CN101992076A

CN101992076A - 一种手性联萘色谱固定相及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN101992076A
Application number: CN 201010524848
Authority: CN
Inventors: 梁鑫淼; 俞晖; 柯燕雄; 贾存宇; 余丹华; 许灵艳
Original assignee: East China University of Science and Technology
Current assignee: East China University of Science and Technology
Priority date: 2010-10-29
Filing date: 2010-10-29
Publication date: 2011-03-30
Anticipated expiration: 2030-10-29
Also published as: CN101992076B

Abstract

本发明公开了一种手性联萘色谱固定相及其制备方法和应用，手性联萘色谱固定相的结构式为：；其制备方法为：手性联萘酚与3-溴丙炔反应生成炔基化的联萘酚，接着与3-叠氮丙基三乙氧基硅烷通过“点击化学”的方法制得含有手性联萘单元的硅烷单体；将该硅烷单体键合到商品化的硅胶上得到固定相。本发明的积极效果是：固定相结构新颖；制备方法简单、步骤少、单体合成的最后一步为“点击化学”反应；获得的手性联萘色谱固定相可应用于手性色谱。

Description

一种手性联萘色谱固定相及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及化工技术的色谱固定相领域，具体地说，涉及一种手性联萘色谱固定相及其制备方法和应用。

背景技术

联萘是近年来研究较多的C2轴不对称芳香化合物，易于拆分成高纯度的对映体，具有轴不对称性和有很强的面不对称性。此外，联萘分子上的两个萘环可以提供很强的π-π作用力。对含有联萘结构的色谱固定相，过去的研究主要集中在手性色谱领域。其中，联萘冠醚类手性固定相对手性氨基酸和手性伯胺有着良好的拆分能力 [Myung Ho H, Journal of Separation Science. 2006, 29(6), 750-761.]。另外，Oi.S [ Oi S, Shijo M, Tanaka H, Miyano S, Yamashita J, Journal of Chromatography A 1993, 645(1), 17-28.] 和Sudo Y,[ Sudo Y, Yamaguchi T, Shinbo T, Journal of Chromatography A. 1996, 736(1-2), 39-49.] 也报道过一些含有联萘单元的手性固定相，对一些手性化合物表现出了不错的手性选择性。他们选择的键合方法是在联萘酚的2位或6位引入羧基，然后通过酰胺键与硅胶键合。但是，这种键合方式相对比较繁琐。

“点击化学”（click chemistry）是美国斯克利普斯研究所（Scripps Research Institute）的K.B.Sharpless 教授在2001年提出的一个合成化学概念[K. Barry Sharpless, et al, Angewandte Chemie International Edition. 2001, 40, 2004-2021.]，它已经被应用到制备高效液相色谱固定相的研究中[Zhimou Guo, Xinmiao Liang, et al.Chemical Communication. 2006, 4512- 4514.]并显示出潜在的优势。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种手性联萘色谱固定相；本发明的第二个目的是，提供所述的手性联萘色谱固定相的一种制备方法；本发明的第三个目的是，提供所述的手性联萘色谱固定相的新的用途。

为实现上述发明目的，本发明采取的技术方案为：

一种手性联萘色谱固定相，其特征是，在键合链引入三唑环的结构，其结构式为：

。

为实现上述发明的第二个目的，本发明采取的技术方案为：

一种手性联萘色谱固定相的制备方法，以手性联萘酚为骨架合成固定相，其特征在于：其制备步骤为：

（1）炔基的引入

向丙酮中加入手性联萘酚和碳酸钾，滴加3-溴丙炔，反应液加热至回流，反应12～18小时后沉淀过滤，用丙酮冲洗滤饼，将滤液合并，减压除去溶剂后得到目标产物手性联萘炔基衍生物；

所述的手性联萘酚、碳酸钾与3-溴丙炔的摩尔比为1:2.5:2.5，每克手性联萘酚所需的溶剂量为15～20mL；

（2）硅烷单体的制备

将步骤（1）得到的手性联萘炔基衍生物和3-叠氮丙基三乙氧基硅烷溶于无水四氢呋喃，再加入催化剂，反应加热至50℃，反应16～20小时；然后，将溶液蒸干，经层析柱纯化后获得目标产物；

手性联萘炔基衍生物、3-叠氮丙基三乙氧基硅烷及催化剂的摩尔比为1:2.2：0.1；

（3）手性联萘色谱固定相的制备

向10%的盐酸溶液中加入硅胶，120℃加热5～6小时，过滤，用去离子水洗至中性，120℃干燥3～4小时，150℃真空干燥10～12小时；

将步骤（2）获得的硅烷单体溶于无水甲苯中加入活化后的硅胶，回流24小时，冷却，过滤，依次用丙酮、甲醇、丙酮、甲醇洗涤，然后干燥获得手性联萘色谱固定相；

每克硅胶所需10%盐酸溶液10～15mL，每克硅胶对应硅烷单体为1.5～2mmol，所需无水甲苯为10～15mL。

步骤（1）所述的手性联萘酚为(S)-6,6'-双苯基-1,1'-联萘-2,2'-二酚，其合成步骤为：

① (S)-2,2'-双甲氧基-1,1'-联萘的制备

向丙酮中加入(S)-联萘酚和碳酸钾，室温下搅拌均匀后，滴加碘甲烷，反应加热至50℃，反应12～18小时，将溶剂蒸干，加去离子水，搅拌4～6小时，过滤，滤饼用去离子水洗两次，滤饼在50℃下真空干燥过夜获得目标产物；

所述的(S)-联萘酚、碳酸钾与碘甲烷的摩尔比为1:4:4，每克S-联萘酚所需溶剂量为15～20mL，每克(S)-联萘酚所加去离子水为30～35mL；

② (S)-6,6'-双溴代-2,2'-双甲氧基-1,1'-联萘的制备

将步骤①获得的(S)-2,2'-双甲氧基-1,1'-联萘溶于二氯甲烷中，冰水浴下将溴的二氯甲烷溶液缓慢滴入反应液中，反应中通N2驱除HBr气体，反应4～5小时后升至室温，继续反应2～3小时,过滤后得到白色固体，30℃下真空干燥过夜获得目标产物；

(S)-2,2'-双甲氧基-1,1'-联萘与溴的比例为1:2.2，每克(S)-2,2'-双甲氧基-1,1'-联萘所需二氯甲烷的量为18～20mL，将每克溴溶于2～3mL二氯甲烷后再进行滴加；

③ 手性6,6'-双苯基-2,2'-双甲氧基-1,1'-联萘的制备

向苯基硼酸的1,4-二氧六环与水的混合溶液中依次加入步骤②获得的(S)-6,6'-双溴代-2,2'-双甲氧基-1,1'-联萘，八水合氢氧化钡和四三苯基膦钯，反应液回流24小时后冷至室温；减压蒸去1,4-二氧六环，剩余液体置于二氯甲烷，依次用1N的盐酸和饱和食盐水洗，萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸出二氯甲烷后获得粗目标产物；

(S)-6,6'-双溴代-2,2'-双甲氧基-1,1'-联萘、苯基硼酸、八水合氢氧化钡、四三苯基膦钯的比例为1:3:3:0.1； 1,4-二氧六环与水的比例为3:1；每克(S)-6,6'-双溴代-2,2'-双甲氧基-1,1'-联萘需要1,4-二氧六环与水的混合溶剂40～50mL；

④ (S)-6,6'-双苯基-1,1'-联萘-2,2'-二酚的制备

将步骤③获得的手性6,6'-双苯基-2,2'-双甲氧基-1,1'-联萘溶于二氯甲烷中，冰水浴下滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液，滴加完毕后升至室温反应24小时；加入冰水淬灭反应，将反应液倒入水与二氯甲烷的混合溶液进行萃取，有机相用饱和食盐水洗，用无水碳酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂后过层析柱获得目标产物——(S)-6,6'-双苯基-1,1'-联萘-2,2'-二酚；

手性6,6'-双苯基-2,2'-双甲氧基-1,1'-联萘与三溴化硼的摩尔比为1:6，每克6,6'-双苯基-2,2'-双甲氧基-1,1'-联萘需二氯甲烷40～50mL，每毫摩尔三溴化硼需二氯甲烷1mL。

步骤（1）所述的手性联萘炔基衍生物为(S)-6,6'-双苯基-2,2'-双(2-丙炔氧基)-1,1'-联萘。

步骤（2）所用的催化剂为碘化亚铜。

步骤（2）在进行层析柱纯化时，所用硅胶和流动相应充分干燥，硅胶要在120℃下烘24小时，流动相要用无水硫酸钠干燥，过柱时流动相为石油醚:乙酸乙酯 =1：1。

步骤（3）所用的硅胶为球形多孔硅胶小球，其粒径为5μm，孔径为100??，比表面300m2 g-1。

一种所述的手性联萘色谱固定相在高效液相色谱分离分析中的应用。

本发明的积极效果是：

（1）结构新颖色谱固定相中手性联萘可以提供手性环境和π-π作用力；“点击化学”反应形成的三氮唑可以提供氢键作用，同时可以增加固定相的极性；

（2）应用广泛本发明所得到的色谱分离材料在正相模式下可用作手性色谱固定相，具有较高的柱效和手性分离选择性；

（3）过程简单、反应条件温和，与有报道的在硅胶上键合联萘的方法相比，本发明的制备方法简单、步骤少，中间体容易制备，产率高；硅烷单体合成的最后一步为“点击化学”反应，反应条件温和并且产率高。

附图说明

附图1是对6,6'-二溴-2,2'-双甲氧基-1,1'-联萘消旋体的分离效果图；

附图2是对联萘酚二对甲苯磺酸酯消旋体的分离效果图。

具体实施方式

以下提供本发明的具体实施方式，应当指出，本发明的实施不限于以下的实施方式。

制备实施例

（1）①在250ml三口烧瓶中加入40mmol (11.44g)（S）-联萘酚，加入150 ml丙酮溶解，再加入160mmol（22.08g）碳酸钾，室温下搅拌均匀后，滴加160mmol（22.72g）碘甲烷，反应加热至50℃，反应14小时后将溶剂蒸干，加去离子水200ml搅拌4小时，过滤，滤饼用100ml去离子水水洗两次，将滤饼置于50℃下真空干燥过夜，获得产物(S)-2,2'-双甲氧基-1,1'-联萘11.19g，产率为89%；所得产物的结构为：

。

（1）②在250ml三口烧瓶将步骤（1）①的产物(S)-2,2'-双甲氧基-1,1'-联萘30mmol（9.43g）溶于150ml二氯甲烷中，冰水浴下将66mmol(10.56g)溴的二氯甲烷(20ml)溶液缓慢滴入反应液中，反应中通N2驱除HBr气体，尾气用碱液吸收；反应5小时后升至室温，继续反应3小时，过滤得到白色固体，在30℃下真空干燥下获得产物(S)-6,6'-双溴代-2,2'-双甲氧基-1,1'-联萘10.77g，产率为76%；所得产物的结构为：

。

（1）③ 在500ml三口烧瓶中将60mmol（7.32g）苯基硼酸溶于350ml 1,4-二氧六环与水的混合溶液中，1,4-二氧六环与水的体积比为3:1，再依次加入步骤（1）②的产物(S)-6,6'-双溴代-2,2'-双甲氧基-1,1'-联萘20mmol（9.44g）、八水合氢氧化钡60mmol（18.9g）及四（三苯基膦）钯2mmol（2.31g）于90℃回流24小时后降至室温；减压蒸去1,4-二氧六环，剩余液体置于二氯甲烷，依次用1N的盐酸洗至中性，再用饱和食盐水洗，然后萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥；过滤无水硫酸钠，减压旋蒸滤液，除去二氯甲烷，获得粗产物(S)-6,6'-双苯基-2,2'-双甲氧基-1,1'-联萘8.68g，产率为93%；所得产物的结构为：

。

（1）④在500ml三口烧瓶将步骤（1）③获得的(S)-6,6'-双苯基-2,2'-双甲氧基-1,1'-联萘15mmol(7.00g)溶于260ml二氯甲烷中，在冰水浴且氮气保护下滴加90mmol(22.59g)三溴化硼的二氯甲烷溶液(90ml)，滴加完毕后升至室温反应24小时。

TLC监测反应，确定反应完全后，加入10ml冰水淬灭反应，将反应液倒入水与二氯甲烷的混合溶液进行萃取，有机相用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂后过层析柱，按硅胶柱色谱（石油醚：乙酸乙酯=5:1）分离提纯，获得淡黄色固体物(S)-6,6'-双苯基-1,1'-联萘-2,2'-二酚6.22g，产率为95%；所得产物的结构为：

。

(S)-6,6'-双苯基-2,2'-双(2-丙炔氧基)-1,1'-联萘的制备

在100ml三口瓶用丙酮55ml溶解步骤（1）④获得的(S)-6,6'-双苯基-1,1'-联萘-2,2'-二酚10mmol（4.38g），先后加入碳酸钾25mmol（3.45g）和3-溴丙炔25mmol（2.97g），于65℃条件下加热回流18小时。TLC监测反应，确认反应完全后，冷却，减压蒸除丙酮，将残余物用二氯甲烷溶解，过滤不溶物，用二氯甲烷洗涤滤饼，合并滤液，减压蒸馏除去二氯甲烷；按硅胶柱色谱（石油醚：乙酸乙酯=10:1）分离提纯，获得淡黄色固体物(S)-6,6'-双苯基-2,2'-双(2-丙炔氧基)-1,1'-联萘4.96g，产率为96%；所得产物的结构为：

。

（2）在100ml三口烧瓶中加入(S)-6,6'-双苯基-2,2'-双(2-丙炔氧基)-1,1'-联萘5mmol（2.57g），用40ml新蒸四氢呋喃溶解，于氮气保护下滴加3-叠氮丙基三乙氧基硅烷11mmol(2.72g)，再加入碘化亚铜作催化剂0.5mmol（95mg），升温至50℃氮气保护下继续反应；TLC监测反应，确认反应完全后，减压蒸馏除去溶剂，按硅胶柱色谱（石油醚:乙酸乙酯=3:2）分离提纯，获得淡黄色油状粘稠物（其中的硅胶和流动相均需要充分干燥：硅胶在120℃条件下烘干24小时，流动相用无水硫酸钠干燥），是为产物(S)- 6,6'-双苯基-2,2'-双[(1-(3-三乙氧基硅基丙基)-1H-1,2,3-三唑-4烯)甲氧基]- 1,1'-联萘4.11g，产率为82%；所得产物的结构为：

。

（3）向70mL的10%的盐酸溶液中加入粒径为5μm、孔径100为??的球形硅胶颗粒5g，120℃条件下加热5～6小时，过滤，用去离子水洗至中性，再120℃条件下干燥3～4小时，150℃真空干燥10～12小时，将步骤（3）获得的产物(S)- 6,6'-双苯基-2,2'-双[(1-(3-三乙氧基硅基丙基)-1H-1,2,3-三唑-4烯)甲氧基]- 1,1'-联萘4g溶于70mL无水甲苯中，加入活化后的硅胶，氮气保护下回流24小时，冷却，过滤，依次用100mL丙酮、100mL甲醇、100mL丙酮、100mL甲醇洗涤，然后干燥，获得手性联萘色谱固定相5.9g，其结构为：

。

应用实施例

使用制备实施例获得的手性联萘色谱固定相，经元素分析进行键合量的表征，用匀浆法填装于4.6×250mm的不锈钢色谱柱，在正相模式下以正己烷/乙醇作为流动相，对6种联萘酚衍生物的手性分离结果如下：

6种联萘酚衍生物的结构为：

对6种联萘酚衍生物的手性分离结果是：

（1）分析物1，色谱条件：流动相：正己烷/乙醇=19/1；流速：1.0ml/min；柱温：30℃；检测波长：228nm。分离结果：保留因子（k₁）: 3.72；选择因子（α）:1.14 分离度（Rs）:2.08；

（2）分析物2，色谱条件：流动相：正己烷/乙醇=19/1；流速：1.0ml/min；柱温：30℃；检测波长：228nm。分离结果：保留因子（k₁）:3.66 选择因子（α）:1.11 分离度（Rs）:1.61；

（3）分析物3，色谱条件：流动相：正己烷/乙醇=7/3；流速：1.0ml/min；柱温：30℃；检测波长：228nm。分离结果：保留因子（k₁）:7.05 选择因子（α）:1.16 分离度（Rs）:2.12；

（4）分析物4，色谱条件：流动相：正己烷/乙醇=40/1；流速：1.0ml/min；柱温：30℃；检测波长：228nm。分离结果：保留因子（k₁）:1.83 选择因子（α）: 1.14分离度（Rs）:1.90；

（5）分析物5，色谱条件：流动相：正己烷/乙醇=19/1；流速：1.0ml/min；柱温：30℃；检测波长：228nm。分离结果：保留因子（k₁）:1.12 选择因子（α）:1.11 分离度（Rs）:1.35；

（6）分析物6，色谱条件：流动相：正己烷/乙醇=19/1；流速：1.0ml/min；柱温：30℃；检测波长：228nm。分离结果：保留因子（k₁）: 6.20选择因子（α）: 1.15分离度（Rs）:1.96。

附图1和附图2分别为对消旋化合物6,6'-二溴-2,2'-双甲氧基-1,1'-联萘和对联萘酚二对甲苯磺酸酯的分离色谱图。其中，附图1是对6,6'-二溴-2,2'-双甲氧基-1,1'-联萘消旋体的分离效果图，所用色谱条件为：流动相：正己烷/乙醇=9/1；流速：1.0ml/min；柱温：30℃；检测波长：228nm。附图2是对联萘酚二对甲苯磺酸酯消旋体的分离效果图，所用色谱条件为：流动相：正己烷/乙醇=7/3；流速：1.0ml/min；柱温：30℃；检测波长：228nm。

Claims

1.一种手性联萘色谱固定相，其特征是，在键合链引入三唑环的结构，其结构式为：

。

2.一种权利要求1所述的手性联萘色谱固定相的制备方法，以手性联萘酚为骨架合成固定相，其特征在于：其制备步骤为：

（1）炔基的引入

（2）硅烷单体的制备

（3）手性联萘色谱固定相的制备

3.根据权利要求2所述的手性联萘色谱固定相的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述的手性联萘酚为(S)-6,6'-双苯基-1,1'-联萘-2,2'-二酚，其合成步骤为：

① (S)-2,2'-双甲氧基-1,1'-联萘的制备

② (S)-6,6'-双溴代-2,2'-双甲氧基-1,1'-联萘的制备

③ 手性6,6'-双苯基-2,2'-双甲氧基-1,1'-联萘的制备

④ (S)-6,6'-双苯基-1,1'-联萘-2,2'-二酚的制备

4.根据权利要求2所述的手性联萘色谱固定相的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述的手性联萘炔基衍生物为(S)-6,6'-双苯基-2,2'-双(2-丙炔氧基)-1,1'-联萘。

5.根据权利要求2所述的手性联萘色谱固定相的制备方法，其特征在于，步骤（2）所用的催化剂为碘化亚铜。

6.根据权利要求2所述的手性联萘色谱固定相的制备方法，其特征在于，步骤（2）在进行层析柱纯化时，所用硅胶和流动相应充分干燥，硅胶要在120℃下烘24小时，流动相要用无水硫酸钠干燥，过柱时流动相为石油醚:乙酸乙酯 =1：1。

7.根据权利要求2所述的手性联萘色谱固定相的制备方法，其特征在于，步骤（3）所用的硅胶为球形多孔硅胶小球，其粒径为5μm，孔径为100??，比表面300m2 g-1。

8.一种权利要求1所述的手性联萘色谱固定相在高效液相色谱分离分析中的应用。