CN102241823A

CN102241823A - 一种联萘胺衍生物杂化介孔硅胶手性固定相

Info

Publication number: CN102241823A
Application number: CN 201110110327
Authority: CN
Inventors: 狄斌; 黄莉莉
Original assignee: China Pharmaceutical University
Current assignee: China Pharmaceutical University
Priority date: 2011-04-29
Filing date: 2011-04-29
Publication date: 2011-11-16
Anticipated expiration: 2031-04-29
Also published as: CN102241823B

Abstract

本发明涉及色谱分离领域，具体涉及一种联萘胺衍生物杂化介孔硅胶手性固定相制备方法及其在药物分析中的应用，其特征在于：该杂化介孔硅胶在孔壁和孔道中均匀分布有乙烷基和手性联萘二胺基团。本发明制备过程简单，通过联萘二胺衍生物硅源、有机硅酸酯、模板剂、碱和有机添加剂(醇)经水解共缩聚一步制得；手性联萘官能团负载量高(0.3～1.5mmol/g)；材料具有较高的比表面积(500-1000m²/g)、均匀有序孔径(2-10nm)；物理化学稳定性好；通透性好。未经封端后续步骤可直接用于手性化合物分离，具有分离效率高等优点。因此，本发明的球形联萘胺衍生物杂化介孔硅胶在手性药物分离上有广泛的应用前景。

Description

一种联萘胺衍生物杂化介孔硅胶手性固定相

技术领域

本发明涉及一种联萘胺衍生物杂化介孔硅胶手性固定相制备方法及在手性药物分离中的应用，属于多孔材料制备与分析化学技术领域。

背景技术

手性药物在新药开发中所占比例日趋增长，手性药物对映体的分离成为药物分析领域研究的热点。高效液相色谱法是手性药物研究的重要工具，是目前使用最为广泛，有效的方法之一。目前手性固定相种类较多，其制备一般采用后嫁接的方法将手性官能团引入材料表面，但这种方法在一定程度上存在手性基团负载量、均一性、物理或化学稳定性不够理想等不足。因此探索制备高手性基团负载量，高化学稳定性的手性色谱固定相成为一大趋势。杂化介孔材料的发现为制得高比表面积，高物理化学和水热稳定性的色谱填料成为可能。在骨架中引入有机官能团从而大大改善了材料的物理化学稳定性。此外，杂化介孔材料还具有较高的比表面积，有机官能团均匀有序的分布等优点(文献1.K.D.Wyndham，J.E.O’Gara，T.H.Walter，K.H.Glose，N.L.Lawrence，B.A.Alden，G S.Izzo，C.J.Hudalla，P.C.Iraneta，Anal.Chem.2003，75，6781)。在杂化介孔材料骨架中引入手性官能团制得手性固定相，与传统通过经嫁接法制得的固定相相比，该材料制备简单，具有比表面积大和和有序可调的孔径，手性有机基团在骨架中均匀分布等优点。

目前，通过共缩聚法制得骨架中含有手性官能团的杂化介孔硅胶并直接作为手性固定相用于手性药物分离的研究报道尚处于起步阶段。据文献报道(文献2.GR.Zhu，H.Zhong，Q.H.Yang，C.Li，J.Micropor.Mesopor.Mater 2008，116，36～43)，含环己二胺的有机-无机杂化介孔固定相经封端处理成功分离联萘二酚对映体，研究发现，封端前不能对(R，S)-1，1’-联萘酚进行分离(文献3.朱桂茹.有机-无机介孔微球的制备、表征及其在色谱分离中的应用研究[D].大连：中国科学院大连化学物理研究所，2007)。

发明内容

本发明公开了一种手性联萘胺衍生物杂化介孔硅胶，其可用作分离手性药物的色谱固定相。

本发明的杂化介孔硅胶，为球形颗粒，其结构如图1所示，圆柱体中间空心部分为介孔硅胶的孔道，孔道中共价键合有联萘基团，圆柱体为介孔硅胶的骨架，骨架由乙烷基与联萘基团通过硅氧键共价连接构成，且手性联萘基团负载量0.3～1.5mmol/g。该杂化介孔硅胶在孔壁和孔道中均匀分布有乙烷基和手性联萘基团。

本发明的杂化介孔硅胶的制备方法，包括：由(R)-N，N’-二-[(三乙氧基硅基)丙基]-二-(酰脲)-联萘基和1，2-二(三乙氧基硅基)乙烷作为硅源，以碱作为水解催化剂，以阳离子表面活性剂作为模板剂，以醇为有机添加剂，经水解共缩聚一步制得。

(R)-N，N’-二-[(三乙氧基硅基)丙基]-二-(酰脲)-联萘基：1，2-二(三乙氧基硅基)乙烷∶表面活性剂∶碱∶醇∶水的摩尔比优选0.1～0.4∶0.6～0.9∶0.5～0.7∶1.25～2.5∶17～68∶282～441。

其中碱优选氢氧化钠或氨水，更优选氢氧化钠。

阳离子表面活性剂是十六烷基三甲基溴化铵或十八烷基三甲基氯化铵，更优选十八烷基三甲基氯化铵。

醇优选甲醇或乙醇，更优选乙醇。

本发明的杂化介孔硅胶的更优选的制备方法如下：

室温下，称取适量表面活性剂，依次加入去离子水、乙醇和氢氧化钠溶液，在20～40℃下，搅拌使之完全溶解至透明澄清溶液；

将预先用乙醇混合的(R)-N，N’-二-[(三乙氧基硅基)丙基]-二-(酰脲)-联萘基和1，2-二(三乙氧基硅基)乙烷滴加到上述溶液中，在室温下搅拌1～3小时；

将上述反应液转移至不锈钢聚四氟反应釜中，在80～100℃静置水热反应16～24小时；

过滤，用去离子水和乙醇充分洗涤，90℃常压干燥；

用含盐酸的乙醇溶液除去模板剂，90℃常压干燥；

本发明首次使用(R)-N，N’-二-[(三乙氧基硅基)丙基]-二-(酰脲)-联萘基和1，2-二(三乙氧基硅基)乙烷为硅源通过一步水解共缩聚制得手性联萘胺衍生物杂化介孔硅胶。本发明的手性联萘胺衍生物杂化介孔硅胶经一步水解共缩聚制得且在未经封端处理的条件下直接用于手性药物分离。具有如下优点：

(1)制备过程简单，通过一步水解共缩聚制得，不经封端处理可直接做为手性固定相，用于手性药物分离。

(2)具有颗粒均一的球形形貌(见图2)，比表面积高(500～1000m²/g)，均匀的有序孔道(2～10nm)，手性联萘官能团负载量高(0.3～1.5mmol/g)。

(3)化学稳定性好。联萘胺衍生物杂化介孔硅胶手性固定相在碱性条件下(pH 10.0)，以1mL/min的流速长时间(60小时)冲洗，对化合物蒽的保留时间未见明显减小，说明联萘胺衍生物杂化介孔硅胶手性固定相在碱性条件下化学稳定性好，柱流失少，结果见图8。

(4)通透性好。用本发明的球形手性联萘胺衍生物杂化介孔硅胶装填的色谱柱(150mm×2.1mm I.D)进行流速与柱压的测试，在甲醇中，流速为1mL/min时(对于微径柱流速较高)，柱压仍不到100bar，结果见图9。说明本发明制备的球形手性联萘胺衍生物杂化介孔硅胶具有较好的通透性，可适用于高流速下的快速分析。

(5)该杂化介孔硅胶含有刚性的手性轴联萘基和可与手性分析物发生氢键相互作用的位点：脲基

可用于具有多作用位点的手性药物分析。

因此，本发明的球形手性联萘胺衍生物杂化介孔硅胶在手性药物分离上有很好的应用前景。

附图说明

图1为本发明的手性联萘胺衍生物杂化介孔硅胶的结构示意图

图2为本发明的手性联萘胺衍生物杂化介孔硅胶的扫描电镜(SEM)照片；

图3为本发明的手性联萘胺衍生物杂化介孔硅胶的透射电镜(TEM)照片；

图4为本发明的手性联萘胺衍生物杂化介孔硅胶的N₂吸附等温线曲线；

图5为本发明的手性联萘胺衍生物杂化介孔硅胶的孔径分布曲线；

图6为本发明的手性联萘胺衍生物杂化介孔硅胶的粉末X-射线衍射(XRD)图谱；

图7为本发明的手性联萘胺衍生物杂化介孔硅胶的红外光谱图；

图8为本发明的手性联萘胺衍生物杂化介孔硅胶色谱柱在碱溶液中稳定性测试(50mM TEA(pH 10.0，1mL/min))；

图9为本发明的手性联萘胺衍生物杂化介孔硅胶色谱柱(150mm×2.1mm I.D)的柱压与流速的关系；

图10为本发明的手性联萘胺衍生物杂化介孔硅胶色谱柱对联萘二酚的色谱分离图(色谱条件：色谱柱：150mm×2.1mm I.D；流动相：二氯甲烷；吸收波长254nm；流速0.5ml/min；柱温：25℃)

具体实施方式

实施例1

室温下(约25℃)，称取1.26g N-三甲基十八烷基氯化铵置于100ml圆底烧瓶，依次加入去离子水(23.2ml)、无水乙醇(8.4ml)和1M氢氧化钠溶液(15.1ml)，在35℃下，不断剧烈搅拌使之混合均匀，得到澄清透明溶液。在剧烈搅拌下迅速加入预先用3.6mL乙醇混合均匀的1，2-二(三乙氧基硅基)乙烷(1.24ml)和(R)-N，N’-二-[(三乙氧基硅基)丙基]-二-(酰脲)-联萘基(0.94g)，在35℃下继续搅拌1.5小时，然后将反应液转移至聚四氟反应釜中于90℃静置20小时，过滤，用去离子水充分洗涤，90℃常压干燥10小时，得到本发明的球形手性联萘胺衍生物杂化介孔硅胶，该材料具有粒度均一的球形形貌，粒径在3μm左右(图2)。材料经TEM、XRD和氮气吸附表征可见材料具有有序介孔结构(图3和图6)和窄的孔径分布(图4和图5)。红外光谱图(图7)中3059cm^-1、1599cm^-1、1547cm^-1、1505cm^-1是联萘基的特征峰，表明手性联萘基团成功掺入材料的骨架中，1684cm^-1为典型的酰胺C＝O伸缩振动峰，表明脲基

的存在。元素分析及比表面积等计算结果见下表，结果表明该介孔硅胶具有较高的比表面积和手性基团负载量。

实施例2

室温下(约25℃)，称取1.26g N-三甲基十八烷基氯化铵置于100ml圆底烧瓶，依次加入去离子水(23.2ml)、无水乙醇(12.6ml)和氢氧化钠溶液(11.3ml)，在35℃下，不断剧烈搅拌使之混合均匀，得到澄清透明溶液。在剧烈搅拌下迅速加入预先用4ml乙醇混合均匀的1，2-二(三乙氧基硅基)乙烷(1.40ml)和(R)-N，N’-二-[(三乙氧基硅基)丙基]-二-(酰脲)-联萘基(0.47g)，在35℃下继续搅拌2小时，然后将反应液转移至聚四氟反应釜中于90℃静置24小时，过滤，用去离子水充分洗涤，90℃常压干燥10小时，得到联萘胺衍生物杂化介孔硅胶，该材料具有粒度均一的球形形貌。

实施例3

分别称取1g实施例1、2合成的联萘胺衍生物杂化介孔硅胶粗制品悬浮于200ml酸性乙醇(200ml无水乙醇含有3ml 36％浓盐酸)中，50℃下搅拌反应6小时，过滤，用无水乙醇充分洗涤，90℃常压干燥；重复此操作一次，制得联萘胺衍生物杂化介孔硅胶。

实施例4

使用实施例2制备的手性联萘胺杂化介孔硅胶，采用匀浆法填充于4.6×150mm不锈钢柱管中，对联萘二酚进行分离(如图10)。结果表明，手性联萘胺杂化介孔硅胶色谱柱对(R)，(S)联萘二酚具有较好的分离效果。因此，本发明的球形手性联萘胺衍生物杂化介孔硅胶在手性药物分离上有很好的应用前景。

Claims

1.一种杂化介孔硅胶，其特征在于：是球形颗粒，介孔硅胶的孔道中共价键合有联萘基团，介孔硅胶的骨架由乙烷基与联萘基团通过硅氧键共价连接构成，且手性联萘基团负载量0.3～1.5mmol/g。

2.权利要求1的杂化介孔硅胶的制备方法，包括：由(R)-N，N’-二-[(三乙氧基硅基)丙基]-二-(酰脲)-联萘基和1，2-二(三乙氧基硅基)乙烷作为硅源，以碱作为水解催化剂，以阳离子表面活性剂作为模板剂，以醇为有机添加剂，经水解共缩聚一步制得。

3.权利要求2的制备方法，其中(R)-N，N’-二-[(三乙氧基硅基)丙基]-二-(酰脲)-联萘基：1，2-二(三乙氧基硅基)乙烷∶表面活性剂∶碱∶醇∶水的摩尔比为0.1～0.4∶0.6～0.9∶0.5～0.7∶1.25～2.5∶17～68∶282～441。

4.权利要求2的制备方法，其中碱是氢氧化钠或氨水。

5.权利要求2的制备方法，其中阳离子表面活性剂是十六烷基三甲基溴化铵或十八烷基三甲基氯化铵。

6.权利要求2的制备方法，其中醇是甲醇或乙醇。

7.权利要求1的杂化介孔硅胶含有手性轴联萘基，联萘基团上还共价连接脲基。