CN114534311A - 一种硫间隔臂(r)-bionl csp填料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种硫间隔臂(R)‑BIONL CSP填料及其制备方法和应用，硫间隔臂(R)‑BINOL CSP结构式为；
Figure DDA0003230547780000011
式中，
Figure DDA0003230547780000012
代表硅胶载体去掉氢后的结构式。本发明的填料可对多种结构类型的手性化合物进行分离，同时具有很好的稳定性能，适合用作高效液相色谱填料，在极性流动相条件下能够拆分沙利度胺、沙丁胺醇、莱克多巴胺3种手性化合物，具有稳定的手性识别能力，能满足这些手性药物的对映体分离分析，以及生产、临床使用过程中质量控制的需要。

Description

一种硫间隔臂(R)-BIONL CSP填料及其制备方法
技术领域
本发明涉及填料制备工艺技术领域，尤其涉及一种硫间隔臂(R)-BIONL CSP填料及其制备方法和应用。
背景技术
生物大分子如蛋白质、多糖、核酸等都具有手性，具有光学活性的手性物质广泛存在于动植物体内。高效液相色谱手性固定相法(CSP法)由于高效方便，既可用于分析分离，又可用于对映体的制备和半制备，已成为手性对映体分离中常用的方法，CSP法是将手性选择剂(chiral selector，CS)通过共价键、物理涂层或颗粒固定等方式固定在载体表面，手性药物对映体与CS发生作用时，产生暂时的不稳定的非对映异构体，因能量或者稳定性不同而获得分离，将CS与硅胶相连的部分称为间隔臂，在手性分离过程中，CSP(包括CS和间隔臂)均参与手性识别过程进而影响影响并决定了手性分离的效果。
但是还没有一种CSP能够适应多种结构类型的对映体分离及较高的对映体分离选择性，常用的手性固定相有刷型CSP，环糊精及衍生物CSP，冠醚及衍生物CSP，大环抗生素CSP，多糖衍生物CSP等等，这些常用的CSP的间隔臂大都是脲基、酰胺键、酯基、氨基甲酸酯，这些基团也会参与到手性识别过程中，手性硫脲类催化剂因其具有高效、高对映体选择性等独特的催化效果将氨基酸、联萘二酚、天然产物如糖、金鸡纳碱等为原料，设计合成新型的手性硫脲催化剂，都获得了很高的对映选择性(82％～97％ee)。
1,1'-联萘酚(BINOL)具有C2对称轴，并包含有两个完全相同的萘单元，两个萘环阻碍了1,1'-键的自由旋转，因而BINOL分子具有稳定的手性构型。近几十年来，具有光学活性的BINOL及其衍生物已经被广泛应用于不对称催化和手性分子识别，基于此，对BINOL衍生物CSP进行硫原子间隔臂“改造”，把脲基、酰胺键、酯基、氨基甲酸酯上的O以S取代，制得相应的“硫间隔臂”CSP。间隔臂的改变，将影响CSP对手性化合物对映体的识别能力。因此需要一种硫间隔臂(R)-BIONL CSP填料及其制备方法和应用。
发明内容
本发明提供一种操作简单的硫间隔臂(R)-BIONL CSP填料及其制备方法和应用。
本发明提供了一种硫间隔臂(R)-BIONL CSP填料，结构式如式I所示；
Figure BDA0003230547760000021
式I中，
Figure BDA0003230547760000022
代表硅胶载体去掉氢后的结构式。
本发明还提供了上述技术方案所述的硫间隔臂(R)-BINOL CSP填料的制备方法，包括以下步骤：
(1)将R构型BINOL中的两个羟基与硫光气按照摩尔比1：1在25℃反应16小时得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；待反应完成后，反应液里加入去离子水，然后将水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，再将有机相用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干后硅胶柱层析纯化得到化合物(R)-1，所述化合物(R)-1如式Ⅱ所示：
Figure BDA0003230547760000031
(3)将硅烷化试剂溶于超干四氢呋喃后在冰浴条件下与二硫化碳按照摩尔比1：1.5反应3小时后，在反应液中按照摩尔比1：1.5：0.1依次加入双氰胺和三乙胺升温至40℃，继续反应2小时后得到异硫氰酸酯，将异硫氰酸酯与1,6-己二胺按照摩尔比1：1在25℃反应16小时,反应结束后硅胶柱层析纯化得到化合物(R)-2，所述化合物(R)-2如Ⅲ所示：
Figure BDA0003230547760000032
(3)将化合物(R)-2溶于超干二氯甲烷中，然后在-40℃下按照摩尔比1：1滴加溶于二氯甲烷的化合物(R)-1，在0℃反应1小时,反应完成后，直接拌硅胶旋干，再用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷：乙酸乙酯＝0～20％)得到化合物(R)-3，所述化合物(R)-3如Ⅳ所示：
Figure BDA0003230547760000041
优选地，所述硅烷化试剂为3-氨基丙基三乙氧基硅烷或3-氨基丙基三甲氧基硅烷。
优选地，所述酸化的硅胶载体由硅胶进行酸化得到。
优选地，所述硅胶包括色谱用球形或无定形硅胶。
优选地，所述酸化使用的酸化试剂为盐酸，所述盐酸的浓度为3～6mol/L，所述硅胶与盐酸的用量比为硅胶10g：100mL。
优选地，所述键合反应的时间为8～12h。
本发明的有益效果为：
本发明的硫间隔臂(R)-BIONL CSP填料，可对多种结构类型的手性化合物进行分离，同时具有很好的稳定性能，适合用作高效液相色谱填料，数据表明，在极性流动相条件下能够拆分沙利度胺、沙丁胺醇、莱克多巴胺3种手性化合物。该填料在极性流动相色谱模式下具有稳定的手性识别能力，能满足这些药物的对映体分离分析，以及生产、临床用药过程中质量控制的需要。
附图说明
图1为实施例硫间隔臂(R)-BINOL的1H NMR图，由图1可知，本发明制备得到了硫间隔臂(R)-BINOL；
图2为沙利度胺在硫间隔臂(R)-BIONL CSP上的拆分色谱图，所用流动相为甲醇(含0.1％HAc和0.1％TEA)；
图3为沙丁胺醇在硫间隔臂(R)-BIONL CSP上的拆分色谱图，所用流动相为甲醇(含0.1％HAc和0.1％TEA)；
图4为莱克多巴胺在硫间隔臂(R)-BIONL衍生物CSP上的拆分色谱图，所用流动相为甲醇(含0.1％HAc和0.1％TEA)。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
本发明提供了一种硫间隔臂(R)-BIONLCSP填料，结构式如式I所示；
Figure BDA0003230547760000051
Figure BDA0003230547760000061
式I中，代
Figure BDA0003230547760000062
表硅胶载体去掉氢后的结构式。
在本发明中，所述式I中苯环上的化学键加黑代表固定相为R构型。
本发明还提供了上述技术方案所述的硫间隔臂(R)-BINOL CSP填料的制备方法，包括以下步骤：
(1)将R构型BINOL中的两个羟基与硫光气反应得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；
Figure BDA0003230547760000063
(2)将硅烷化试剂与二硫化碳反应，得到异硫氰酸酯，将异硫氰酸酯与1,6-己二胺反应得到具有式Ⅲ所示结构的硅烷化试剂衍生物；
Figure BDA0003230547760000064
(3)将具有式Ⅲ所示结构的硅烷化试剂衍生物与式Ⅱ所示结构的化合物进行反应，得到式Ⅳ所示结构的化合物；
Figure BDA0003230547760000065
(4)将式Ⅳ所示的结构的化合物键合到酸化硅胶的载体上，得到(R)-BINOL硫脲衍生物CSP填料。
本发明优选对R构型的BINOL进行结构修饰，将BINOL中的两个羟基与硫光气进行反应得到化合物(R)-1。本发明对所述羟基与硫光气反应的具体方式没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的方式即可。
本发明优选对硅烷化试剂衍生化，将硅烷化试剂中的氨基与二硫化碳反应，得到异硫氰酸酯，将异硫氰酸酯与1,6-己二胺反应得到硅烷化试剂衍生物(R)-2。本发明对所述氨基与二硫化碳反应的具体方式没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的方式即可。
得到将具有式Ⅱ所示结构的化合物后，本发明将所述具有式Ⅱ所示结构的化合物与硅烷化试剂衍生物进行反应，分别得到反应产物。
在本发明中，所述硅烷化试剂优选为3-氨基丙基三乙氧基硅烷或3-氨基丙基三甲氧基硅烷。
在本发明中，所述缩合反应的时间优选为8～12h。
在本发明的具体实施例中，优选为：将R构型的BINOL(8g,27.9mmol)溶于二氯甲烷(1100mL)中，然后在室温条件下分别加入四丁基溴化铵(0.9g,3.49mmol)，氢氧化钠水溶液(2.23g/220mL,55.8mmol)，硫光气(3.21g,27.9mmol)，剧烈搅拌，25℃反应16小时，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)监测，若没有反应完可补加硫光气。待反应完成后，反应液里加入500mL水，然后将水相用二氯甲烷(100mL×2)萃取。合并有机相，再将有机相用饱和食盐水(300mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干。将得到的粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝0～20％)得到化合物(R)-1。
将3-氨基丙基三乙氧基硅烷(20g,90.3mmol)溶于超干四氢呋喃(300mL)中，然后在冰浴条件下滴加二硫化碳(10.3g,135.4mmol)。0℃反应3小时后，分别加入双氰胺(11.4g,135.4mmol)和三乙胺(910mg,9.0mmol)，此反应升温至40℃，继续反应2小时(LCMS检测直到反应完全)。待反应完成后，将反应液浓缩，然后用乙醚(300mL)萃取，水洗(2×100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤后旋干，得到粗品化合物。将己二胺(8.82g,75.9mmol)溶于超干二氯甲烷(200mL)中，然后在冰浴条件下滴加溶于二氯甲烷(50mL)的上述粗品化合物(20g,75.9mmol)。25℃反应16小时,TLC检测直到反应完全。待反应完成后，先抽滤，将滤液浓缩至20mL，加入硅胶进行拌样，然后用硅胶柱层析(二氯甲烷：乙醇＝0～20％)分离纯化得到化合物(R)-2。
将化合物(R)-2(2g,5.3mmol)溶于超干二氯甲烷(50mL)中，然后在-40℃下滴加溶于二氯甲烷(20mL)的化合物(R)-1(1.74g,5.3mmol)。0℃反应1小时,TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)或LCMS监测。待反应完成后，直接拌硅胶旋干，再用硅胶柱层析(二氯甲烷：乙酸乙酯＝0～20％)分离纯化得到化合物(R)-3。
得到产物(R)-3后，本发明将所述产物键合到酸化的硅胶载体上，得到所述的硫间隔臂(R)-BIONL CSP填料。
在本发明中，所述酸化的硅胶载体优选由硅胶进行酸化得到。
在本发明中，所述硅胶优选包括色谱用球形或无定形硅胶。
在本发明中，所述酸化使用的酸化试剂优选为盐酸，所述盐酸的浓度优选为3～6mol/L，所述硅胶与盐酸的用量比优选为硅胶10g：100mL。
在本发明的具体实施例中，优选为：在250mL单口烧瓶中加入硅胶(10g)，用4M的盐酸(100mL)回流5小时，5小时后用砂芯漏斗过滤硅胶，水洗至中性，150℃真空干燥24小时。在250mL单口烧瓶中称取(R)-3(0.5g)，酸化硅胶(3.5g)并加入重蒸甲苯(100mL)，氮气保护，回流反应12小时。反应结束后冷却至室温，用砂芯漏斗过滤硅胶，用二氯甲烷和甲醇多次洗涤，50℃真空干燥4小时，得到硫间隔臂(R)-BINOL CSP。以硅烷化试剂为3-氨基丙基三乙氧基硅烷为例，所述制备一种硫间隔臂(R)-BIONL CSP填料的方程式如下式所示：
Figure BDA0003230547760000091
本发明还提供了上述技术方案所述一种硫间隔臂(R)-BIONL CSP填料在手性拆分领域中的应用，分离的结果见表1和图2-4。
表1极性流动相条件下硫间隔臂(R)-BINOL CSP对3种手性化合物的分离结果
Figure BDA0003230547760000101
k1(：第一个对映异构体的保留因子，α：分离因子。流动相：甲醇(含0.1％HAc和0.1％TEA)。流速：1mL/min；温度：25℃；检测波长：220nm。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种硫间隔臂(R)-BINOL CSP填料，其特征在于，结构式如式Ⅰ所示；
Figure FDA0003230547750000011
式Ⅰ中，
Figure FDA0003230547750000012
代表硅胶载体去掉氢后的结构式。
2.一种硫间隔臂(R)-BINOL CSP填料的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：
(1)将R构型BINOL中的两个羟基与硫光气按照摩尔比1：1在25℃反应16小时得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；待反应完成后，反应液里加入去离子水，然后将水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，再将有机相用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干后硅胶柱层析纯化得到化合物(R)-1，所述化合物(R)-1如式Ⅱ所示：
Figure FDA0003230547750000013
(2)将硅烷化试剂溶于超干四氢呋喃后在冰浴条件下与二硫化碳按照摩尔比1：1.5反应3小时后，在反应液中按照摩尔比1：1.5：0.1依次加入双氰胺和三乙胺升温至40℃，继续反应2小时后得到异硫氰酸酯，将异硫氰酸酯与1,6-己二胺按照摩尔比1：1在25℃反应16小时,反应结束后硅胶柱层析纯化得到化合物(R)-2，所述化合物(R)-2如Ⅲ所示：
Figure FDA0003230547750000021
(3)将化合物(R)-2溶于超干二氯甲烷中，然后在-40℃下按照摩尔比1：1滴加溶于二氯甲烷的化合物(R)-1，在0℃反应1小时,反应完成后，直接拌硅胶旋干，再用二氯甲烷：乙酸乙酯＝0～20％硅胶柱层析分离纯化得到化合物(R)-3，所述化合物(R)-3如Ⅳ所示：
Figure FDA0003230547750000022
(4)将式Ⅳ所示的结构的化合物键合到酸化硅胶的载体上，得到硫间隔臂(R)-BINOLCSP填料。
3.根据权利要求2所述的硫间隔臂(R)-BINOL CSP填料的制备方法，其特征在于：所述硅烷化试剂为3-氨基丙基三乙氧基硅烷或3-氨基丙基三甲氧基硅烷。
4.根据权利要求2所述的硫间隔臂(R)-BINOL CSP填料的制备方法，其特征在于：所述酸化硅胶载体由硅胶进行酸化得到。
5.根据权利要求4所述的硫间隔臂(R)-BINOL CSP填料的制备方法，其特征在于，所述酸化使用的酸化试剂为盐酸，所述盐酸的浓度为3～6mol/L，所述硅胶与盐酸的用量比为硅胶10g：100mL。
6.如权利要求2所述硫间隔臂(R)-BINOL CSP填料的制备方法，其特征在于：所述键合反应的时间为8～12h。
7.如权利要求1所述硫间隔臂(R)-BINOL CSP填料在手性拆分领域中的应用。
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