CN112191238B - 一种(s)-bionl衍生物csp填料及制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种(S)‑BIONL衍生物CSP填料及制备方法和应用，(S)‑BIONL衍生物CSP填料的结构式为
Figure DDA0002633873860000011
其中，
Figure DDA0002633873860000012
代表硅胶载体去掉氢后的结构式。本发明的填料可对多种结构类型的手性化合物进行分离，同时具有很好的稳定性能，适合用作高效液相色谱填料。实施例的数据表明，本发明提供的(S)‑BIONL衍生物CSP填料，在正相条件下能够拆分1,1'‑联二萘酚、N‑(3,5‑二硝基苯甲酰基)‑α‑苯乙胺、2'‑羟基黄烷酮3种手性化合物。该填料在正相色谱模式下具有稳定的手性识别能力，能满足对映体分离分析和生产质量控制的需要。

Description

一种(S)-BIONL衍生物CSP填料及制备方法和应用
技术领域
本发明涉及分析化学技术领域，尤其涉及一种(S)-BIONL衍生物CSP填料 及其制备方法和应用。
背景技术
手性是人类赖以生存的自然界的本质属性之一，生物大分子如蛋白质、多 糖、核酸等都具有手性，具有光学活性的手性物质广泛存在于动植物体内。近 几十年来，手性分离在科学研究领域以及工业，特别是生物、药物和农业领域 受到广泛关注。不同的对映体可能产生不同的生物学活性和毒性。因此，手性 识别和对映异构体的拆分研究对生物、医学及材料领域有着至关重要的实用价 值和理论意义。
高效液相色谱法(HPLC法)具有高效、快速、简单的优点，是分离光学异构 体和分析对映体纯度应用最广泛的方法，其中，手性固定相法(CSP法)由于高 效方便，既可用于分析分离，又可用于对映体的制备和半制备，已成为手性对 映体分离中最为引人注目的方法。20世纪70年代以来，CSP的研制得到了飞 速的发展，已有100多种液相色谱手性固定相被商品化。常用的手性固定相有 刷型CSP，环糊精及衍生物CSP，冠醚及衍生物CSP，大环抗生素CSP，多糖衍 生物CSP等等。但迄今为止，还没有一种CSP能够适应多种结构类型的对映体 分离及较高的对映体分离选择性，因此，不断研究开发新型手性固定相具有重 要的科学意义和应用价值。
1,1'-联萘酚(BINOL)具有C2对称轴，并包含有两个完全相同的萘单元， 两个萘环阻碍了1,1'-键的自由旋转，因而BINOL分子具有稳定的手性构型。 近几十年来，具有光学活性的BINOL及其衍生物已经被广泛应用于不对称催化 和手性分子识别。
发明内容
本发明的目的是针对上述问题，提供一种(S)-BIONL衍生物CSP填料及制备 方法和应用。该S构型的BIONL衍生物CSP填料对多种结构类型的手性化合物具有 较优的分离性能，可对多种结构类型的手性化合物进行分离，同时具有很好的 稳定性能，适合用作高效液相色谱填料。
为了实现上述目的，本发明的技术方案是：
一种(S)-BIONL衍生物CSP填料，其结构式如下所示：
Figure BDA0002633873840000021
其中，
Figure BDA0002633873840000022
代表硅胶载体去掉氢后的结构式。
作为对上述技术方案的改进，本发明并提供了一种上述(S)-BIONL衍生物 CSP填料的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：
SA1、对S构型的BINOL中的两个羟基进行MOM保护，在该化合物的3位 引入醛基，并将醛基氧化为羧酸甲酯；
SA2、将该羧酸甲酯进行水解得到相应的羧酸化合物，具有如下结构式：
Figure BDA0002633873840000023
SA3、将步骤SA2所得到的化合物与硅烷化试剂进行缩合反应，得到缩合 产物；
SA4、将步骤SA3得到缩合产物键合到酸化硅胶载体上，得到(S)-BIONL 衍生物CSP填料。
本发明另外还提供了一种上述(S)-BIONL衍生物CSP填料的制备方法，其 特征在于，该制备方法包括以下步骤：
SB1、将硅烷化试剂与酸化硅胶载体进行硅烷化反应，得到硅烷化硅胶；
SB2、对S构型的BINOL中的两个羟基进行MOM保护，在该化合物的3位 引入醛基，并将醛基氧化为羧酸甲酯；
SB3、将该羧酸甲酯进行水解得到相应的羧酸化合物，具有如下结构式：
Figure BDA0002633873840000031
SB4、将步骤SB3所得到的化合物键合到所述硅烷化硅胶上，得到所述 (S)-BIONL衍生物CSP填料。
作为对上述技术方案的改进，所述硅烷化试剂为3-氨基丙基三乙氧基硅烷 或3-氨基丙基三甲氧基硅烷。
作为对上述技术方案的改进，所述酸化硅胶载体由硅胶进行酸化得到。
作为对上述技术方案的改进，所述硅胶包括色谱用球形硅胶或无定形硅 胶。
作为对上述技术方案的改进，所述酸化使用的酸化试剂为盐酸，所述盐酸 的浓度为3～6mol/L，酸化时，所述硅胶与盐酸的用量比为硅胶10g：100mL。
作为对上述技术方案的改进，所述缩合反应的时间为3～4h。
本发明并提供了上述(S)-BIONL衍生物CSP填料的应用。
与现有技术相比，本发明具有的优点和积极效果是：
本发明的(S)-BIONL衍生物CSP填料，可对多种结构类型的手性化合物进行 分离，同时具有很好的稳定性能，适合用作高效液相色谱填料。实施例的数据 表明，本发明提供的(S)-BIONL衍生物CSP填料，在正相条件下能够拆分1,1'-联 二萘酚、N-(3,5-二硝基苯甲酰基)-α-苯乙胺、2'-羟基黄烷酮3种手性化合物。 该填料在正相色谱模式下具有稳定的手性识别能力，能满足对映体分离分析和 生产质量控制的需要。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施 例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述 中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付 出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为(S)-BIONL衍生物CSP的红外光谱图；
图2为1,1'-联二萘酚(1,1'-Binaphthol)在(S)-BIONL衍生物CSP上的拆 分色谱图；
图3为N-(3,5-二硝基苯甲酰基)-α-苯乙胺 (N-(3,5-Dinitrobenzoyl)-1-phenyleth-ylamine)在(S)-BIONL衍生物CSP上 的拆分色谱图；
图4为2'-羟基黄烷酮(2'-Hydroxyflavanone)在(S)-BIONL衍生物CSP上 的拆分色谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清 楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是 全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造 性劳动前提下所获得的所有其他实施例，所作的任何修改、等同替换、改进等， 均应包含在本发明的保护范围之内。
本发明提供了一种(S)-BIONL衍生物CSP填料(简写为(S)-BINOL-SA CSP)， 结构式如式I所示；
Figure BDA0002633873840000051
式I中，代表硅
Figure BDA0002633873840000052
胶载体去掉氢后的结构式。
在本发明中，所述式I中苯环上的化学键加黑代表固定相为S构型。
本发明还提供了上述技术方案所述(S)-BINOL-SA CSP填料的制备方法，包 括以下步骤：
对S构型的BINOL中的两个羟基进行MOM保护，在该化合物的3位引入醛 基，并将醛基氧化为羧酸甲酯，再将该羧酸甲酯进行水解得到相应的羧酸化合 物，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；
Figure BDA0002633873840000053
将具有式Ⅱ所示结构的化合物与硅烷化试剂进行缩合反应，得到缩合产 物；
将所述缩合产物键合到酸化的硅胶载体上，(S)-BINOL-SA CSP填料。
本发明还提供了另一种上述技术方案所述(S)-BINOL-SA CSP填料的制备 方法，包括以下步骤：
将硅烷化试剂与酸化的硅胶载体进行硅烷化反应，得到硅烷化硅胶；
对S构型的BINOL中的两个羟基进行MOM保护，在该化合物的3位引入醛 基，并将醛基氧化为羧酸甲酯，再将该羧酸甲酯进行水解得到相应的羧酸化合 物，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；
Figure BDA0002633873840000061
将具有式Ⅱ所示结构的化合物键合到所述硅烷化硅胶上，得到所述 (S)-BINOL-SA CSP填料。
本发明优选对S构型的BINOL进行结构修饰，对BINOL中的两个羟基进行 MOM保护，在该化合物的3位引入醛基，并将醛基氧化为羧酸甲酯，再将该羧 酸甲酯进行水解得到相应的羧酸化合物(S)-1。本发明对所述羟基保护的具体 方式没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的方式即可。
得到将具有式Ⅱ所示结构的化合物后，本发明将所述具有式Ⅱ所示结构的 化合物与硅烷化试剂进行缩合反应，分别得到缩合产物。
在本发明中，所述硅烷化试剂优选为3-氨基丙基三乙氧基硅烷或3-氨基 丙基三甲氧基硅烷。
在本发明中，所述缩合反应的时间优选为3～4h。
在本发明的具体实施例中，优选为：0℃条件下，以化合物(S)-1(3.3g, 7.9mmol)为原料，无水CH2Cl2(50mL)为溶剂，加入三乙胺(2.75mL,19.755mmol) 和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(6.02g, 15.8mmol)，于冰浴反应2h，加入3-氨基丙基三乙氧基硅烷(3.697mL, 15.8mmol)，继续于0℃反应，TLC检测直到原料反应完全，加入水，乙酸乙酯 萃取(3×50mL)，合并有机相，依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，石油醚：乙酸乙酯(2：1)为洗脱剂，通过硅胶柱层析， 得到缩合产物(S)-2。
得到缩合产物(S)-2后，本发明将所述缩合产物键合到酸化的硅胶载体上， 得到所述一种(S)-BIONL衍生物CSP填料。
在本发明中，所述酸化的硅胶载体优选由硅胶进行酸化得到。
在本发明中，所述硅胶优选包括色谱用球形或无定形硅胶。
在本发明中，所述酸化使用的酸化试剂优选为盐酸，所述盐酸的浓度优选 为3～6mol/L，所述硅胶与盐酸的用量比优选为硅胶10g：100mL。
在本发明的具体实施例中，优选为：在250mL单口烧瓶中加入硅胶(10g)， 用4M的盐酸(100mL)回流5小时，5小时后用砂芯漏斗过滤硅胶，用水洗至 中性，150℃真空干燥24小时。在250mL单口烧瓶中称取(S)-2(1.36g)，酸 化硅胶(3.5g)并加入重蒸甲苯(100mL)，氮气保护，回流反应12小时。反应 结束后冷却至室温，用砂芯漏斗过滤硅胶，用二氯甲烷和甲醇多次洗涤，50℃ 真空干燥4小时，得到(S)-BINOL-SA CSP。以硅烷化试剂为3-氨基丙基三乙氧 基硅烷为例，所述制备一种(S)-BIONL衍生物CSP填料的方程式如下式所示(由(S)-1为开始)：
Figure BDA0002633873840000081
本发明还提供了另一种上述技术方案所述(S)-BINOL-SA CSP填料的制备 方法，包括以下步骤：
将硅烷化试剂与酸化的硅胶载体进行硅烷化反应，得到硅烷化硅胶；
对S构型的BINOL中的两个羟基进行MOM保护，在该化合物的3位引入醛 基，并将醛基氧化为羧酸甲酯，再将该羧酸甲酯进行水解得到相应的羧酸化合 物，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；
Figure BDA0002633873840000082
将具有式Ⅱ所示结构的化合物键合到所述硅烷化硅胶上，得到所述 (S)-BINOL-SA CSP填料。
本发明将硅烷化试剂与酸化的硅胶载体进行硅烷化反应，得到硅烷化硅 胶。
在本发明的具体实施例中，优选为：取硅胶10g，4M盐酸100mL，N2保护 回流5h，冷至室温，硅胶用超纯水洗至中性，140℃真空干燥24h，得到酸化 硅胶，密封阴凉处储存备用。酸化硅胶(3.5g)加入盛有100mL干燥甲苯的250 mL三颈烧瓶中，甲苯带出残留水分，冷至室温。根据硅胶的比表面积加入2 倍量的3-氨丙基三乙氧基硅烷(每m2硅胶约含有8～10μmolOH)，N2保护，油 浴加热缓慢升温至110℃(至沸腾)，回流反应4h，自然冷却至室温，过滤，先 后用甲苯和甲醇各洗涤三次，150℃真空干燥4h后制得硅烷化硅胶。
本发明对S构型的BINOL中的两个羟基进行MOM保护，在该化合物的3位 引入醛基，并将醛基氧化为羧酸甲酯，再将该羧酸甲酯进行水解得到相应的羧 酸化合物，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；
Figure BDA0002633873840000091
本发明对进行羟基保护的具体方式没有特殊的限定，采用与上述方案一致 即可。
得到硅烷化硅胶和具有式Ⅱ所示结构的化合物后，本发明将具有式Ⅱ所示 结构的化合物键合到所述硅烷化硅胶上，分别得到所述(S)-BINOL-SA CSP填 料。
在本发明的具体实施例中，优选为：取化合物(S)-1(1.0g)用12mL的无 水二氯甲烷溶解，置于0℃下搅拌5min，加入三乙胺(1.852g)和2-(7-氧化苯 并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(5.575g)继续反应2h，撤去冰浴， 加入硅烷化硅胶(4.0g)继续反应24h后制得(S)-BINOL-SA CSP填料。
以硅烷化试剂为3-氨基丙基三乙氧基硅烷为例，所述制备(S)-BINOL-SA CSP填料。的方程式如下式所示：
Figure BDA0002633873840000101
本发明还提供了上述技术方案所述一种(S)-BIONL衍生物CSP填料在手性 拆分领域中的应用。
为了进一步说明本发明，下面结合实例对本发明提供的一种(S)-BIONL衍 生物CSP填料及其制备方法和应用进行详细地描述，但不能将它们理解为对本 发明保护范围的限定。
实施例1
本实施例是对S构型的BINOL中的两个羟基进行MOM保护，在该化合物的 3位引入醛基，并将醛基氧化为羧酸甲酯，再将该羧酸甲酯进行水解得到相应 的羧酸化合物，得到化合物(S)-1；(S)-1经硅烷化后键合到酸化的硅胶载体上， 得到(S)-BINOL-SA CSP填料。
0℃条件下，以化合物(S)-1(3.3g,7.9mmol)为原料，无水CH2Cl2(50mL) 为溶剂，加入三乙胺(2.75mL,19.755mmol)和2-(7-氧化苯并三氮 唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(6.02g,15.8mmol)，于冰浴反应2h，加 入3-氨基丙基三乙氧基硅烷(3.697mL,15.8mmol)，继续于0℃反应，TLC检 测直到原料反应完全，加入水，乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机相，依次 用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，石油醚：乙酸 乙酯(2：1)为洗脱剂，通过硅胶柱层析，得到缩合产物(S)-2。
在250mL单口烧瓶中加入硅胶(10g)，用4M的盐酸(100mL)回流5小 时。5小时后用砂芯漏斗过滤硅胶，用水洗至中性，150℃真空干燥24小时。 在250mL单口烧瓶中称取上步产物化合物(S)-2(1.36g)，酸化硅胶(3.5g)并 加入重蒸甲苯(100mL)，氮气保护，回流反应12小时。反应结束后冷却至室 温，用砂芯漏斗过滤硅胶，用二氯甲烷和甲醇多次洗涤，50℃真空干燥4小时， 得到(S)-BINOL-SA CSP填料。
图1为(S)-BINOL-SA CSP的红外光谱图，由图1可知，本发明制备得到的 了(S)-BINOL-SA CSP。
本实施例所述(S)-BINOL-SA CSP在正相色谱条件下的具体分离参数如下：
拆分化合物1,1'-联二萘酚(1,1'-Binaphthol)使用的流动相为正己烷/乙 醇/三氟乙酸＝97/3/0.3(v/v/v)；
拆分化合物N-(3,5-二硝基苯甲酰基)-α-苯乙胺 (N-(3,5-Dinitrobenzoyl)-1-phenylethylamine)使用的流动相为正己烷/乙 醇＝97/3/0.4(v/v/v)；
2'-羟基黄烷酮(2'-Hydroxyflavanone)使用的流动相为：正己烷/正丙醇 ＝99/1(v/v)；
所使用的流速均为1mL/min，检测波长：254nm，温度：25℃。分离结果见 表1和图2～4，图2为1,1'-联二萘酚(1,1'-Binaphthol)在(S)-BINOL-SA CSP 上的拆分色谱图，图3为N-(3,5-二硝基苯甲酰基)-α-苯乙胺 (N-(3,5-Dinitrobenzoyl)-1-phenyleth-ylamine)在(S)-BINOL-SA CSP上的 拆分色谱图，图4为2'-羟基黄烷酮(2'-Hydroxyflavanone)在(S)-BINOL-SA CSP上的拆分色谱图。由表1和图2～4可知，本实施例制得的(S)-BINOL-SA CSP 在正相条件下能够拆分1,1'-联二萘酚、N-(3,5-二硝基苯甲酰基)-α-苯乙胺、2'-羟基黄烷酮3种手性化合物。填装有(S)-BINOL-SA CSP手性柱在经过2000 次进样分析之后依然具有良好的手性识别能力，能满足日常药物分析和生产质 量控制的需要。
表1正相色谱条件下(S)-BINOL-SA CSP对3种手性化合物的分离结果
Figure BDA0002633873840000121
k1′：第一个对映异构体的保留因子，α：分离因子。流动相：在(S)-BINOL-SA CSP上，1,1'-联萘酚为正己烷/乙醇/三氟乙酸＝97/3/0.3(v/v/v)、N-(3,5-二 硝基苯甲酰基)-α-苯乙胺为正己烷/乙醇＝97/3/0.4(v/v/v)、2'-羟基黄烷酮 为正己烷/正丙醇＝99/1(v/v)。流速：1mL/min；温度：25℃；检测波长：254 nm。
实施例2
本实施例是对S构型的BINOL中的两个羟基进行MOM保护，在该化合物的 3位引入醛基，并将醛基氧化为羧酸甲酯，再将该羧酸甲酯进行水解得到相应 的羧酸化合物，得到化合物(S)-1，将化合物(S)-1键合至氨丙基硅胶载体上， 得到(S)-BINOL-SA CSP。
取硅胶10g，4M盐酸100mL，N2保护回流5h，冷至室温，硅胶用超纯水 洗至中性，140℃真空干燥24h，得到酸化硅胶，密封阴凉处储存备用。酸化硅 胶(3.5g)并加入盛有100mL干燥甲苯的250mL三颈烧瓶中，甲苯带出残留水 分，冷至室温。根据硅胶的比表面积加入2倍量的3-氨丙基三乙氧基硅烷(每 m2硅胶约含有8--10μmolOH)，N2保护，油浴加热缓慢升温至110℃(至沸腾)， 回流反应4h，自然冷却至室温，过滤，先后用甲苯和甲醇各洗涤三次，150℃ 真空干燥4h后制得硅烷化硅胶备用。
取化合物(S)-1(1.0g)用12mL的无水二氯甲烷溶解，置于0℃下搅拌 5min，加入三乙胺(1.852g)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六 氟磷酸酯(5.575g)继续反应2h，撤去冰浴，加入硅烷化硅胶(4.0g)继续反应 24h后制得(S)-BINOL-SA CSP。
对本实施例制得的(S)-BINOL-SA CSP进行红外表征，结果与实施例1类似。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并非对本发明作任何形式上的限 制。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的 前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护 范围。

Claims (9)

1.一种(S)-BIONL衍生物CSP填料，其特征在于：其结构式如下所示：
Figure FDA0002633873830000011
其中，
Figure FDA0002633873830000012
代表硅胶载体去掉氢后的结构式。
2.一种如权利要求1所述(S)-BIONL衍生物CSP填料的制备方法，其特征在于：该制备方法包括以下步骤：
SA1、对S构型的BINOL中的两个羟基进行MOM保护，在该化合物的3位引入醛基，并将醛基氧化为羧酸甲酯；
SA2、将该羧酸甲酯进行水解得到相应的羧酸化合物，具有如下结构式：
Figure FDA0002633873830000013
SA3、将步骤SA2所得到的化合物与硅烷化试剂进行缩合反应，得到缩合产物；
SA4、将步骤SA3得到缩合产物键合到酸化硅胶载体上，得到(S)-BIONL衍生物CSP填料。
3.一种如权利要求1所述(S)-BIONL衍生物CSP填料的制备方法，其特征在于：其特征在于，该制备方法包括以下步骤：
SB1、将硅烷化试剂与酸化硅胶载体进行硅烷化反应，得到硅烷化硅胶；
SB2、对S构型的BINOL中的两个羟基进行MOM保护，在该化合物的3位引入醛基，并将醛基氧化为羧酸甲酯；
SB3、将该羧酸甲酯进行水解得到相应的羧酸化合物，具有如下结构式：
Figure FDA0002633873830000021
SB4、将步骤SB3所得到的化合物键合到所述硅烷化硅胶上，得到所述(S)-BIONL衍生物CSP填料。
4.如权利要求2或3所述(S)-BIONL衍生物CSP填料的制备方法，其特征在于：所述硅烷化试剂为3-氨基丙基三乙氧基硅烷或3-氨基丙基三甲氧基硅烷。
5.如权利要求2或3所述(S)-BIONL衍生物CSP填料的制备方法，其特征在于：所述酸化硅胶载体由硅胶进行酸化得到。
6.如权利要求5所述(S)-BIONL衍生物CSP填料的制备方法，其特征在于：所述硅胶包括色谱用球形硅胶或无定形硅胶。
7.如权利要求5所述(S)-BIONL衍生物CSP填料的制备方法，其特征在于：所述酸化使用的酸化试剂为盐酸，所述盐酸的浓度为3～6mol/L，酸化时，所述硅胶与盐酸的用量比为硅胶10g：100mL。
8.如权利要求2所述(S)-BIONL衍生物CSP填料的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的时间为3～4h。
9.权利要求1所述(S)-BIONL衍生物CSP填料在手性拆分领域中的应用。
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