% 로딩).
실시예 3
단계 1:
(2'S)-N-(2',3'-에폭시프로필)-3-(아미노프로필)-트리에톡시실란
(S)-(-)-에피클로로하이드린(epichlorohydrine)(0.2㎖), 3-아미노프로필 트리에톡시실란(0.598g), 탄산칼슘(0.705g) 및 건조 디에틸 에테르를 기계적인 교반기, 추가 깔때기(funnel) 및 질소 입구에 접속된 환류 콘덴서를 갖춘 3목 50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 결과 혼합물을 10분 동안 실내 온도에서 교반하고 10시간 동안 혼합물을 환류시켰다. 반응 혼합물을 불활성 환경 하에서 여과하였다. 건조 질소 통풍(draft)에 의해 여과물에서 용매를 제거하였다: 수확량; (0.65g, 95%).
단계 2:
(S)-아미노 프로필 에폭시@실리카-15
단계 1의 생성물(0.65g)을 불활성 환경에서 3목 50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 건조 톨루엔에서 녹였다. 녹은 질량을 48시간 동안 톨루엔의 환류 온도에서 SBA-15(2.0g)으로 처리하였다. 반응 질량을 여과하고 여러 번 건조 톨루엔으로 세척하고 나서 진공 하에서 건조시켰다. 건조물을 10시간 동안 건조 톨루엔으로 속슬렛(Soxhlet) 추출을 하고 진공 하에서 샘플을 건조시켰다. 수확량; (2.2g, TGA에 의하여 24.0%를 로딩)
단계 3:
(S)-아미노프로필 알코올@실리카-15
단계 2의 에폭시 생성물(24.0% 로딩, 2g)을 불활성 환경에서 10㎖ 건조 톨루엔에서 아닐린(500㎕)으로 처리하였다. 현탁액을 12시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실내 온도로 냉각시키고 고체를 여과하고, 건조 톨루엔으로 반복하여 세척하며, 10시간 동안 톨루엔과 이소프로판올(7:3)로 속슬렛(Soxhlet) 추출을 하였다. 마지막으로 샘플을 40℃, 진공에서 건조시켰다. 수확량; (2g, 25.6% 로딩).
실시예 4
단계 1:
(2'R)-N-(2',3'-에폭시프로필)-3-(아미노프로필)-트리에톡시실란
(R)-(-)-에피클로로하이드린(epichlorohydrine)(0.2㎖), 3-아미노프로필 트 리부톡시실란(0.598g), 탄산나트륨(0.700g) 및 건조 테트라하이드로퓨란을 기계적인 교반기, 추가 깔때기(funnel) 및 질소 입구에 접속된 환류 콘덴서를 갖춘 3목 50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 결과 혼합물을 10분 동안 실내 온도에서 교반하고 12시간 동안 혼합물을 환류시켰다. 반응 혼합물을 불활성 환경 하에서 여과하였다. 건조 질소 통풍(draft)에 의해 여과물에서 용매를 제거하였다: 수확량; (0.60g, 94%).
단계 2:
(R)-아미노프로필 에폭시@실리카-15
단계 1의 생성물(0.674)을 불활성 환경에서 3목 50 ㎖ 둥근 바닥 플래쉬에서 건조 톨루엔에 녹였다. 그러고 나서 이 녹은 질량을 환류 온도에서 48시간 동안SBA-15(2.0g)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실시예 3의 단계 2에서 주어진 방법으로 처리하였다. (2g, TGA에 의하여 26.0% 로딩)
단계 3:
(R)-아미노프로필 알코올@실리카-15
단계 2의 에폭시 생성물(26% 로딩, 2g)을 불활성 환경에서 10㎖ 건조 톨루엔에서 아닐린(500㎕)으로 처리하였다. 현탁액을 12시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실내 온도로 냉각시키고 고체를 여과하고, 건조 톨루엔으로 반복하여 세척하며, 10시간 동안 톨루엔과 이소프로판올(7:3)로 속슬렛(Soxhlet) 추출을 하였다. 마지막으로 샘플을 40℃, 진공에서 건조시켰다. (2g, 26.2% 로딩).
실시예 5
단계 1:
(2'S)-N-(2',3'-에폭시프로필)-3-(아미노프로필)-트리메톡시실란
실시예 1의 단계 1에서 주어진 방법으로 합성하였다.
단계 2:
(S)-아미노프로필 에폭시@실리카-F
단계 1의 생성물(0.674g)을 불활성 환경에서 3목 50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 건조 톨루엔에서 녹였다. 녹은 질량을 48시간 동안 톨루엔의 환류 온도에서 MCF(2.0g)으로 처리하였다. 반응 질량을 여과하고 여러 번 건조 톨루엔으로 세척하고 나서 진공 하에서 건조시켰다. 건조물을 10시간 동안 건조 톨루엔으로 속슬렛(Soxhlet) 추출을 하고 진공 하에서 샘플을 건조시켰다. (2.2g, TGA에 의하여 27.0%를 로딩)
단계 3:
(S)-아미노프로필 알코올@실리카-F
단계 2의 에폭시 생성물(27.0% 로딩, 2g)을 불활성 환경에서 10㎖ 건조 톨루엔에서 아닐린(600㎕)으로 처리하였다. 현탁액을 12시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실내 온도로 냉각시키고 고체를 여과하고, 건조 톨루엔으로 반복하여 세척하며, 10시간 동안 톨루엔과 이소프로판올(7:3)로 속슬렛(Soxhlet) 추출을 하였다. 마지막으로 샘플을 40℃, 진공에서 건조시켰다. (2g, 27.6% 로딩).
실시예 6
단계 1:
(2'R)-N-(2',3'-에폭시프로필)-3-(아미노프로필)-트리에톡시실란
이 물질은 실시예 1의 단계 1에서 기술된 방법에 의하여 합성되었다.
단계 2:
(R)-아미노프로필 에폭시@실리카-F
단계 1의 생성물(0.674g)을 불활성 환경에서 3목 50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 건조 톨루엔에서 녹였다. 녹은 질량을 48시간 동안 톨루엔의 환류 온도에서 MCF(2.0g)으로 처리하고, 실시예 1의 단계 2의 방법으로 처리하였다. 수확량; 2g, TGA에 의하여 26.5%를 로딩.
단계 3:
(R)-아미노프로필 알코올@실리카-F
단계 2의 에폭시 생성물(26.5% 로딩, 2g)을 불활성 환경에서 10㎖ 건조 톨루엔에서 아닐린(600㎕)으로 처리하고, 실시예 5의 단계 3의 방법으로 처리하였다. (수확량; 2g, 27.0% 로딩).
실시예 7
단계 1:
(2'S)-N'-(2',3'-에폭시프로필)-3-(N-메틸아미노프로필)-트리메톡시실란((2'S)-N'-(2',3'-epoxypropyl)-3-(N-methylaminopropyl)-trimethoxysilane
(S)-(-)-에피클로로하이드린(0.2 ㎖), 3-N-메틸아미노프로필 트리메톡시실란(0.700g), 탄산칼슘(0.705g) 및 건조 톨루엔을 기계적인 교반기, 추가 깔때기(funnel) 및 질소 입구에 접속된 환류 콘덴서를 갖춘 3목 50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 결과 혼합물을 10분 동안 실내 온도에서 교반하고 16시간 동안 혼합물을 환류시켰다. 반응 혼합물을 불활성 환경 하에서 여과하였다. 건조 질소 통풍(draft)에 의해 여과물에서 용매를 제거하였다: 수확량; (0.715g, 96%).
단계 2:
(S)-N-메틸아미노프로필 에폭시@실리카-41
단계 1의 생성물(0.700g)을 불활성 환경에서 3목 50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 건조 톨루엔에서 녹였다. 녹은 질량을 48시간 동안 톨루엔의 환류 온도에서 MCM-41(2.0g)으로 처리하였다. 반응 질량을 여과하고 여러 번 건조 톨루엔으로 세척하고 나서 진공 하에서 건조시켰다. 건조물을 10시간 동안 건조 톨루엔으로 속슬렛(Soxhlet) 추출을 하고 진공 하에서 샘플을 건조시켰다. (2.2g, TGA에 의하여 20.5%를 로딩)
단계 3:
(S)-N-메틸아미노프로필 알코올@실리카-41
단계 2의 에폭시 생성물(20.5% 로딩, 2g)을 불활성 환경에서 10㎖ 건조 톨루엔에서 아닐린(455㎕)으로 처리하였다. 현탁액을 12시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실내 온도로 냉각시키고 고체를 여과하고, 건조 톨루엔으로 반복하여 세척하며, 10시간 동안 톨루엔과 이소프로판올(7:3)로 속슬렛(Soxhlet) 추출을 하였다. 마지막으로 샘플을 40℃, 진공에서 건조시켰다. (2g, 25.6% 로딩).
실시예 8
단계 1:
(2'R)-N'-(2',3'-에폭시프로필)-3-(N-메틸아미노프로필)-트리메톡시실란
(R)-(-)-에피클로로하이드린(0.2㎖), 3-N-메틸아미노프로필 트리메톡시실란 (0.598g), 탄산나트륨(0.705g) 및 건조 메탄올을 기계적인 교반기, 추가 깔때기(funnel) 및 질소 입구에 접속된 환류 콘덴서를 갖춘 3목 50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 결과 혼합물을 실시예 7의 단계 1에서 주어진 방법에 의해 처리하였다. 수확량(0.725g, 97%).
단계 2:
(R)-N-메틸아미노프로필 에폭시@실리카-41
단계 1의 생성물(0.700g)을 불활성 환경에서 3목 50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 건조 톨루엔에서 녹였다. 녹은 질량을 실시예 7의 단계 2에서 기술하는 방식으로 MCM-41(2.0g)로 처리하였다. 수확량; (2.0g, TGA에 의하여 21.0%를 로딩)
단계 3:
(R)-N-메틸아미노프로필 알코올@실리카-41
단계 2의 에폭시 생성물(21.1% 로딩, 2g)을 불활성 환경에서 10㎖ 건조 톨루엔에서 아닐린(455㎕)으로 처리하였다. 실시예 7의 단계 3에서 기술한 방법으로 반응을 처리하였다. 수확량; (2g, 25.0% 로딩).
실시예 9
단계 1:
(2'S)-N'-(2',3'-에폭시프로필)-3-(N-메틸아미노프로필)-트리메톡시실란
이 물질은 실시예 7의 단계 1에서 주어진 방법을 따라서 합성되었다.
단계 2:
(S)-N-메틸아미노프로필 에폭시@실리카-15
단계 1의 생성물(0.674g)을 불활성 환경에서 3목 50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 건조 톨루엔에서 녹였다. 녹은 질량을 48시간 동안 톨루엔의 환류 온도에서 SBA-15(2.0g)로 처리하였다. 반응 질량을 여과하고 여러 번 건조 톨루엔으로 세척하고 나서 진공 하에서 건조시켰다. 건조물을 10시간 동안 건조 톨루엔으로 속슬렛(Soxhlet) 추출을 하고 진공 하에서 샘플을 건조시켰다. 수확량 (2.4g, TGA에 의하여 23.5%를 로딩)
단계 3:
(S)-N-메틸아미노프로필 알코올@실리카-15
단계 2의 에폭시 생성물(23.5% 로딩, 2g)을 불활성 환경에서 10㎖ 건조 톨루엔에서 아닐린(600㎕)으로 처리하였다. 현탁액을 12시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실내 온도로 냉각시키고 고체를 여과하고, 건조 톨루엔으로 반복하여 세척하며, 10시간 동안 톨루엔과 이소프로판올(7:3)로 속슬렛(Soxhlet) 추출을 하였다. 마지막으로 샘플을 40℃, 진공에서 건조시켰다. 수확량; (2g, 26.8% 로딩).
실시예 10
단계 1:
(2'S)-N'-(2',3'-에폭시프로필)-3-(N-메틸아미노프로필)-트리메톡시실란
이 물질은 실시예 7의 단계 1에서 주어진 방법을 따라서 합성되었다.
단계 2:
(S)-N-메틸아미노프로필 에폭시@실리카-41
이물질을 실시예 7의 단계 2에서 주어진 방법에 의해 제조하였다.
단계 3:
(S)-N,N'-디메틸아미노프로필 알코올@실리카-41
단계 2의 에폭시 생성물(20.5% 로딩, 2g)을 불활성 환경에서 10㎖ 건조 톨루엔에서 N-메틸아닐린(600㎕)으로 처리하였다. 현탁액을 18시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실내 온도로 냉각시키고 고체를 여과하고, 건조 톨루엔으로 반복하여 세척하며, 10시간 동안 톨루엔과 이소프로판올(7:3)로 속슬렛(Soxhlet) 추출을 하였다. 마지막으로 샘플을 40℃, 진공에서 건조시켰다. (2g, 23.5% 로딩).
실시예 11
단계 1:
(2'S)-N'-(2',3'-에폭시프로필)-3-(N-메틸아미노프로필)-트리메톡시실란
이 물질은 실시예 7의 단계 1에서 주어진 방법을 따라서 합성되었다.
단계 2:
(S)-N-메틸아미노프로필 에폭시@실리카-41
이 물질을 실시예 7의 단계 2에서 주어진 방법에 의해 제조하였다.
단계 3:
(S)-N-메틸아미노프로필 알코올@실리카-41
단계 2의 에폭시 생성물(20.5% 로딩, 2g)을 불활성 환경에서 10㎖ 건조 톨루엔에서 4-메틸아닐린(600㎕)으로 처리하였다. 현탁액을 18시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실내 온도로 냉각시키고 고체를 여과하고, 건조 톨루엔으로 반복하여 세척하며, 10시간 동안 톨루엔과 이소프로판올(7:3)로 속슬렛(Soxhlet) 추출을 하였다. 마지막으로 샘플을 40℃, 진공에서 건조시켰다. (2g, 23.5% 로딩).
실시예 12
단계 1:
(2'S)-N'-(2',3'-에폭시프로필)-3-(N-메틸아미노프로필)-트리메톡시실란
이 물질은 실시예 7의 단계 1에서 주어진 방법을 따라서 합성되었다.
단계 2:
(S)-N-메틸아미노프로필 에폭시@실리카-41
이물질을 실시예 7의 단계 2에서 주어진 방법에 의해 제조하였다.
단계 3:
(S)-N-메틸아미노프로필 알코올@실리카-41
단계 2의 에폭시 생성물(20.5% 로딩, 2g)을 불활성 환경에서 10㎖ 건조 톨루엔에서 4-클로로아닐린(600㎕)으로 처리하였다. 현탁액을 18시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실내 온도로 냉각시키고 고체를 여과하고, 건조 톨루엔으로 반복하여 세척하며, 10시간 동안 톨루엔과 이소프로판올(7:3)로 속슬렛(Soxhlet) 추출을 하였다. 마지막으로 샘플을 40℃, 진공에서 건조시켰다. (2g, 23.5% 로딩).
실시예 13
단계 1:
(2'S)-N'-(2',3'-에폭시프로필)-3-(N-메틸아미노프로필)-트리메톡시실란
이 물질은 실시예 7의 단계 1에서 주어진 방법을 따라서 합성되었다.
단계 2:
(S)-N-메틸아미노프로필 에폭시@실리카
이물질을 실시예 7의 단계 2에서 주어진 방법에 의해 제조하였다.
단계 3:
(S)-N-메틸아미노프로필 알코올@실리카-41
단계 2의 에폭시 생성물(20.5% 로딩, 2g)을 불활성 환경에서 10㎖ 건조 톨루엔에서 4-메톡시아닐린(600㎕)으로 처리하였다. 현탁액을 18시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실내 온도로 냉각시키고 고체를 여과하고, 건조 톨루엔으로 반복하여 세척하며, 10시간 동안 톨루엔과 이소프로판올(7:3)로 속슬렛(Soxhlet) 추출을 하였다. 마지막으로 샘플을 40℃, 진공에서 건조시켰다. (2g, 23.5% 로딩).
실시예 14
단계 1:
(2'S)-N'-(2',3'-에폭시프로필)-3-(N-메틸아미노프로필)-트리메톡시실란
이 물질은 실시예 5의 단계 1에서 주어진 방법을 따라서 합성되었다.
단계 2:
(S)-아미노프로필 에폭시@실리카-F
이물질을 실시예 5의 단계 2에서 주어진 방법에 의해 제조하였다.
단계 3:
(S)-아미노프로필 알코올@실리카-F
단계 2의 에폭시 생성물(20.5% 로딩, 2g)을 불활성 환경에서 10㎖ 건조 톨루엔에서 4-메톡시아닐린(600㎕)으로 처리하였다. 현탁액을 18시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실내 온도로 냉각시키고 고체를 여과하고, 건조 톨루엔으로 반복하여 세척하며, 10시간 동안 톨루엔과 이소프로판올(7:3)로 속슬렛(Soxhlet) 추출을 하였다. 마지막으로 샘플을 40℃, 진공에서 건조시켰다. (2g, 23.5% 로딩).
실시예 15
단계 1:
(2'S)-N'-(2',3'-에폭시프로필)-3-(N-메틸아미노프로필)-트리메톡시실란
이 물질은 실시예 5의 단계 1에서 주어진 방법을 따라서 합성되었다.
단계 2:
(S)-아미노프로필 에폭시@실리카-F
이물질을 실시예 5의 단계 2에서 주어진 방법에 의해 제조하였다.
단계 3:
(S)-아미노프로필 알코올@실리카-F
단계 2의 에폭시 생성물(20.5% 로딩, 2g)을 불활성 환경에서 10㎖ 건조 톨루엔에서 4-클로로아닐린(600㎕)으로 처리하였다. 현탁액을 18시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실내 온도로 냉각시키고 고체를 여과하고, 건조 톨루엔으로 반복하여 세척하며, 10시간 동안 톨루엔과 이소프로판올(7:3)로 속슬렛(Soxhlet) 추출을 하였다. 마지막으로 샘플을 40℃, 진공에서 건조시켰다. (2g, 23.5% 로딩).
실시예 16
단계 1:
(2'S)-N'-(2',3'-에폭시프로필)-3-(N-메틸아미노프로필)-트리메톡시실란
이 물질은 실시예 5의 단계 1에서 주어진 방법을 따라서 합성되었다.
단계 2:
(S)-아미노프로필 에폭시@실리카-F
이물질을 실시예 5의 단계 2에서 주어진 방법에 의해 제조하였다.
단계 3:
(S)-아미노프로필 알코올@실리카-F
단계 2의 에폭시 생성물(20.5% 로딩, 2g)을 불활성 환경에서 10㎖ 건조 톨루엔에서 4-메틸아닐린(600㎕)으로 처리하였다. 현탁액을 18시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실내 온도로 냉각시키고 고체를 여과하고, 건조 톨루엔으로 반복하여 세척하며, 10시간 동안 톨루엔과 이소프로판올(7:3)로 속슬렛(Soxhlet) 추출을 하였다. 마지막으로 샘플을 40℃, 진공에서 건조시켰다. (2g, 23.5% 로딩).
실시예 17
단계 1:
(2'S)-N'-(2',3'-에폭시프로필)-3-(N-메틸아미노프로필)-트리메톡시실란
이 물질은 실시예 9의 단계 1에서 주어진 방법을 따라서 합성되었다.
단계 2:
(S)-N-메틸아미노프로필 에폭시@실리카-15
이물질을 실시예 9의 단계 2에서 주어진 방법에 의해 제조하였다.
단계 3:
(S)-N,N'-디메틸아미노프로필 알코올@실리카-15
단계 2의 에폭시 생성물(20.5% 로딩, 2g)을 불활성 환경에서 10㎖ 건조 톨루엔에서 4-메틸아닐린(600㎕)으로 처리하였다. 현탁액을 18시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실내 온도로 냉각시키고 고체를 여과하고, 건조 톨루엔으로 반복하여 세척하며, 10시간 동안 톨루엔과 이소프로판올(7:3)로 속슬렛(Soxhlet) 추출을 하였다. 마지막으로 샘플을 40℃, 진공에서 건조시켰다. (2g, 23.5% 로딩).
실시예 18
단계 1:
(2'S)-N'-(2',3'-에폭시프로필)-3-(N-메틸아미노프로필)-트리메톡시실란
이 물질은 실시예 9의 단계 1에서 주어진 방법을 따라서 합성되었다.
단계 2:
(S)-N-메틸아미노프로필 에폭시@실리카-15
이물질을 실시예 9의 단계 2에서 주어진 방법에 의해 제조하였다.
단계 3:
(S)-N-메틸아미노프로필 알코올@실리카-15
단계 2의 에폭시 생성물(20.5% 로딩, 2g)을 불활성 환경에서 10㎖ 건조 톨루엔에서 4-메톡시아닐린(600㎕)으로 처리하였다. 현탁액을 18시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실내 온도로 냉각시키고 고체를 여과하고, 건조 톨루엔으로 반복하여 세척하며, 10시간 동안 톨루엔과 이소프로판올(7:3)로 속슬렛(Soxhlet) 추출을 하였다. 마지막으로 샘플을 40℃, 진공에서 건조시켰다. (2g, 23.5% 로딩).
실시예 19
단계 1:
(2'S)-N'-(2',3'-에폭시프로필)-3-(N-메틸아미노프로필)-트리메톡시실란
이 물질은 실시예 9의 단계 1에서 주어진 방법을 따라서 합성되었다.
단계 2:
(S)-N-메틸아미노프로필 에폭시@실리카-15
이물질을 실시예 9의 단계 2에서 주어진 방법에 의해 제조하였다.
단계 3:
(S)-N-메틸아미노프로필 알코올@실리카-15
단계 2의 에폭시 생성물(20.5% 로딩, 2g)을 불활성 환경에서 10㎖ 건조 톨루엔에서 4-클로로아닐린(600㎕)으로 처리하였다. 현탁액을 18시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실내 온도로 냉각시키고 고체를 여과하고, 건조 톨루엔으로 반복하여 세척하며, 10시간 동안 톨루엔과 이소프로판올(7:3)로 속슬렛(Soxhlet) 추출을 하였다. 마지막으로 샘플을 40℃, 진공에서 건조시켰다. (2g, 23.5% 로딩).
실시예 20
단계 1:
(2'S)-N-(2',3'-에폭시프로필)-3-(아미노프로필)-트리에톡시실란
(S)-(-)-에페드린(ephedrine)(0.2㎖), 3-아미노프로필 트리에톡시실란 (0.598g), 탄산칼슘(0.705g) 및 건조 테트라하이드로퓨란을 기계적인 교반기, 추가 깔때기(funnel) 및 질소 입구에 접속된 환류 콘덴서를 갖춘 3목 50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 결과 혼합물을 10분 동안 실내 온도에서 교반하고 12시간 동안 혼합물을 환류시켰다. 반응 혼합물을 불활성 환경 하에서 여과하였다. 건조 질소 통풍(draft)에 의해 여과물에서 용매를 제거하였다: 수확량; (0.674g, 95%).
단계 2:
(S)-아미노 프로필 에폭시@실리카-41
단계 1의 생성물(0.674)을 불활성 환경에서 3목 50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 건조 톨루엔에서 녹였다. 녹은 질량을 48시간 동안 톨루엔의 환류 온도에서 MCM-41(2.0g)으로 처리하였다. 반응 질량을 여과하고 여러 번 건조 톨루엔으로 세척하고 나서 진공 하에서 건조시켰다. 건조물을 10시간 동안 건조 톨루엔으로 속슬렛(Soxhlet) 추출을 하고 진공 하에서 샘플을 건조시켰다. 수확량; (2g, TGA에 의하여 22.5%를 로딩)
단계 3:
(S)-아미노프로필 알코올@실리카-41
단계 2의 에폭시 생성물(22.5% 로딩, 2g)을 불활성 환경에서 10㎖ 건조 톨루엔에서 아닐린(455㎕)으로 처리하였다. 현탁액을 12시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실내 온도로 냉각시키고 고체를 여과하고, 건조 톨루엔으로 반복하여 세척하며, 10시간 동안 톨루엔과 이소프로판올(7:3)로 속슬렛(Soxhlet) 추출을 하였다. 마지막으로 샘플을 40℃, 진공에서 건조시켰다. 수확량; (2g, TGA에 의하여 25.6% 로딩).
실시예 21
단계 1:
(2'S)-N-(2',3'-에폭시프로필)-3-(아미노프로필)-트리에톡시실란
(S)-(-)-슈도에페드린(Pseudoephedrine)(0.2㎖), 3-클로로프로필 트리에톡시 실란(0.598g), 탄산칼슘(0.705g) 및 건조 테트라하이드로퓨란을 기계적인 교반기, 추가 깔때기(funnel) 및 질소 입구에 접속된 환류 콘덴서를 갖춘 3목 50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 채웠다. 결과 혼합물을 10분 동안 실내 온도에서 교반하고 12시간 동안 혼합물을 환류시켰다. 반응 혼합물을 불활성 환경 하에서 여과하였다. 건조 질소 통풍(draft)에 의해 여과물에서 용매를 제거하였다: 수확량; (0.674g, 95%).
단계 2:
(S)-아미노 프로필 에폭시@실리카-41
단계 1의 생성물(0.674)을 불활성 환경에서 3목 50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 건조 톨루엔에서 녹였다. 녹은 질량을 48시간 동안 톨루엔의 환류 온도에서 MCM-41(2.0g)으로 처리하였다. 반응 질량을 여과하고 여러 번 건조 톨루엔으로 세척하고 나서 진공 하에서 건조시켰다. 건조물을 10시간 동안 건조 톨루엔으로 속슬렛(Soxhlet) 추출을 하고 진공 하에서 샘플을 건조시켰다. 수확량; (2g, TGA에 의하여 22.5%를 로딩)
단계 3:
(S)-아미노프로필 알코올@실리카-41
단계 2의 에폭시 생성물(22.5% 로딩, 2g)을 불활성 환경에서 10㎖ 건조 톨루엔에서 아닐린(455㎕)으로 처리하였다. 현탁액을 12시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실내 온도로 냉각시키고 고체를 여과하고, 건조 톨루엔으로 반복하여 세척하며, 10시간 동안 톨루엔과 이소프로판올(7:3)로 속슬렛(Soxhlet) 추출을 하였다. 마지막으로 샘플을 40℃, 진공에서 건조시켰다. 수확량; (2g, TGA에 의하여 25.6% 로딩).
실시예 22
중압 크로마토그래피 컬럼에서, 헥산과 이소프로판올(9:1)에의 (S)-아미노프로필 알코올@실리카 1(0.128mol%)의 슬러리를 실내온도에서 질소의 중압(0.5kp/㎠)을 이용하여 260x16㎜ 유리 컬럼에 패킹하였다. 고체 라세미 만델산(3.00mol%)을 1시간 동안 평형화시킨 패킹된 컬럼에 로드시켰다. 상기에서 언급한 압력으로 분획을 용출시켰다. 각 분획을 적당한 키랄셀(Chiralcel) OD 컬럼, 용출액 헥산/이소프로판올(9:1)을 이용하여 220㎚에서 HPLC 분석을 하였다. 만델산의 광학이성질체 순도는 7.4%였다.
실시예 23
중압 크로마토그래피 컬럼에서, 헥산과 이소프로판올(9:1)에의 (S)-아미노프로필 알코올@실리카 1(0.128mol%)의 슬러리를 실내온도에서 질소의 중압(0.5kp/㎠)을 이용하여 260x16㎜ 유리 컬럼에 패킹하였다. 고체 라세미 만델산(3.00mol%)을 1시간 동안 평형화시킨 패킹된 컬럼에 로드시켰다. 상기에서 언급한 압력으로 분획을 용출시켰다. 각 분획을 적당한 키랄셀 OD 컬럼, 용출액 헥산/이소프로판올 (9:1)을 이용하여 220㎚에서 HPLC 분석을 하였다. 만델산의 광학이성질체 순도는 7.4%였다.
실시예 24
중압 크로마토그래피 컬럼에서, 헥산과 이소프로판올(9:1)에의 (S)-아미노프로필 알코올@실리카 1(0.512mol%)의 슬러리를 실내온도에서 질소의 중압(0.5kp/㎠)을 이용하여 260x16㎜ 유리 컬럼에 패킹하였다. 고체 라세미 만델산(1.50mol%)을 1시간 동안 평형화시킨 패킹된 컬럼에 로드시켰다. 상기에서 언급한 압력으로 분획을 용출시켰다. 각 분획을 적당한 키랄셀(Chiralcel) OD 컬럼, 용출액 헥산/이소프로판올(9:1)을 이용하여 220㎚에서 HPLC 분석을 하였다. 만델산의 광학이성질체 순도는 8.3%였다.
실시예 25
중압 크로마토그래피 컬럼에서, 헥산과 이소프로판올(9:1)에의 (S)-아미노프로필 알코올@실리카 1(0.512mol%)의 슬러리를 실내온도에서 질소의 중압(0.5kp/㎠)을 이용하여 260x16㎜ 유리 컬럼에 패킹하였다. 이소프로판올/헥산(1:1)에 용해시킨 라세미 만델산(1.50mol%)을 1시간 동안 평형화시킨 패킹된 컬럼에 로드시켰다. 상기에서 언급한 압력으로 분획을 용출시켰다. 각 분획을 적당한 키랄셀(Chiralcel) OD 컬럼, 용출액 헥산/이소프로판올 (9:1)을 이용하여 220㎚에서 HPLC 분석을 하였다. 만델산의 광학이성질체 순도는 99.4%였다.
실시예 26
중압 크로마토그래피 컬럼에서, 헥산과 이소프로판올(9:1)에의 (S)-아미노프 로필 알코올@실리카 1(0.486mol%)의 슬러리를 실내온도에서 질소의 중압(0.5kp/㎠)을 이용하여 260x16㎜ 유리 컬럼에 패킹하였다. 이소프로판올/헥산(1:1)에 용해시킨 라세미 만델산(1.58mol%)을 1시간 동안 평형화시킨 패킹된 컬럼에 로드시켰다. 상기에서 언급한 압력으로 분획을 용출시켰다. 각 분획을 적당한 키랄셀(Chiralcel) OD 컬럼, 용출액 헥산/이소프로판올(9:1)을 이용하여 220㎚에서 HPLC 분석을 하였다. 만델산의 광학이성질체 순도는 99.0%였다.
실시예 27
중압 크로마토그래피 컬럼에서, 헥산과 이소프로판올(9:1)에의 (S)-아미노프로필 알코올@실리카 1(0.479mol%)의 슬러리를 실내온도에서 질소의 중압(0.5kp/㎠)을 이용하여 260x16㎜ 유리 컬럼에 패킹하였다. 이소프로판올/헥산(1:1)에 용해시킨 라세미 만델산(1.60mol%)을 1시간 동안 평형화시킨 패킹된 컬럼에 로드시켰다. 상기에서 언급한 압력으로 분획을 용출시켰다. 각 분획을 적당한 키랄셀(Chiralcel) OD 컬럼, 용출액 헥산/이소프로판올(9:1)을 이용하여 220㎚에서 HPLC 분석을 하였다. 만델산의 광학이성질체 순도는 98.8%였다.
실시예 28
중압 크로마토그래피 컬럼에서, 헥산과 이소프로판올(9:1)에의 (S)-아미노프로필 알코올@실리카 1(0.512mol%)의 슬러리를 실내온도에서 질소의 중압(0.5kp/㎠)을 이용하여 260x16㎜ 유리 컬럼에 패킹하였다. 이소프로판올/헥산(1:1)에 용해시 킨 라세미 만델산(0.50mol%)을 1시간 동안 평형화시킨 패킹된 컬럼에 로드시켰다. 상기에서 언급한 압력으로 분획을 용출시켰다. 각 분획을 적당한 키랄셀(Chiralcel) OD 컬럼, 용출액 헥산/이소프로판올(9:1)을 이용하여 220㎚에서 HPLC 분석을 하였다. 만델산의 광학이성질체 순도는 98.5%였다.
실시예 29
중압 크로마토그래피 컬럼에서, 헥산과 이소프로판올(9:1)에의 MCM-41 (0.512mol%)의 슬러리를 실내온도에서 질소의 중압(0.5kp/㎠)을 이용하여 260x16㎜ 유리 컬럼에 패킹하였다. 이소프로판올/헥산(1:1)에 용해시킨 라세미 만델산(0.50mol%)을 1시간 동안 평형화시킨 패킹된 컬럼에 로드시켰다. 상기에서 언급한 압력으로 분획을 용출시켰다. 각 분획을 적당한 키랄셀(Chiralcel) OD 컬럼, 용출액 헥산/이소프로판올(9:1)을 이용하여 220㎚에서 HPLC 분석을 하였다. 만델산이 분리되지 않았다.
실시예 30
중압 크로마토그래피 컬럼에서, 헥산과 이소프로판올(8:2)에의 (S)-아미노프로필 알코올@실리카 1(0.512mol%)의 슬러리를 실내온도에서 질소의 중압(0.5kp/㎠)을 이용하여 260x16㎜ 유리 컬럼에 패킹하였다. 이소프로판올/헥산(1:1)에 용해시킨 라세미 2,2'-디하이드록시-1,1'-바이나프탈렌(BINOL)(0.50mol%)을 1시간 동안 평형화시킨 패킹된 컬럼에 로드시켰다. 상기에서 언급한 압력으로 분획을 용출시켰 다. 각 분획을 적당한 키랄팩(Chiralpak) AD 컬럼, 용출액 헥산/이소프로판올 (8:2)을 이용하여 254㎚에서 HPLC 분석을 하였다. 2,2'-디하이드록시-1,1'-바이나프탈렌(BINOL)의 광학이성질체 순도는 19.5%였다.
실시예 31
중압 크로마토그래피 컬럼에서, 헥산과 이소프로판올(9:1)에의 (S)-아미노프로필 알코올@실리카 1(0.512mol%)의 슬러리를 실내온도에서 질소의 중압(0.5kp/㎠)을 이용하여 260x16㎜ 유리 컬럼에 패킹하였다. 이소프로판올/헥산(1:1)에 용해시킨 라세미 시아노크로멘 산화물(CNCR)(0.50mol%)을 1시간 동안 평형화시킨 패킹된 컬럼에 로드시켰다. 상기에서 언급한 압력으로 분획을 용출시켰다. 각 분획을 적당한 키랄셀(Chiralcel) OD 컬럼, 용출액 헥산/이소프로판올(9:1)을 이용하여 254㎚에서 HPLC 분석을 하였다. 시아노크로멘 산화물(CNCR)의 광학이성질체 순도는 3.8%였다.
실시예 32
중압 크로마토그래피 컬럼에서, 헥산과 이소프로판올(8:2)에의 (S)-아미노프로필 알코올@실리카 1(0.512mol%)의 슬러리를 실내온도에서 질소의 중압(0.5kp/㎠)을 이용하여 260x16㎜ 유리 컬럼에 패킹하였다. 이소프로판올/헥산(1:1)에 용해시킨 라세미 디메틸-타르트레이트(0.50mol%) 용액을 1시간 동안 평형화시킨 패킹된 컬럼에 로드시켰다. 상기에서 언급한 압력으로 분획을 용출시켰다. 각 분획을 적당 한 키랄셀(Chiralcel) OD 컬럼, 용출액 헥산/이소프로판올(8:2)을 이용하여 220㎚에서 HPLC 분석을 하였다. 디메틸-타르트레이트의 광학이성질체 순도는 11.5%였다.
실시예 33
중압 크로마토그래피 컬럼에서, 헥산과 이소프로판올(9.5:0.5)에의 (S)-아미노프로필 알코올@실리카 1(0.512mol%)의 슬러리를 실내온도에서 질소의 중압 (0.5kp/㎠)을 이용하여 260x16㎜ 유리 컬럼에 패킹하였다. 이소프로판올/헥산(1:1)에 용해시킨 라세미 2-페닐 프로피온산(0.50mol%) 용액을 1시간 동안 평형화시킨 패킹된 컬럼에 로드시켰다. 상기에서 언급한 압력으로 분획을 용출시켰다. 각 분획을 적당한 키랄셀(Chiralcel) OD 컬럼, 용출액 헥산/이소프로판올/포름산(9:8.1)을 이용하여 254㎚에서 HPLC 분석을 하였다. 2-페닐 프로피온산의 광학이성질체 순도는 33.5%였다.
실시예 34
실시예 1에서 예시된 것과 동일한 절차를 다양한 라세미 화합물 즉, 2-페닐 프로피온산, 디에틸타르트레이트, 2,2'-디하이드록시-1,1'-바이나프탈렌(BINOL) 및 사이노 크로멘 산화물에 중압 컬럼 크로마토그래피 하에서 반복하였다. 그 결과를 표 1 및 2에 요약한다.
[표 1] 말델산 및 패킹 물질의 양에 따른 만델산의 분리
번호 만델산 양
(m.mol)		 컬럼패킹물질c
(g)		 만델산의
로드e(%)		 용출f 최대
% eeg 		절대
구조
1 0.099a 0.50 3.0 Hex/IPA=9:1 7.4 R
2 0.197a 2.00 1.5 Hex/IPA=9:1 8.3 R
3 0.197b 2.00 1.5 Hex/IPA=9:1 99.4 R
4 0.197b 1.90 1.5 Hex/IPA=9:1 99.0 R
5 0.197b 1.87 1.5 Hex/IPA=9:1 98.8 R
6 0.066b 2.00 0.5 Hex/IPA=9:1 98.5 R
7 0.066b MCM-41d 0.5 Hex/IPA=9:1 - R+S(50:50%)
a고체로서 컬럼에 로드된 만델산
b이소프로판올/헥산에 용해된 후에 컬럼에 로드된 만델산
c(S)-아미노프로필 알코올@실리카가 컬럼 패킹 물질로 사용됨
dMCM-41이 컬럼 패킹 물질로 사용됨(2gm)
e컬럼 패킹 물질에 따라 만델산의 퍼센트 로딩
fHex=헥산, IPA=이소프로판올
g220㎚에서 HPLC 키랄셀 OD 컬럼, 용출액 헥산/IPA=9:1을 이용한 R-만델산의 이성질체 과잉
h절대구조는 믿을만한 샘플과 HPLC 프로파일을 비교하여 결정됨.
[표 2] 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의한 다른 화합물의 분리에 대한 데이터a
번호 화합물명
(라세미)		 샘플량f
(㎎)		 컬럼패킹물질1(g) 용출g 최대
% ee		 절대구조h
8 BINOLb 10 2.0 Hex/IPA=8:2 19.5 R
9 CNCRc 10 2.0 Hex/IPA=9:1 3.8 3R, 4S
10 디에틸타르트레이트d 10 2.0 Hex/IPA=8:2 11.5 2R, 3R
11 2-페닐프로피온산e 10 2.0 Hex/IPA=9.5:0.5 33.5 S
a모든 실험은 언급이 없는 한, 동일한 조건에서 실시됨.
온도(27℃), 샘플량 m=0.0100±0.0001g,
컬럼 지름d=16㎜ 길이=260㎜,
광학이성질체 순도는 상술한 컬럼(l=25㎝, d=0.46㎝)에 의해 HPLC 분석에 의해 결정됨.
b254㎚에서 키랄팩(Chiralpak) AD 컬럼, 용출 헥산/IPA=8:2
c254㎚에서 시아노 크로멘 산화물(CNCR) 키랄셀 OD 컬럼, 용출 헥산/IPA=9:1
d220㎚에서 키랄팩 AD 컬럼, 용출 헥산/IPA=9:1
e254㎚에서 키랄셀 OD 컬럼, 용출 헥산/IPA/포름산=98:2:1
f이소프로판올/헥산에 용해시킨 후 컬럼에 로드된 분석물
gHex=헥산, IPA=이소프로판올
h절대구조는 믿을만한 샘플과 HPLC 프로파일을 비교하여 결정됨.
다른 화합물의 분해는 저렴한 중압 컬럼 크로마토그래피로 성취할 수 있다.
아미노 알코올 변성 실리카에 기반을 둔 유기 선택제(2g)는 실내 온도에 본 발명에서 이성질체의 분리에 충분하다.
소량의 컬럼 패킹 물질만으로 중압 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 반복된 실험을 실행할 수 있다.
헥산과 이소프로판올과 같은 유기 용매를 용출액뿐만 아니라 컬럼 패킹 용매로 이용한다.
정의된 크로마토그래피 조건 하에서 실내 온도에 질소의 중압(0.25-0.75kp/㎠)에 의해 이성질체를 분리한다.
분리 크로마토그래피를 공기 중에서 실행하고 미리 산소가 없는 조건이 요구되지 않는다.
간단한 유리 컬럼이 패킹 목적을 위해 요구된다.
본 발명을 사용하여 우수한 이성질체 과잉을 가지는 라세미체를 산업적 적용에 실행가능한 과정을 만드는 적당한 시간 내에 분해할 수 있었다.
속슬렛(Soxhlet) 추출 과정을 통해, 아미노 알코올 변성 실리카를 반복 실험에서 재사용할 수 있다.

Claims (19)

  1. 다음의 단계를 포함하는 유무기 하이브리드 키랄 흡수제의 제조방법:
    a) 무기염(inorganic base)의 존재하에, 유기 용매에서 실릴화제로 키랄 에폭사이드를 실릴화하는 단계, 이때, 실릴화제(silylating agent)에 키랄 에폭사이드(chiral epoxide)의 몰 비율이 1:1 내지 1:2.5임;
    b) 8 내지 16시간 동안 불활성 환경(inert atmosphere) 하에서 상기 (a) 단계에서 얻은 상기 반응 혼합물을 환류(refluxing)시키고 여과시키는 단계;
    c) 35 내지 55 시간 동안 불활성 환경 하에서, 메조포러스 실리카로 상기 (b) 단계에서 얻어진 상기 여과물을 환류시키고, 톨루엔으로 상기 환류된 여과물을 여과하고 세척하는 단계; 및
    d) 8 내지 16 시간 동안 불활성 환경 하에서, 환류시키면서, 톨루엔에서 아닐린 또는 치환된 아닐린으로 상기 (c) 단계에서 얻어진 세척된 생성물을 반응시키고, 여과시키며, 톨루엔으로 세척하고, 상기 유무기 하이브리드 키랄 흡수제를 얻기 위해 톨루엔 및 이소프로판올의 혼합 용액에서 키랄 흡수제를 추출하는 단계.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 (a) 단계에서 이용되는 상기 키랄 에폭사이드는 프로펜 산화물(propene oxide), 1-클로로-2,3-에폭시프로판(1-chloro-2,3-epoxypropane), 1-플루오로-2,3-에폭시프로판(1-fluoro-2,3-epoxypropane), 1-브로모-2,3-에폭시프로판(1-bromo-2,3-epoxypropane), 1-메틸-2,3-에폭시프로판(1-methyl-2,3-epoxypropane), 1-메톡시-2,3-에폭시프로판(1-methoxy-2,3-epoxypropane) 및 1-니트로-2,3-에폭시프로판(1-nitro-2,3-epoxypropane)으로 이루어진 그룹에서 선택되는 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 (a) 단계에서 이용되는 상기 실릴화제는 클로로프로필 트리에톡시실란(chloropropyl triethoxysilane), 클로로프로필 트리메톡실란(chloropropyl trimethoxysilane), 니트로프로필 트리에톡시실란(nitropropyl triethoxysilane), 아미노프로필 트리에톡시실란(aminopropyl triethoxysilane) 및 아미노프로필트리메톡시실란(aminopropyl trimethoxysilane)으로 이루어진 그룹에서 선택되는 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 (a) 단계에서 이용된 상기 무기염은 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산루비듐 및 탄산세슘으로 이루어진 그룹에서 선택되는 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 (a) 단계에서 이용되는 상기 유기 용매는 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세톤, 아세토니트릴, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 디클로로에탄(dichloroethane) 및 디클로로메탄(dichloromethane)으로 이루어진 그룹에서 선택되는 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 (c) 단계에서 이용된 상기 메조포러스 실리카는 MCM-41, SBA-15 및 MCM-48으로 이루어진 그룹에서 선택되는 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 (b) 단계 내지 (d)단계에서 이용된 불활성 환경은 질소, 아르곤 및 헬륨에서 선택된 비활성 기체를 사용해서 제공되는 방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 키랄 에폭사이드에 대한 상기 아닐린 또는 상기 치환된 아닐린의 몰 양은 1:1 내지 1:2인 방법.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 치환된 아닐린은 니트로아닐린(nitroaniline), 클로로아닐린(chloroaniline), 메톡시아닐린(methoxyaniline) 및 메틸아닐린(methylaniline)으로 이루어진 그룹에서 선택되는 방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 메조포러스 실리카 양은 키랄 에폭사이드의 0.8 내지 12g/㎜ol인 방법.
  11. 만델산, 2-페닐 프로피온산, 디에틸 타르트레이트, 2,2'-디하이드록시-1,1'-바이나프탈렌(BINOL) 및 시아노 크로멘 산화물로 이루어진 그룹에서 선택된 라세미 혼합 화합물을 분리하기 위해, 제1항에 따른 방법에 의해 얻어진 키랄 흡수제.
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