CN111992196B - 一种(r)-bionl衍生物csp填料及制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种(R)‑BIONL衍生物CSP填料及制备方法和应用，(R)‑BIONL衍生物CSP填料的结构式为
Figure DDA0002633876120000011
其中，
Figure DDA0002633876120000012
代表硅胶载体去掉氢后的结构式。本发明的填料可对多种结构类型的手性化合物进行分离，同时具有很好的稳定性能，适合用作高效液相色谱填料。实施例的数据表明，本发明提供的(R)‑BIONL衍生物CSP填料，在正相条件下能够拆分1,1'‑联二萘酚、N‑(3,5‑二硝基苯甲酰基)‑α‑苯乙胺、2'‑羟基黄烷酮3种手性化合物。该填料在正相色谱模式下具有稳定的手性识别能力，能满足对映体分离分析和生产质量控制的需要。

Description

一种(R)-BIONL衍生物CSP填料及制备方法和应用
技术领域
本发明涉及分析化学技术领域，尤其涉及一种(R)-BIONL衍生物CSP填料及制备方法和应用。
背景技术
手性是人类赖以生存的自然界的本质属性之一，生物大分子如蛋白质、多糖、核酸等都具有手性，具有光学活性的手性物质广泛存在于动植物体内。近几十年来，手性分离在科学研究领域以及工业，特别是生物、药物和农业领域受到广泛关注。不同的对映体可能产生不同的生物学活性和毒性。因此，手性识别和对映异构体的拆分研究对生物、医学及材料领域有着至关重要的实用价值和理论意义。
高效液相色谱法(HPLC法)具有高效、快速、简单的优点，是分离光学异构体和分析对映体纯度应用最广泛的方法，其中，手性固定相法(CSP法)由于高效方便，既可用于分析分离，又可用于对映体的制备和半制备，已成为手性对映体分离中最为引人注目的方法。20世纪70年代以来，CSP的研制得到了飞速的发展，已有100多种液相色谱手性固定相被商品化。常用的手性固定相有刷型CSP，环糊精及衍生物CSP，冠醚及衍生物CSP，大环抗生素CSP，多糖衍生物CSP等等。但迄今为止，还没有一种CSP能够适应多种结构类型的对映体分离及较高的对映体分离选择性，因此，不断研究开发新型手性固定相具有重要的科学意义和应用价值。
1,1'-联萘酚(BINOL)具有C2对称轴，并包含有两个完全相同的萘单元，两个萘环阻碍了1,1'-键的自由旋转，因而BINOL分子具有稳定的手性构型。近几十年来，具有光学活性的BINOL及其衍生物已经被广泛应用于不对称催化和手性分子识别。
发明内容
本发明的目的是针对上述问题，提供一种(R)-BIONL衍生物CSP填料及制备方法和应用。该R构型的BIONL衍生物CSP填料对多种结构类型的手性化合物具有较优的分离性能，可对多种结构类型的手性化合物进行分离，同时具有很好的稳定性能，适合用作高效液相色谱填料。
为了实现上述目的，本发明的技术方案是：
一种(R)-BIONL衍生物CSP填料，其结构式如下所示：
Figure GDA0002983850870000021
其中，
Figure GDA0002983850870000022
代表硅胶载体去掉氢后的结构式。
作为对上述技术方案的改进，本发明并提供了一种上述(R)-BIONL衍生物CSP填料的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：
SA1、对R构型的BINOL中的两个羟基进行MOM保护，在该化合物的3位引入醛基，并将醛基氧化为羧酸甲酯；
SA2、将该羧酸甲酯进行水解得到相应的羧酸，得到具有如下结构式的化合物：
Figure GDA0002983850870000023
SA3、将步骤SA2所得到的化合物与硅烷化试剂进行缩合反应，得到缩合产物；
SA4、将步骤SA3得到缩合产物键合到酸化硅胶载体上，得到(R)-BIONL衍生物CSP填料。
本发明另外还提供了一种上述(R)-BIONL衍生物CSP填料的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：
SB1、将硅烷化试剂与酸化硅胶载体进行硅烷化反应，得到硅烷化硅胶；
SB2、对R构型的BINOL中的两个羟基进行MOM保护，在该化合物的3位引入醛基，并将醛基氧化为羧酸甲酯；
SB3、将该羧酸甲酯进行水解得到相应的羧酸，得到具有如下结构式的化合物：
Figure GDA0002983850870000031
SB4、将步骤SB3所得到的化合物键合到所述硅烷化硅胶上，得到所述(R)-BIONL衍生物CSP填料。
作为对上述技术方案的改进，所述硅烷化试剂为3-氨基丙基三乙氧基硅烷或3-氨基丙基三甲氧基硅烷。
作为对上述技术方案的改进，所述酸化硅胶载体由硅胶进行酸化得到。
作为对上述技术方案的改进，所述硅胶包括色谱用球形硅胶或无定形硅胶。
作为对上述技术方案的改进，所述酸化使用的酸化试剂为盐酸，所述盐酸的浓度为3～6mol/L，酸化时，所述硅胶与盐酸的用量比为硅胶10g：盐酸100mL。
作为对上述技术方案的改进，所述缩合反应的时间为3～4h。
本发明并提供了上述(R)-BIONL衍生物CSP填料的应用。
与现有技术相比，本发明具有的优点和积极效果是：
本发明的(R)-BIONL衍生物CSP填料，可对多种结构类型的手性化合物进行分离，同时具有很好的稳定性能，适合用作高效液相色谱填料。实施例的数据表明，本发明提供的(R)-BIONL衍生物CSP填料，在正相条件下能够拆分1,1'-联二萘酚、N-(3,5-二硝基苯甲酰基)-α-苯乙胺、2'-羟基黄烷酮、3-羟甲基-2,2'-二(甲氧基甲氧基)-1,1'-联萘4种手性化合物，该填料在正相色谱模式下具有稳定的手性识别能力，能满足日常手性对映体分离分析和生产质量控制的需要。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为(R)-BINOL-SA CSP的红外光谱图；
图2为1,1'-联二萘酚(1,1'-Binaphthol)在(R)-BINOL-SA CSP上的拆分色谱图；
图3为N-(3,5-二硝基苯甲酰基)-α-苯乙胺(N-(3,5-Dinitrobenzoyl)-1-phenyleth-ylamine)在(R)-BINOL-SA CSP上的拆分色谱图；
图4为2'-羟基黄烷酮(2'-Hydroxyflavanone)在(R)-BINOL-SA CSP上的拆分色谱图；
图5为2'-羟基黄烷酮3-羟甲基-2,2'-二(甲氧基甲氧基)-1,1'-联萘(3-hydroxymethyl-2,2'-bis(methoxy methoxy)-1,1'-naphthalene)在(R)-BINOL-SA CSP上的拆分色谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
本发明提供了本发明提供了一种(R)-BIONL衍生物CSP填料(简写为(R)-BINOL-SACSP)，结构式如式I所示；
Figure GDA0002983850870000051
式I中，代表
Figure GDA0002983850870000052
硅胶载体去掉氢后的结构式。
在本发明中，所述式I中苯环上的化学键加黑代表固定相为R构型。
本发明还提供了上述技术方案所述的(R)-BINOL-SA CSP填料的制备方法，包括以下步骤：
对R构型的BINOL中的两个羟基进行MOM保护，在该化合物的3位引入醛基，并将醛基氧化为羧酸甲酯，再将该羧酸甲酯进行水解得到相应的羧酸，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；
Figure GDA0002983850870000061
将具有式Ⅱ所示结构的化合物与硅烷化试剂进行缩合反应，得到缩合产物；
将所述缩合产物键合到酸化的硅胶载体上，(R)-BINOL-SA CSP填料。
本发明还提供了另一种上述技术方案所述的(R)-BINOL-SA CSP填料的制备方法，包括以下步骤：
将硅烷化试剂与酸化的硅胶载体进行硅烷化反应，得到硅烷化硅胶；
对R构型的BINOL中的两个羟基进行MOM保护，在该化合物的3位引入醛基，并将醛基氧化为羧酸甲酯，再将该羧酸甲酯进行水解得到相应的羧酸，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；
Figure GDA0002983850870000062
将具有式Ⅱ所示结构的化合物键合到所述硅烷化硅胶上，得到所述(R)-BINOL-SACSP填料。
本发明优选对R构型的BINOL进行结构修饰，对BINOL中的两个羟基进行MOM保护，在该化合物的3位引入醛基，并将醛基氧化为羧酸甲酯，再将该羧酸甲酯进行水解得到相应的羧酸化合物(R)-1。本发明对所述羟基保护的具体方式没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的方式即可。
得到将具有式Ⅱ所示结构的化合物后，本发明将所述具有式Ⅱ所示结构的化合物与硅烷化试剂进行缩合反应，分别得到缩合产物。
在本发明中，所述硅烷化试剂优选为3-氨基丙基三乙氧基硅烷或3-氨基丙基三甲氧基硅烷。
在本发明中，所述缩合反应的时间优选为3～4h。
在本发明的具体实施例中，优选为：0℃条件下，以化合物(R)-1(3.3g,7.9mmol)为原料，无水CH2Cl2(50mL)为溶剂，加入三乙胺(2.75mL,19.755mmol)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(6.02g,15.8mmol)，于冰浴反应2h，加入3-氨基丙基三乙氧基硅烷(3.697mL,15.8mmol)，继续于0℃反应，TLC检测直到原料反应完全，加入水，乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机相，依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，石油醚：乙酸乙酯(2：1)为洗脱剂，通过硅胶柱层析，得到缩合产物(R)-2。
得到缩合产物(R)-2后，本发明将所述缩合产物键合到酸化的硅胶载体上，得到所述的一种(R)-BIONL衍生物CSP填料。
在本发明中，所述酸化的硅胶载体优选由硅胶进行酸化得到。
在本发明中，所述硅胶优选包括色谱用球形或无定形硅胶。
在本发明中，所述酸化使用的酸化试剂优选为盐酸，所述盐酸的浓度优选为3～6mol/L，所述硅胶与盐酸的用量比优选为硅胶10g：盐酸100mL。
在本发明的具体实施例中，优选为：在250mL单口烧瓶中加入硅胶(10g)，用4M的盐酸(100mL)回流5小时，5小时后用砂芯漏斗过滤硅胶，用水洗至中性，150℃真空干燥24小时。在250mL单口烧瓶中称取(R)-2(1.36g)，酸化硅胶(3.5g)并加入重蒸甲苯(100mL)，氮气保护，回流反应12小时。反应结束后冷却至室温，用砂芯漏斗过滤硅胶，用二氯甲烷和甲醇多次洗涤，50℃真空干燥4小时，得到(R)-BINOL-SA CSP。以硅烷化试剂为3-氨基丙基三乙氧基硅烷为例，所述制备一种(R)-BIONL衍生物CSP填料的方程式如下式所示(由(R)-1为开始)：
Figure GDA0002983850870000081
本发明还提供了另一种上述技术方案所述的(R)-BINOL-SA CSP填料的制备方法，包括以下步骤：
将硅烷化试剂与酸化的硅胶载体进行硅烷化反应，得到硅烷化硅胶；
对R构型的BINOL中的两个羟基进行MOM保护，在该化合物的3位引入醛基，并将醛基氧化为羧酸甲酯，再将该羧酸甲酯进行水解得到相应的羧酸，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；
Figure GDA0002983850870000082
将具有式Ⅱ所示结构的化合物键合到所述硅烷化硅胶上，得到所述(R)-BINOL-SACSP填料。
本发明将硅烷化试剂与酸化的硅胶载体进行硅烷化反应，得到硅烷化硅胶。
在本发明的具体实施例中，优选为：取硅胶10g，4M盐酸100mL，N2保护回流5h，冷至室温，硅胶用超纯水洗至中性，140℃真空干燥24h，得到酸化硅胶，密封阴凉处储存备用。酸化硅胶(3.5g)加入盛有100mL干燥甲苯的250mL三颈烧瓶中，甲苯带出残留水分，冷至室温。根据硅胶的比表面积加入2倍量的3-氨丙基三乙氧基硅烷(每m2硅胶约含有8～10μmolOH)，N2保护，油浴加热缓慢升温至110℃(至沸腾)，回流反应4h，自然冷却至室温，过滤，先后用甲苯和甲醇各洗涤三次，150℃真空干燥4h后制得硅烷化硅胶。
本发明对R构型的BINOL中的两个羟基进行MOM保护，在该化合物的3位引入醛基，并将醛基氧化为羧酸甲酯，再将该羧酸甲酯进行水解得到相应的羧酸，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；
Figure GDA0002983850870000091
本发明对进行羟基保护的具体方式没有特殊的限定，采用与上述方案一致即可。
得到硅烷化硅胶和具有式Ⅱ所示结构的化合物后，本发明将具有式Ⅱ所示结构的化合物键合到所述硅烷化硅胶上，分别得到所述的(R)-BINOL-SA CSP填料。
在本发明的具体实施例中，优选为：取化合物(R)-1(1.0g)用12mL的无水二氯甲烷溶解，置于0℃下搅拌5min，加入三乙胺(1.852g)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(5.575g)继续反应2h，撤去冰浴，加入硅烷化硅胶(4.0g)继续反应24h后制得(R)-BINOL-SA CSP填料。
以硅烷化试剂为3-氨基丙基三乙氧基硅烷为例，所述制备(R)-BINOL-SA CSP填料。的方程式如下式所示：
Figure GDA0002983850870000101
本发明还提供了上述技术方案所述的一种(R)-BIONL衍生物CSP填料在手性拆分领域中的应用。
为了进一步说明本发明，下面结合实例对本发明提供的一种(R)-BIONL衍生物CSP填料及其制备方法和应用进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
本实施例是对R构型的BINOL中的两个羟基进行MOM保护，在该化合物的3位引入醛基，并将醛基氧化为羧酸甲酯，再将该羧酸甲酯进行水解得到相应的羧酸，得到化合物(R)-1；(R)-1经硅烷化后键合到酸化的硅胶载体上，得到(R)-BINOL-SA CSP填料。
0℃条件下，以化合物(R)-1(3.3g,7.9mmol)为原料，无水CH2Cl2(50mL)为溶剂，加入三乙胺(2.75mL,19.755mmol)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(6.02g,15.8mmol)，于冰浴反应2h，加入3-氨基丙基三乙氧基硅烷(3.697mL,15.8mmol)，继续于0℃反应，TLC检测直到原料反应完全，加入水，乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机相，依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，石油醚：乙酸乙酯(2：1)为洗脱剂，通过硅胶柱层析，得到缩合产物(R)-2。
在250mL单口烧瓶中加入硅胶(10g)，用4M的盐酸(100mL)回流5小时。5小时后用砂芯漏斗过滤硅胶，用水洗至中性，150℃真空干燥24小时。在250mL单口烧瓶中称取上步产物化合物(R)-2(1.36g)，酸化硅胶(3.5g)并加入重蒸甲苯(100mL)，氮气保护，回流反应12小时。反应结束后冷却至室温，用砂芯漏斗过滤硅胶，用二氯甲烷和甲醇多次洗涤，50℃真空干燥4小时，得到(R)-BINOL-SA CSP填料。
图1为(R)-BINOL-SA CSP的红外光谱图，由图1可知，本发明制备得到的了(R)-BINOL-SA CSP。
本实施例所述的(R)-BINOL-SA CSP在正相色谱条件下的具体分离参数如下：
1、拆分化合物1,1'-联二萘酚(1,1'-Binaphthol)使用的流动相为正己烷/正丁醇/三氟乙酸＝99/1/0.4(v/v/v)；
2、拆分化合物N-(3,5-二硝基苯甲酰基)-α-苯乙胺(N-(3,5-Dinitrobenzoyl)-1-phenylethylamine)使用的流动相为正己烷/正丙醇＝95/5(v/v)；
3、2'-羟基黄烷酮(2'-Hydroxyflavanone)使用的流动相为：正己烷/正丁醇/三氟乙酸＝99/1/0.1(v/v/v)；
4、拆分化合物3-羟甲基-2,2'-二(甲氧基甲氧基)-1,1'-联萘(3-hydroxymethyl-2,2'-bis(methoxy methoxy)-1,1'-naphthalene)使用的流动相为正己烷/正丁醇＝98/2(v/v)；
5、所使用的流速均为1mL/min，检测波长：254nm，温度：25℃。分离结果见表1和图2～5，图2为1,1'-联二萘酚(1,1'-Binaphthol)在(R)-BINOL-SA CSP上的拆分色谱图，图3为N-(3,5-二硝基苯甲酰基)-α-苯乙胺(N-(3,5-Dinitrobenzoyl)-1-phenyleth-ylamine)在(R)-BINOL-SA CSP上的拆分色谱图，图4为2'-羟基黄烷酮(2'-Hydroxyflavanone)在(R)-BINOL-SA CSP上的拆分色谱图，图5为3-羟甲基-2,2'-二(甲氧基甲氧基)-1,1'-联萘(3-hydroxymethyl-2,2'-bis(methoxy methoxy)-1,1'-naphthalene)在(R)-BINOL-SA CSP上的拆分色谱图。由表1和图2～5可知，本实施例制得的(R)-BINOL-SA CSP在正相条件下能够拆分1,1'-联二萘酚、N-(3,5-二硝基苯甲酰基)-α-苯乙胺、2'-羟基黄烷酮、3-羟甲基-2,2'-二(甲氧基甲氧基)-1,1'-联萘4种手性化合物。填装有(R)-BINOL-SA CSP手性柱在经过2000次进样分析之后依然具有良好的手性识别能力，能满足日常药物分析和生产质量控制的需要。
表1正相色谱条件下(R)-BINOL-SA CSP对4种手性化合物的分离结果
Figure GDA0002983850870000121
Figure GDA0002983850870000131
k1′：第一个对映异构体的保留因子，α：分离因子。流动相：在(R)-BINOL-SA CSP上，1,1'-联萘酚为正己烷/正丁醇/三氟乙酸＝99/1/0.4(v/v/v)、N-(3,5-二硝基苯甲酰基)-α-苯乙胺为正己烷/正丙醇＝95/5(v/v)、2'-羟基黄烷酮为正己烷/正丁醇/三氟乙酸＝99/1/0.1(v/v/v)、3-羟甲基-2,2'-二(甲氧基甲氧基)-1,1'-联萘为正己烷/正丁醇＝98/2(v/v)。流速：1mL/min；温度：25℃；检测波长：254nm。
实施例2
本实施例是对R构型的BINOL中的两个羟基进行MOM保护，在该化合物的3位引入醛基，并将醛基氧化为羧酸甲酯，再将该羧酸甲酯进行水解得到相应的羧酸，得到化合物(R)-1，将化合物(R)-1键合至氨丙基硅胶载体上，得到(R)-BINOL-SA CSP。
取硅胶10g，4M盐酸100mL，N2保护回流5h，冷至室温，硅胶用超纯水洗至中性，140℃真空干燥24h，得到酸化硅胶，密封阴凉处储存备用。酸化硅胶(3.5g)并加入盛有100mL干燥甲苯的250mL三颈烧瓶中，甲苯带出残留水分，冷至室温。根据硅胶的比表面积加入2倍量的3-氨丙基三乙氧基硅烷(每m2硅胶约含有8--10μmol OH)，N2保护，油浴加热缓慢升温至110℃(至沸腾)，回流反应4h，自然冷却至室温，过滤，先后用甲苯和甲醇各洗涤三次，150℃真空干燥4h后制得硅烷化硅胶备用。
取化合物(R)-1(1.0g)用12mL的无水二氯甲烷溶解，置于0℃下搅拌5min，加入三乙胺(1.852g)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(5.575g)继续反应2h，撤去冰浴，加入硅烷化硅胶(4.0g)继续反应24h后制得(R)-BINOL-SA CSP。
对本实施例制得的(R)-BINOL-SA CSP进行红外表征，结果与实施例1类似。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并非对本发明作任何形式上的限制。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种(R)-BIONL衍生物CSP填料，其特征在于：其结构式如下所示：
Figure 402920DEST_PATH_IMAGE002
其中，
Figure 710273DEST_PATH_IMAGE003
代表硅胶载体去掉氢后的结构式。
2.一种如权利要求1所述(R)-BIONL衍生物CSP填料的制备方法，其特征在于：该制备方法包括以下步骤：
SA1、对R构型的BINOL中的两个羟基进行MOM保护，在该化合物的3位引入醛基，并将醛基氧化为羧酸甲酯；
SA2、将该羧酸甲酯进行水解得到相应的羧酸，得到具有如下结构式的化合物：
Figure 755590DEST_PATH_IMAGE005
SA3、将步骤SA2所得到的化合物与硅烷化试剂进行缩合反应，得到缩合产物；所述硅烷化试剂为3-氨基丙基三乙氧基硅烷；
SA4、将步骤SA3得到缩合产物键合到酸化硅胶载体上，得到(R)-BIONL衍生物CSP填料。
3.一种如权利要求1所述(R)-BIONL衍生物CSP填料的制备方法，其特征在于：该制备方法包括以下步骤：
SB1、将硅烷化试剂与酸化硅胶载体进行硅烷化反应，得到硅烷化硅胶；所述硅烷化试剂为3-氨基丙基三乙氧基硅烷；
SB2、对R构型的BINOL中的两个羟基进行MOM保护，在该化合物的3位引入醛基，并将醛基氧化为羧酸甲酯；
SB3、将该羧酸甲酯进行水解得到相应的羧酸，得到具有如下结构式的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
SB4、将步骤SB3所得到的化合物键合到所述硅烷化硅胶上，得到所述(R)-BIONL衍生物CSP填料。
4.如权利要求2或3所述(R)-BIONL衍生物CSP填料的制备方法，其特征在于：所述酸化硅胶载体由硅胶进行酸化得到。
5.如权利要求4所述(R)-BIONL衍生物CSP填料的制备方法，其特征在于：所述硅胶包括色谱用球形硅胶或无定形硅胶。
6.如权利要求5所述(R)-BIONL衍生物CSP填料的制备方法，其特征在于：所述酸化使用的酸化试剂为盐酸，所述盐酸的浓度为3～6mol/L，酸化时，所述硅胶与盐酸的用量比为硅胶10g：盐酸100mL。
7.如权利要求2所述(R)-BIONL衍生物CSP填料的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的时间为3～4h。
8.权利要求1所述(R)-BIONL衍生物CSP填料在手性拆分领域中的应用。
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