CN103406113B - 固载化型β-环糊精衍生物类手性固定相的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供的是一种固载化型β-环糊精衍生物类手性固定相的制备方法。先用异氰酸酯丙基三乙氧基硅烷与β-环糊精反应，再用苯基异氰酸酯对β-环糊精葡萄糖单元上的羟基进行衍生化改性，获得β-环糊精衍生物。将键入少量硅烷偶联剂的β-环糊精衍生物先涂覆在氨丙基硅胶表面，然后在乙醇/水溶液中，在三甲基氯硅烷存在下利用β-环糊精衍生物分子中硅烷偶联剂缩合的方法，最终得到的固载化型β-环糊精衍生物类手性固定相是以苯基氨基甲酸酯β-环糊精衍生物分子之间以硅-氧-硅键连接，形成包合网状结构，包覆在氨丙基硅胶表面。本发明的制备方法简单，步骤少，键合效率高，能应用于正相高效液相色谱条件下，具有色谱柱稳定性好及手性分离能力高的优点。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种手性固定相的制备方法，具体地说是对β-环糊精衍生物采用硅烷偶联剂缩合的方法将β-环糊精衍生物固载到氨丙基硅胶表面，制备固载化型β-环糊精衍生物手性固定相，适用于高效液相色谱领域。
背景技术
手性是一种普遍存在于自然界生物体中的现象，手性化合物的不同光学异构体之间其物理化学性质几乎完全一致，但是在与生物体相互作用时却往往表现出差异性，特别是在医药领域中，光学异构体之间所体现出来的药效、毒性的差异更为显著。因此，有必要对手性药物的各个对映体分别考察，了解不同对映体的生理活性，以便达到高效、安全的目的。但是常规的分离方法很难分离光学异构体，采用色谱分离的方法可以有效的解决这种问题，其中高效液相色谱(HPLC)法就是一种简便、快速、高效的分离对映体的方法，为此研究一种具有稳定性好、分离能力高的高效液相色谱手性固定相(CSP)具有一定的实际应用价值。
环糊精因为其特殊的空间结构，作为一种新型手性固定相受到越来越多的关注。环糊精类手性固定相的固定方式主要有涂覆型和键合型。涂覆型是将环糊精衍生物涂覆在氨丙基硅胶表面，其具有表面有效分离物质较多的优点，但是对极性流动相及添加剂的使用比较敏感，限制了涂敷型环糊精衍生物手性固定相的使用(Ryo Aburatani et al.Optical ResolvingAbility of 3,5-Dimethylphenylcarbamates of Oligosaccharides and Cyclodextrins.Bull.Chem.Soc.Jpn.,1990,63:3606-3610.)。键合型环糊精类手性固定相是用间隔臂分子将衍生化的环糊精通过共价键直接键合在硅胶表面(周爱玲等，新型衍生化β-环糊精键合硅胶手性固定相的合成与性能研究，高等学校化学学报，2003,(9)：1610-1614；Tihamer Hargitaiet al.Preparation and chromatographic evaluation of 3,5-dimethylphenylcarbamoylatedβ-cyclodextrin stationary phases for normal-phase high-performanceliquid chromatographic separation of enantiomers.Journal of Chromatography,1993,628:11-22；Berthod A et al.β-Cyclodextrin chiral stationary phases for liquidchromatography:Effect of the spacer arm on chiral recognition.Talanta,1993,40:1367-1373.)，或者是通过“click chemistry”反应将环糊精衍生物键合在硅胶表面(梁鑫淼等，专利公开号：CN 101306354A；Yong Wang，et al.“Click”immobilizedperphenylcarbamated and permethylated cyclodextrin stationary phases for chiralhigh-performance liquid chromatography application.Journal of Chromatography A,2010,1217:5103–5108)。但是键合型环糊精类手性固定相通常存在反应步骤多、键合效率低等缺点，使硅胶表面具有手性识别能力的物质少且空间规整度不高，另外间隔臂分子的存在增加了非手性识别作用，从而降低了键合型环糊精手性固定相的手性分离能力。
发明内容
本发明的目的在于提供一种键合效率高、反应步骤简单、手性分离性能良好的固载化型β-环糊精衍生物类手性固定相的制备方法。
本发明的固载化型β-环糊精衍生物类手性固定相的制备方法为：
(1)β-环糊精衍生物的制备：以β-环糊精为原料，将其溶解在无水吡啶中，β-环糊精的质量分数为10-20％，然后将β-环糊精羟基摩尔数0.1-0.3倍量的异氰酸丙基三乙氧基硅烷加入其中，氮气氛下保持60-100℃恒温反应12-20h，再分别与β-环糊精羟基摩尔数1-3倍量的含有苯基基团的异氰酸酯在60-90℃反应24-48h，即生成含有苯基氨基甲酸酯基团的β-环糊精衍生物，用100-200倍体积当量的甲醇与水的体积比2-4：1的溶液进行沉淀，洗涤，最后60-80℃真空干燥至恒重；
(2)采用先涂覆再缩聚的方式制备固载化型β-环糊精衍生物手性固定相：按氨丙基硅胶与含有苯基氨基甲酸酯基团的β-环糊精衍生物的质量比为3-5:1的比例，将含有苯基氨基甲酸酯基团的β-环糊精衍生物溶于四氢呋喃溶剂中，含有苯基氨基甲酸酯基团的β-环糊精衍生物所占的质量分数为5-10％，然后涂敷于氨丙基硅胶表面，并旋蒸去除溶剂，然后按涂敷后的氨丙基硅胶：乙醇：去离子水为1克：20-30毫升：10-20毫升的比例，用超声震荡使涂敷后的氨丙基硅胶在乙醇水溶液中成悬浮状，加热至90-120℃后，加入三甲基氯硅烷，其用量为去离子水体积的1-3％，在酸性条件下发生缩聚反应，剧烈搅拌至液体全部挥发，固载化后的产物用50-100倍体积当量的四氢呋喃洗涤，除去未反应的含有苯基氨基甲酸酯基团的β-环糊精衍生物，60-80℃下真空干燥至恒重，获得固载化型β-环糊精衍生物手性固定相。
本发明还具有这样一些技术特征：
(1)所述的含有苯基基团的异氰酸酯为苯基异氰酸酯、4-甲基苯基异氰酸酯、4-氯苯基异氰酸酯、3,5-二甲基苯基异氰酸酯或3,5-二氯苯基异氰酸酯中的任何一种。
(2)所述的氨丙基硅胶粒径为5-10μm，孔径100nm。
(3)所述的酸性条件由三甲基氯硅烷水解产生氯化氢获得。
按固载化型β-环糊精衍生物手性固定相：混合溶剂：液体石蜡为1克：20～30毫升：5～10毫升的比例，将固载化型β-环糊精衍生物手性固定相加入到混合溶剂和液体石蜡中，超声震荡成悬浆液。用装柱机在30～40MPa下装入不锈钢液相色谱柱中，即得到β-环糊精衍生物手性色谱柱。所用的混合溶剂为正己烷/异丙醇＝90/10(v/v)。
制备的固载化型环糊精衍生物类手性色谱柱主要应用于正相高效液相色谱条件下，对外消旋化合物具有一定的手性分离能力。
本发明固载化型β-环糊精衍生物手性固定相的合成方法是：以β-环糊精为原料，用(取代)苯基异氰酸酯对其进行衍生化改性，采用先涂敷再缩聚的方法，制备固载化型β-环糊精衍生物手性固定相。本发明的技术路线如下：
本发明的优点及效果：本发明是针对现有环糊精类手性固定相及其制备方法的不足之处，提供一种环糊精衍生物类手性固定相的简单而有效的制备方法。
(1)利用(取代)苯基异氰酸酯直接与β-环糊精葡萄糖单元上的羟基反应，该反应条件温和、反应时间短，不需要催化剂，后处理提纯简便等优点。
(2)β-环糊精衍生物在氨丙基硅胶表面的固定方式采用固载化的方式，克服了涂敷型和共价键键合型β-环糊精手性固定相的缺点。β-环糊精衍生物制备过程中使用的硅烷偶联剂为异氰酸丙基三乙氧基硅烷，其中的乙氧基在固定相的制备过程中发生缩合反应，使β-环糊精衍生物分子之间通过硅-氧-硅键连接起来。与以往的共价键键合型环糊精衍生物手性固定相不同的是，本发明采用环糊精衍生物之间的缩聚反应使环糊精衍生物形成包合网状结构，其中的氨丙基硅胶只起到载体的作用，不与具有手性识别能力的β-环糊精衍生物通过共价键连接，降低了硅胶表面的硅羟基对手性识别作用的影响。而且，因为引入的硅烷偶联剂只占整个β-环糊精衍生物分子中极小的部分，对固载化型β-环糊精衍生物手性固定相的手性识别能力几乎没有影响。此固载化反应具有键合效率高、反应速率快、产物性质稳定的优点。
附图说明
图1为3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯β-环糊精手性色谱柱对黄烷酮(flavanone)的色谱分离图。
图2是采用3,5-二氯苯基氨基甲酸酯β-环糊精手性色谱柱对朝格尔碱(troger’sbase)外消旋体的色谱分离图。
图3是采用3,5-二氯苯基氨基甲酸酯β-环糊精手性色谱柱对黄烷酮(flavanone)外消旋体色谱分离图。
具体实施方式
下面举例对本发明做更详细的描述。
实施例1
将0.9g经过完全干燥的β-环糊精加入盛有15ml无水吡啶的反应器中，在氮气氛下升温至80℃，当固体全部溶解后，加入0.6ml异氰酸丙基三乙氧基硅烷，保持80℃恒温、搅拌反应12h。然后再加入1.2ml苯基异氰酸酯，80℃恒温、搅拌反应24h，停止加热。将冷却后的含有产物的吡啶溶液逐滴加入剧烈搅拌的300ml的甲醇水溶液(甲醇/水＝4/1，v/v)中，此时产生大量白色沉淀。持续剧烈搅拌15min后，停止搅拌，静止15min后，将上清液倒出。下部含有大量固体的的悬浊液高速离心分离固体产物。离心后，加入30ml甲醇水溶液(甲醇/水＝4/1，v/v)洗涤，继续离心分离固体。重复以上操作5次，确保产物纯净无杂质。提纯后的固体产物在60℃下真空干燥12h，得到灰白色粉末状固体物质，即为含有苯基氨基甲酸酯和硅烷偶联剂的β-环糊精衍生物。
取上述固体粉末0.2g，加入5ml四氢呋喃，至完全溶解。取少量的上述β-环糊精衍生物的四氢呋喃溶液，逐渐滴加到0.8g氨丙基硅胶(粒径7μm，孔径100nm)，振荡并使液体均匀分散在氨丙基硅胶表面，然后用旋转蒸发仪将其中的四氢呋喃溶剂蒸出。重复以上滴加、旋蒸的操作至β-环糊精衍生物的四氢呋喃溶液完全均匀涂敷在氨丙基硅胶表面。
向涂敷好的氨丙基硅胶中加入20ml乙醇，10ml去离子水，超声震荡2min，使涂敷有β-环糊精衍生物的氨丙基硅胶在溶液中成悬浮状。随后加热至110℃，加入0.17ml三甲基氯硅烷，剧烈搅拌至液体全部挥发，即得到粗品固载化型苯基氨基甲酸酯β-环糊精手性固定相。将上述粗产品冷却至室温后加入30ml无水乙醇，超声震荡2min，使团聚的苯基氨基甲酸酯β-环糊精手性固定相粉末完全分散开。抽滤悬浊液，用150ml四氢呋喃洗涤该手性固定相。过滤后的手性固定相产品在60℃下真空干燥12h，获得白色固体产物，此为固载化型苯基氨基甲酸酯β-环糊精手性固定相。
在固载化后的苯基氨基甲酸酯β-环糊精手性固定相中依次加入20ml正己烷/异丙醇(90/10，v/v)流动相，5 ml液体石蜡，超声震荡成悬浮状，倒入匀浆罐中，用装柱机在40MPa，4.2ml/min流速下装填入不锈钢液相色谱柱中(25×0.2cm，i.d.)，此为固载化型苯基氨基甲酸酯β-环糊精手性色谱柱。
实施例2
反应步骤及条件与实施例1相同，所用的底物为4-甲基苯基异氰酸酯，其用量为1.4ml。最终得到4-甲基苯基氨基甲酸酯β-环糊精手性色谱柱。
实施例3
反应步骤及条件与实施例1相同，所用的底物为4-氯苯基异氰酸酯，其用量为1.70g。最终得到4-氯苯基氨基甲酸酯β-环糊精手性色谱柱。
实施例4
反应步骤及条件与实施例1相同，所用的底物为3,5-二甲基苯基异氰酸酯，其用量为1.56ml。最终得到3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯β-环糊精手性色谱柱。
实施例5
反应步骤及条件与实施例1相同，所用的底物为3,5-二氯苯基异氰酸酯，其用量为2.13g。最终得到3,5-二氯苯基氨基甲酸酯β-环糊精手性色谱柱。
实施例6
使用实施例4所制备的3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯β-环糊精手性色谱柱，在正相色谱条件下分离黄烷酮(flavanone)外消旋体，其色谱分离图如图1所示。所用的色谱条件：色谱柱25×0.2cm(i.d.)；流动相正己烷/异丙醇＝75/25(v/v)；流速0.1mL/min；UV检测波长254nm；柱温25℃。
实施例7
使用实施例5所制备的3,5-二氯苯基氨基甲酸酯β-环糊精手性色谱柱，在正向色谱条件下分别分离朝格尔碱(troger’s base)和黄烷酮(flavanone)外消旋体，两类化合物的色谱分离图分别如图2和图3所示。色谱条件：色谱柱25×0.2cm(i.d.)，流动相正己烷/异丙醇＝90/10(v/v)，流速0.1ml/min；UV检测波长254nm；柱温25℃。
图1为3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯β-环糊精手性色谱柱对黄烷酮(flavanone)的色谱分离图。所用的色谱条件：色谱柱25×0.2cm(i.d.)；流动相正己烷/异丙醇＝75/25(v/v)；流速0.1mL/min；UV检测波长254nm；柱温25℃。
图2是采用3,5-二氯苯基氨基甲酸酯β-环糊精手性色谱柱对朝格尔碱(troger’sbase)外消旋体的色谱分离图。所用的色谱条件：色谱柱25×0.2cm(i.d.)，流动相正己烷/异丙醇＝90/10(v/v)，流速0.1ml/min；UV检测波长254nm；柱温25℃。
图3是采用3,5-二氯苯基氨基甲酸酯β-环糊精手性色谱柱对黄烷酮(flavanone)外消旋体色谱分离图。所用的色谱条件：色谱柱25×0.2cm(i.d.)，流动相正己烷/异丙醇＝90/10(v/v)，流速0.1ml/min；UV检测波长254nm；柱温25℃。
Claims (3)
1.一种固载化型β-环糊精衍生物类手性固定相的制备方法，其特征为：
(1)β-环糊精衍生物的制备：以β-环糊精为原料，将其溶解在无水吡啶中，β-环糊精的质量分数为10-20％，然后将β-环糊精羟基摩尔数0.1-0.3倍量的异氰酸丙基三乙氧基硅烷加入其中，氮气氛下保持60-100℃恒温反应12-20h，再分别与β-环糊精羟基摩尔数1-3倍量的含有苯基基团的异氰酸酯在60-90℃反应24-48h，即生成含有苯基氨基甲酸酯基团的β-环糊精衍生物，用100-200倍体积当量的甲醇与水的体积比2-4：1的溶液进行沉淀，洗涤，最后60-80℃真空干燥至恒重；
(2)采用先涂覆再缩聚的方式制备固载化型β-环糊精衍生物手性固定相：按氨丙基硅胶与含有苯基氨基甲酸酯基团的β-环糊精衍生物的质量比为3-5:1的比例，将含有苯基氨基甲酸酯基团的β-环糊精衍生物溶于四氢呋喃溶剂中，含有苯基氨基甲酸酯基团的β-环糊精衍生物所占的质量分数为5-10％，然后涂敷于氨丙基硅胶表面，并旋蒸去除溶剂，然后按涂敷后的氨丙基硅胶：乙醇：去离子水为1克：20-30毫升：10-20毫升的比例，用超声震荡使涂敷后的氨丙基硅胶在乙醇水溶液中成悬浮状，加热至90-120℃后，加入三甲基氯硅烷，其用量为去离子水体积的1-3％，在酸性条件下发生缩聚反应，剧烈搅拌至液体全部挥发，固载化后的产物用50-100倍体积当量的四氢呋喃洗涤，除去未反应的含有苯基氨基甲酸酯基团的β-环糊精衍生物，60-80℃下真空干燥至恒重，获得固载化型β-环糊精衍生物手性固定相。
2.根据权利要求1所述的固载化型β-环糊精衍生物类手性固定相的制备方法，其特征为：所述的含有苯基基团的异氰酸酯为苯基异氰酸酯、4-甲基苯基异氰酸酯、4-氯苯基异氰酸酯、3,5-二甲基苯基异氰酸酯或3,5-二氯苯基异氰酸酯中的任何一种。
3.根据权利要求1或2所述的固载化型β-环糊精衍生物类手性固定相的制备方法，其特征为：所述的氨丙基硅胶粒径为5-10μm，孔径100nm。
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